Nye blodsukkersenkende medikamenter – når skal

de brukes? Åsne Bakke, Sept 2014

| nasjonale faglige retningslinjer for diabetes

Behandlingsmål a

Ønskede målverdier Fysisk aktivitet Minst 30 minutter rask gange eller

tilsvarende moderat aktivitet daglig

Røyking 0

Vekt Minst 5-10 % vekttap ved overvekt/fedme

HbA1c ≤ 7,0 %

P-glukose fastende 4 - 6 mmol/l

P-glukose ikke-fastende 4 -10 mmol/l

Blodtrykk < 135/80 mmHgb

S-LDL-kolesterol ≤ 2,5 (1,8) mmol/l c

a Behandlingsmål er ikke alltid synonymt med intervensjonsgrenser b Evt. lavere blodtrykksmål etter individuell vurdering, særlig hos

pasienter med type 1-diabetes og mikroalbuminuri / albuminuri. c ved høye utgangsverdier hvor man ikke når behandlingsmålet bør

man tilstrebe en reduksjon på 30 – 40 %.

ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in

Diabetes �  Randomisert, multisenter, dobbel 2x2 faktoriell studie, 10 251 pasienter med

DMII, USA/Canada, 2001-2005

�  Primære endepunkt; Major CVD ◦  ved intensiv glykemisk kontroll; HbA1c < 6,0 % ◦  ved fibrat behandling for å øke HDL og red TG ◦  ved intensiv blodtrykksbehandling; syst BT < 120

�  Gj.sn. HbA1c før studiestart 8,1 % ◦  Etter 1 år: 6,4 % intensiv gruppe, 7,5 % standard gruppe

�  35 % hjerte/karsykdom

�  Stoppet juni 2009 etter gj.sn. 3,5 års oppfølging ◦  Prim.endepunkt i intensivgruppen 352 vs 371 i standardgr. (p= 0,16) ◦  Død i intensivgruppen 257 vs 203 i standardgr. (p= 0,04) ◦  Hjelpetrengende hypoglykemi og vektøkning mer enn 10 kg hyppigere i

intensivgruppen enn i standardgr. (p< 0,001)

Behandlingsmål

NEJM  2012  

Medikamentoppstart ut i fra HbA1c

� HbA1c < 7,5% ◦  Forsøk livsstilsendringer i 3-6 mnd

◦  Ved moderat hyperglykemi og hvis livsstilsendringer synes vanskelig, start umiddelbart med Metformin.

� HbA1c > 9% ◦  Start med dual terapi

� HbA1c 10-12% ◦  Insulin, gjerne med nedtrapping og overgang til

tablettbehandling

Medikamentell muligheter ved DMII Biguanider

• Metformin

Sulfonylurea

• Amaryl • Mindiab • Glibenklamid

Glitazoner

• Actos • Competact

GLP-1 analogene

• Byetta • Victoza • Bydureon • Lyxumia

DPP4 – hemmere

• Galvus/Eucreas • Januvia/Janumet • Onglyza/Komboglyze

• Trajenta/Jentadueto

Glinider

• NovoNorm • Starlix

SGL2-hemmere

• Forxiga/ Xigduo

• Invokana/Vokanamet

Senker HbA1c ~ 1,0-1,5% ~ 0,5-1,0%

Årlige kostnader ved blodsukkersenkende behandling

•  Metformin 1000 kr

•  SU 800 kr

•  Actos 5600 kr

•  DPP4-hemmer 6000 kr

•  SGLT2-hemmer 5900 kr

•  GLP-1-analog 12 000 kr

•  Insulatard 8500 kr

•  Levemir/Lantus 14 000 kr

Lyxumia 9867 kr Byetta 11461 kr Victoza 13545 kr

Legemiddel Fordeler Ulemper Effekt HbA1c Pris

Metformin Utstrakt erfaring Ingen hypoglykemi Vektnøytral Reduser mikro. endepkt Redusert dødelighet

G/I bivirninger Laktacidose B12 mangel

1 – 1,5% lav

SU Ustrakt erfaring Rask innsettende effekt Reduser mikro. endepkt

Hypoglykemi Vektøkning Myokard preconditioning ?

1 – 1,5% lav

Pioglitazon Ingen hypoglykemi Durability

Vektøkning Ødem og hjertesvikt Frakturer Blærecancer?

1 – 1,5% middels

DPP4- hemmere Ingen hypoglykemi Godt tolerert . Vekt nøy.

Pancreatitt? Hjertesvikt (Saxagliptin)

0,5 – 0,8% høy

GLP-1 analogene Vekt reduksjon Ingen hypoglykemi

G/I bivirkninger Pancreatitt? Medullær Thr .ca i rotter

0,7 – 1,2% Høy

SGLT2- hemmer Ingen hypoglykemi Vektreduksjon

Infeksjoner (UVI og gen) Brystkreft? Blærekreft?

0,5 – 0,7% Høy

Insulin Utstrakt erfaring Mikro endpkt reduseres

Hypoglykemi vektøkning

1,0 – 3,5% Middels /høy

Virkningsmekanismer glukosesenkende midler

Stimulere insulinfrigjøring fra betacelle (KATP kanaler stenges) •  Sulfonylurea, Glinider

Stimulere insulinfrigjøring fra betacelle (økt GLP-1)) •  DPP4 hemmere og GLP-1 analoger

Redusere insulinresistens •  Metformin (mindre hep glukose prod), Glitazoner (PPAR-γ)

Hemmer glucagonfrigjøring •  DPP4 hemmere og GLP 1 analoger

Hemmer ventrikkel tømning og øker metthetsfølelsen •  GLP-1 analogene

Forsinkelse av fordøyelse av karbohydrat fra tarm (hemmer a-glucosidase) •  Acarbose

Hemmer glukoseopptak i nyretubuli (sodium-glucose co-transporter hemmes) •  SGLT2-hemmer

Eksogen insulin •  Langsomtvirkende og hurtigvirkende insulin

Behandligsalgoritme ved DMII Nasjonal faglige retningslinjer Diabetes 2009 Helsedirektoratet

�  Bestem behandlingsmål!

ukpds

MetforminMetformin in Overweight Patients in Overweight Patients

• compared with conventional policy

32% risk reduction in any diabetes-related endpoints p=0.002342% risk reduction in diabetes-related deaths p=0.01736% risk reduction in all cause mortality p=0.01139% risk reduction in myocardial infarction p=0.01

Risikofaktorer for laktatacidose �  Høy alder

�  Hypovolemi, sirkulasjonssvikt

�  Nyresvikt

�  Infeksjoner/sepsis

�  Akutt hjertesvikt

�  KOLS exacerbasjon

�  Blødninger

�  ACE/ARB + diuretika

�  Alkohol /stoff misbruk

Er kombinasjon metformin og SU assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom eller

mortalitet?

�  University Group 1973 �  Tolbutamide (Gammel, 1. generasjons SU) økt

mortalitet

�  UKPDS 1998 and ADVANCE 2008 �  Ingen økning i kardiovaskulær mortalitet med SU

�  UKPDS 1998 (post-hoc analyse) �  SU + metformin ga økt kardiovaskulær mortalitet i

sub-gruppe analyse

�  Meta-analyse av 10 observasjonsstudier 1997 - 2007 (Diabetes Care, aug. 2008) �  Økt kardiovaskulære hendelser, men ingen effekt på

kardiovaskulær mortalitet eller ”all-cause” mortalitet

Virkning av inkretiner

GLP-1 effekter

Glu

kose

(m

mol

/L)

Placebo Humant GLP-1

15

10

5

0 -30 0 60 120 180 240

*

*

* *

* * *

minutter

PBO GLP-1

300

200

100

0

Insu

lin (

pmol

/L)

minutter

-30 0 60 120 180 240

* * * * *

* * *

PBO GLP-1

Glu

kago

n (p

mol

/L)

-30 0 60 120 180 240

20

10

0

minutter

* * * *

PBO GLP-1

1. Nauck et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36: 741–744

Infusjon Infusjon Infusjon

øker insulin reduserer glukagon senker glukose

* p < 0.05

Inkretineffekten

Blodsukkergrense

Glukagonresponsen

NO

/LR

/0411/0

137

Effekter av Inkretiner (GLP-1)

Gir metthet og reduserer appetitt

Bukspyttkjertel: Øker insulinsekresjon (men kun den glukose-avhengige)

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Lever: ↓ glukose utskilellelse

↓ glucagon utskillelse etter måltid

Mage: Forsinker tømning av

magesekken

GLP-1 utskilles som følge av matinntak

23

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

10%

68%

6%

16%

HbA1C Change from Baseline (%)

Wei

ght C

hang

e fro

m B

asel

ine

(kg)

Refusjonsregler DPP4-hemmere/GLP-1 analoger �  Behandling av DMII kun i

kombinasjon med metformin og/eller SU. Insulinbehandling må være vurdert som alternativ før oppstart. ◦  Vilkår: 198

�  Unntak: �  Lyxumia (s.c) …

�  og/eller basalinsulin

�  Galvus (p.o) + vilkår 210

�  alene

….

Vilkår 198: Ikke tilstrekkelig kontroll på høyest tolererbare dose med: - kombinasjon av metformin og SU, eller metformin alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke SU, eller SU alene dersom det er tungtveiende medisinske grunner for ikke å bruke metformin.

Vilkår 210: Refusjon ytes kun til pasienter som ikke kan bruke metformin på grunn av nedsatt nyrefunksjon.

Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with

T2DM. Savor-Timi 53. NEJM oct. 2013

Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012. DOI 10.1007/s00125-012-2534-0 ADA/EASD 2012

KI Birkeland -13

Hvordan virker SGLT2-hemmere?

SGLT2 hemmer effekt �  52 ukers randomisert, dobbelt-blind, fase 3 non-

inferiority studie: �  N=1450 DM2 med kun Metformin, HbA1c 7,0-9,5%

�  Glimepirid start 1 mg titrert opp til maks 6-8 mg, Canagliflozin 100 mg eller 300 mg. Canagliflozin var non-inferior til glimepirid �  Non-inferior reduksjon i HbA1c

�  Vekttap første 26 uker

�  Økning HDL, reduksjon LDL

�  Reduksjon i systolisk blodtrykk

�  Pågående CV-endepunktstudie, CANVAS

28 Cefalu W et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepirid in patients with type 2 diabetes inadequately Controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blinded phase 3 non-inferiority trial. The Lancet, Vol 382: Issue 9896, 941-950, Sept 2013

29 Kaushal et al. A Novel SGLT2 inhibitor for Type 2 Diabetes Mellitus. N Am J Med Sci. Mar 2014; 6(3): 107-113

30 LS= least squares

Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue 9896

31 Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue 9896

32 Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue 9896

33 Cefalu W et al. The Lancet, Vol 382: Issue 9896

�  16 studier involverte > 9400 pas. m/DM2 �  Viste bedring i HbA1c, vekttap og syst. BT

�  Bivirkninger genital soppinfeksjoner og UVI (6-7%) �  I en studie økning i blærecancer, frarådes til pas med

aktiv blærecancer, el mod/alvorlig nyresvikt.

�  FDA ønsker postmarketing studie; DECLARE-TIMI 58 med> 17 000 pas, oppfulgt i 4-5 år �  Endepunkt CV-risk, leverpåvirkning og malignitet

Forxiga FDA godkj mars 2014

34

>133 / 124 mmol/l

Bruk av glukosesenkende midler ved nedsatt nyrefunksjon

�  eGFR > 60 ml/min �  Alt

�  eGFR > 40 ml/min �  Metformin

�  eGFR > 30 ml/min �  Sulfonylurea �  Byetta �  Victoza

�  eGFR < 30 ml/min �  Actos �  DPP4-hemmere (TRAJENTA, Januvia (redusert dose)) �  INSULIN