1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Viread 245 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadržava 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata). Pomoćna(e) tvar(i) poznatog učinka: Jedna tableta sadržava 164 mg laktoza hidrata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Svjetloplava filmom obložena tableta u obliku badema, dimenzija 16,8 mm × 10,3 mm, s utisnutim oznakama “GILEAD” i “4331” na jednoj strani te oznakom “300” na drugoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Infekcija virusom HIV-1 Viread je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1. Dokaz koristi lijeka Viread u liječenju infekcije virusom HIV-1 temelji se na rezultatima jednog ispitivanja u prethodno neliječenih bolesnika, uključujući bolesnike s visokim virusnim opterećenjem (> 100.000 kopija/ml) i ispitivanja u kojima je Viread dodan stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trojna terapija) u bolesnika koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, ali su imali rani virološki neuspjeh (< 10.000 kopija/ml, kod čega je većina bolesnika imala < 5.000 kopija/ml). Izbor lijeka Viread za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima mora se temeljiti na individualnom ispitivanju virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju bolesnika. Infekcija virusom hepatitisa B Viread je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa B (vidjeti dio 5.1) u odraslih bolesnika: s kompenziranom bolešću jetre, s dokazom aktivne replikacije virusa, trajno povišenim

razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) te histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom

s dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

2

4.2 Doziranje i način primjene Terapiju mora započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju infekcije virusom HIV-a i/ili u liječenju kroničnog hepatitisa B. Doziranje Odrasli: Preporučena doza lijeka Viread za liječenje infekcije virusom HIV-a ili za liječenje kroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jedanput na dan, a uzima se peroralno s hranom. Kronični hepatitis B: Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja može se razmotriti u sljedećim slučajevima:

Kod HBeAg pozitivnih bolesnika bez ciroze liječenje se mora primjenjivati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon potvrde serokonverzije HBe protutijela (gubitak HBeAg i HBV DNK s detekcijom anti-HBe) ili sve do serokonverzije protutijela na hepatitis B ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Razine ALT i HBV DNK u serumu se moraju redovito nadzirati nakon prestanka liječenja, kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps.

Kod HBeAg negativnih bolesnika bez ciroze liječenje se mora primjenjivati najmanje do serokonverzije protutijela na hepatitis B ili dok se ne dokaže gubitak djelotvornosti. Kod produženog liječenja dužeg od dvije godine preporučuje se redovno ponavljati preglede, kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje odgovarajući za bolesnika.

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Viread, a prošlo je manje od 12 sati od vremena kada je obično uzima, bolesnik mora uzeti Viread s hranom čim prije i nastaviti s uobičajenim rasporedom uzimanja doza. Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Viread, a prošlo je više od 12 sati i uskoro je vrijeme za sljedeću dozu, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu nego jednostavno mora nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik povraća unutar 1 sata od uzimanja lijeka Viread, mora uzeti drugu tabletu. Ako povraća nakon više od 1 sata od uzimanja lijeka Viread, ne mora uzeti drugu dozu. Posebne populacije Starije osobe: Nema dostupnih podataka na osnovi kojih bi se mogla preporučiti doza za bolesnike starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4). Oštećenje funkcije bubrega: Tenofovir se eliminira izlučivanjem putem bubrega, pa izloženost tenofoviru raste u bolesnika s poremećenom funkcijom bubrega. Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), a podaci o dugotrajnoj sigurnosti nisu procjenjivani za blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50–80 ml/min). Zato se u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega tenofovirdizoproksil fumarat smije primjenjivati samo onda kad se smatra da će moguća korist od liječenja biti veća od mogućih rizika. Intervale između doza preporučljivo je prilagoditi u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min. Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50–80 ml/min): U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju tenofovirdizoproksil fumarata jedanput na dan. Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30–49 ml/min): Na temelju modela podataka o farmakokinetici jednostrukih doza u HIV negativnih ispitanika koji nisu bili zaraženi ni virusom hepatitisa B, a imali su oštećenje funkcije bubrega različitih stupnjeva, uključujući i bubrežnu bolest u završnoj fazi za koju je bila potrebna hemodijaliza, preporučuje se primjena doze od 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) svakih 48 sati, ali ona nije potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Zato se u tih bolesnika mora pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkcija bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

3

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i bolesnici na hemodijalizi: S obzirom da nema tableta zamjenskih jačina, doze se ne mogu prilagoditi tako da budu adekvatne, pa se zbog toga ne preporučuje primjena u ovoj skupini bolesnika. Ako nije dostupno zamjensko liječenje, intervali između doza mogu se produžiti kako slijedi: Teško oštećenje funkcije bubrega: 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) može se primjenjivati svakih 72–96 sati (doziranje dva puta na tjedan). Bolesnici na hemodijalizi: 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) može se primjenjivati svakih 7 dana nakon završetka postupka hemodijalize*. Ta prilagođavanja doze nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije navode na zaključak da produženi interval između doza nije optimalan i može dovesti do povećane toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Zbog toga se mora pažljivo pratiti klinički odgovor na liječenje i funkcija bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). * Općenito vrijedi: doziranje jedanput na tjedan pod pretpostavkom tri hemodijalize na tjedan, svaka u trajanju od približno 4 sata ili nakon 12 sati kumulativne hemodijalize. Za bolesnike s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi ne mogu se dati preporuke doziranja. Oštećenje funkcije jetre: U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Ako se prekine primjena lijeka Viread u bolesnika s kroničnim hepatitisom B i istovremenom infekcijom virusom HIV ili bez nje, ti bolesnici moraju se pažljivo pratiti zbog dokaza egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4). Pedijatrijska populacija: Viread se ne preporučuje za primjenu u djece. Dostupni klinički podaci za adolescente s infekcijom HIV-1 nisu odgovarajući da bi poduprli primjenu tenofovirdizoproksil fumarata u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1), a trenutno nema ni dostupnih podataka za mlađu djecu. Trenutno nema dostupnih podataka o pedijatrijskim bolesnicima s kroničnom infekcijom hepatitisom B. Način primjene Viread tablete se moraju uzimati jedanput na dan, peroralno, s hranom. U iznimnim slučajevima u bolesnika s osobito otežanim gutanjem, Viread se može primijeniti nakon otapanja tablete u najmanje 100 ml vode, soka od naranče ili soka od grožđa. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Općenito Testiranje na protutijela na HIV mora se preporučiti svim bolesnicima inficiranim HBV-om, a prije početka terapije tenofovirdizoproksil fumaratom (vidjeti niže navedeno pod Koinfekcija HIV-om tipa 1 i HBV-om).

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

4

Bolesnike se mora savjetovati da nije dokazano da tenofovirdizoproksil fumarat sprječava rizik od prijenosa HIV-a ili HBV-a na druge seksualnim kontaktom ili kontaminacijom krvlju. Bolesnici moraju i dalje primjenjivati odgovarajuće mjere opreza. Istodobna primjena drugih lijekova Viread se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadržavaju

tenofovirdizoproksil fumarat. Viread se ne smije primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom. Ne preporučuje se istodobno primjenjivati tenofovirdizoproksil fumarat i didanozin. Istodobna

primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina uzrokuje 40-60%-tni porast sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, katkada sa smrtnim ishodom. Istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, moguće zbog unutarstanične interakcije koja je povećala količinu fosforiliziranog (tj. aktivnog) didanozina. Istodobna terapija smanjenom dozom didanozina od 250 mg i tenofovirdizoproksil fumaratom bila je povezana s izvješćima visokih stopa virološkog neuspjeha u nekoliko ispitanih kombinacija za liječenje infekcije HIV-om tipa 1.

Trojna terapija s nukleozidima/nukleotidima Visoka stopa virološkog neuspjeha i pojave rezistencije zabilježeni su u bolesnika u ranoj fazi infekcije HIV-om, kada se tenofovirdizoproksil fumarat kombinirao s lamivudinom i abakavirom te s lamivudinom i didanozinom pri doziranju jedanput na dan. Oštećenje funkcije bubrega Tenofovir se prvenstveno eliminira putem bubrega. U kliničkoj je praksi pri primjeni tenofovirdizoproksil fumarata bilo zabilježeno zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišena razina kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8). Sigurnost primjene tenofovira za bubrege ispitana je samo u vrlo ograničenom opsegu u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min). Prije nego što se započne liječenje tenofovirdizoproksil fumaratom preporučuje se izračunati klirens kreatinina u svih bolesnika te pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i vrijednost fosfata u serumu) svaka četiri tjedna tijekom prve godine, a nakon toga svaka tri mjeseca. U bolesnika koji su izloženi riziku od oštećenjafunkcije bubrega, uključujući bolesnike koji su prethodno imali bubrežne štetne događaje dok su dobivali adefovirdipivoksil, mora se razmotriti češće praćenje funkcije bubrega. Bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi: Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Zbog toga se tenofovirdizoproksil fumarat smije primjenjivati samo ako se ocijeni da moguća korist od liječenja preteže u odnosu na moguće rizike. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza ne preporučuje se primjena tenofovira. Ako nije dostupno zamjensko liječenje, interval doziranja mora se prilagoditi, a funkcija bubrega mora se pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Ako je u bilo kojeg bolesnika koji dobiva tenofovirdizoproksil fumarat vrijednost fosfata u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min, funkcija bubrega mora se ponovno procijeniti unutar jednoga tjedna, uključujući mjerenja koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u urinu (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Također se mora razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom u bolesnika s klirensom kreatinina smanjenim na < 50 ml/min ili sa smanjenjem vrijednosti fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

5

Primjena tenofovirdizoproksil fumarata mora se izbjegavati u bolesnika u kojih se istodobno primjenjuje ili u kojih se nedavno primjenjivao nefrotoksični lijek (npr. aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i nefrotoksičnih lijekova, funkciju bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan. Tenofovirdizoproksil fumarat nije bio klinički procijenjen u bolesnika koji dobivaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Posljedično, mogla bi se promijeniti farmakokinetika lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4, ako se istodobno primjenjuju. Osim kada je to jasno potrebno, ne preporučuje se istodobna primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput na tjedan (vidjeti dio 4.5). Učinci na kosti U kliničkom kontroliranom ispitivanju u bolesnika inficiranih HIV-om koje je trajalo 144 tjedna i u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksil fumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u bolesnika prethodno neliječenih antiretrovirusnom terapijom, u obje su ispitivane skupine bolesnika zapažena mala smanjenja mineralne gustoće kostiju (BMD) kuka i kralježnice. Smanjenja BMD-a kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti bila su u značajno veća u skupini koja je liječena tenofovirdizoproksil fumaratom u 144. tjednu. Smanjenja BMD-a kuka bila su značajno veća u ovoj skupini do 96. tjedna. No, tijekom 144 tjedna nije bilo povećanja rizika od prijeloma ili dokaza klinički značajnih koštanih poremećaja. Koštani poremećaji (koji rijetko pridonose prijelomima) mogu se povezati s proksimalnom renalnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

Ako se posumnja ili se ustanove koštani poremećaji, mora se potražiti odgovarajuća konzultacija. Pedijatrijska populacija Viread može uzrokovati smanjenje BMD-a. Učinci tenofovirdizoproksil fumarata povezani s promjenama BMD-a na dugotrajno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma trenutno nisu poznati (vidjeti dio 5.1). Bolest jetre Podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika s transplantiranom jetrom vrlo su ograničeni. Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika s infekcijom HBV-om i dekompenziranom bolešću jetre te koji imaju Child-Pugh-Turcotte (CPT) rezultat veći od 9. Ti bolesnici mogu imati povećan rizik od ozbiljnih jetrenih ili bubrežnih nuspojava. Stoga se moraju pomno nadzirati hepatobilijarni i bubrežni parametri u ovoj populaciji bolesnika. Egzacerbacije hepatitisa Pogoršanja bolesti tijekom liječenja: Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakterizira ih prolazni porast razine serumske ALT. Nakon početka antivirusne terapije, u nekih bolesnika razina serumske ALT može porasti (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ovi porasti razine serumske ALT obično nisu popraćeni porastom serumske koncentracije bilirubina ili dekompenzacijom jetre. Bolesnici s cirozom mogu biti izloženi većem riziku za dekompenzaciju jetre nakon egzacerbacije hepatitisa i stoga se moraju pomno pratiti tijekom terapije. Pogoršanje bolesti nakon prekida liječenja: Akutna egzacerbacija hepatitisa također je zabilježena u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B. Egzacerbacije nakon liječenja obično su povezane s

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

6

porastom razine HBV DNK i čini se da su većina njih samoograničavajuća. Međutim, zabilježene su i teške egzacerbacije, uključujući smrtne slučajeve. Funkcija jetre mora se pratiti u ponovljenim intervalima s kliničkim i laboratorijskim kontrolama najmanje šest mjeseci nakon prekida terapije hepatitisa B. Ukoliko je to primjereno, nastavak terapije hepatitisa B može biti opravdan. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekidati liječenje, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre. Pogoršanja hepatitisa B su posebno ozbiljna, i ponekad sa smrtnim ishodom, u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. Koinfekcija virusom hepatitisa C ili D: Ne postoje podaci o djelotvornosti tenofovira u bolesnika koji su koinficirani virusom hepatitisa C ili D. Koinfekcija HIV-om tipa 1 i HBV-om: Zbog rizika od razvoja rezistencije HIV-a, tenofovirdizoproksil fumarat mora se primjenjivati samo u sklopu odgovarajuće kombinacije antiretrovirusnog liječenja kod bolesnika koinficiranih HIV-om/HBV-om. Bolesnici s već postojećim poremećajem funkcije jetre koji uključuje kronični aktivni hepatitis imaju tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre, pa ih se mora pratiti sukladno standardnoj praksi. Ako u tih bolesnika postoje dokazi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja. Međutim, treba imati na umu da porast razine ALT može biti dio klirensa HBV-a tijekom liječenja tenofovirom, vidjeti gornji tekst Egzacerbacije hepatitisa. Laktacidoza Pri primjeni analoga nukleozida zabilježena je laktacidoza, koja je obično povezana sa steatozom jetre. Pretklinički i klinički podaci upućuju da je rizik od pojave laktacidoze, učinka razreda analoga nukleozida, nizak pri primjeni tenofovirdizoproksil fumarata. Međutim, s obzirom na to da je tenofovir strukturno povezan s analozima nukleozida, taj se rizik ne može isključiti. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) uključuju dobroćudne probavne simptome (mučninu, povraćanje i abdominalnu bol), nespecifično opće loše stanje, gubitak apetita, gubitak na tjelesnoj težini, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motoričku slabost). Laktacidoza ima visoki mortalitet, a može biti povezana s pankreatitisom, zatajenjem jetre ili zatajenjem bubrega. Laktacidoza se općenito dogodila nakon nekoliko ili više mjeseci liječenja. Liječenje analozima nukleozida mora se prekinuti u slučaju simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke acidoze/laktacidoze, progresivne hepatomegalije ili brzo rastućih razina aminotransferaza. Oprezno se mora postupati kada se analozi nukleozida primjenjuju bilo kojem bolesniku (osobito pretilim ženama) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim čimbenicima rizika za bolest jetre i steatozu jetre (uključujući određene lijekove i alkohol). Bolesnici koji su koinficirani hepatitisom C, a koji se liječe alfa interferonom i ribavirinom, mogu biti posebno rizični. Bolesnici koji su izloženi povećanom riziku moraju se pomno kontrolirati. Lipodistrofija Kombinirana antiretrovirusna terapija u bolesnika inficiranih HIV-om povezana je s preraspodjelom masnog tkiva u tijelu (lipodistrofijom). Dugotrajne posljedice tih događaja trenutno nisu poznate. Mehanizam djelovanja nije potpuno poznat. Postavljena je hipoteza o povezanosti između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze. Veći je rizik od lipodistrofije povezan s individualnim čimbenicima, kao što je starija dob, te s čimbenicima koji su povezani s lijekovima, kao što je dugotrajnije antiretrovirusno liječenje i s tim povezani metabolički poremećaji. Klinički pregled mora uključivati procjenu fizičkih znakova preraspodjele masti. Mora se razmotriti mjerenje razine serumskih lipida i glukoze u krvi natašte. Poremećaji lipida moraju se liječiti kako je klinički primjereno (vidjeti dio 4.8).

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

7

Tenofovir je strukturno povezan s analozima nukleozida, pa se zbog toga ne može isključiti rizik od lipodistrofije. Međutim, klinički podaci iz ispitivanja u trajanju od 144 tjedna u bolesnika inficiranih HIV-om koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima ukazuju na to da je rizik od lipodistrofije bio manji s tenofovirdizoproksil fumaratom nego sa stavudinom kada davani s lamivudinom i efavirenzom. Mitohondrijska disfunkcija Pokazano je da analozi nukleozida i nukleotida in vitro i in vivo uzrokuju različiti stupanj oštećenja mitohondrija. Postoje izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u HIV negativne dojenčadi koja su in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida. Glavni štetni događaji koji su zabilježeni jesu hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često prolazni. Zabilježeni su neki neurološki poremećaji koji nastupaju kasnije (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Sva djeca, čak i ona koja su HIV negativna, koja su bila in utero izložena nukleozidnim ili nukleotidnim analozima, moraju se klinički i laboratorijski kontrolirati te potpuno pregledati zbog moguće mitohondrijske disfunkcije u slučaju značajnih znakova ili simptoma. Ti nalazi ne utječu na postojeće nacionalne preporuke o primjeni antiretrovirusne terapije u trudnica za sprječavanje vertikalnog prijenosa HIV-a. Sindrom imunološke reaktivacije U bolesnika inficiranih HIV-om koji u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART-a) boluju od teške imunodeficijencije može se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni su primjeri citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne infekcije s mikobakterijama te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svi upalni simptomi moraju se evaluirati, i kada je potrebno, uvesti liječenje. Osteonekroza Iako se smatra da etiologija osteonekroze ima više uzroka (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili s dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART) Bolesnici se moraju uputiti da potraže savjet liječnika ako se u njih pojave bolovi u zglobovima i ukočenost zglobova ili poteškoće u kretanjem. Starije osobe Tenofovirdizoproksil fumarat nije ispitivan u bolesnika starijih od 65 godina. U starijih je bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potreban oprez kad se stariji bolesnici liječe tenofovirdizoproksil fumaratom. Viread sadržava laktozu hidrat. Zbog toga bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Na temelju rezultata in vitro pokusa i s obzirom na poznati put izlučivanja tenofovira, mogućnost interakcija s drugim lijekovima koje uključuju tenofovir, posredovanih s CYP450, je malena. Ne preporučuje se istodobna primjena Viread se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadržavaju tenofovirdizoproksil fumarat. Viread se ne smije primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom.

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

8

Didanozin: Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina (vidjeti dio 4.4 i tablicu 1). Lijekovi koji se eliminiraju putem bubrega: Obzirom na to da se tenofovir eliminira prvenstveno putem bubrega, istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata s lijekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili imaju kompetitivni afinitet za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povisiti serumske koncentracije tenofovira i/ili lijekova koji se daju istodobno. Primjena tenofovirdizoproksil fumarata mora se izbjegavati u bolesnika u kojih se istodobno primjenjuje ili u kojih se nedavno primjenjivao nefrotoksični lijek. Neki primjeri uključuju aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2, ali nisu ograničeni samo na njih (vidjeti dio 4.4). Obzirom na to da takrolimus može utjecati na funkciju bubrega, preporučuje se pomno praćenje bolesnika kod istodobnog liječenja s tenofovirdizoproksil fumaratom. Druge interakcije U donjoj tablici 1 navedene su interakcije između tenofovirdizoproksil fumarata i inhibitora proteaze i antiretrovirusnih lijekova koji nisu inhibitori proteaze (povećanje je označeno znakom ↑, smanjenje znakom ↓, bez promjene znakom ↔, dva puta na dan s b.i.d. i jedanput na dan s q.d.). Tablica 1: Interakcije između tenofovirdizoproksil fumarata i drugih lijekova

Lijek po terapijskim područjima (doza u mg)

Učinci na razine lijeka Srednja vrijednost promjene

postotka AUC, Cmax, Cmin

Preporuka o istodobnoj primjeni s

tenofovirdizoproksilom 245 mg (u obliku fumarata)

LIJEKOVI ZA SPRJEČAVANJE I LIJEČENJE INFEKCIJAAntiretrovirusni lijekoviInhibitori proteaze Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%

Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru mogla bi potencirati štetne događaje povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Mora se pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Lopinavir/ritonavir: Bez značajnog učinka na farmakokinetičke parametre lopinavira/ritonavira. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%

Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru mogla bi potencirati štetne događaje povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Mora se pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)

Darunavir: Bez značajnog učinka na farmakokinetičke parametre darunavira/ritonavira. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%

Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru mogla bi potencirati štetne događaje povezane s tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Mora se pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).

NRTI-i Didanozin Istodobna primjena

tenofovirdizoproksil fumarata i Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksil

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

9

didanozina povećava sistemsku izloženost didanozinu za 40-60%, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom. Zabilježeni su rijetki slučajevi pankreatitisa i laktacidoze, katkada sa smrtnim ishodom. Istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, moguće zbog unutarstanične interakcije koja povećava količinu fosforiliziranog (tj. aktivnog) didanozina. Smanjena doza didanozina od 250 mg, koja je primijenjena zajedno s terapijom tenofovirdizoproksil fumaratom, bila je unutar nekoliko ispitanih kombinacija lijekova za liječenje infekcije virusom HIV-1 povezana s prijavama visokih stopa virološkog neuspjeha.

fumarata i didanozina (vidjeti dio 4.4).

Adefovirdipivoksil AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofovirdizoproksil fumarat ne smije se primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom (vidjeti dio 4.4).

Entekavir AUC: ↔ Cmax: ↔

Ne postoje klinički značajne farmakokinetičke interakcije kod istodobne primjene tenofovirdizoproksil fumarata i entekavira.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima Pri istodobnoj primjeni tenofovirdizoproksil fumarata i emtricitabina, lamivudina, indinavira, efavirenza, nelfinavira, sakvinavira (pojačanog ritonavirom), metadona, ribavirina, rifampicina, takrolimusa ili hormonskog kontraceptiva norgestimata/etinilestradiola nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija. Tenofovirdizoproksil fumarat mora se uzimati s hranom jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2). 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ukazuju da tenofovirdizoproksil fumarat nije povezan s malformacijama i fetalnom/neonatalnom toksičnošću. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Može se razmotriti primjena tenofovirdizoproksil fumarata tijekom trudnoće, ako je neophodno. Dojenje Ustanovljeno je da se Tenofovir izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Nema dovoljno podataka o učincima tenofovira na novorođenčad/dojenčad. Stoga se Viread ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Kako bi se izbjegao prijenos HIV-a i HBV-a na dojenče, kao opće pravilo vrijedi preporuka da žene koje su zaražene virusom HIV ili virusom HBV ne doje svoju dojenčad. Plodnost Klinički podaci o učinku tenofovirdizoproksil fumarata na plodnost su ograničeni. Ispitivanja na

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

10

životinjama ne ukazuju ne štetne učinke tenofovirdizoproksil fumarat na plodnost. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. No bolesnike se mora obavijestiti da je tijekom liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom zabilježena omaglica. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila HIV-1 i hepatitis B: U bolesnika koji primaju tenofovirdizoproksil fumarat prijavljeni su rijetki događaji oštećenja funkcije bubrega, zatajenja bubrega i proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom) koji ponekad dovode do abnormalnosti kostiju (koje rijetko pridonose prijelomima). Preporučuje se pratiti funkciju bubrega u bolesnika koji primaju Viread (vidjeti dio 4.4).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina bolesnika dobiti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično blagi do umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% bolesnika koji su liječeni tenofovirdizoproksil fumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja.

Laktacidoza, teška hepatomegalija sa steatozom i lipodistrofija povezane su s tenofovirdizoproksil fumaratom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Opis odabranih nuspojava).

Ne preporučuje se istodobna primjena Vireada i didanozina, jer može uzrokovati povećani rizik od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). Hepatitis B: Može se očekivati da će približno jedna četvrtina bolesnika razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom, od kojih su većina blage. U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima zaraženima HBV-om, najčešće zabilježena nuspojava na tenofovirdizoproksil fumarat bila je mučnina (5,4%). Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je u bolesnika koji su se liječili, kao i u onih koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava Procjenjivanje nuspojava tenofovirdizoproksil fumarata temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u tablici 2. Klinička ispitivanja HIV-1: Procjena nuspojava iz podataka iz kliničkih ispitivanja HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja na 653 prethodno liječena bolesnika, koji su 24 tjedna dobivali tenofovirdizoproksil fumarat (n= 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te također iz dvostrukog slijepog komparativnog kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 još neliječenih bolesnika 144 tjedna dobivalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku fumarata) (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom. Klinička ispitivanja hepatitisa B: Procjenjivanje nuspojava iz podataka iz kliničkih ispitivanja hepatitisa B primarno se temelji na iskustvu iz dva dvostruko slijepa komparativna kontrolirana ispitivanja u kojima je 641 bolesnik s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolesti jetre liječen tenofovirdizoproksilom od 245 mg (u obliku fumarata) dnevno (n=426) ili 10 mg adefovir dipivoksilom dnevno (n=215) tijekom 48 tjedana. Nuspojave primijećene tijekom nastavka liječenja do 240. tjedna bile su u skladu sa sigurnosnim profilom tenofovirdizoproksil fumarata.

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

11

Bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre: Sigurnosni profil tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre procijenjen je u dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju s aktivnom kontrolom (GS-US-174-0108) u kojem su bolesnici liječeni tenofovirdizoproksil fumaratom (n=45) ili emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom (n=45) ili entekavirom (n=22) tijekom 48 tjedana. U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat, 7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog nekog štetnog događaja, 9% bolesnika imalo je potvrđeno povećanje serumskog kreatinina od > 0,5 mg/dl ili potvrđene serumske fosfate od <2 mg/dl kroz 48 tjedana; nije bilo statistički značajnih razlika između skupina koje su primale kombinirano liječenje tenofovirdizoproksilom i skupine na entekaviru. Ispitanici s visokim početnim CPT rezultatom imali su veći rizik od razvoja ozbiljnih štetnih događaja (vidjeti dio 4.4). Hepatocelularni karcinom dijagnosticiran je u 3 bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat, a dva su bolesnika u istoj skupini umrla tijekom ispitivanja. Niže u tekstu navedene su po organskim sustavima i učestalosti nsupojave za koje se sumnja (da postoji i najmanja mogućnost) da su povezane s liječenjem. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se definira kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000). Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksil fumaratom na temelju kliničkog ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet Učestalost Tenofovirdizoproksil fumarat Poremećaji metabolizma i prehrane: Vrlo često: hipofosfatemija1 Manje često: hipokalijemija1 Rijetko: laktacidoza3

Poremećaji živčanog sustava: Vrlo često: omaglica Često: glavobolja Poremećaji probavnog sustava: Vrlo često: proljev, povraćanje, mučnina Često: bol u abdomenu, abdominalna distenzija, flatulencija Manje često: pankreatitis3 Poremećaji jetre i žuči: Često: povišena razina transaminaza Rijetko: hepatička steatoza3, hepatitis Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Vrlo često: osip Rijetko: angioedem Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva:Manje često: rabdomioliza1, slabost u mišićima1

Rijetko: osteomalacija (iskazuje se kao bol u kostima te rijetko pridonosi prijelomima)1, 2, miopatija1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: Manje često: povišena razina kreatinina

Rijetko: akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, akutna tubularna nekroza, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom), nefritis, (uključujući akutni intersticijski nefritis)2, nefrogeni diabetes insipidus

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

12

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Vrlo često: astenija Često: umor 1 Ova nuspojava može se dogoditi kao posljedica proksimalne bubrežene tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksil fumaratom u odsutnosti ovog stanja. 2 Ova je nuspojava primijećena za vrijeme praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije bila primijećena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima ili programima proširenog pristupa liječenju tenofovirdizoproksil fumaratom. Kategorija učestalosti procijenjena je iz statističkih izračuna koji se temelje na ukupnom broju bolesnika izloženih tenofovirdizoproksil fumaratu u randomiziranim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programima proširenog pristupa liječenju tenofovirdizoproksil fumaratom (n = 7319). 3 Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava za više informacija. Opis odabranih nuspojava HIV-1 i hepatitis B: Oštećenje funkcije bubrega: S obzirom na to da Viread može uzrokovati oštećenje bubrega, preporučuje se pratiti funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak sigurnosnog profila).

HIV-1: Interakcija s didanozinom: Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksil fumarata i didanozina, jer povećava sistemsku izloženost didanozinu za 40 do 60%, što može povećati rizik od nuspojava povezanih sa didanozinom (vidjeti dio 4.5). Zabilježeni su rijetki slučajevi pankreatitisa i laktacidoze, koji su ponekad imali smrtni ishod. Lipidi, lipodistrofija i metaboličke abnormalnosti: Kombinirana antiretrovirusna terapija povezana je s metaboličkim abnormalnostima, kao što su hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija, inzulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti dio 4.4). Kombinirana antiretrovirusna terapija povezana je s preraspodjelom masnog tkiva u tijelu (lipodistrofija) u bolesnika s HIV-om, uključujući gubitak perifernog i facijalnog potkožnog masnog tkiva, povećanje količine intraabdominalnog i visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i dorzo-cervikalno nakupljanje masnog tkiva (bivolja grba) (vidjeti dio 4.4). U 144-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u kojemu se tenofovirdizoproksil fumarat uspoređivao sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom, bolesnici koji su dobivali tenofovirdizoproksil imali su značajno nižu incidenciju lipodistrofije u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali stavudin. Skupina liječena tenofovirdizoproksil fumaratom imala je također značajno manju srednju vrijednost povećanja triglicerida i ukupnog kolesterola natašte nego poredbena skupina. Sindrom reaktivacije imunološkog sustava: U bolesnika inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART-a) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepriznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (CART-u). Njezina učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4). Laktacidoza i teška hepatomegalija sa steatozom: Laktacidoza, koja se obično povezuje s jetrenom steatozom, zabilježena je uz primjenu analoga nukleozida. Liječenje analozima nukleozida mora se prekinuti u slučaju simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke acidoze/laktacidoze, progresivne hepatomegalije ili ubrzanog povećanja razina aminotransferaza (vidjeti dio 4.4). Hepatitis B: Egzacerbacije hepatitisa tijekom liječenja: U ispitivanjima na bolesnicima koji prije nisu dobivali nukleozide tijekom liječenja je zabilježeno povišenje razine ALT čija je vrijednost bila 10 puta viša od gornje granice normale i više od dva puta viša od početnih vrijednosti u 2,6% bolesnika koji su dobivali tenofovirdizoproksil fumarat. Povišena razina ALT imala bi medijan vremena do nastupa od

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

13

8 tjedana, povukla se s nastavkom liječenja i u većini slučajeva bila povezana sa smanjenjem u virusnom opterećenju za ≥ 2 log10 kopija/ml koje je prethodilo ili se podudaralo s povišenjem razine ALT. Tijekom liječenja preporučuje se povremeno praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4). Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: U bolesnika inficiranih HBV-om javili su se klinički i laboratorijski dokazi egzacerbacija hepatitisa nakon prekida terapije hepatitisa B (vidjeti dio 4.4). Pedijatrijska populacija Procjena nuspojava temelji se na jednom randomiziranom ispitivanju (ispitivanje GS-US-104-0321) u 87 HIV-1 inficiranih adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 18 godina) koji su liječeni tenofovirdizoproksil fumaratom (n=45) ili placebom (n=42) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Druge posebne populacije Stariji: Tenofovirdizoproksil fumarat nije ispitivan u bolesnika u dobi iznad 65 godina. Zbog veće vjerojatnosti da stariji bolesnici imaju oslabljenu funkciju bubrega, potreban je oprez u liječenju starijih bolesnika tenofovirdizoproksil fumaratom (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: S obzirom na to da tenofovirdizoproksil fumarat može uzrokovati bubrežnu toksičnost, pomno praćenje funkcije bubrega preporučuje se u svakog bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega koji se liječi lijekom Viread (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

4.9 Predoziranje Ako se dogodi predoziranje, bolesnika se mora pratiti zbog dokaza toksičnosti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3) te prema potrebi primijeniti standardno potporno liječenje. Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom jest 134 ml/min. Ne zna se može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku uporabu; nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, ATK oznaka: J05AF07 Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci: Tenofovirdizoproksil fumarat jest fumaratna sol prolijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koji je analog nukleozid (nukleotid) monofosfata. Nakon toga konstitucijski izraženi stanični enzimi pretvaraju tenofovir u djelatni metabolit, tenofovir difosfat, obligatni terminator lanca. Tenofovir difosfat ima unutarstaničnopoluvrijeme života od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC: peripheral blood mononuclear cells) i 50 sati u mirujućim PBMC. Tenofovir difosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, prekidanjem DNK lanca. Tenofovir difosfat slabi je inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 µmol/l tenofovir nije pokazao učinak na sintezu mitohondrijske DNK ili na stvaranje mliječne kiseline u in vitro procjenama. Podaci koji se odnose na HIV: Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50%-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB jest 1–6 µmol/l u limfoidnim staničnim linijama i 1,1 µmol/l za primarne izolate HIV-1 podtipa B u PBMC. Tenofovir također djeluje na

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

14

HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir pokazuje aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 µmol/l u MT-4 stanicama. Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R bili su izabrani in vitro i u nekih bolesnika (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost). Primjena tenofovirdizoproksil fumarata mora se izbjegavati u bolesnika sa sojem koji nosi K65R mutaciju, a koji su već bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima među bolesnicima koji su se prethodno liječili procijenila se anti-HIV aktivnost245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) protiv soja virusa HIV-1 s rezistencijom na nukleozidne inhibitore. Rezultati pokazuju da su bolesnici čiji je HIV izražavao tri ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAM) koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W pokazali smanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom (u obliku fumarata) u dozi od 245 mg. Klinička djelotvornost i sigurnost: Učinci tenofovirdizoproksil fumarata u odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koje su već bile liječene i onih koje još nisu bile liječene, pokazali su se u 48-tjednim ispitivanjima, odnosno u onim od 144 tjedna. U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 već prije liječenih bolesnika koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku fumarata) u trajanju od 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78% bolesnika imalo je virusno opterećenje < 5.000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a bilo je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 bolesnika otkrila je da je 94% bolesnika imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaza, a 48% je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze. U 24. tjednu vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao log10 razine HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml za primatelje placeba i -0,61 log10 kopija/ml za primatelje tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku fumarata) (p < 0,0001). Statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) uočena je u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni od početne vrijednosti u 24. tjednu (DAVG24) za broj CD4 (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku fumarata) nasuprot -11 stanica/mm3 za placebo, p-vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil fumarat trajao je 48 tjedana (DAVG48 bila je -0,57 log10 kopija/ml, udio bolesnika s HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/ml bio je 41%, odnosno 18%). Osam (2%) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (u obliku fumarata) razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana. U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajalo 144 tjedna, procjenjivale su se djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (u obliku fumarata) u usporedbi sa stavudinom kod kombinirane primjene s lamivudinom i efavirenzom u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji još nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19% bolesnika imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18% je imalo AIDS. Bolesnici su bili stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto bolesnika imalo je početno virusno opterećenje > 100.000 kopija/ml, a 39% imalo je broj CD4 stanica < 200 stanica/ml. Analizom prema namjeri liječenja (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrale su se neuspjehom) udio bolesnika s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio je 80% odnosno 76% u skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) u usporedbi s 84% odnosno 80% u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio bolesnika s HIV-1 RNK manjom od 400 kopija/ml odnosno

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

15

50 kopija/ml bio je 71%, odnosno 68% u skupini liječenoj s 245 mg tenofovirdisoproksila (u obliku fumarata) u usporedbi sa 64% odnosno 63% u skupini liječenoj stavudinom. Prosječna vrijednost promjene od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata), odnosno u skupini stavudina). U 144. tjednu liječenja, prosječna je vrijednost promjene od početne vrijednosti ostala slična u obje terapijske skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3 u skupini 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) odnosno u skupini stavudina). Bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4, odgovor na liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) bio je konzistentan. Mutacija K65R dogodila se u bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivnu kontrolu (2,7% prema 0,7%). U svim je slučajevima rezistencija na efavirenz ili lamivudin ili prethodila ili bila istodobna s razvojem K65R. U skupini koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) osam bolesnika imalo je HIV koji je izražavao mutaciju K65R, koja se u sedmero pojavila tijekom prvih 48 tjedana liječenja, a u posljednjeg bolesnika u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj K65R. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaz za druge putove razvoja rezistencije na tenofovir. Podaci koji se odnose na HBV: HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv virusa HBV analizirana je u staničnoj liniji HepG2 2.2.15. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu od 0,14 do 1,5 µmol/l uz vrijednosti CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 µmol/l. Rezistencija: Nisu zabilježene mutacije virusa HBV povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat (vidjeti Klinička djelotvornost i sigurnost). U staničnim testovima sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V povezane s rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su 0,7 do 3, 4 puta veću osjetljivost na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V povezane s rezistencijom na entekavir pokazali su se 0,6 do 6,9 puta osjetljiviji na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi virusa HBV koji izražavaju mutacije rtA181V i rtN236T povezane s rezistencijom na adefovir pokazali su se 2,9 do 10 puta osjetljiviji na tenofovir od virusa divljeg tipa. Virusi koji sadržavaju mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na tenofovir s vrijednostima EC50 1,5 puta višim od onih divljeg tipa virusa. Klinička djelotvornost i sigurnost: Korist od tenofovirdizoproksil fumarata u kompenziranoj i dekompenziranoj bolesti pokazala se na temelju viroloških, biokemijskih i seroloških odgovora u odraslih bolesnika s HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim kroničnim hepatitisom B. Liječeni su bolesnici uključivali one koji nisu bili prethodno liječeni, koji su prethodno bili liječeni lamivudinom ili adefovir dipivoksilom te bolesnike koji su na početku liječenja zbog mutacije bili rezistentni na lamivudin i/ili adefovir dipivoksil. Korist je također pokazana na temelju histoloških odgovora u kompenziranih bolesnika. Iskustva kod bolesnika s kompenziranom bolesti jetre tijekom 48 tjedana (ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103): Rezultati dobiveni tijekom 48 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III u kojima se uspoređivao tenofovirdizoproksil fumarat s adefovirdipivoksilom u bolesnika s kompenziranom bolešću jetre prikazani su u tablici 3. Ispitivanje GS-US-174-0103 provodilo se na 266 (randomiziranih i liječenih) bolesnika pozitivnih na HBeAg, a ispitivanje GS-US-174-0102 provodilo se na 375 (randomiziranih i liječenih) bolesnika negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb. U oba ispitivanja tenofovirdizoproksil fumarat pokazao se značajno superiornijim u odnosu na adefovirdipivoksil zaa primarni ishod djelotvornosti, a to je bio potpuni odgovor na liječenje (definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i kao poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze). Liječenje s 245 mg

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

16

tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) također je povezano sa značajno većim udjelom bolesnika s razinom HBV DNK < 400 kopija/ml, a u usporedbi s primjenom 10 mg adefovirdipivoksila. Oba lijeka imaju slične rezultate s obzirom na histološki odgovor (definiran kao poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze) u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3 dolje). U ispitivanju GS-US-174-0103 značajno veći udio bolesnika u skupini koja je dobivala tenofovirdizoproksil fumarat imao je normaliziranu razinu ALT-a u odnosu na skupinu bolesnika koja je dobivala adefovirdipivoksil te je gubitak HBsAG postignut u 48. tjednu (vidjeti tablicu 3). Tablica 3: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih bolesnika u 48. tjednu

Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni) Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni)

Parametar Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 250

Adefovirdipivoksil 10 mg

n = 125

Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 176

Adefovirdipivoksil 10 mg

n = 90

Potpuni odgovor (%)a

71* 49 67* 12

Histologija

Histološki odgovor (%)b

72

69 74 68

Medijan smanjenja

HBV DNK u odnosu na početne vrijednostic

(log10 kopija/ml)

–4,7* –4,0 –6,4* –3,7

HBV DNK (%)

< 400 kopija/ml (< 69 IU/ml)

93*

63

76*

13

ALT (%)

Normalizirana ALTd

76

77

68*

54

Serologija (%)

HBeAg gubitak/serokonverzija

n/p

n/p

22/21

18/18

HBsAg gubitak/serokonverzija

0/0 0/0 3*/1 0/0

* p-vrijednost naspram adefovirdipivoksila < 0,05, a Potpuni odgovor definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze. b Poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja Knodellove fibroze. c Medijan promjene od početnih vrijednosti HBV DNK jedva da odražava razliku između početne razine HBV DNK i granice detekcije (LOD) testa. d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT uključila je samo bolesnike s ALT iznad gornje granice normale na početku ispitivanja. n/p= nije primjenjivo. Tenofovirdizoproksil fumarat bio je povezan sa značajno većim udjelom bolesnika u kojih HBV DNK nije bilo moguće detektirati (< 169 kopija/ml [< 29 I. J./ml]; granica kvantifikacije testa na

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

17

HBV Roche Cobas Taqman) u usporedbi s adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91% odnosno 56% i ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, odnosno 9%). Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksil fumaratom bio je usporediv u bolesnika prethodno liječenih nukleozidima (n = 51) i bolesnika koji nisu prethodno bili liječeni nukleozidima (n = 375) te kod bolesnika s normalnom razinom ALT (n=21) i abnormalnom razinom ALT (n = 405) na početku, kad su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 kombinirana. Četrdeset i devet od 51 bolesnika koji su primali nukleozide bilo je prethodno liječeno lamivudinom. U 73% bolesnika koji su primali nukleozide i 69% bolesnika koji prethodno nisu primali nukleozide postigao se potpuni odgovor na liječenje; u 90% bolesnika koji su primali nukleozide i 88% bolesnika koji nisu primali nukleozide postigla se supresija HBV DNK na razinu manju od 400 kopija/ml. U svih bolesnika s normalnom početnom razinom ALT i 88% bolesnika s abnormalnom početnom razinom ALT postigla se supresija HBV DNK na razinu manju od 400 kopija/ml. Iskustva nakon 48. tjedna u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103: U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 nakon uzimanja dvostruko slijepe terapije tijekom 48 tjedana (ili 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) ili 10 mg adefovirdipivoksila) bolesnici su bez prekida liječenja prešli u otvoreno ispitivanje tenofovirdizoproksil fumarata. U ispitivanju GS-US-174-0102, 81% bolesnika nastavilo je sudjelovati u ispitivanju do 240 tjedna, dok je u ispitivanju GS-US-174-0103 to učinilo 70% bolesnika. U 96., 144.,192. i 240. tjednu bili su održani supresija virusa, biokemijski i serološki odgovori uz nastavak liječenja tenofovirdizoproksil fumaratom (vidjeti tablicu 4). Tablica 4: Parametri djelotvornosti kod kompenziranih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih bolesnika u 96., 144. 192. i 240. tjednu liječenja u otvorenom ispitivanju

Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni) Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni)

Parametara Tenofovir dizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 250

Adefovir dipivoksil 10 mg prelazak na

tenofovir dizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 125

Tenofovir dizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 176

Adefovir dipivoksil 10 mg prelazak na

tenofovir dizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 90

Tjedan 96 b

144e

192h

240j

96c

144f

192i

240k

96b

144e

192h

240

j 96

c 144

f 192

i 240

k

HBV DNK (%)

<400 kopija/ml (<69IU/ml)

90 87 84 83 89 88 87 84 76 72 68 64 74 71 72 66

ALT (%)

normalizirani ALTd

72 73 67 70 68 70 77 76 60 55 56 46 65 61 59 56

serologija (%)

HBeAg gubitak/ serokonverzija

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

26/23

29/23

34/25

38/30

24/ 20

33/ 26

36/30

38/31

HBsAg gubitak/ serokonverzija

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0l 5/4 8/6g

11/8g

11/8m

6/5 8/ 7g

8/7g

10/10m

a Temelji se na algoritmu dugotrajne procjene (LTE analiza) – Bolesnici koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju bilo kada prije 240. tjedna zbog postizanja protokolom definiranog ishoda i oni koji su dovršili 240 tjedana liječenja uključeni su u nazivnik. b 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumarata nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja.

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

18

c 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja s adefovirdipivoksilom nakon čega slijedi 48 tjedana otvorenog ispitivanja s tenofovirdizoproksil fumaratom. d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo bolesnike s razinom ALT iznad gornje granice normale na početku ispitivanja. e 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumarata nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja. f 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksila nakon čega je slijedilo 96 tjedana otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumaratom g Prikazani brojevi su kumulativni postoci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi uključujući podatke prikupljene nakon dodatka emtricitabina u otvoreno ispitivanje tenofovir dizoproksil fumarata (KM-ITT). h 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumarata nakon čega je slijedilo 144 tjedna otvorenog ispitivanja. i 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksilom nakon čega je slijedilo 144 tjedna otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumaratom j 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumaratom nakon čega slijedi 192 tjedna otvorenog ispitivanja. k 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja adefovirdipivoksilom nakon čega slijedi 192 tjedna otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumaratom. l Jedan bolesnik u ovoj skupini postao je HBsAg negativan po prvi put što je otkriveno prilikom posjeta u 240. tjednu te je bio u ispitivanju u vrijeme presjeka podataka.No, ispitanikov gubitak HBsAg konačno je potvrđen u naknadnom posjetu. m Prikazane su brojke kumulativni postoci na temelju Kaplan-Meireove analize isključujući podatke prikupljenje nakon dodatka emtricitabina otvorenom ispitivanju tenofovirdizoproksil fumarata (KM-TDF). n/p – nije primjenjivo. Spareni podaci biopsije jetre iz 240. tjedna i s početka liječenja bili su dostupni za 331/489 bolesnika koji su ostali u ispitivanju GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 (vidjeti tablicu 5 u nastavku). Devedeset i pet posto (225/237) bolesnika bez ciroze na početku i 99% (93/94) bolesnika s cirozom na početku nisu imali promjenu ili poboljšanje u fibrozi (rezutat Ishakove fibroze).Od 94 bolesnika s cirozom na početku (rezultat Ishakove fibroze 5-6), 26% (24) nije iskusilo promjene u rezultatu Ishakove fibroze, a 72% (68) iskusilo je regresiju ciroze do 240. tjedna s redukcijom rezultata Ishakove fibroze od najmanje dva boda. Tablica 5: Histološki odgovor (%) u kompenziranih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih ispitanika u 240. tjednu u usporedbi s početkom

Ispitivanje 174-0102 (HBeAg negativni)

Ispitivanje 174-0103 (HBeAg pozitivni)

Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata) n = 250c

Adefovirdipivoksil 10 mg prelazak na

tenofovir dizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 125d

Tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata) n = 176c

Adefovir dipivoksil 10 mg prelazak na

tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku

fumarata)

n = 90d

Histološki odgovora,b (%)

88

[130/148]

85

[63/74]

90

[63/70]

92

[36/39] a Populacija korištena za analizu histologije uključivala je samo bolesnike s dostupnim podacima o biopsiji jetre (nedostatak = isključeno) do tjedna 240. Odgovor nakon dodatka emtricitabina je isključen (ukupno 17 ispitanika kroz oba ispitivanja). b Poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje dva boda bez pogoršanja u rezultatu Knodellove fibroze. c 48 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumarata nakon čega slijedi do 192 tjedna otvorenog ispitivanja. d 48 tjedana dvostruko slijepog adefovirdipivoksila nakon čega slijede do 192 tjedna otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksil fumarata.

Iskustva u bolesnika s HIV koinfekcijom koji su prethodno liječeni lamivudinom: U randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom 48-tjednom ispitivanju 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B, a koji su prethodno dobivali lamivudin (ispitivanje ACTG 5127), srednje vrijednosti razine HBV DNK u serumu na početku kod bolesnika randomiziranih u skupinu koja je dobivala tenofovir bile su 9,45 log10 kopija/ml (n = 27). Liječenje s 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) povezano je sa srednjom vrijednošću promjene u razini serumske HBV DNK u odnosu na početnu vrijednost

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

19

kod bolesnika za koje postoje 48-tjedni podaci od -5,74 log10 kopija/ml (n = 18). Dodatno, 61% bolesnika imalo je normalnu razinu ALT u 48. tjednu. Iskustva u bolesnika s perzistentnom replikacijom virusa: Djelotvornost i sigurnost 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) ili 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) u kombinaciji s 200 mg emtricitabina procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (ispitivanju GS-US-174-0106) u HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih bolesnika koji su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) za vrijeme terapije s 10 mg adefovirdipivoksila tijekom više od 24 tjedna. Na početku je 57% bolesnika randomizirano na tenofovirdizoproksil fumarat nasuprot 60% bolesnika randomiziranih na emtricitabin u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom, a koji su bili prethodno liječeni lamivudinom. Ukupno u 24. tjednu, liječenje tenofovirdizoproksil fumaratom rezultiralo je u 66% bolesnika (35/53) s HBV DNK < 400 kopija/ml (< 69 I. J./ml) nasuprot 69% (36/52) bolesnika liječenih emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom (p = 0,672) Dodatno je 55% (29/53) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom imalo razine HBV DNK koje nije bilo moguće detektirati (< 169 kopija/ml [< 29 I. J./ml]; granica kvantifikacije testa na HBV Roche Cobas TaqMan) nasuprot 60% (31/52) bolesnika liječenih emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom (p = 0,504). Usporedbe između liječenih skupina nakon 24. tjedna teško je protumačiti, jer su ispitivači imali mogućnost intenzivirati liječenje emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom na otvoren način. Dugotrajna ispitivanja radi evaluacije koristi/rizika dvostruke terapije emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom u bolesnika zaraženih samo virusom HBV su u tijeku. Iskustva u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre u 48. tjednu: Ispitivanje GS-US-174-0108 je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem se procjenjuju sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksil fumarata (n=45), emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom (n=45) i entekavira (n=22) u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat (n=45), bolesnici su imali srednju vrijednost CPT rezultata 7,2, srednju vrijednost HBV DNK od 5,8 log10 kopija/ml i srednje vrijednosti serumske ALT od 61 I.J./l na početku. Četrdeset i dva posto (19/45) bolesnika prethodno su primali lamivudin tijekom najmanje 6 mjeseci, a 20% (9/45) bolesnika prethodno je bilo liječeno adefovirdipivoksilom i 9 od 45 bolesnika (20%) imalo je na početku rezistenciju na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil zbog mutacije. Ko-primarni ishodi za sigurnost bili su prekid liječenja zbog štetnog događaja i potvrđenog porasta kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđeni fosfat u serumu < 2 mg/dl. U bolesnika čiji je CPT rezultat ≤ 9, 74% (29/39) skupine koja je liječena tenofovirdizoproksil fumaratom i 94% (33/35) skupine liječene emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom postiglo je razinu HBV DNK < 400 kopija/ml nakon 48 tjedana liječenja. Ukupno gledano, podaci dobiveni iz ovog ispitivanja previše su ograničeni da bi se iz njih mogao izvući konačni zaključak o usporedbi emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksil fumaratom nasuprot tenofovirdizoproksil fumarata (vidjeti tablicu 6 dolje). Tablica 6: Parametri sigurnosti i djelotvornosti u dekompenziranih bolesnika u 48. tjednu Ispitivanje 174-0108Parametar Tenofovirdizoproksil

245 mg (u obliku fumarata)

(n = 45)

Emtricitabin 200 mg/ tenofovirdizoproksil

245 mg (u obliku fumarata)

(n = 45)

Entekavir

(0,5 mg ili 1 mg)

(n = 22)

Neuspjeh u podnošljivosti

n (%)a

3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

20

a p-vrijednost za usporedbu skupina koje primaju kombinirani tenofovirdizoproksil nasuprot skupine na entekaviru = 0,622. b p-vrijednost za usporedbu skupina koje primaju kombinirani tenofovirdizoproksil nasuprot skupine na entekaviru = 1000. Klinička rezistencija: U 426 HBeAg negativnih bolesnika (GS-US-174-0102, n = 250) i HBeAg pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 176) bolesnika procjenjivala se promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne vrijednosti. Procjene genotipa provedene u svih bolesnika početno randomiziranih.u skupinu koja prima tenofovirdizoproksil fumarat (tj. isključujući bolesnike koji su primili dvostruko slijepi adefovirdipivoksil, a potom se prebacili na otvoreni tenofovirdizoproksil fumarat) s vrijednostima HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu (n = 39) i 96. tjednu (n = 24), 144. tjednu (n = 6),192. tjednu (n = 5) te u tjednu 240 (n = 4) na monoterapiji tenofovirdizoproksil fumaratom pokazale su da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat. U ispitivanju GS-US-174-0108, 45 bolesnika (uključujući 9 bolesnika s rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil zbog mutacija na početku) primalo je tenofovirdizoproksil fumarat do 48 tjedana. Podaci o genotipu iz sparenih početnih vrijednosti i HBV izolata tijekom liječenja bili su dostupni za 6/8 bolesnika s HBV DNK > 400 kopija/ml. Nije identificirana supstitucija aminokiselina povezana s rezistencijom na tenofovirdizoproksil fumarat u ovim izolatima. Pedijatrijska populacija: U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih bolesnika zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 12 do 18 godina starosti, primali su tenofovirdizoproksil fumarat (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranim pozadinskim režimom (OBR) tijekom 48 tjedana. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica iznosila je 374 stanice po mm3, a srednja vrijednost početne razine plazmatske HIV-1 RNK iznosila je 4,6 log10 kopija/ml. Primarni ishod za djelotvornost bila je vremenski ponderirana prosječna promjena HIV-1 RNK u plazmi do 24. tjedna (DAVG24) u odnosu na početne vrijednosti. Nije primijećena dodatna korist u odnosu na OBR nakon dodavanja tenofovirdizoproksil fumarata u usporedbi s placebom (DAVG24 -1,58 log10 kopija/ml nasuprot -1,55 log10 kopija/ml, odnosno p = 0,55). K65R se razvio u jednog ispitanika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat.

Potvrđeno povišenje kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dl u odnosu na početne vrijednosti ili potvrđeni fosfati u serumu < 0,2 mg/dl

n (%)b

4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)

HBV DNK n (%) < 400 kopija/ml

n (%)

31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)

ALT n (%)

Normalna ALT

25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)

CPT rezultat smanjen za ≥ 2 boda u odnosu na početne vrijednosti

n (%)

7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)

Srednja vrijednost promjene CPT rezultata u odnosu na početne vrijednosti

-0,8 -0,9 -1,3

Srednja vrijednost promjene MELD rezultata u odnosu na početnu vrijednost

-1,8 -2,3 -2,6

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

21

U bolesnika liječenih tenofovirdizoproksil fumaratom ili placebom, srednja vrijednost BMD Z rezultata lumbalne kralježnice iznosila je -1,004 i -0,809, a srednja vrijednost BMD Z rezultata cijelog tijela bila je -0,866 i -0,584 na početku ispitivanja. Srednje vrijednosti promjena u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) bile su -0,215 i -0,165 u BMD Z rezultatu lumbalne kralježnice te -0,254 i -0,179 u ukupnom BMD Z rezultatu cijelog tijela za skupine koje su primale tenofovirdizoproksil fumarat, odnosno placebo. Srednja vrijednost stope rasta BMD-a bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U 48. tjednu 6 adolescenata u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil fumarat i jedan adolescent iz skupine koja je primala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u lumbalnoj kralježnici (definiran kao gubitak > 4%). U 28 bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil fumarat tijekom 96 tjedana, BMD Z rezultati su se snizili za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo. Podaci o djelotvornosti i sigurnosti izvedeni iz ovog ispitivanja ne podržavaju primjenu Vireada u adolescenata. Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Viread u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). 5.2 Farmakokinetička svojstva Tenofovirdizoproksil fumarat jest ester topljiv u vodi, predlijek koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid. Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovir monofosfat i u djelatni sastojak tenofovir difosfat. Apsorpcija: Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksil fumarat brzo se apsorbira i pretvara u tenofovir. Primjena višestrukih doza tenofovirdizoproksil fumarata uz obrok u HIV-om zaraženih bolesnika rezultirala je srednjim (% koeficijenta varijacije) vrijednostima Cmax tenofovira od 326 (36,6%) ng/ml, AUC0–∞,od 3,324 (41,2%) ng·h/ml i Cmin od 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimalne se koncentracije tenofovira zapažaju u serumu unutar jednoga sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksil fumarata u bolesnika natašte bila je približno 25%. Primjena tenofovirdizoproksil fumarata s obrokom bogatim mastima povećala je oralnu bioraspoloživost, kod čega se AUC vrijednost tenofovira povećala za približno 40%, a Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksil fumarata primijenjene u sitih bolesnika, medijan Cmax u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. Međutim, primjena tenofovirdizoproksil fumarata s laganim obrokom nije imala značajan učinak na farmakokinetiku tenofovira. Raspodjela: Nakon intravenske primjene procijenjeno je da je volumen raspodjele tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksil fumarata tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, kod čega su najviše koncentracije u bubregu, jetri i sadržaju crijeva (pretklinička ispitivanja). In vitro vezanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml. Biotransformacija: In vitro ispitivanjima ustanovljeno je da ni tenofovirdizoproksil fumarat ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su zapažene in vivo tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izoenzima CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 µmol/l tenofovirdizoproksil fumarat nije imao učinka ni na koji od izoenzima CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na temelju tih podataka nije vjerojatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksil fumarat i lijekove koji se metaboliziraju pomoću CYP450.

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

22

Eliminacija: Tenofovir se prvenstveno izlučuje bubregom, i to filtracijom i aktivnim tubularnim sustavom prijenosa, kod čega se približno 70-80% doze nakon intravenske primjene izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći. Procijenjeno je da je ukupan klirens oko 230 ml/h/kg (oko 300 ml/min), a bubrežni klirens približno 160 ml/h/kg (oko 210 ml/min), što prelazi stopu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene terminalni je poluvijek tenofovira oko 12 do 18 sati. U ispitivanjima je utvrđeno da se aktivna tubularna sekrecija tenofovira odvija ulaskom u stanice proksimalnih tubula preko humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3, a da izlazi u urin preko proteina 4 (MRP 4) rezistentnog na više lijekova. Linearnost/nelinearnost: Farmakokinetika tenofovira bila je neovisna o dozi tenofovirdizoproksil fumarata iznad raspona doze od 75 do 600 mg, a ponovljeno doziranje nije na nju utjecalo ni u kojoj razini doze. Dob: Farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u starijih osoba (u dobi iznad 65 godina). Spol: Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira u žena ne ukazuju na veće razlike između spolova. Etničke skupine: Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitih etničkih skupina. Pedijatrijska populacija: Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je u 8 adolescentnih bolesnika zaraženih HIVom 1 (u dobi od 12 do 18 godina) s tjelesnom težinom ≥ 35 kg. Srednja vrijednost (±SD) Cmax iznosi 0,38 ± 0,13 μg/ml, a AUCtau 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Izloženost tenofoviru postignuta u adolescentnih bolesnika koji su primali dnevnu dozu peroralnog tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku fumarata) bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali doze tenofovirdizoproksila od 245 mg (u obliku fumarata) jedanput na dan. Farmakokinetička ispitivanja nisu provedena u djece mlađe od 12 godina ili s oštećenjem funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega: Farmakokinetički parametri tenofovira određeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 bolesnika koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a ni virusom HBV-a, s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, definiranima prema početnoj vrijednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećena kod CrCl = 50–79 ml/min; umjereno oštećena kod CrCl = 30–49 ml/min i teško oštećena kod CrCl = 10–29 ml/min). U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega srednja se vrijednost (% koeficijenta varijacije) izloženosti tenofoviru povećala s 2,185 (12%) ng·h/ml u ispitanika s CrCl > 80 ml/min na 3,064 (30%) ng·h/ml u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6,009 (42%) ng·h/ml u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega i 15,985 (45%) ng·h/ml u bolesnika teškim oštećenjem funkcije bubrega. Očekuje se da će preporuke doziranja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uz povećane intervale doziranja, rezultirati višim vršnim plazmatskim koncentracijama i nižim razinama Cmin u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Nisu poznate kliničke implikacije toga. U bolesnika s bolešću bubrega u završnoj fazi (ESRD) (CrCl < 10 ml/min) kojima je potrebna hemodijaliza koncentracije tenofovira između dijaliza znatno su se povećale tijekom 48 sati i dosegle srednju vrijednost Cmax od 1,032 ng/ml i srednju vrijednost AUC0-48h od 42,857 ng·h/ml. Preporučuje se prilagoditi interval doziranja za dozu od 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili u bolesnika koji već imaju ESRD i trebaju dijalizu (vidjeti dio 4.2).

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

23

Farmakokinetika tenofovira nije ispitana u bolesnika s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi te u bolesnika sa ESRD-om koji se liječe peritonealnom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Oštećenje funkcije jetre: Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primijenjena je bolesnicima koji nisu bili zaraženi HIVom ni HBVom a imali su različite stupnjeve oštećenja funkcije jetre definirane prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije bila znatno promijenjena u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika ne treba prilagođavati dozu. Srednja (% koeficijenta varijacije) vrijednost Cmax i AUC0–

∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) ng/ml, odnosno 2,050 (50,8%) ng·h/ml u zdravih ispitanika u usporedbi s 289 (46,0%) ng/ml i 2,310 (43,5%) ng·h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre te 305 (24,8%) ng/ml i 2,740 (44,0%) ng·h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Unutarstanična farmakokinetika: U neproliferirajućih humanih mononuklearnih stanica periferne krvi (PBMC) utvrđeno je da je poluvrijeme života tenofovir difosfata oko 50 sati, a poluvrijeme života u fitohemaglutinin stimuliranim PBMC oko 10 sati. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, pasa i majmuna pri razinama izloženosti koje su bile veće ili jednake kliničkoj izloženosti i s mogućom važnošću za kliničku primjenu uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (majmuni) i smanjena mineralna gustoća kostiju (BMD) (štakori i psi). Toksičnost za kosti u mladih odraslih štakora i pasa javila se pri izloženosti koja je bila ≥ 5 puta veća od izloženosti u pedijatrijskih ili odraslih bolesnika; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo velikoj izloženosti nakon supkutane primjene (≥ 40-struka izloženost u bolesnika). Nalazi ispitivanja u štakora i majmuna ukazali su na smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, s potencijalnim sekundarnim smanjenjem BMD-a. Ispitivanja genotoksičnosti pokazala su pozitivne rezultate u in vitro testu na stanicama mišjeg limfoma, dvoznačne rezultate na jednom od sojeva koji se koriste u Amesovom testu i blago pozitivne rezultate na UDS testu u primarnoj kulturi hepatocita štakora. Međutim, rezultati su bili negativni na in vivo mikronukleus testu na stanicama koštane srži miša. Ispitivanja oralne kancerogenosti u štakora i miševa pokazalo je nisku incidenciju duodenalnih tumora pri ekstremno visokim dozama u miševa. Ovi tumori vjerojatno nisu važni za ljude. Reproduktivna ispitivanja provedena u štakora i kunića nisu pokazala učinak na parametre parenja, plodnosti, trudnoće ili fetusa. Međutim, tenofovirdizoproksil fumarat smanjio je indeks sposobnosti življenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnima za majku. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena laktoza hidrat magnezijev stearat (E572) celuloza, mikrokristalična (E460)

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

24

škrob, prethodno geliran (bez glutena) Ovojnica: gliceroltriacetat (E1518) hipromeloza (E464) boja indigo carmine aluminium lake (E132) laktoza hidrat titanijev dioksid (E171) 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 5 godina 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadržava 30 filmom obloženih tableta i silika gel kao sredstvo za sušenje Dostupna je sljedeća veličina pakovanja: vanjska kartonska kutija sadrži 1 x 30 filmom obloženih tableta. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili

otpadnih materijala koji potječu od lijeka Sav neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG

LIJEKA U PROMET Medicopharmacia d.o.o. Škorpikova 3a 10 090 Zagreb Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET UP/I-530-09/09-01/183

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O

25

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

15.05.2010./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Studeni, 2012.

H A L M E D

09 - 11 - 2012

O D O B R E N O