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O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística?
Dra. Fabíola Villac Adde
Unidade de Pneumologia
Instituto da Criança – Hospital das Clínicas
FMUSP
APAM – 21/03/15
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Alteração genética
Produção de proteína defeituosa (CFTR)
Transporte inadequado do cloro nas células
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Consequências:
- níveis de sódio e cloro no suor
- viscosidade das secreções gl. mucosas: ductos pancreáticos, brônquios, fígado, intestino
obstrução ductos
perda da função glandular
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Fibrose Cística
Tratamento – Doença pulmonar
Fluidificação das secreções: inalações com SF, SF +
BD, solução salina hipertônica, dornase alfa, antibióticos
Erradicação da Pseudomonas
Antibióticos orais ou endovenosos quando houver agudização da doença respiratória
Azitromicina
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Fibrose Cística
Tratamento – Doença pulmonar
Fisioterapia respiratória diária
Exercícios
Oxigenoterapia
Transplante Pulmonar
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Fibrose Cística
Tratamento – Doença pancreática
– Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras
refeições habituais diversos pequenos lanches suplementos nutricionais hipercalóricos
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Tratamento – Doença pancreática
– Uso adequado das enzimas pancreáticas junto a cada refeição
– Uso de vitaminas diariamente
- Dieta hipercalórica por gastrostomia, à noite, em casos selecionados
Pacientes bem nutridos melhor pulmão e melhor qualidade de vida
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Sobrevida na FC
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O número de adultos com FC é crescente
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O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística?
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Novos antibióticos inalatórios e formulações
em pó
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Tobramicina em pó = ZOTEON
- Eficácia semelhante à tobramicina em solução- Vantagens
- menor tempo de inalação (5 x 20 minutos)- portátil- dispensa de energia elétrica- higiene facilitada
Melhor adesão ao tratamento- Desvantagens
- tosse em alguns casos
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3 inalações ao dia
(~3 min.cada)
28 dias – meses alternados
Aztreonaminalatório
Nova alternativa de droga
nebulizada anti-pseudomonas
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Antibióticos inalatórios em estudo
- Ciprofloxacina
- Levofloxacina
- Slit Amicacina
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Classes de mutações do gene FC (CFTR)
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Pesquisas
Desenvolvimento de moléculas pequenas
Correção farmacológica da proteína CFTR de acordo com a classe de mutação: melhorar o transporte,
expressão e função da CFTR
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Nov/2011
Ivacaftor: agente oral desenvolvido para aumentar o tempo que os canais de cloro ativados nas células permanecem abertos
(“potenciador”)
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Nov/2011
Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado
para avaliar o ivacaftor, um potenciador do CFTR,
em pctes com FC ≥ 12a e pelo menos uma mutação
G551D
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Nov/2011
Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83 pacientes
Grupo placebo = 78 pacientes
Duração: 48 sem
Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%
Idade média = 25,5 a
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Resultados
Ivacftor x Placebo
Após 24 sem: diferença de 10,6% no VEF1
Manutenção da melhora por 48 sem.
55% risco de exacerbações após 48 sem.
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Resultados
Ivacftor x Placebo
QQV-FC (domínio respiratório): diferença de 8,6 pontos
Nutricional: diferença de ganho peso = 2,7 Kg
Cloro no suor: diferença de -48,1 mmol/L
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Resultados
Efeitos colaterais
- Semelhantes entre os grupos
- Ivacaftor: enzimas hepáticas em 1 caso
(interrompido estudo) e hipoglicemia em 2
-+ frequente no ivacaftor: dor de cabeça,
resfriado, obstrução nasal, rash, tontura
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Conclusões
► Ivacftor levou a melhora da função pulmonar já em 2 sem., que foi mantida por 48 sem.
► Tb observou-se melhora em:
- exacerbações- sintomas respiratórios- peso- cloro no suor
► Seguro
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Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 26 pacientes
Grupo placebo = 26 pacientes
Duração: 48 semIdade média= 8,9 anos VEF1 médio = 84%
Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%
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ResultadosApós 24 semanas - grupo ivacaftor x placebo
- VEF1: 12,6% x 0,1%
- Peso: média de de 3,7 x 1,8 Kg
- Cl suor: - 55,5 X – 1,2 mmol/L
- Melhora na qualidade de vida
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VEF1 –médiavariação
Após 3 anos de tratamento:- Seguro- Bem tolerado- Manteve a
melhora na função pulmonar e no peso
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Aprovação FDA em Jan/2012 para mutação G551D
Aprovação FDA em Fev/2014 p/ mais 8 mutações:
Custo alto: ~ US$ 300.000/ano
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Mutação DF508Droga em estudo: Lumacaftor
Melhora o processamento da proteína CFTR, permitindo sua chegada na superfície da célula e o transporte de cloro
Via de uso: oral
Porém: efeitos ainda não muito significativos nos pacientes; mais estudos em andamento, em associação com ivacaftor
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Estudo muito complexo, em > 18a, vários subgrupos, tratamento x placebo por 21 a 56 dias em 3 etapas
DF508 homozigoto (159 pctes)testados lumacaftor nas doses:
200, 400 ou 600 ou 800 mg/dia por 14 a 28 diasassociados a Ivacaftor: 150 ou 250 mg 2x/dia por mais 7 a 28 dias
DF508 heterozigoto (27 pctes)Lumacaftor 600 mg/dia (28d)+ Ivacaftor 250 mg 2x/dia (28d)
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ResultadosMédia: idade= 28,6 a VEF1= 68%N Participantes:
Etapa 1 = 62; Etapa 2 = 109; Etapa 3 = 15
Em alguns subgrupos:- Discreta cloro suor- Discreta melhora no VEF1 (com doses > lumacaftor)
Poucos efeitos adversos: aperto no peito ou falta de arSem melhora nos DF508 heterozigotos
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ATALUREN- Molécula em desenvolvimento como terapia corretora para doenças causadas por mutações “nonsense” como a FC
- Promove leitura pelo ribossomo de codons com terminação prematura e produção da CFTR completa e funcional
- Uso oral
Ex. de mutações “nonsense” na FC: G542X, W1282X, R1162X, R553X
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Estudo multicêntrico N= 238
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Resultados – VEF1
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Resultados Exacerbações: sem x com tobramicina inalatória
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Resultados: VEF1 – sem x com tobramicina inalatória
dif. 5,7%
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ESTUDO FASE 3 DA EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ATALUREN (PTC
124®) EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA COM MUTAÇÃO
“NONSENSE”
“ACT CF = Ataluren Confirmatory Trial”
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= 9 consultas
Obs.: Sem uso de tobramicina inalatória no mínimo há 4 semanas do início do estudo
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Conclusões
Muitas pesquisas em andamento para se tentar corrigir os defeitos básicos da FC
Manter o pulmão bom com os tratamentos disponíveis e nutrição adequada, para no futuro usufruir desses novos tratamentos
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Conclusões
Pacientes já com colonização crônica por pseudomonas
Novos antibióticos inalatórios, formulações em pó
Facilitar o dia-a-dia do paciente, alternativas para bactérias resistentes
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Conclusões
Grande perspectiva
Terapias moduladoras do processamento do CFTR
Tratamento individualizado aos pacientes, de acordo com a classe de mutação