obat antikolinesterasi bertindak sebagai inhibitor dari enzim asetilkolinesterase
TRANSCRIPT
-
8/18/2019 Obat Antikolinesterasi Bertindak Sebagai Inhibitor Dari Enzim Asetilkolinesterase
1/5
obat antikolinesterasi bertindak sebagai inhibitor dari enzim
asetilkolinesterase. inhibitor ini dapat berupa reversible atau
ireversibel tergantung pada bagaimana obat berinteraksi dengan situsaktif. dua kelompok utama acetylcholinesterase dianggap sini-
karbamat dan agen organophosphorus
karbamat
physostigmine
seperti dalam begitu banyak bidang kimia obat, itu adalah produk
alami yang disediakan memimpin untuk inhibitor karbamat. produk
alami adalah physostigmine (alasi disebut aserine) yang ditemukan
pada tahun 186 sebagai produk dari calabar kacang beracun (kacang
cobaan, physostigma venenosum) dari !frika "arat. ekstrak bi#itersebut diumpankan ke pen#ahat untuk menilai cuaca yang bersalah
atau tidak. kematian menun#ukkan vonis bersalah. $truktur ini didirikan
pada 1%&' dan physostigmine masih digunakan cliniccally mengobati
gloucoma
beker#a mundur, nitrogen prollydine bermuatan positif penting karena
membutakan ke anionik mengikat ilayah enzim. cincin benzenamungkin terlibat dalam beberapa ikatan tambahan hidrofobik dengan
situs aktif. alternatif, itu mungkin penting dalam mekanisme inhibisi
karena menyediakan kelompok meninggalkan baik. kelompok
karbamat adalah kelompok penting yang bertanggung #aab untuk
properti physostigmine penghambatan. untuk memahami mengapa,
kita harus melihat apa yang ter#adi ketika physostigmine bertindak
sebagai substrat untuk acetylcholinesterase.
empat tahap pertama dilan#utkan seperti biasa, dengan histidin
catalysing serangan nukleolik dari residu serin pada physostigmine.
-
8/18/2019 Obat Antikolinesterasi Bertindak Sebagai Inhibitor Dari Enzim Asetilkolinesterase
2/5
kelompok meninggalkan (saat ini fenol) dikeluarkan dengan bantuan
katalis asam dari histidin, dan berangkat situs aktif untuk digantikan
oleh molekul air.
tahap berikutnya ternyata men#adi sangat lambat. meskipun fakta
baha histidin masih dapat bertindak sebagai katalis dasar, air
menemukan kesulitan untuk menyerang karbamoil menengah.
*angkah ini men#adi langkah tingkat-menentukan untuk seluruh proses
dan tingkat keseluruhan hidrolisis physostigmine adalah +1+6
aktunya lebih lambat dari yang asetilkolin. sebagai hasilnya, situs
aktif cholinesterase tersumbat dan tidak dapat bereaksi dengan
asetilkolin.
alasan mengapa tahap akhir ini sangat lambat adalah baha kompleks
karbamoil-enzim stabil karena nitrogen dapat memberi makan
pasangan elektron bebas atau elektron ke dalam gugus karbonil dan
secara drastis mengurangi karakter elektrolik nya.
analog dari physostigmine physostigmine telah membatasi
penggunaan obat karena efek samping yang serius, dan itu hanya
digunakan dalam pengobatan gloucoma atau sebagai penangkal untuk
-
8/18/2019 Obat Antikolinesterasi Bertindak Sebagai Inhibitor Dari Enzim Asetilkolinesterase
3/5
keracunan atropin. analog sederhana, namun telah digunakan dalam
teratment dari miastenia gravis dan sebagai anidote keracunan curare.
miotine masih memiliki karbamat yang diperlukan, aromatik, dan
kelompok nitrogen alifatik tersier. sebagai aktif sebagai antagonis
tetapi memiliki kelemahan itu rentan terhadap hidrolisis kimia, dan
cancross penghalang darah otak sebagai basa bebas, yang
mengakibatkan efek samping karena aksinya di /$.
neostigmin dan piridostigmin yang desiged untuk menangani dengan
baik masalah tthese, pertama, atom nitrogen 0uartenary hadir
sehingga tidak ada kesempatan dari basa bebas yang terbentuk.
miotine masih memiliki karbamat yang diperlukan, aromatik, dan
kelompok nitrogen alifatik tersier. sebagai aktif sebagai antagonis
tetapi memiliki kelemahan itu rentan terhadap hidrolisis kimia, dan
tidak dapat meleati saar darah otak sebagai basa bebas, yang
mengakibatkan efek samping karena aksinya di /$.
neostigmin dan piridostigmin yang desiged untuk menangani dengan
baik masalah ini, pertama, atom nitrogen kuaterner hadir sehingga
tidak ada kesempatan dari basa bebas yang terbentuk. karena molekul
dibebankan secara permanen, tidak dapat meleati saar darah otak
dan obat ini bebas dari efek samping /$,. peningkatan stabilitas
dicapai dengan menggunakan kelompok dimethylcarbamate daripadakelompok metil karbamat. ada dua kemungkinan pen#elasan untuk ini,
didasarkan pada dua mekanisme hidrolisis mungkin.
ekanisme pertama melibatkan substitusi nukleolik oleh air. la#u
reaksi tergantung pada karakter elektrolik dari gugus karbonil dan #ika
ini menurun, la#u hidrolisis tetangga nitrogen dapat mengurangi
karakter elektrolik dari gugus karbonil. kehadiran kelompok metil
kedua pada nitrogen memiliki efek elektron-menyumbangkan induktif,
yang meningkatkan densitas elektron pada atom nitrogen dan
selan#utnya mendorong nitrogen pasangan bebas untuk berinteraksi
dengan gugus karbonil.
ekanisme & adalah fragmentasi yang melibatkan hilangnya kelompok
fenolik sebelum penambahan nukleol. ekanisme ini membutuhkan
hilangnya proton dari nitrogen. menggantikan hidrogen ini dengan
kelompok metil parah akan menghambat reaksi karena mekanisme
akan membutuhkan hilangnya metil kation proses disukai sangat un.
organophosphorus
gas saraf organofosfat adalah contoh dari sen#ata pemusnah massal
yang beberapa. negara-negara barat dikhaatirkan dapat digunakan
-
8/18/2019 Obat Antikolinesterasi Bertindak Sebagai Inhibitor Dari Enzim Asetilkolinesterase
4/5
oleh 2rak pada tetangganya, atau suplied untuk kelompok-kelompok
ekstremis. invasi ira0 tahun &++3 dirancang untuk memerangi
ancaman ini, tapi pencari berikutnya gagal mengungkapkan sen#atatersebut.
pralidoksim penangkal organofosfat
pralidoksim meakili atau contoh-contoh aal dari desain obat
rasional. itu adalah penangkal keracunan organofosfat #ika diberikan
cukup cepat dan dirancang seperti itu. akting obat sebagai penangkal
keracunan organofosfat memiliki menggusur bagian organofosfat dari
serin. ini membutuhkan hidrolisis ikatan phosphat-serin, tapi ini adalah
iklan ikatan yang kuat tidak mudah patah. 4leh karena itu, nukleol
kuat dari air diperlukan.
peker#aan desainer adalah lebih mudah dengan pengetahuan baha
kelompok organofosfat tidak mengisi situs activ, dan ilayah ikatan
anionik adalah kosong. hal yang #elas untuk lakukan adalah untuk
menemukan kelompok yang cocok untuk mengikat ke pusat anionik ini
dan melampirkan bagian hydroylamine untuk itu. sekali diposisikan di
situs aktif, kelompok hydroylamine bisa bereaksi dengan ester fosfat
pralidoksim hasilnya. muatan positif disediakan oleh cincin piridin
alkohol dan kelompok sisi nukleolik melekat pada posisi orto, karena
dikira baha ini akan menempatkan gugus hidroksil nukleolik persis
posisi yang benar untuk bereaksi dengan ester fosfat. 5asil yang
spektakuler dengan pralidoksim menun#ukkan potensi sebagai sebuah
1+6 kali penangkal lebih besar dari hydroylamine.
antikolinesterase obat sepinta
asetilkolin sebagai neurotransmitter penting dalam /$ serta dalam
sysem saraf perifer. dalam beberapa tahun terakhir, telah diusulkan
baha hilangnya memori, deteriotion intelektual dan kepribadian
perubahan yang berhubungan dengan penyakit alzaimer mungkinsebagian disebabkan oleh hilangnya saraf kolinergik di otak. meskipun
penyakit alzheimer terutama penyakit menghancurkan neuron di otak
dan berhubungan dengan munculnya plak dan kusut serabut saraf
obat antikolinesterasi telah terbukti bermanfaat dalam tahap aal
penyakit !lzheimer, tetapi manfaat kurang ketika penyakit telah
men#adi ma#u. pada kelemahan dengan penggunaan #angka pan#ang
obat ini adalah kenyataan baha mereka meningkatkan kadar
asetilkolin sepan#ang tubuh dan tidak hanya di otak, dan ini
menyebabkan efek samping gastrointestinal. metrifonate (sebuah
organofosfat) dan anabaseine (dari semut dan cacing maine) #uga telah
-
8/18/2019 Obat Antikolinesterasi Bertindak Sebagai Inhibitor Dari Enzim Asetilkolinesterase
5/5
diu#i untuk pengobatan !lzheimer. obat-obatan herbal telah
27/!9!/2 masa lalu untuk mengobati ge#ala penyakit alzaimer ini,
dan dapat memberikan senyaa timbal yang berguna untuk penelitianlebih lan#ut