Terapi farmakologis pada penderita DM

A. Obat Hipoglikemik Oral

• Berdasarkan cara kerjanya, OHO dibagi menjadi 4 golongan :1. Pemicu sekresi insulin: Sulfonilurea dan glinid2. Penambah sensitivitas terhadap insulin:

Metformin, tiazolidindion3. Penghambat absoppsi glukosa: Penghambat alfa

glukosidase4. Incretin mimetic dan DPP-4 inhibitor

A.1. Pemicu Sekresi Insulin

1. Sulfonilurea2. Glinid

1. Sulfonilurea :– Obat golongan ini mempunyai efek utama meningkatkan

sekresi insulin oleh sel beta pankreas. – Untuk menghindari hipoglikemia berkepanjangan pada

berbagai keadaan seperti orang tua, gangguan faal ginjal dan hati, kurang nutrisi serta penyakit kardiovaskuler tidak dianjurkan penggunaan sulfonilurea kerja panjang seperti chlorpropamid.

Farmakokinetik dan dosis derivat sulfonilurea a.Tolbutamid (Rastinon®)

– Mula kerja cepat dan kadar maksimal dicapai dalam 3-5 jam. – Dalam darah tolbutamid terikat protein plasma. – Didalam hati obat ini diubah menjadi karboksitolbutamid dan diekresi melalui

ginjal.– Dosisnya 0,5-3 g dibagi dalam beberapa dosis. Isi tablet 0,5 g. Masa kerja 6-12 jam.

b. Asetoheksamid

– Dalam tubuh cepat sekali mengalami biotransformasi, masa paruh plasma hanya 0,5-2 jam.

– Tetapi dalam tubuh obat ini diubah menjadi 1-hidroksihekasamid yang ternyata lebih kuat efek hipoglikemianya dari pada asetoheksamid itu sendiri.

– Selain itu 1-hidroksiheksamid juga memperlihatkan masa paruh lebih panjang, kira-kira 4-5 jam, sehingga efek asetoheksamid lebih lama daripada tolbutamid.

– Kira-kira 10% dari metabolit asetoheksamid diekresi melalui empedu dan dikeluarkan bersama tinja.

– Dosisnya 0,25-1,25 g, dosis tunggal atau dalam beberapa dosis. Isi tablet 250 mg, 500 mg. Masa kerja 12-24 jam.

c. Tolazamid – Diserap lebih lambat diusus daripada sediaan lainnya; efeknya terhadap kadar glukosa

darah belum nyata untuk beberapa jam setelah obat diberikan. Masa paruh kira-kira 7 jam.

– Dalam tubuh tolazamid diubah menjadi p-karboksitolazamid, 4-hidroksi metiltolazamid dan senyawa-senyawa lain; beberapa diantaranya memiliki sifat hipoglikemik yang cukup kuat.

– Tolazamid memiliki sifat khusus yaitu menurunkan resistensi insulin dijaringan hati dan diluar hati serta pemberian jangka panjang dapat memperbaiki resistensi insulin.

– Dosisnya 100-250 mg, dosis tunggal atau dalam beberapa dosis. Isi tablet 100 mg, 250 mg masa kerja 10-14 jam.

d. Klorpropamid (Diabinese®, Tesmel®) – Cepat diserap oleh usus, 70-80% dimetabolisme dalam hati dan metabolitnya cepat

diekresi seluruhnya melalui ginjal. – Selain itu klorpropamid juga memiliki sifat retensi natrium, karena itu hati-hati pada

DM dengan hipertensi pada pemberian jangka panjang. – Dalam darah obat ini terikat albumin; masa paruhnya kira-kira 36 jam sehingga

efeknya masih terlihat beberapa hari setelah pengobatan dihentikan. – Efek hipoglikemik maksimal dosis tunggal terjadi kira-kira 10 jam setelah obat itu

diberikan. – Dosisnya 100-500 mg, dosis tunggal. Masa kerja 15 jam.

e. Glipizid (Aldiab®, Glucotrol XL®, Glizid®, Minidiab®) – Mirip dengan sulfonilurea lainnya dengan kekuatan 100x lebih kuat dari pada

tolbutamid, tetapi efek hipogilkemia maksimal mirip dengan sulfonilurea lain. – Glipizid diabsorbsi lengkap sesudah pemberian oral dan dengan cepat

dimetabolisme dalam hati menjadi tidak aktif. – Metabolit dan kira-kira 10% obat yang utuh dieskresi melalui ginjal. – Sifat khusus dari glipizid adalah menekan produksi glukosa oleh hati. – Dosisnya 5-10 mg. Isi tablet 5 mg. Masa kerja >12 jam.

f. Gliburid / Glibenklamid (Condiabet®, Daonil / Semi-Daonil®, Euglucon®, Glidanil®, Glimel®, Gluconic®, Gluconin®, Glulo®, Glyamid®, Prodiabet®, Prodiamel®, Renabetic®, Tiabet®, Trodeb®)

– Cara kerjanya sama dengan derivat sulfonilurea lainnya. – Obat ini 200X lebih kuat dari pada tolbutamid – Gliburid efektif dengan pemberian dosis tunggal. Bila pemberian dihentikan obat

akan bersih dari serum sesudah 36 jam. – Sifat khusus gliburid adalah mempunyai efek hipoglikemik yang kuat, sehingga

para penderita harus selalu diingatkan untuk melakukan jadwal makan yang ketat.

– Dosisnya 5-20 mg, 1-2 kali sehari (lebih dari 10 mg, dalam 2 dosis). Isi tablet 5 mg. Masa kerja 15 jam.

g. Gliklasid (Diamicron MR®, Glibet®, Glicab®, Glidiabet®, Glidanil®, Glucodex®, Glumeco®, Glycafor®, Gored®, Linodiab®, Meltika®, Nufamicron®, Pedab®, Tiaglib®, Xepabet®, Zibet®, Zumadiac®)

– Mempunyai sifat khusus yaitu efek hipoglikemik sedang, sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia.

– Mempunyai efek antiagresi trombosit yang poten, sehingga tepat bila digunakan pada DM type II yang sudah mempunyai penyulit angiopati diabetic.

– Dapat diberikan pada gangguan faal hati dan ginjal yang ringan. – Dosisnya 80-240 mg. Isi tablet 80 mg. Masa kerja 10-12 jam.

h. Glikuidon (Gliquidone®, Glunenorm®) – Mempunyai sifat khusus yaitu efek hipoglikemik sedang, sehingga jarang

menimbulkan hipoglikemia. – Selain itu hampir seluruhnya diekresi melalui empedu dan usus, sehingga dapat

diberikan pada pasien dengan kelainan faal hati dan atau ginjal yang lebih berat. – Dosisnya 30-120 mg. Isi tablet 30 mg.

i. Glibornuride – Mempunyai sifat khusus yaitu menekan sekresi glukosa dari hati, sehingga lebih

bermanfaat untuk menekan peningkatan gula darah puasa. – Dosisnya 12,5-100 mg. Isi tabletnya 12,5 mg.

Efek Samping penggunaan Sulfonilurea :

• Frekuensi efek samping pada tolbutamid paling rendah jika dibandingkan dengan karbutamid atau sediaan lain yang kerjanya lebih panjang.

• Gambaran gejala pada dasarnya serupa untuk semua derivat sulfonilurea, hanya frekuensinya berlainan.

• Gejala meliputi gejala saluran cerna, kulit, hematologik, susunan saraf pusat, mata dan sebagainya.

• Gejala saluran cerna antara lain berupa mual, diare, sakit perut, hipersekresi asam lambung yang kadang-kadang terasa seperti pirosis substernal didaerah jantung.

• Gejala saluran cerna ini dapat dikurangi dengan mengurangi dosis, memberinya bersamaan makanan atau membagi obat dalam beberapa dosis.

• Gejala susunan saraf pusat berupa vertigo, bingung, ataksia, dan sebagainya. Gejala hematologik diantaranya leucopenia dan agranulositosis.

• Selain itu telah diketahui juga bahwa obat-obat tersebut dapat menimbulkan ikterus obstruktif. Ikterus biasanya bersifat sementara dan lebih sering timbul pada pemakaian klopropamid (0,4%).

• Hipoglikemia dapat terjadi pada penderita yang tidak mendapat dosis tepat, tidak makan cukup atau dengan gangguan fungsi hati dan atau ginjal.

• Kecenderungan hipoglikemia pada orangtua disebabkan oleh mekanisme kompensasi berkurang atau asupan makanan yang cenderung kurang.

• Selain itu, hipoglikemia tidak mudah dikenali pada orang tua karena timbul perlahan tanpa tanda akut (akibat tidak ada reflek simpatis) dan dapat menimbulkan disfungsi otak sampai koma.

• Penurunan kecepatan ekskresi klorpropamid dapat meningkatkan hipoglikemia.

2. Glinid Glinid merupakan obat generasi baru yang

cara kerjanya sama dengan sulfonilurea, dengan meningkatkan sekresi insulin fase pertama.

Golongan ini terdiri dari dua macam obat yaitu :a. Repraglinid (Novonorm®) b. Nateglinid (Starlix®)

a. Repraglinid (Novonorm®) – Merupakan derivat asam benzoat. – Diabsorbsi dengan cepat setelah pemberian secara oral

dan diekskresi secara cepat melalui hati. – Efek samping yang dapat terjadi pada obat ini adalah

keluhan gastrointestinal.

b. Nateglinid (Starlix®) – Cara kerja hampir sama dengan repaglinide, namun

merupakan derivat dari fenilalanin. – Diabsorbsi cepat setelah pemberian oral dan diekskresi

secara terutama melalui urin.– Efek samping yang dapat terjadi pada penggunaan obat

ini adalah keluhan infeksi saluran pernapasan atas.

A.2. Penambah Sensitivitas pada Insulin

1. Biguanid2. Thiazolindion / Glizaton

1. Biguanid

Mekanisme Kerja Biguanid – Biguanid tidak mempunyai efek pankreatik, tetapi

mempunyai efek lain yang dapat menimbulkan efektifitas insulin yaitu :

– Menghambat absorpsi karbohidrat– Menghambat glukoneogenesis di hati– Meningkatkan afinitas pada reseptor insulin– Meningkatkan jumlah reseptor insulin.– Memperbaiki defek respon insulin.

Farmakokinetik dan Dosis Derivat :

a. Metformin (Benofomin®, Diabex / Diabex Forte®, Diafac®, Eraphage®, Gludepatic®, Forbetes®, Formell®, Gliformin®, Glucophage®, Glucotika®, Glufor®, Glumin®, Metformin Dexa Medica®, Methpica®, Neodipar®, Reglus-500®, Tudiab®, Zumamet®)

– Metformin menurunkan glukosa darah dengan memperbaiki transport glukosa ke dalam sel otot yang dirangsang oleh insulin.

– Metformin menurunkan produksi glukosa hati dengan jalan mengurangi glikogenolisis dan glukoneogenesis.

– Metformin juga dapat menurunkan kadar trigliserida, LDL kolesterol, dan total kolesterol, dan juga dapat meningkatkan LDL kolesterol.

– Metformin berbeda dengan golongan sulfonilurea karena tidak meningkatkan sekresi insulin, jadi tidak dapat menyebabkan hipoglikemia, tidak menaikan berat badan dan malah kadang-kadang dapat menurunkan berat badan.

– Metformin menurunkan kadar glukosa puasa sebanyak 60 mg/dl – Metformin juga meningkatkan jumlah reseptor insulin.– Pada saat ini metformin masih banyak dipakai dibeberapa negara termasuk

Indonesia, karena frekuensi terjadinya asidosis laktat jauh lebih sedikit asal dosis tidak melebihi 1700 mg/hari dan tidak ada kegagalan ginjal dan penyakit hati.

– Metformin dapat memberikan efek samping mual. Untuk mengurangi keluhan tersebut dapat diberikan pada saat atau sesudah makan.

– Dosisnya 500-3000 mg, 2-3 kali sehari. Isi tablet 500 mg.

b. Fenformin – Pada terapi fenformin pada umumnya tidak terjadi efek

toksik yang hebat. – Beberapa penderita mengalami mual, muntah diare serta

kecap logam (metallic taste); tetapi dengan menurunkan dosis keluhan-keluhan tersebut segera hilang.

– Pada beberapa penderita yang mutlak bergantung pada insulin luar, kadang-kadang biguanid menimbulkan ketosis yang tidak disertai dengan hiperglikemia (starvation ketosis).

– Dari berbagai derivat biguanid, data fenformin yang paling banyak terkumpul tetapi sediaan ini kini dilarang dipasarkan di Indonesia karena bahaya asidosis laktat yang mungkin ditimbulkannya.

– Dosisnya 50-150 mg perhari isi tablet 25 mg.

2. Thiazolindion / Glizaton Thiazolindion berikatan pada peroxisome proliferator activated receptor gamma suatu reseptor inti sel di sel otot dan sel lemak.

a. Pioglitazon (Actos®) – Mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan

jumlah pentranspor glukosa, sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer.

– Obat ini dimetabolisme di hepar. Obat ini dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal jantung karena dapat memperberat edema dan juga pada gangguan faal hati. Saat ini tidak digunakan sebagai obat tunggal.

b. Rosiglitazon – Cara kerja hampir sama dengan pioglitazon, diekskresi melalui urin

dan feses. – Mempunyai efek hipoglikemik yang cukup baik jika dikombinasikan

dengan metformin. Pada saat ini belum beredar di Indonesia.

A.3. Penghambat Alfa Glukosinase

• Acarbose (Glucobay 50/ Glucobay 100®) – Obat ini bekerja secara kompetitif menghambat kerja enzim

alfa glukosidase didalam saluran cerna sehingga dengan demikian dapat menurunkan penyerapan glukosa dan menurunkan hiperglikemia postprandial.

– Obat ini bekerja di lumen usus dan tidak menyebabkan hipoglikemia dan juga tidak berpengaruh pada kadar insulin.

– Efek samping akibat maldigestivus karbohidrat berupa gejala gastrointestinal seperti meteorismus, flatulence, dan diare.

– Flatulence merupakan efek yang terjadi pada 50% pengguna obat ini.

A.4. Incretin mimetic dan DPP-4 inhibitor

Sebagai respon pemberian glukosa, usus akan memproduksi GLP-1 yang akan merangsang sel β pankreas untuk mempertahankan dan memproduksi insulin dan merangsang sel α untuk menyeimbangkan kadar glukosa agar tidak terlalu rendah.

Tetapi efek hormon incretin ini pada keadaan normal hanya sebentar, karena diinaktifkan oleh DPP-4.

Dengan pemberian incretin mimetic, efek incretin ini dapat diperpanjang, sehingga perangsang terhadap sekresi insulin dan penekanan terhadap sekresi glukagon dapat menjadi lama, hasilnya kadar glukosa dapat diturunkan.

Dengan DPP-4 inhibitor juga didapatkan hasil yang sama, karena GLP-1 di darah dapat dipertahankan.

1. Incretin mimetic

• Exenatide (Byetta)– Suatu GLP-1 analog (sedaian dalam bentuk

suntikan)– Cukup efektif menurunkan glukosa darah dangan

cara merangsang sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon.

– Dosis yang biasa digunakan 5 mcg SC 1 jam sebelum makan pada pagi dan malam hari, bisa dinaikkan menjadi 10 mcg.

2. DPP-4 inhibitor• Cara kerja menghambat enzim (DPP-4) yang

mendegradasi hormon incretin endogen (GLP-1) yang berasal dari usus sehingga dapat meningkatkan kadarnya setelah makan, kemudian akan meningkatkan sekresi insulin yang dirangsang glukosa, mengurangi sekresi glukagon.

• Sitagliptin (januvia) – Dieksresi melalui ginjal sehingga pada gangguan fungsi

ginjal perlu penyesuaian dosis.– Dosis standar 100 mg/hari, bila ada ganggua fungsi ginjal

(GFR 30-50 mL/menit) diturunkan menjadi 50 mg/hari.• Vildagliptin (galvus)

Obat hipoglikemik oral pada pasien geriatri :

• Hipoglikemia harus dihindari pada orang dengan diabetes usia lanjut, oleh karena itu sebaiknya obat-obatan yang bekerja jangka panjang tidak dipakai dan diberikan obat-obatan yang mempunyai masa paruh yang pendek tetapi bekerja cukup lama.

B. INSULINIndikasi terapi dengan insulin :

– Semua penyandang DM tipe I memerlukan insulin eksogen karena produksi insulin oleh sel beta sangat sedikit atau hampir tidak ada.

– Penyandang DM tipe II tertentu mungkin membutuhkan insulin bila terapi jenis lain tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah.

– Keadaan stress berat, seperti pada infeksi berat, tindakan pembedahan, infark miokard akut atau stroke.

– DM gestasional dan penyandang DM yang hamil membutuhkan insulin bila diet saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah.

– Ketoasidosis diabetik– Hiperglikemik hiperosmolar non ketotik– Penyandang DM yang mendapat nutrisi parenteral atau yang memerlukan

suplemen tinggi kalori, untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat, secara bertahap akan memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan kadar glukosa darah mendekati normal selama periode resistensi insulin atau ketika terjadi peningkatan kebutuhan insulin.

– Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat.– Kontra indikasi atau alergi terhadap obat hipoglikemi oral

Type of Insulin Brand Name Generic Name Onset Peak Duration

Rapid-acting

 __ NovoLog  __ Insulin aspart 15 minutes 30 to 90 minutes 3 to 5 hours

 __ Apidra  __ Insulin glulisine 15 minutes 30 to 90 minutes 3 to 5 hours

 __ Humalog  __ Insulin lispro 15 minutes 30 to 90 minutes 3 to 5 hours

Short-acting

 __ Humulin R

 __ Regular (R)

30 to 60 minutes 2 to 4 hours 5 to 8 hours

 __ Novolin R

Intermediate-acting

 __ Humulin N

 __ NPH (N)

1 to 3 hours 8 hours 12 to 16 hours

 __ Novolin N

Long-acting

 __ Levemir  __ Insulin detemir

1 hour Peakless 20 to 26 hours

 __ Lantus  __ Insulin glargine

Obat Hipoglikemik Oral dan Insulin

• Kombinasi Obat Hipoglikemik Oral (OHO) dan insulin dapat dimulai jika dengan OHO dosis hampir maksimal, baik sendiri-sendiri ataupun secara kombinasi namun kadar glukosa darah belum tercapai.

• Pada keadaan ini dipikirkan adanya kegagalan pemakaian OHO.

• Untuk kombinasi ini, insulin kerja sedang dapat diberikan pada pagi atau malam hari