obat kolinergik dan kolinergik blocking agent
DESCRIPTION
OBAT KOLINERGIK dan KOlinergiK blocking agent. By Warsi, S. Si., Apt. JUNI 2012. Pendahuluan, Arti Kolinergik dan Struktur Pokok Kolinergik. Sistem saraf. A. 1. Pendahuluan . Sistem saraf pusat (CNS). Sistem saraf perifer (PNS) : serat & ganglia . Somatik (sadar). Otonom (di luar sadar). - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
2
A. Pendahuluan, Arti Kolinergik dan Struktur Pokok Kolinergik
A. 1. Pendahuluan Sistem saraf
Sistem saraf pusat(CNS)
1. Otak 2. Sumsum tulang belakang
Otonom (di luar sadar)Somatik (sadar)
Neuron rasa (afferent)
Neuron gerak(Motor nerve = efferent)
Sistem saraf perifer (PNS) : serat & ganglia
Simpatis Parasimpatis
KolinergikAdrenergikKolinergik
Otot rangka(Skeletal muscle)
3
• Sistem saraf otonom asetilkolin : mekanisme regulasi fisiologi manusia.
• Asetilkolin : senyawa normal tubuh yg disintesis pd jaringan saraf (sinapsis kolinergik & dinding usus) Penghantar alam pd sistem kolinergik : Neuron gerak sampai otot rangka (mis: sambungan otot saraf = Neuromuscular junction) Saraf simpatis & parasimpatis ujung saraf preganglionic Saraf simpatik postganglionic kelenjar keringat & ludah Saraf parasimpatik postganglionic serat saraf
5
Keterangan gambar :• Penghantaran rangsangan pada sistem saraf bersifat listrik : pertukaran antara ion2 Na & K (lingkungan luar & dalam sel)• Penghantaran rangsangan pd sistem saraf kolinergik dilakukan oleh neurotransmitter (asetilkolin). Dilepaskan dari tempat penyimpanannya (ujung saraf) saat rangsangan listrik/ potensial-kerja ada. (Adanya perubahan konsentrasi Ca2+ dan Mg2)
• Asetilkolin menyeberangi celah sinaptik dan berikatan dgn reseptornya perubahan konformasi kanal ion terbuka kation Na+ melintasi celah menuju sel & K+ keluar sel.• Terjadi depolarisasi pada membran post sinaptik menginisiasi terjadinya potensial aksi sekitar membran& signal ditransmisikan Kontraksi otot* Otot jantung : hiperpolarisasi (permeabilitas K+ berubah)
6
Lanjutan keterangan gambar :• Setelah berinteraksi dengan reseptor asetilkolin akan dihidrolisis oleh asetilkolinesterase kolin + asetat• Hidrolisis oleh enzim tersebut : cara inaktivasi asetilkolin
• Kolin diambil kembali (re-uptake) melalui membran neuron untuk sintesis asetilkolin lebih banyak lagi.
Pengetahuan ini berguna untuk mendesain obat yang dapat berubah2 kerjanya.
Target : - pelepasan asetilkolin pada ujung akson - Antaraksi dengan reseptor - Hidrolisis oleh asetilkolinesterase - Re-uptake asetilkolin - Sintesis asetilkolin - Penyimpanan asetilkolin
7
• Senyawa kolinergik : senyawa yg secara langsung/ tidak langsung dapat menimbulkan efek seperti yang ditimbulkan asetilkolin.• Fungsi asetilkolin pd manusia: memori & aktivitas
• Penyakit : alzheimer, myasthenia gravis & overactive bladder
A. 2. Arti Kolinergik
• Obat2 yg menimbulkan efek thd saraf parasimpatis parasimpatomimetik• Obat2 yg mengeblok saraf parasimpatis parasimpatolitik
8
A. 3. Struktur Pokok Kolinergik
Asetilkolin N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3
Gugus oniumGugus ester
Bagian kolin
Hidrolisis Asetilkolin oleh Asetilkolin Esterase
Asetilkolin
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3
AChEH2O N
CH3
H3CH2C
CH3H2C OH HO C
O
CH3
kolinAsetat
Aksi kolinergik :• Agonis• Kolinergik indirect (antikolinesterase)
9
B. 1. Reseptor Kolinergik
(a) Reseptor nikotinik
Setiap rantai α : muatan (–) binding site : tempat ikatan dgn gugus amonium kuarterner dari asetilkolin (bermuatan +)
Rantai peptida :tengah terbuka
Kanal ion
Cytoplasm
11
• Ketika asetilkolin berikatan dengan reseptor nikotinik : perubahan permeabilitas membran Na+, K+ depolarisasi• Adanya depolarisasi : kontraksi muskular (neuromuscular junction/ ganglia otonom) impuls saraf
Timbul efek nikotinik : serupa denga efek yg dihasilkan oleh nikotin suatu alkaloid daun tembakau
(Nicotiana tabacum) Efek tsb menyebabkan : peningkatan tonus otot rangka Efek terjadi pd ganglia & motor end plate.
• Subtipe : (1) Reseptor nikotinik N1: lokasi di neuromuscular junction, berbeda dg letak sarafnya (misal : CNS & ganglia otonom). (2) Reseptor nikotinik N2 : lokasi di ganglia otonom.
13IP3 : inositol trifosfat; DAG : diasil gliserol; PIP2 : fosfatidil inositol bifosfat
Muscarinic efect
Aktivasi stimulasi reseptor M1 & M3 dimediasi oleh protein G melalui aktivasi fosfolipase C membentuk second messenger (IP3) & DAG.
14
• Reseptor muskarinik : pertama kali dikenal karena mampu mengikat muskarin (senyawa yg berasal dari jamur Amanita muscaria).• Aktivasi reseptor ini pd saraf perifer timbul efek muskarinik Efek terjadi : pd reseptor postganglionic parasimpatis : - Berkurangnya frekuensi denyut jantung - Relaksasi pembuluh darah - Konstriksi saluran pernafasan - Peningkatan sekresi dari kelenjar keringat - Kontraksi pupil
• Di otak cerebral cortex, striatum, hippocampus, thalamus• Berpartisipasi dalam : belajar, ingatan & kontrol postur tubuh
Amanita muscaria
15
Reseptor M1 berlokasi di kelenjar eksokrin & ganglia otonom. Tidur REM (rapid eye movement), emosi, depresi, stress. Juga di Kelenjar submukosal : GI & ganglia otonom periferal (dinding
perut). Efek stimulasi : sekresi asam lambung.
Reseptor M2 berlokasi di atria (jantung); aktivasi pengurangan kekuatan & kontraksi otot.
Aktivasi karena adanya level K+ & Ca+ di sel jantung (hiperpolarisasi) bradycardia.
Selain itu, juga melalui inhibitor protein G untuk mengurangi aktivitas adenilat siklase menghambat pelepasan asetilkolin
Reseptor M3 berlokasi di kelenjar eksokrin & otot polosAktivasi di sel endotelium vasodilatasi
Reseptor M4 = M2 (melalui protein G & menghambat adenilat siklase); Berlokasi di otot polos trakea
Reseptor M5 : regulasi pelepasan dopamin
16
B. 2.1. Sisi Aktif Asetilkolin
Sisi2 aktif asetilkolin :1) Gugus onium (amonium kuaterner) Target 2) Jembatan etil (atom Cα & Cβ) pengembangan3) Gugus ester
B. 2. SAR Kolinergik
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3
Gugus onium
Jembatan etil
Ester (asetoksi)
• Asetilkolin : agonis paling kuat terhadap sistem saraf kolinergik.• Daya tx lemah (garam amonium kuaterner = mudah larut dlm air & terhidrolisis.• Per oral : terhidrolisis asam asetat + kolin ≠ efek farmakologi Dikembangkan dgn modifikasi struktur : melalui sintesis
17
• Gugus onium : penting untuk aktivitas instrinsik & afinitasnya dengan reseptor. N+ : berikatan dengan binding site dari reseptor muskarinik pada residu asam aspartat (bermuatan –).
Hypothetical structure of the muscarinic receptor
B. 2.2. Pengubahan Struktur pada N Kuarterner
18
• Adanya peningkatan jumlah atom yang terikat pada gugus onium {–N+(CH3)3} sampai R = 5 aktivitas meningkat R > 5 aktivitas turun• Gugus onium (N–kationik) sangat penting untuk aktivitas kolinergik
Penggantian atom N dengan gugus elektronegatif lain (P, S, As) & penggantian gugus metil dengan gugus alkil yg lebih tinggi (etil) aktivitas turun
Urutannya : N+(Me)3 > N+(Me)2Et > P+(Me)3 > N+(Me)2H > As+(Me)3 > N+(Me)(Et)2 > N+(Et)3
19
B. 2. 3. Pengubahan struktur pada alifatik
Aktivitas nikotinik kuat & aktivitas muskarinik lemahIsomer (+) & (-) : efek sama
Asetilkolin
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3 N
CH3
H3CHC
CH3H2C O C
O
CH3
CH3
Asetil- -metilkolin
20
Asetilkolin
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3 N
CH3
H3CH2C
CH3HC O C
O
CH3
Asetil- -metilkolin (metakolin)CH3
Aktivitas nikotinik lemah & aktivitas muskarinik kuatIsomer L (+) sukar dihidrolisis oleh enzim kolinesterase 300x lebih aktif d.p isomer D (-)
• Pemasukan gugus alkil yang > (etil, propil) pd posisi α atau β menurunkan aktivitas
21
B. 2.4. Pengubahan struktur pada gugus ester
7–10 x lebih aktif dibanding asetilkolin (reseptor muskarinik) 10 x kurang aktif dibanding asetilkolin (reseptor nikotinik)
* Gugus ester kurang penting untuk aktivitas kolinergik* Dapat diganti dengan : gugus keton, eter, hidroksil / gugus lain tanpa kehilangan aktivitas kolinergik.
• Kontribusi : ikatan dengan reseptor formasi ikatan hidrogen dengan residu treonin dan aspartat pd sisi reseptor.
Asetilkolin
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3 N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
C
CH3
CH3
CH3
N,N,N-trimethyl-2-(pivaloyloxy)ethanaminium
22
B. 2.5. Penggantian gugus ester dengan amida
Asetilkolin
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3
Karbakol
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
NH2
• Aktivitas muskarinik & nikotinik• Senyawa lebih tahan terhadap hidrolisis sehingga dapat diberikan per oral
N
CH3
H3CH2C
CH3HC O C
O
CH3
MetakolinCH3
N
CH3
H3CH2C
CH3HC O C
O
NH2
CH3
Betanekol klorida
Cl
Keduanya sama
23
C. Obat Kolinergik Berdasarkan AktivitasnyaC. 1. Aktivitas Langsung
• Senyawa kolinergik dgn aktivitas langsung Kolinomimetik/ parasimpatolitik• Efek muskarinik atau nikotinik saja atau keduanya
• Mekanisme kerja kolinomimetik : • Obat2 golongan ini mpy struktur mirip asetilkolin shg dpt membentuk kompleks dgn reseptor asetilkolin. Mempengaruhi & meningkatkan keselektifan permeabilitas membran terhadap kation
24
Karbakol
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
NH2
N
CH3
H3CH2C
CH3HC O C
O
CH3
Metakolin
CH3
N
CH3
H3CH2C
CH3HC O C
O
NH2
CH3
Betanekol klorida
Cl
Sediaan : larutan 1 %Penggunaan : konjungtiva mata (topikal)Dosis : 2–3 dd
Sub kutan : 10 mg, setelah 20 dapat diberikan 25 mg
Per oral : 10–30 mg 3 ddSub kutan : 2,5 mg 3 dd
25
C.1.1. Obat Kolinergik Golongan muskarin
O
HHO
H3CH
H
CH2N(CH3)3
Muskarin
O
HOH
H3CH
H
CH2N(CH3)3
Epimuskarin
O
HHO
H3CH
CH2N(CH3)3
H
Allomuskarin
O
HOH
H3CH
CH2N(CH3)3
H
Epiallomuskarin
Muskarin : mempunyai 4 macam isomer geometri reseptor muskarinik : stereoselektif
26
C.1.2. Obat Kolinergik dari alkaloid
Arecoline : alkaloid dari buah palm areca (Areca catechu). Di beberapa negara asia : digunakan bersama daunnya utk mendapatkan efek stimulat ~ nikotin.Arecolin : agonis parsial reseptor muskarinik (M1–M4). Efek parasimpatetik (konstriksi pupil, konstriksi bronkial).Penggunaan : tx penyakit alzheimer & anthelmintik. (karsinogen : bukan mrpk obat pilihan).
N
O
O
CH3
CH3
N
O
O
CH3
CH3
HBr
Arecoline Arecoline HBr
(1) Arecoline
27
(2) Arecoline analog
N
CH3
O
N
SO O
R
R = (a) CH3
Cl
ClNO2
CCH3
CH3
CH3
Cl
O2NNO2
ModifikasiArecoline (b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
• Senyawa c, b, a afinitasnya thd reseptor M1 paling poten. • Aktif thd reseptor muskarinik tx alzheimer.• Semua senyawa tsb tdk toksik thd saraf kolinergik pd dosis tx.
Kumar et al., 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16, 5157–5163
28
C.1.3. Obat kolinergik sintetik
• Senyawa2 tsb mpy konfigurasi S pd atom C koresponden dengan atom Cβ pd asetilkolin. • Aktif terhadap reseptor muskarinik
O
OH3C
H H
H2C
Cis-2-metil-4-trimetilammonium-1,3-dioksalan
N
CH3
CH3
CH3
H
H O
H
H
N
C CH3
O
H3C
H3CCH3
Trans-2-asetoksisiklopropiltrimetilammonium
29
• Senyawa kolinergik dengan aktivitas tak langsung antikolinesterase
• Mekanisme kerja : Menghambat enzim kolinesterase dgn cara berinteraksi membentuk kompleks dgn enzim tsb shg tdk menghidrolisis asetilkolin melalui ikatan elektrostatik, ikatan hidrogen & ikatan kovalen.
Asetilkolin terkumpul pd tempat transmisi kolinergik & bekerja pd perifer, sinaps ganglionik & penghubung saraf otot rangka.
Turunan karbamat : Fisostigmin, Neostigmin, Piridostigmin, Edrofonium, Demekarium
C. 2. Aktivitas tak Langsung
30
Mekanisme hidrolisisACh oleh AChE
A. Kompleks reversibel ACh–AChE
B. Asetilasi pada sisi esterC. Katalis basa
menghidrolisis enzim terasetilasi
D. Enzim bebas
2. Anionic site
3. Esteratic site
1. Hydrophobic sites
4. The alkyl portion of the acyl moiety of ACh
Nu-
Keterangan :1. Mengikat gugus aril substrat2. Berikatan dgn
trimetilammonium3. Menghidrolisis bagian ester
Ach
31
O
N
CO
HNH3C
N
CH3
CH3 CH3Physostigmine
Topikal pd konjungtivita (glaukoma)Larutan 0,25-0,5 %Dosis : 1 tetes 2-3 dd
Neostigmin
N CH3H3C
CH3
O C N
O
CH3
CH3 Oral :15-45 mg 3-6 dd
32
Oral :60-80 mg 3-6 dd I.V atau I.M :10 mg
Demekarium
N CH3H3C
CH3
O C N
O
CH3
R =
R - (CH2)10 - R
Piridostigmin
N
O C N
O
CH3
CH3
CH3 N CH3H3CH2C
CH3
OH
Edrofonium
Topikal pd konjungtivita (glaukoma)Larutan 0,125-0,25 %Dosis : 1 tetes 1-2 dd
33
D. KOLINERGIK BLOCKING AGENT (BA)
D. 1. Kolinergik BA Langsung
Mekanisme kerja
• Kompettitif : menduduki reseptor asetilkolin shg menghalangi interaksi asetilkolin dgn reseptornya. Akibatnya endplate potensial turun & tidak terjadi kontraksi otot
Tubokurarin & dimetiltubokurarin (reseptor nikotinik N1) Pankuronium, gallamin
Kegunaan : - relaksan/ pelumpuh otot (adjuvans dlm anestesi) utk memperoleh relaksasi otot otot rangka, terutama pd dinding abdomen
- Reposisi tulang yang patah
34
Pankuronium bromida
CH3
H
N
O
O
N
CH3
CH3
CH3C
O
C CH3
O
H3C
2Br
Tubokurarin klorida
N
OHO
CH3
CH3
O
CH2
NHH3C
OCH3
Cl
• Aksinya : paralisis otot• Indikasi : relaksan otot skeletal• Dosis besar : depresi pernafasan• Aksinya dihambat oleh inhibitor AChE (Neostigmin, Edrophonium klorida) • Ekskresi : oleh ginjal dlm bentuk tidak berubah • T1/2 : 89 menit
• Penggunaan : adjuvans pd anestesi (relaksan otot skeletal)• Juga digunakan pd tx ventilasi mekanik• Efek samping : dpt dikontrol dg neostigmin
35
O
O
H2C
H2C N (CH2CH3)3
H2C
H2C N (CH2CH3)3
OH2C
H2C N (CH2CH3)3
I
I
IGallamin trietiIodida
• Gallamin triethiiodida : relaksan otot skeletal• Aksinya kumulatif dg curare.• Reseptornya : antagonis nikotinik & antagonis muskarinik (afinitas M2 > M1). • KI : myasthenia gravis• Antidotumnya : neostigmin
36
D. 2. Kolinergik BA tak Langsung
Mekanisme kerja
• Mengeblok reseptor asetilkolin dgn cara menimbulkan depolarisasi persisten pd endplate
• Obat2 ini bekerja sbg agonis asetilkolin tatapi tidak segera dipecah seperti halnya asetilkolin
• Pengeblokan menyerupai efek asetilkolin dosis sangat besar/ seperti pemberian antikolinesterase. Efek nikotinik
37
Dekamethonium
N
CH3
H3C
CH3
(CH2)10 N
CH3
CH3
CH3 • Reseptor : nikotinik N1• Indikasi : relaksan otot skeletal
NCH3
H3C
H3C O
O
O
O
NCH3
H3C CH3
Suksinilkolin klorida
Cl-
• Reseptor : nikotinik N1• Indikasi : relaksan otot skeletal• Dosis besar : depresi pernafasan• Aksinya kontras dgn tubokurarin
38
D. 3.1.Inhibitor enzim kolinesterase
• Kolinesterase (manusia) : asetilkolinesterase (AChE) & butirilkolinesterase (BuChE).
• AChE : dihubungkan dgn sel permukaan luar sinaps & menghidrolisis asetilkolin (ACh) kolin + asam asetat.• Adanya inhibisi : memperpanjang neurotransmitter di junction efek farmakologi = ACh (sbg agonis kolinergik tdk langsung)
• Terapi myasthenia gravis, glaukoma, alzheimer
• BuChE (pseudokolinesterase) : berlokasi di plasma manusia katalisis seperti AChE
39
Asetilkolin
N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3
AChEH2O N
CH3
H3CH2C
CH3H2C OH HO C
O
CH3
kolinAsetat
E AChk +1
k -1E-ACh
- kolin
k2E A
k3
H2O
E HO C
O
CH3
Enzim-Asetil
40
Reversible Inhibitors Irreversible Inhibitors
Drugs K1 (M) Drugs K2 (mol/min )
Ambenonium 4.0 x 10-8 Isofluorphate 1.9 x 104
Carbachol 1.0 x 10-4 Echotiophate 1.2 x 105
Demecarium 1.0 x 10-10 Paraoxon 1.1 x 106
Edrophonium 3.0 x 10-7 Sarin 6.3 x 107
Neostigmine 1.0 x 10-6 Tetraethylpyrophosphate 2.1 x 108
Physostigmine 1.0 x 10-8
Pyridostigmine 4.0 x 10-7
Cholinesterase Inhibitors
41
O
N
CO
HNH3C
N
CH3
CH3 CH3Physostigmine
Physostigmine : • Topikal : tx glaukoma (larut lemak; dapat diserap dari basis salep • Sistemik : - Antidotum pd keracunan atropin - Obat kolinergik peningkatan durasi aksi asetilkolin (inhibisi AChE) - Pemberian bersama kolinomimetik lain (donepezil galantamine, metrifonate, rivastigmine & tacrine)
Sediaan :PhysostigminePhysostigmine salicylatePhysostigmine sulfate
D.3.1.1. Inhibitor AChE reversibel
Alzheimer
42
Neostigmin metilsulfat
N CH3H3C
CH3
O C N
O
CH3
CH3
CH3OSO2O-
Neostigmin bromida
N CH3H3C
CH3
O C N
O
CH3
CH3
Br
Neostigmin metilsulfat :• Penggunaan : - antidotum nondepolarisasi neuromuskular - Myasthenia gravis (autoimmune mecanism) : Ach di neuromuskular junction untuk menormalkan aktivitas muskular * T ½ : 50 menit per oral & iv• Mekanisme aksi : inhibisi AChE > Physostigmine Neostigmin bromida• Penggunaan : stimulasi pengeluaran urin & myasthenia gravis
43
D.3.1.2. Inhibitor AChE irreversibel
• Inhibitor AChE irreversibel : toksik terhadap saraf insektisida• Kelompok senyawa ini disebut : ester organofosfat• Struktur umum :
CHH3C
H3CO P
O
F
CH3
Sarin
R1 P X
R2
A
A : O, S atau SeleniumR1 : AlkoksiR2 : Alkoksi, alkil, amina tersierX : leaving group {F, CN, thiomalat, p-nitrofenil
44
OP
FO
Isofluorphate
CHHC
CH3
H3C
CH3
H3C
O
• Aktivitasnya : paling tidak 1 hari / bahkan 1 minggu• Kombinasi dengan atropin sulfat & magnesium sulfat sifat toksiknya hilang. Atropin sulfat : menetralkan efek muskarinik Magnesium sulfat : menetralkan efek nikotinik• Isofluorphate telah digunakan untuk tx glaukoma
45
A. Fosforilasi serin oleh Isofluorphate
B. Serin terfosforilasi pd esteratic site
C. Nukleofil (2-PAM) menyerang residu terfosforilasi
D. Enzim bebas
2-PAM : pyridine-2-aldoxim methiodide
Kasus keracunan
Fosforilasi & Aktivasi Kolinesterase
Cholinesterase reactivatorif action is taken soon after
exposure to the poisons
Inactivated AChEby Isofluorphate
46
Echothiophate Iodide
N
CH3
H3C
CH3H2C
H2C S P OCH2CH3
OCH2CH3
OI- • Aktivitasnya panjang seperti Isofluorphate • Penggunaan : antikolinesterase long-acting pd tx glaukoma
ParathionAktivitas anti-AChE rendahSebagai insektisida
O NO2PO
O
S
CH2
H3C
CH2
CH3
O NO2PO
O
O
CH2
H3C
CH2
CH3
ParaoxonAktivitas anti-AChE tinggi> poten d.p parathion
Enzim mikrosomal hati & jaringan
Serangga
47
B C Rantai
C
A
N N
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3
AsetilkolinStruktur umum kolinergik BA
• Substituen A & B : mgd 1 aromatik/lebih kemampuan untuk berikatan van der Waals dg permukaan reseptor & 1 sikloalifatik/ hidrokarbon lain utk berikatan dg bagian hidrofobik reseptor.• Substituen C : hidrogen/ hidroksil/ karboksamid ikatan hidrogen dg reseptor.
D.4.1. SAR dari kolinergik blocking agent
48
• Molekul antikolinergik dapat berinteraksi dgn cholinergic site melalui bagian kepala kationik (atom N yg bermuatan +). Muatan (+) tsb dpt dicapai dgn protonasi gugus amina pd pH fisiologis. Substitusi pd bagian kepala : titik kritis aksinya sbg parasimpatomimetik
Bagian kepala kationik
B C Rantai
C
A
NN
CH3
H3CH2C
CH3H2C O C
O
CH3
AsetilkolinStruktur umum kolinergik BA
Bagian kepala kationik
49
Substitusi siklik• Obat2 antikolinergik : paling tidak mgd 1 sustitusi siklik.• Substitusi aromatik : digunakan untuk berinteraksi dengan bagian asam dari gugus ester.• Adanya substitusi aromatik asam : aktivitas antikolinergik namun poten sbg anestesi lokal.• Pada kenyataan gugus siklik : diperlukan utk interaksi dg daerah polar dari reseptor (untuk efektivitas ikatan tanpa aktivitas intrinsik).
50
CC
OH
OO
H2C
H2C N
CH3
CH3
CH3
Benzilkarbokolin
Sterik
Faktor sterik : menyebabkan difusi dari muatan onium (bagian kepala) interaksi obat–reseptor aktivitas parasimpatomimetik
Namun demikian, ikatan hidrofobik penting dlm interaksi obat–reseptor
51
Gugus hidroksil (OH) • Gugus hidroksil : tdk berperan dlm aktivitasnya, namun letaknya yg tepat aktivitas muskarinik dibandingkan dgn senyawa yg sejenis tanpa OH.• Posisi gugus OH relatif terhadap N : titik kritis Kontribusi dlm kekuatan ikatan (ikatan hidrogen), yg kaya elektron dari permukaan reseptor.
Gugus ester (R–O–R) • Berperan dalam efektifitas ikatan • Namun tidak penting untuk aktivitasnya
52
1. Senyawa BA postganglionik• Senyawa2 BA posganglionik antimuskarinik, antikolinergik, parasimpatolitik atau obat kolinolitik.
• Mekanisme aksi : antagonis kompetitif thd ikatan asetilkolin pd reseptor muskarinik.
• Penggunaan obat2 antagonis reseptor muskarinik : (1) Efek midriatik : dilatasi pupil mata. (2) Efek antispasmodik : penurunan motilitas saluran GI & saluran genital. (3) Efek antisekretory : Penurunan pengeluaran saliva (antisialagogue), pengurangan perspirasi (anhidrotic) & pencegahan sekresi asam lambung.
D.4.2. Pembagian obat kolinergik blocking Agent (BA)
53
N
O
H
C
O
CH
CH2OH
H3C
(1) Atropin, Atropin sulfat
• Atropin : suatu alkaloid dari Atropa belladonna (Solanaceae) Mengeblok semua tipe reseptor muskarinik Juga mengeblok transmisi dari impuls saraf• Penggunaan : antispasmodik efek depressan pd saraf parasimpatis otot polos (ureter, bladder).• Penggunaan lokal: analgesik pd hemoroid, infeksi kulit, dermatitis • T ½ plasma : 2–3 jam & dimetabolisme di hati.
55
N
OHCO
CH
CH2OH
H3C
O
(2) Skopolamin, Skopolamin hidrobromida
• Skopolamin: suatu alkaloid dari Hyoscyamus niger, Duboisia myoporoides, Scopolia sp & Datura metel (Solanaceae)• Penggunaan : pencegahan penyakit krn gerakan berlebihan• Aksi : kompetitif antagonis saraf parasimpatis depresan CNS Aksinya pd pusat saraf yg lbh tinggi dibanding atropin• ESO : pikiran kacau• Dosis tinggi : tidur ± 8 jam, kesadaran berkurang.• Pemberian bersama morfin : amnesia.
56
CC
OH
O
O
N
CH3
(3) Clidinium bromida
• Antikolinergik posganglionik sintetik• Pemakaian tunggal : antikolinergik kombinasi dg klordiazepoksida (Librax)• Penggunaan : peptic ulcer, asam lambung berlebihan, ulcerative, spastic colon, anxiety dg manifestasi GI, nervous stomach,• KI : glaukoma, hipertropi prostat pd laki2 usia lanjut retensi urin.
57
2. Senyawa ganglionik BA
(1) Depolarizing ganglionic blocking agents
• Adanya senyawa pengeblok depolarisasi stimulasi ganglionik• Nikotin dosis kecil : efek spt asetilkolin (efek nikotinik asetilkolin)• Nikotin dosis besar : pengeblokan ganglionik diawali dg depolarisasi antagonis kompetitif.• Untuk meneruskan impuls saraf sel harus mengalami polarisasi & depolarisasi• Asetilkolin dosis tinggi : autoinhibisi
N
N
CH3
Nikotin
58
Result of ganglionic blockers on organsOrgan Predominant
SystemResults of ganglionic blockade
Cardiovascular syst
Heart Parasympathetic Tachycardia
Arterioles Sympathetic Vasodilation
Veins Sympathetic Dilation
Eye : Iris Parasympathetic Mydriasis
Ciliary muscle Parasympathetic Cycloplegia
GI tract Parasympathetic Relaxation
Urinary bladder Parasympathetic Urinary retention
Salivary glands Parasympathetic Dry mouth
Sweat glands Sympathetic Anhidrosis
60
(2) Nondepolarizing competitive ganglionic blocking agent
• Mempunyai afinitas thd sisi reseptor nikotinik, namun tdk mpy aktivitas intrinsik thd transmisi impuls saraf.• Tdk mpy efek depolarisasi thd sel.• Mekanisme aksi : kompetitif dengan asetilkolin dlm berikatan dengan reseptornya. Heksamethonium, trimethaphan (reseptor nikotinik N2) Tetraetil ammonium
Heksamethonium
N
CH3
H3C
CH3
(CH2)6 N
CH3
CH3
CH3 N
CH2CH3
H3CH2C
CH2CH3
CH2CH3
Tetraetil ammonium
61
• Mecamylamine : aksinya kompetitif & nonkompetitif dg asetilkolin dual antagonist
HN
CH3
CH3
CH3
CH3
HCl
Mecamylamine HCl
H2C N N
S
O
H2C
Trimethaphan Camsylate
• Trimethaphan Camsylate : short acting, penggunaannya hanya pd bedah saraf tertentu (perdarahan berlebihan pd daerah operasi) aksinya : vasodilatasi (i.v)• Indikasi : hipertensi emergency
62
(3) Nondepolarizing noncompetitive ganglionic blocking agent
• Senyawa2 yg termasuk kelompok ini : efek bukan pd sisi reseptor asetilkolin penting untuk transmisi impuls saraf.
• Penggunaan obat golongan ini terbatas pd penyakit pembuluh darah perifer (thromboangitiis obliterans, Raynaud disease, diabetic gangrene).
Prinsip aplikasi : tx hipertensi
Mecamylamine HCl (tx hipertensi moderat sampai berat)
63
3. Senyawa papaverin sebagai kolinergik BA
N
H3CO
H3CO
H2C
OCH3
OCH3
HCl
• Pertama diisolasi dari opium (1 %) th 1848 oleh Merck. Aktivitas ≠ morfin• Efek : spasmolitik pd otot polos (direct), relaksan vaskular nonspesifik, cardiac. • Broad antispasmodic pd reseptor muskarinik nonspesific antagonist
• Mekanisme aksi : relaksasi otot dg cara inhibisi nukleotida siklik fosfodiesterase di sel otot polos yg bertanggungjwb pd konversi cAMP 5’-AMP & cGMP (guanosin monofosfat) 5’-GMP.• Adanya peningkatan cAMP & cGMP dihubungkan dg relaksasi otot polos melalui fosforilasi rantai myosin kinase.
64
4. Senyawa kurariform sebagai kolinergik BA
N
H3CO
H3CO
OCH3
OCH3
CH3
CH2
H2C CO.O(CH2)5.O CO.CH2.CH2
NH3C
OCH3
H3CO
OCH3
OCH3
Atracurium Besylate (Tracrium)
• Atracurium Besylate : relaksan otot skeletal• Mekanisme aksi : nondepolarisasi neuromuscular blocking agent (2,5 x lebih poten dari d-tubokurarin). • T ½ 0,33 jam (lebih pendek dari d-tubokurarin).