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제 19장. Antifungal

Agents

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제 19장. 항진균제

진균류는 일반세균과 같이 피부 표면과 모낭 상부 및 생활 주변에

산재해 있다.지구상에는 약 50,000 종의 진균(곰팡이)이 있으며, 그 중 병원성

이 있는 진균의 종류는 약 300여종이며, 이 중에서 20여종은 전신

성 감염증을, 또한 20여종은 피부 감염을 일으키는 것으로 알려지

고 있다. 진균성 질환은 편의상 표재성 피부진균증, 심재성 피부진균증, 전신

성 진균증으로 대별할 수 있다. 또한 생활 수준의 향상과 더불어 애완동물의 사육이 보편화되고, 이것에 의한 진균 감염증도 증가하고 있다.최근 20년간 두부백선(기계충)의 감염 원인으로 Trichophyton ferrugineum에 의한 감염보다는 대부분 고양이와 개로부터 전염되

는 Microsporum canis가 두부백선은 물론 체부 백선(버짐)을 유발

시키는 빈도가 증가하고 있다.

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또한 최근 암 치료의 발전과 더불어 항암제의 사용이 증

가되고, 장기 이식 후 사용되는 면역 제제의 사용이 날로

증가함에 따라, 기회감염증 (Opportunistic

infection)으로 인한 진균 감염은 새로운 문제점으로

대두되고 있다.

특히 면역제제의 사용이 증가함에 따라, Candida sp.

와 Mold에 의한 피하 조직 또는 전신적인 기회감염 진균

증의 발생 빈도도 증가하고 있는 현실이다.

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두부백선 [頭部白癬, trichophytia superficialis capillitii] - 기계충

수부백선 - 손무좀

체부백선 – 소버짐, 가슴 무좀

고부백선 [股部白癬, tinea cruris] – 완선

전풍 - 어우러기

족부백선 - 발 무좀

조갑진균증 - 손발톱 무좀

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감염부위에 따른 진균증의 종류

피하조직 진균증

피부를 투과하여 피하조직에 감

염증을 일으킨다.

전신성 진균증

치료가 가장 어렵고, 치명적일 수

있다.

표재성 진균증

피부만 감염된다.

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피하조직 및 전신 진균증 치료제

Amphotericin B, flucytosine

Azole group (Amphotericin B보다 독성이 적다)

Ketoconazole, fluconazole, itraconazole

표재성 진균증 치료제

표재성 피부감염을 일으키는 진균류를 피부사상균

(dermatophytes)이라고 부른다.

Griseofulvin, nystatin

Azole group

Clotrimazole, econazole, miconazole

항진균제

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Amphotericin B는 1956년에 개발된 polyene계열의 항

생제로 Streptomyces nodosus 등 여러 방선균에 의해

생성된다. 처음에는 경구용 약제로 개발되었으나, 임상적 효과가 좋

지 않아서 정주용 약제를 개발하게 되었다. Amphotericin B deoxycholate가 대부분의 진균 감염증

의 치료에 선택적으로 사용되고 있으나, 신(腎) 독성, 전신

독성 등 부작용이 흔하다. 이러한 부작용을 줄이고, 중추신경계, 비강, 복막 등 치료

부위에 투과력이 좋은 새로운 약제를 개발하려는 노력이

계속되어 왔는데, 최근 amphotericin B 지질 복합체가 개

발되어 amphotericin B의 부작용을 극복할 수 있게 됨

[1] Amphotericin B

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지금까지 개발된 지질 복합체의 제형 3가지 - Liposomal amphotericin B, Amphotericin B lipid complex, Amphotericin B colloidal dispersion. 1990년대부터 독성이 적은 azole계 항진균제가 많이 개

발되었지만, 아직까지 전신성 진균 감염증 치료의 선택 약

제로는amphotericin B deoxycholate가 사용된다. 환자의 상태에 따라서 용량과 치료 기간을 정하고, 치료 중

에 신기능 검사 등을 시행하여서 신독성의 발생 여부를 관

찰한다. 신 독성으로 인하여 amphotericin B deoxycholate를 지

속적으로 투약하지 못하거나, 실패했을 때 amphotericin B 지질 복합체를 사용하는 것이 권장.

Amphotericin B

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Amphotericin B deoxycholate

Liposomal amphotericin B (AmBisome®)

Amphotericin B lipid complex (Abelcet®)

Amphotericin B colloidal dispersion (Amphocil®)

항생제명

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Amphotericin B는 막대 모양으로 생긴 지용성 물질이며, 25-37개의 탄소로 연결된 큰 락톤환과 3-7개의 공액 2중

결합 및 여러 개의 -OH기를 가진 것이 구조상의 특징이다. 항진균 활성은 공액 2중 결합의 수가 증가함에 따라 커진

다. 이 계열 항생물질은 비교적 독성이 강하기 때문에, 전신 투

여하는 경우는 적고, 대부분 피부, 점막 등의 감염증에 외

용제로 사용한다. 독성이 있지만, 전신 진균증의 치료에 일차선택약이다.

수용성 용매에 잘 녹지 않고, 강산성 또는 강염기성 상태에

서는 불안정.

구조 및 성상

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따라서 amphotericin B deoxycholate는 분산 물질로

deoxycholate를 첨가하고, 완충제로는 sodium phosphate를 첨가한 것이다.

Amphotericin B 500 mg과 deoxycholate 41 mg, sodium phosphate 25.2 mg이 혼합된 백색 분말의 형태

로 제조, 공급되는데, 포도당 용액에 용해시켜야 한다.

용해된 용액은 밝은 노란색을 띤다. 전해질의 의해서 콜로

이드가 응집되어 혼탁해지므로 전해질 용액에 녹여서는 안

된다.

구조 및 성상

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Amphotericin B 지질 복합체 중, amphotericin B lipid complex (Abelcet®)은 Amphotericin B와

phospholipid가 같은 분자 비율로 리본

모양의 구조를 형성한다. Amphotericin B colloidal dispersion (Amphocil®, Amphotec®)은amphotericin B를 같은 분자 비율의

cholesterol이 디스크 모양으로 싸고

있는 콜로이드 형태이다. Liposomal amphotericin B (AmBisome®)는 liposome 내에

amphotericin B를 삽입시킨 제형으로, liposome은 lecithin, cholesterol, distearoyl-phosphatidylglycerol의성분으로 구성되어 있다.

Amphotericin B의 종류

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Amphotericin B deoxycholateCandida, Cryptococcus (효모균증), Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Sporothrix에 대한 우수한 항진

균 작용이 있다. Aspergillus, Mucor(모균증), Malassezia, Fusarium, Trichosporon에 대한 항진균 작용은 균주에 따라 다양하다. Actinomyces와 Candida lusitaniae의 일부 균주는 내성을 갖

는 경우도 있다.

Amphotericin B lipid complex (ABLC; Abelcet)Cryptococcus, Candida, Aspergillus, Mucomycosis (모균

증) 등에 대한 항진균 작용이 Amphotericin B deoxycholate와 유사할 것으로 생각된다.

Amphotericin B의 종류

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Amphotericin B colloidal dispersion (ABCD; Amphocil, Amphotec)

Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucor, Blastomyces, Histoplasma등에 대한 항진균 작용을 Amphotericin B deoxycholate와 비교하였을 때, 시험관 내 효과가 감소한 경우와 증가

한 경우 등 다양한 결과를 보인다.

Liposomal amphotericin B (AmBisome)Candida에 대한 시험관 내 항진균 작용이 Amphotericin B deoxycholate와 동량으로 비교하였을 때, 4~8배 약하다는 연구가 있

다. 다른 보고에 의하면, Candida에 대한 최소 억제 농도와 최저 살균 농

도는 유사하나, time-kill study에서 살균 작용이 감소되어 있었다.Amphotericin B deoxycholate보다 혈중 농도가 높고, 간과 비장의

농도가 특히 높다.

Amphotericin B의 종류

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Amphotericin B는 진균 세포막의 ergosterol에 결합하여 pore나

channel을 형성한다.이 pore로 전해질(K+)과 작은 분자들이 세포 밖으로 빠져나가서 세포가 사

멸된다.낮은 농도에서는 칼륨 채널의 활성도를 증가시켜서, 가역적인 정균 작용

을 나타낸다. 높은 농도에서는 세포막에 pore를 형성하여 진균의 세포막을 파괴하여, 세포 내 물질들이 밖으로 새어 나가게 함으로써 살균작용을 나타낸다. 또한 고농도에서는 세포막에 결합, 반응성 산소 radical을 생성하여 세

포에 손상을 주기도 한다. 인체의 세포막 cholesterol에 결합하여 부작용 및 독성을 나타내지만, cholesterol에 비하여 ergosterol에 친화도가 더 높다. Amphotericin B 지질 복합체는 인체의 세포막보다 진균의 세포막에 좀 더

선택적으로 작용하는 것으로 여겨진다.Flucytosine과 병용하면 투여량을 감소시켜 독성을 줄일 수 있다.

작용 기전

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획득 내성은 중증의 혈액종양 환자의 칸디다 감염증(Candida tropicalis, Candida glabrata)에서 보고된 바 있고, 후천성 면역결핍 환자의 재발성 Cryptococcus (효모균증) 감염증에서amphotericin B에 내성인 Cryptococcus neoformans가 보고됨

내성 획득이 과거에 생각하던 것처럼 매우 드물지는 않은 것으로 보고되고 있다. 따라서 진균 감염증이 amphotericin B의 치료에 기대했던 반응을보이지 않으면 감수성 검사를 시행하는 것이 좋다.Candida spp.의 amphotericin B에 대한 시험관내 감수성 결과는임상 효과와 비교적 잘 일치한다. Aspergillus와 같은 사상형 진균에서는 감수성 검사 방법이 아직 표준화되어 있지 않다. 내성 기전은 진균 세포막의 ergosterol 성분에 양적 또는 질적인변화가 생김으로써 amphotericin B와의 결합력이 변하거나, 살균작용을 나타내는 기전에 변화가 생겨 내성을 나타낸다. Candida parapsilosis는 정균 농도보다 살균 농도가 32배 이상 높은 관용(tolerance)을 나타낸다.

내성기전

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Amphotericin B의 부작용

치료지수 (Therapeutic Index)가 좁다.하루에 1.5mg/kg를 초과하면 안 된다.소량을 시험 삼아 투여하여 anaphylaxis, 발작 등의 부작용이 없

는지 먼저 조사해본다.

주사-관련 부작용

증상

발열, 오한, 근육경련, 구토, 혈압강하

정맥 내 주사로 발생하며, 반복투여로 감소된다.예방

천천히 주사하거나, 항히스타민제, steroid나 해열제를 투여

한다.치료

Meperidine을 투여한다.

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Amphotericin B의 부작용

신장 손상 (nephrotoxicity)가장 흔하고 심각하다.투여량에 관련된 주요 부작용이다.사구체여과 감소 및 세뇨관분비의 감소(급성세뇨관괴사)로인한 creatinine 청소율 감소, Mg++, K+의 손실

악화 인자

Na+의 결핍되면 더 악화된다.다른 신독성약물 (예, aminoglycosides, cyclosporine, pentamidine)과 함께 투여하면 단백뇨가 악화된다.

치료

약물투여를 중지하면 정상으로 신기능이 회복될 수 있다.Flucytosine과 함께 투여하면 투여량을 줄일 수 있다.Liposome 형태로 투약하면 신장세포에 적게 결합하여신장독성을 감소시킬 수 있다.적절한 수분공급이 증상을 완화시킨다.

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Amphotericin B의 임상적 사용

전신진균증 치료에 가장 중요한 약물이다.

보통 전신감염증 치료시 amphotericin B를 처음에

주사하고, 나중에 azole계 항진균제를 투여한다.

항균범위

항균범위가 가장 넓다.

Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Crytococcus neoformans, Coccidioidesimmitis, Blastomyces dermatitidis, Aspergillus

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항생제명

Ketonazole, itraconazole, fluconazole, miconazole, econazole, clotrimazole 등

구조 및 성상

Azole의 화학구조는 5각형 azole 환의 기본적 구조에, 2개 또는 3개의

nitrogen 원자의 존재 여부에 따라 각각 imidazole (miconazole, ketonazole)과 trizole (itraconazole, fluconazole)로 대별된다.

[2] Azoles계 항진균제

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Azole의 작용기전은 진균의 C-14 a-demethylase

(cytochrome P-450) 효소 와 상호작용하여, lanosterol의 14-

a-demethylation을 억제하여, 14-a-methylsterols의 축적과

진균 세포막의 구성에 필수적인 ergosterol의 생합성을 방해한다.

결과적으로 진균 세포막의 합성을 억제하여, 세포막 투과성을 변

화시켜 진균을 죽이게 된다.

또한 azole은 lanosterol로부터 세포막과 호르몬 전구물질의 중

요한 구성분인 cholesterol로 전환시키는 인체 효소도 약하게 억

제하므로, 인체에 여러 가지 부작용을 나타내게 된다.

Candida감염증에서 flucytosine과 병용하면 부가효과(additive)

를 보이고, amphotericin B의 항진균효과는 길항한다.

작용 기전

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작용 기전

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Ketoconazole에 대한 획득내성은 매우 드물다.

HIV 감염자에서 구인두 칸디다증에서 C. albicans의 1차 내성은 드물

며, 5~10%에서 시험관내, 그리고 임상적으로 2차 내성이 발생된다.

AIDS 환자에서 수막염 시 Cryptococcus neoformans에서

fluconazole 내성 출현이 보고되었다.

Fluconazole과 itraconazole 사이에 교차내성이 있는데, fluconazole 내성 진균 중 C. albicans 와 C. tropicalis의 55~61%가 itraconazole에 교차내성을 나타내었다.

Azole에 대한 진균의 내성기전으로는 진균 세포막 sterol 성분의

변화로 인한 azole 약제에 대한 투과성의 저하, 14-a-demethylase 효소의 돌연변이에 의한 azole 약제에 대한 결합력 저하 및 진균 세포

막 14-a-demethylase의 과다 생산 등이 제시되고 있다.

내성 기전

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작용 범위시험관 내에서 광범위한 항진균 효과를 나타내며, 대부분의 진균에 대하여일반적으로 정균효과를 나타낸다. Cryptococcus neoformans, C. albicans, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatun, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidiodes brasilieensis, Sporothrix schenckii 등에는 효과적이며, 단 C. krusei, Torulopsis, C. glabrata 등 non-albicans Candida spp.에는 효과가 약하다.

임상 적용증Ketoconazole은 구강, 질 및 식도 칸디다증, 만성 점막-피부 칸디다증, 비듬, 어우러기, 지루성피부염, 면역능이 정상인 사람에서의 일부histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, para coccidioidomycosis 등에서 1차 치료제로서 유효한 임상효과를 나타낸다.

용법 및 용량성인 투여 용량은 대부분의 적응증에서 1일 1회 400mg을 투여한다. 만성 점막-피부 칸디다증에는 1일 200mg, 질 칸디다증은 1일 400mg씩 5 일간 투여한다. 칸디다 식도염은 1일 400 mg씩 2주간 투여한다. Nizoral® (Janssen) – 비듬치료용 샴푸

Ketoconazole

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작용 범위Fluconazole은 시험관 내에서 광범위한 항진균 효과를 나타내며, 대부분의 진균에 대하여 정균효과를 나타낸다.Fluconazole은 대부분의 Cryptococoous neoformans, Candida albicans에 대하여 효과가 우수하다. Fluconazole은 C. krusei, C. glabrata 등 non-albicans Candida spp.와 Aspergillus spp.에 효과가 약하거나 없다.

임상 적응증Fluconazole은 동물실험에서 칸디다증, 효모균증, coccidioidomycosis, histoplasmosis, blastomycosis, paracoccidioidomycosis, Fusarium감염증 등에 광범위 항진균 효과를 나타낸다. 그러나 fluconazole의 임상효과는 Cryptococcus 수막염, 구강-인두, 식도, 질 및 요로 칸디다증, 만성 피부 점막 칸디다증, 표재성 피부진균 감염증 (피부 어루러기 등), 면역저하환자에서의 항진균 예방요법 등에서만 확립되어 있을 뿐이다. Fluconazole은 Coccidioides 수막염의 치료에도 효과가 있다는 보고가있으나 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 임상연구결과가 필요하며, 아스페르길루스증에 효과가 있다는 보고는 없다.

Fluconazole (Diflucan®, Pfizer)

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작용 범위Itraconazole은 대부분의 진균에 대하여 일반적으로 정균효과를 나타낸

다. Cryptococcus neoformans, C. albicans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum 등에 효과적이다. 특히 Aspergillus증에 대하여 다른 azole보다 항진균 효과가 높다.

임상 적응증Itraconazole은 구강, 질 및 식도 칸디다증, Tinea pedis, Tineamanum, Tinea versicolor, blastomycosis, coccidioidomycosis 등

에 대하여 광범위한 임상효과를 나타낸다. Itraconazole은 시험관 내에서 대부분의 Candidia spp.에 대하여 효과

적이나, 칸디다혈증과 심부 칸디다증에 대한 임상효과에 대하여는 아직

충분한 연구결과가 나와 있지 않은 실정이다. Itraconazole이 Coccidioides 수막염의 치료에도 효과가 있는 것으로

보고되고 있으나 좀더 많은 환자를 대상으로 한 연구결과가 필요하다.

Itraconazole (Sporanox®, Janssen)

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Azole계 항진균제의 특성 비교

Ketoconazole은 사람의 성선과 부신의 스테로이드(testosterone, cortisol) 합성을 억제한다.

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Squalene epoxidase를 선택적으로 억제하여 항진균력을 나타내는 약제들이다. Naftifine은 allylamine 제제의 원조격 약제이며, terbinafine은naftifine의 합성물이다. Thicarbamates 유도체로는 tolnaftate가 있다. Terbinafine이 가장 약효가 강해 naftifine에 비해 10~100배의효과가 있다.

가. 항생제명

Naftifine, Terbinafine (Allylamines), Tolnaftate (Thiocarbamate)

나. 구조 및 성상

Naftifine의 화학명은 (E)-N-Cinnamyl-N-methyl (1-naphthylmethyl) amine hydrochloride 이다. Terbinafine의 화학명은 (E)-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-methyl-1-naphthalenemethanamine hydrochloride이며, naftifine의 phyenyl ring을 tert-butyl acetylene으로 바꾼 구조이다.

[3] Allylamines 및 Thiocarbamates

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다. 작용 기전

Squalene epoxidase를 가역적으로 억제한다

이 효소가 억제되면 세포 내에 squalene이 축적되고, 진균 세포막의 주성분인 ergosterol이 감소한다.

Acetyl-CoA Squalene Squalene2,3-oxide

Lanosterol Ergosterol(Cholesterol)

Squalene epoxidase Oxidosqualene cyclase

Naftifine Terbinafine Tolnaftate

Allylamine 및 thiocarbamate의 작용기전

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피부사상균(무좀, Dermatoohytes)에 대해 효과적이어서,

Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes,

Microsporum canis, Epidermophyton floccosum 등을

1.0㎍/mL 이하의 농도에서 99% 살균한다.

Aspergillus spp에 대해서도 최소 억제 농도는 비교적 낮다.

Candida spp.에 대한 최소 억제 농도는 1.56 ㎍/mL에서 100

㎍/mL까지 다양한데, 임상적으로 흔히 대부분의 Candida에는 효

력이 없다.

Naftifine (엑소데릴®, 일동제약)

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Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton 등 피부사상균에

아주 낮은 최소 억제농도를 나타내며 동물실험상 생체 내 효과도 좋다.

Aspergillus, Cladiosporium bantianum, 등 기타 사상균에 대한 시

험관내 효과는 좋으나, 동물실험상 생체 내 효과는 좋지 않다.

Cryptococcus neoformans는 감수성을 보이나, Candida는 대부분

내성을 보인다.

기타 Pneumocystis carinii, 원충(Leishmanis mexicana, Trypanosoma cruzi), 박테리아(Staphylococcus aureus, Entercoccus faecalis, Propionibacterium acnes, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) 등에도 약효가 있다.

손발톱 무좀(조갑진균증), 족부백선(무좀), 체부백선(버짐) 등

가장 강력한 무좀약

Terbinafine (라미실®, 한국 노바티스)

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작용 범위

피부사상균을 낮은 최소 억제농도에서 억제시키며, 동물실험상에

서도 그 효과가 증명되었다. Aspergillus spp. 에 대해선 다양한 효과를 나타내며, Candida spp.에는 효과가 없다.

약물 동력학

경구약제 등 전신투여용 약제가 없고 피부도포용 약제만 있다.

임상 적용중

T. rubrum, T. mentagrophytes, E. floccosum에 의한 족부백

선, 체부백선, 완선 등에 효과적이다. 93%의 세균학적 효과와 53~70%의 임상적 효과를 얻을 수 있

다.

Tolnaftate (Sporin액, 연고)

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항생제명

Ancobam, 5-FC구조 및 성상

Fluorinated pyrimidine이다.작용 기전

5-FC는 감수성이 있는 진균 세포내에서 5-fluorouracil(5-FU)과5-fluororidylic acid로 변환되어, 각각 RNA와 DNA의 기능을 억제하여 항진균 효과를 나타낸다.

4. Flucytosine

작용 범위

5-FC는 Cryptococcus neoformans, Candida spp., 특히Candida glabrata에 대해 항진균 효과가 있는 약제이다. 그러나 치료 도중에 내성이 잘 생기기 때문에 단독으로는 거의 투여하지 않는다. 예전에는 Candida 요로 감염에도 사용하였으나 새로운 azole이나온 후로 사용이 극히 제한되었다. 국내 사용 안됨.

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구조 및 성상

Nystatin은 amphotericin B나 natamycin처럼 polyene 계

열의 항진균제이다. 1950년에 Stereptomyces noursei로부터 분리되어 처음에는

fungicidin이라고 명명되었던 제제이다. Nystatin은 불용성 독성물질로 단지 methanol과 ethanol에만

녹는 노란색 가루이며, 비경구로는 투여될 수 없고 주로 점막 감

염의 치료에 국소적으로 사용된다. 경구 투여로 약간 흡수되며 대부분 배설된다. 따라서 곰팡이의

장관 감염증에 사용할 수 있다 (소화관 캔디다증)경구 투여 때 약간의 위장 장애가 있다. 곰팡이 중 특히

Candida albicans 감염으로 인한 구강, 장관, 피부 및 질 감염

증에 사용한다

5. Nystatin

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Nystatin의 구조

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작용기전

Nystatin은 amphotericinB처럼 감수성 진균의 세포막에 있

는 특이 sterol에 결합하여 혈장막의 투과성을 증가시킴으로써, K+을 포함한 필수 전해질의 소실을 유발하여 항진균효과를 나

타낸다.

작용 범위

Nystatin은 많은 진균에 대하여 항진균작용을 가지고 있다.

Candida spp.와 Cryptococcus neoformans같은 효모, Aspergillus, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum과 같은 사상균, 및 이형상진균(Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis 등)에도 감수성을 보인다.

Nystatin

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Amorolfine은 ergosterol의 생합성을 억제하는 합성 morpholine이다.작용 기전

Amorlofine은 ergosterol의 생성 과정 중 sterol-△14-reductase와sterol △7-△8- isomerase를 억제한다. 그리하여 진균 세포막의 ergosterol 성분을 결핍시키고, 생체막의 24-methylene ignosterol을 축적시키며, 항진균 작용은 △14-reductase의 억제에 의해 생긴다. Amorolfine은 Trichophylton 세포 내에 squalene을 축적시키지만, C. albicans에서는 그런 작용이 없는데, 이것은 squalene epoxidase에 다른 억제 효과를 나타내기 때문이다.

작용 범위

이 물질은 실험적으로 피부 사상균과 몇 종의 사상 진균, 효모균에 작용하여 살균작용과 정균작용을 나타낸다. 병원성 효모균인 Cryptococus neoformans, C. albicans, C. tropicalis에 대하여 항균력을 나타낸다. 또한 이형상 진균인 Histoplasma capsulatumr과 Blastomyces dermatitidis에 항균력이 있으며 피부 사상균에 대하여 강력한 살균력을발휘한다.조갑진균 ( 손발톱 무좀)

6. 기타 항진균제 - Amorolfine : (Nail lacqer)

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임상 적응증표재성 피부진균증

0.25% amorolfine 크림은 족부백선, 완선, 체부백선의 치료에 효과적이다.

조갑진균증

조갑진균증(손발톱 무좀)은 일주일에 한번씩 6개월간 2%나5%의 amorolfine 손톱 락카를 발라 치료한다.

질-외음부 칸디다증

용법 및 용량표재성 피부진균증의 경우는 0.25% 크림으로 1일 2회, 2~6주간 도포하며, 조갑 진균증은 5% 손톱 락카를 1주 1회 바르는데손톱이 재생될 때까지 도포함을 원칙으로 한다. 보통 손톱은 6개월, 보통 발톱은 12개월 정도의 시간이 소요된다.

부작용 및 약물 상호작용국소 amorolfine 크림 투여 시에 5~7%에서 국소 부작용이 발생할 수 있는데 작열감, 소양증, 홍반, 동통, 각질화 등이며 드물게는 부종, 수포, 습진양 반응과 피부염도 관찰된다.

Amorolfine : (Nail lacqer)

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Griseofulvin은 P. griseofulvum으로부터 분리된것으로 dermatophytes에만작용을 나타낸다. 그 작용기전은 진균의 방추사에 작용하여 세포분열을 방해하는 것으로 알려져 있다. 경구 투여로 흡수되고 손톱, 발톱의 진균증 (Tinea unguim)을 치료하기 위해 내복한다.1일 250~500 mg (수회 분복)치료는 감염된 조직이 정상조직으로 치환될 때까지 계속되어야 한다.보통 수주에서 수개월 걸린다.

Griseofulvin

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곰팡이에 의한 손발톱 무좀에 nail lacqer로 사용한다.

Ciclopirox olamine (로푸록스®, Nail lacqer, 한독약품)

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제 20장. 항바이러스물질 (Antiviral agents)

바이러스 감염에 대한 화학 요법제 (Chemotherapeutics)일반적인 항생제 사용은 바이러스에 대해서는 아무런 영향을 나타내지 못한다.또한 시험관 내에서도 항균제를 처리한 배양세포에서 바이러스는잘 증식하며, 다만 actinomycin D, rifampin 등 몇 가지 특수한 항생제들이 몇몇 특정 바이러스의 세포 내 증식 과정을 억제한다는 것이 알려져 있다.소독제로 통상적으로 사용되는 크레졸(cresol), 리졸(lysol) 등은몇 종류의 바이러스에 대해서만 효과를 나타내지만, 포르말린(formalin)이나 묽은 염산 용액은 훨씬 효과적으로 바이러스를비활성화 시킨다.특히 포르말린은 바이러스 감염능의 비활성화에 많이 사용되고 있으며 , 포르말린 처리로 비활성화 시킨 바이러스 (formalin-inactivated virus) 는 바 이 러 스 가 보 유 했 던 면 역 원 성(immunogenicity) 을 유 지 하 기 때 문 에 비 활 성 화 백 신(inactivated vaccine) 제조에 활용됨.

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현재 항 바이러스 약제의 개발에 있어서 가장 큰 문제들

은 다음과 같다.선택 독성(selective toxicity)의 결여

어느 특정 바이러스 병의 증상이 나타나면, 이미 그

환자의 조직에서는 바이러스 증식이 끝난 후이며, 세포 손상이나 세포 기능의 변화 등이 야기된 상태이

기 때문에, 항 바이러스 약제는 치료보다는 예방을 주

목적으로 하여야 한다 à 백신 개발

또한 소위 내성주 (drug-resistant strains)의 출현

가능성은 세균-항생제에서와 마찬가지로 바이러스의

경우로 배제할 수 없는 필연적인 사실이다.

바이러스에 대한 화학요법제 (Antiviral drugs)

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Drug: Viruses: Chemical Type: Target:

Vidarabine Herpesviruses Nucleoside analogue Virus polymerase

Acyclovir Herpes simplex (HSV) Nucleoside analogue Virus polymerase

Gancyclovir Cytomegalovirus (CMV) Nucleoside analogue

Virus polymerase (needs virus UL98 kinase for activation)

Nucleoside-analog reverse transcriptase inhibitors (NRTI): AZT (Zidovudine), ddI (Didanosine), ddc (Zalcitabine), d4T (Stavudine), 3TC (Lamivudine)

Retroviruses (HIV) Nucleoside analogue Reverse transcriptase

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI): Nevirapine, Delavirdine

Retroviruses (HIV) Nucleoside analogue Reverse transcriptase

Protease Inhibitors: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir

HIV Peptide analogue HIV protease

RibavirinBroad spectrum: HCV, HSV,

measles, mumps, Lassa fever

Triazole carboxamide

Virus replicase (complex action, direct or indirect)

Amantadine / Rimantadine Influenza A strains Tricyclic amine Matrix protein / haemagglutinin

Interferons Hepatitis B and C Protein Cell defense proteins activated

항바이러스제

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구조 및 성상

Acyclovir (ACV)은 acyclic guanine의 유사체로 화학명은

9-(2-hydrozythozymethyl) guanine이며, Herpes Simplex Virus (HSV)의 DNA polymerase 작용을

억제하고 동시에 dGTP와 경쟁적으로 DNA 복제과정에 작용

하여, 정상적인 viral DNA 복제가 일어나지 못하게 한다.

Acyclovir 및 Valaciclovir 구조

1. Acyclovir 및 Valaciclovir

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HSV에 대한 acyclovir의 작용 기전

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작용 기전 및 범위

HSV (Herpes Simplex Virus), VZV (Varicella Zoster Virus), Epstein Barr Virus (EBV) 등에 효과가 있으며, 그 중 HSV-1, HSV-2 형 (Genital Herpes)에 가장 효과적이다.

단순 포진 치료에 있어서 다른 어떤 약제보다 우수한 효과를 보이

며 치료와 예방에 모두 효과가 있다.

EBV의 경우 바이러스 복제를 억제하기는 하지만, 세포 내 잠복 감

염에는 효과가 없다.

Cytomegalovirus (CMV)의 경우 herpes virues 중 효과가 적으

며, 그 외 adenovirus나 RNA virus에는 효과가 없다.

VCV (valaciclovir)는 대상포진 치료에 있어 ACV (Acyclovir)보다 우월하며, 단순포진에 있어서는 동일한 효과를 나타낸다.

HSV에 대한 acyclovir의 작용 기전

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구조 및 성상

Ganciclovir는 acyclovir 무환 측쇄(side chain)의 3번 위치에

hydroxymethyl군을 붙인 제재로 구조, 대사 및 작용 기전이

acyclovir와 유사하며 화학식은 dihydroxy-propoxymethylguanine (DHPG)이다.

작용 기전

Ganciclovir는 cytomegalovirus(CMV)가 감염된 세포에서 UL97 유전자가 만들어 내는 phosphotransferase에 의해 ganciclovirmonophosphate (GCV-MP)로 전환된다.

Ganciclovir monophosphate는 숙주세포 내 효소에 의해

diphosphate를 거쳐 활성형인 triphosphate (GCV-TP)로 대

사된다.

2. Ganciclovir

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작용 기전

CMV에 대한 항바이러스 효과는 약제에 노출된 동안만 지속되는

정바이러스 작용을 나타낸다.

Ganciclovir triphosphate는 바이러스의 DNA 중합효소를 강력히

억제하여 DNA에 dGTP가 결합하는 것을 경쟁적으로 억제하거나, 바이러스 DNA 사슬에 결합되어 길어지지 못하도록 하여 DNA복

제를 억제함으로써, 결국 바이러스 합성을 억제한다.

Ganciclovir가 acyclovir에 비해 phosphotransferase에 더 잘

반응하고, ganciclovir의 세포 내 반감기가 12시간으로, acyclovir의 1~2시간보다 훨씬 길기 때문에, CMV 감염에

acyclovir보다 더 효과적이다.

작용 범위 - Cytomegalovirus (CMV), Herpes simplex virus

(HSV), Epstein-Barr virus (EBV)

2. Ganciclovir

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구조 및 성상

Foscarnet의 일반명은 phosphonoformate이며, 처음에는 HSV 감염에 대한 치료 연고제로 개발되었으나, 이후 다른 헤르페스 바이

러스에도 효과가 있다는 것이 밝혀짐.

작용 기전

Foscarnet은 acyclovir나 ganciclovir와 달리 바이러스나 세포의

효소에 의해 인산화되는 과정 없이, 바로 바이러스 DNA 중합효소를

억제하여 항바이러스 작용을 나타내며, 세포 효소에는 거의 영향을

주지 않는다.

Foscarnet은 바이러스 DNA 중합효소와 복합체를 형성하여

triphosphate nucleoside로 부터 pyrophosphate의 분할을 억제

하여 더 이상 primer-template extension이 되지 못하도록 한다.

3. Foscarnet

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작용 범위CMV에 대한 IC50은 6-55 mM이나, 임상에서 분리되는 CMV는 일반적으로1.5~8배 정도 감수성이 떨어지고, 시험관 내에서 약제를 제거하면 CMV의복제가 다시 이루어진다. Ganciclovir와 같이 사용하면 상승 작용을 보인다.HSV-1형에 대한 IC50은 0.4~3.5 mM이고, HSV-2형에 대한 IC50은0.6~22 mM이다. VZV - Acyclovir에 내성을 보이는 바이러스에도 효과를 보이고, IC50은0.4 mM이다. HIV

Foscarnet은 HIV-1형과 2형을 억제하는데, HIV의 역전사효소를 억제하는 데는 0.1~5.0 mM의 농도가 필요하지만, 바이러스의 복제는 680 mM의 농도에서 억제된다. 말초혈액 단핵세포에 있는 HIV의 평균 억제 농도는 29.7 mM인데, 급성으로 감염된 단핵구세포의 HIV는 억제되지만, 만성으로 감염된 세포의HIV는 억제되지 않는다.p24 항원 양성 환자에서 foscarnet를 정주하면 평균 55%의 p24 항원농도가 감소된다.

3. Foscarnet

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항바이러스제명

Famciclovir, Penciclovir

구조 및 성상

ACV의 낮은 경구 흡수율을 개선하기 위하여, acylic guanine analogue인 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl) guanine의 penciclovir (PVC)를 개발하였다.

그러나 동물 및 사람을 대상으로 한 연구에서 PVC의 경구투여

흡수율이 불량한 것이 밝혀져, pro-drug 형태의 diacetyl-6-deoxy 유도체인 famciclovir (FVC)가 개발되었다.

FCV의 화학명은 9-(4-acetoxy-3-adetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurine이다.

Famciclovir의 분자량은 321.3이며 구조식은 C14H15N5O4이다.

4. Famciclovir 및 Penciclovir

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Famciclovir 및

Penciclovir의 구조

(Prodrug) Oxidation in Liver

Deacetylation in Intestine

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작용 기전PCV의 작용기전은 ACV와 유사한데, 감염된 세포 내에서 virus의 thymine kinase (TK)에 의하여 PCV는 PCV-monophosphate (PCV-MP)로 변환된 후, cellular kinase에 의해 PCV-diphosphate, PCV-triphosphate (PCV-TP)로 바뀐다. 이러한 phosphorylation 과정은 ACV에 비해 더 빠르다. 세포내에서 PCV의 농도는 ACV에 비해 100배나 높지만, 1, 2형 단순포진 바이러스의 DNA polymerase에 대한 친화력은 100배적다. 감염된 세포 내에서의 PCV 반감기는 1형 단순포진 바이러스의경우 10시간, 2형의 경우 20시간, 수두 바이러스의 경우 17시간이다. 이 PCV-triphosphate의 정상세포 DNA polymerase에 대한친화력은 바이러스의 DNA polymerase에 대한 친화력보다 배우 낮아, 정상세포에는 영향을 덜 미치게 된다.

Penciclovir

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작용 범위

단순 포진, 수두, EB 바이러스 등에 효과가 있으며, 거대세포

바이러스(CMV)에는 제한적 효과가 있다. 단순포진의 경우 PCV 도포도 효과적이며, B형 간염의 경우 시험관 내 연구상 효과가

있다.

약동력학

PCV는 경구이용률이 5%로 낮아 임상에서 쓰이지 않으며, PCV의 prodrug인 FCV는 경구로 잘 흡수되어 장벽에서의

deacetylation과 간에서의 oxidation을 거쳐 PCV로 전환된다.

이 경우 경구이용률은 41~75%이며 음식에 의한 영향도 적다.

경구 투여 후 최고 혈중 농도는 0.7~0.9 시간에 도달되어 반감

기는 1.9시간이고, 배설은 신장에서 이루어진다.

Penciclovir

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항바이러스제 명

Amantadine, Rimantadine구조 및 성상

Amantadine (1-adamantanamine hydrochioride)은 대칭성 tricyclic amines으로, 1941년 전구물질인 adamantane에서 처음 합성되었다.

5. Amantadine 및 Rimantadine

Amantadine과 Rimantadine의 구조

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모든 A형 인플루엔자 바이러스 주에 효과가 있어, 예방적 화학요법과치료제로 사용된다. B형 인플루엔자 바이러스에 대해서는 효과가 없음

Amantadine은 1966년 미국에서 인플루엔자 A/H2N2의 예방을 위해처음 사용이 허가되었으며, 10년 후에는 모든 인플루엔자 A 바이러스아형에 대한 예방과 치료에 사용이 허가되었다. Amantadine은 낮은 농도 (<1.0㎍/mL)에서 인플루엔자 A 바이러스의 복제를 특이하게 억제한다. 인플루엔자 바이러스의 antigenic subtype인 H1N1 (Spanish, 1918년, 4,000만명 사망 ), H2N2 (Asian), H3N2 (Hong Kong) 의 억제 농도 범위는 plaque assay에 의해 0.1~0.4 ㎍/mL이다. Rimantadine (a-methyl-1-adamantane methylamine hydrochloride)은 amantadine과 밀접히 관련된 유도체로서, 구 소련연합에서 사용이 처음으로 허가되었고 1993년 미국에서 사용이 허가되었다. Rimantadine은 시험관 내에서 amantadine에 비해 4~10배 더 강력하며 amantadine에 비해 독성은 적다.

5. Amantadine 및 Rimantadine

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▲ 중국의 인체용 항바이러스제 불법 사용으로 전세계에 치명적인조류독감 위기가 도래했다(Getty). 중국이 인체용 항바이러스제를 장기간 가축에 사용해온 탓에 인체용 조류독감 치료제의 효능이 사라졌다고 VOA가 19일 보도했다. 워싱턴포스트지는 중국이작년 2월에야 첫 조류독감 사례를 승인했지만, 최소 8년 전부터여러 차례 조류독감이 발생했으며 인체용 항바이러스제 아마타딘(Amantadine)을 불법으로 대량 가축에 사용해 조류독감 확산을막았다는 유력한 정보를 가지고 있다고 보도했다. 미국 농업부 전문가들이 1987년 진행한 실험 결과에 따르면 조류독감에 걸린 가축에 아마타딘을 사용할 경우 며칠 내에 내성이 생겨 효능을 잃게된다. 워싱턴포스트지는 미국과 기타 많은 국가들에서는 가축에아마타딘을 사용하지 못하도록 규정하고 있지만 중국 농업부는 축산 농가에 아마타딘 사용법을 가르치는 등 오히려 장려해 왔다고폭로했다. WHO 톰슨 대변인은 이번 주부터 베이징에서 중국 당국자들과 만나 조사를 벌일 것이라고 밝히고 “아만타딘은 조류독감확산 방지에 중요한 역할을 해야 하는 항바이러스제이지만 이제는아시아에서 발견되는 H5N1 바이러스에 효능이 없어졌다”고 말했다. 조류독감에 걸린 사람을 치료할 수 있는 항바이러스제는 모두2종이었으나 아만타딘은 효능이 없어졌고, Tamiflu는 값이 너무비싸 대량으로 생산할 수가 없는 상태다. 효과적인 항바이러스제아마타딘이 효능을 잃게 되면서 조류독감이 변이를 일으켜 치명적인 재난으로 번질 수 있다는 우려가 더 깊어지게 되었다. 동남아시아 전역에서는 지난 1년6개월 동안 100여명이 조류독감에 감염되고 54명이 숨졌으며 엄청난 규모의 가축이 조류독감에 감염돼 살처분됐다.

조류독감 치료제 무용지물로 만들어 (2005·06·20)

▲ 중국의 인체용 항바이러스제

불법 사용으로 전세계에 치명적인

조류독감 위기가 도래했다

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HA subtype designation

NA subtype designation Avian influenza A viruses

H1 N1 A/duck/Alberta/35/76(H1N1)H1 N8 A/duck/Alberta/97/77(H1N8)H2 N9 A/duck/Germany/1/72(H2N9)H3 N8 A/duck/Ukraine/63(H3N8)H3 N8 A/duck/England/62(H3N8)H3 N2 A/turkey/England/69(H3N2)H4 N6 A/duck/Czechoslovakia/56(H4N6)H4 N3 A/duck/Alberta/300/77(H4N3)H5 N3 A/tern/South Africa/300/77(H4N3)

H5 N4 A/jyotichinara/Ethiopia/300/77(H6N6)

H5 N9 A/turkey/Ontario/7732/66(H5N9)H5 N1 A/chick/Scotland/59(H5N1)

H6 N2 A/turkey/Massachusetts/3740/65(H6N2)

H6 N8 A/turkey/Canada/63(H6N8)H6 N5 A/shearwater/Australia/72(H6N5)H6 N1 A/duck/Germany/1868/68(H6N1)H7 N7 A/fowl plague virus/Dutch/27(H7N7)H7 N1 A/chick/Brescia/1902(H7N1)H7 N3 A/turkey/England/639H7N3)

H7 N1 A/fowl plague virus/Rostock/34(H7N1)

H8 N4 A/turkey/Ontario/6118/68(H8N4)H9 N2 A/turkey/Wisconsin/1/66(H9N2)H9 N6 A/duck/Hong Kong/147/77(H9N6)

H10 N7 A/chick/Germany/N/49(H10N7)H10 N8 A/quail/Italy/1117/65(H10N8)H11 N6 A/duck/England/56(H11N6)H11 N9 A/duck/Memphis/546/74(H11N9)H12 N5 A/duck/Alberta/60/76/(H12N5)H13 N6 A/gull/Maryland/704/77(H13N6)H14 N4 A/duck/Gurjev/263/83(H14N4)

H15 N9 A/shearwater/Australia/2576/83(H15N9)

Influenza A Virus

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조류독감 치료제로는 로슈의 '타미플루', GSK의

Zanamivir (Relenza®) 등이 있다.

이 두 약은 인플루엔자 (독감 바이러스) 표면에 존재

하는 'neuraminidase'라는 효소 기능을 억제해

치료효과를 나타낸다는 점에서 비슷하다.

호흡기 점막세포 표면에 새로 생성된 독감 바이러스

들이 서로 엉겨 붙어 뭉치게 함으로써 주변의 정상

점막 세포를 공격하지 못하게 하는 것이다.

'리렌자'는 흡입제이고, '타미플루'는 경구제이다.

한편 세계보건기구(WHO)는 2004년, '타미플루'의조류독감 치료효과를 확인했다고 공식적으로 밝혔으

나, '리렌자'가 효과가 있는지는 언급하지 않았다.

6. Oseltamivir (Tamiflu®)

Tamiflu®

Relenza®

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Tamiflu® (75 mg bid, 5 days)

Tamiflu®

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1996년 미국 제약회사 Gilead Sciences에서 개발한 뒤, Roche Holding이

특허권을 사들여 2005년 현재까지 독점 생산하고 있다. 로슈홀딩의 특허권은

2016년까지이며, 세계에서 유일하게 독점 생산하는 조류 인풀루엔자 치료제. 2004년 세계보건기구(WHO)로부터 유일하게 조류인플루엔자(H5N1:조류독감) 치료제로 인정받았다. 경구제인 타미플루는 고열이나 오한, 기침 등의 독감 증상이 발생한 뒤 48시간

안에 복용해야 최대 효과를 얻을 수 있다. 5일 동안 하루에 1캡슐씩 (75 mg) 2회에 걸쳐 복용한다. 주요 치료 효과는 독감 증세의 악화 감소, 기관지염이나 폐렴 등 2차 합볍증

발생 감소, 독감 잠복 기간의 감소 등이다.인플루엔자 A와 B의 치료제로도 쓰이며, 1999년부터 미국·캐나다·스위스에서

판매되기 시작하였다.2002년부터는 유럽 여러 나라에서도 판매되기 시작하였으나, 수요량에 비해

생산량이 턱없이 모자라 세계적인 공급 부족사태를 빚기도 하였다.

6. Oseltamivir (Tamiflu®)

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세계보건기구는 로슈가 10년 동안 생산시설을 완전 가동하더라도 세계

인구가 복용할 타미플루의 20%밖에 생산할 수 없다고 보고 있다. 이 때문에 세계 각국에서는 지적재산권자의 허락 없이 강제로 특허를

사용할 수 있도록 하는 특허의 배타적 권리에 대한 '강제실시권'을 부여

해야 한다는 압력이 거세게 일고 있다. 실제로 2005년 말 현재 세계 150여 개 회사와 정부에서 타미플루 생

산 허가를 신청해 놓은 상태이다. 일본에서 최근 독감치료약 ‘타미플루’ 를 복용한 10대 독감환자들이

투신하는 이상 현상이 잇따라, 당국의 투약 중지 사태 발생.우리나라에서도 타미플루 사용자의 정신신경계통에 이상이 생긴 사례

가 있었던 것으로 밝혀짐. 일본 후생노동성은 10대 환자에 대해 사실상 타미플루 투약 중지시키

는 긴급조처 발동.

6. Oseltamivir (Tamiflu®)

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IFN은 어떤 한 종류의 바이러스가 다른 바이러스의 증식을 억제하는

바이러스 간섭 현상의 매개체로서, 1957년에 발견된 이후, 항바이러

스 작용, 면역조절 작용, 항증식 작용 등을 지닌 강력한 사이토카인

으로 밝혀졌다. IFN은 다양한 유도물과 반응하여 진핵세포에서 합성된 단백질로서, 세포 내 생화학적 변화를 유발하여 동종의 세포에서 항바이러스 효과

를 나타낸다. 현재 유도된 세포 형태를 근거로 인체 유래 IFN은 세가지 종류가

알려져 있다. 각각의 형은 면역학적으로 서로 달라 각각 증식세포와

생물학적 작용이 다르다. Interferon은 3종류가 존재하는데 IFN-a는 백혈구(leucocyte)에의해서 생성되며, IFN-β는 섬유아세포(fibroblasts)가 생성하고, IFN-g는 임파구(lymphocyte)와 같은 면역세포에 의해서 생성된다.

7. Interferon (IFN)

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IFN-g 생성은 항원성 자극, mitogen, IL-2에 의해서 제한 받는다. 주된 항바이러스 IFN인 IFN-a와 IFN-β는 아미노산 서열이 대략

30% 정도 동일하다. 인성 IFN-a은 아미노산서열이 동일한 (70% 이상) 많은 종의 집단

이지만, 생체 외에서는 항바이러스와 생물학적 효과는 다르게 나타난

다. IFN-g은 IFN-a와 IFN-β보다 특이한 항바이러스 효과는 낮지만, 특히 항원에 대한 대식세포의 활성화, class II 주조직 적합성 복합체

(MHC) 발현, 국소 염증반응의 중재에 관해서는 더 강력한 면역조절

효과가 있다. 임상적으로 이용되는 IFN은 재조합 DNA 기술로 생성된 것과 자극된

백혈구나 세포로부터 정제된 것이 있다.

7. Interferon (IFN)

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Interferon은 동물세포에서 생성되며, 생물학적제제로서 바이러스의

세포 내 증식을 억제하는 고도의 선택성을 가진다

숙주 세포가 바이러스에 감염되었을 때, 17,000 MW의 분자량의

Interferon이 생성되며, 이 물질은 anti-viral proteins의 생성을 촉

진하므로써 정상세포에서의 바이러스 증식을 억제하는 기능이 있다.

바이러스에 감염된 세포에서 생성된 interferon은 감염되지 않은

숙주세포의 수용체와 결합하므로, 항바이러스 단백질의 합성을 촉진

시키기 때문에 결과적으로 더 이상의 바이러스 감염을 방제한다.IFN-a와 IFN-β는 바이러스 감염과 double-strand RNA, 박테리

아, 원생동물, Mycoplasma, polyanion, 저분자 유기화합물, 사이토

카인 (예, IL-1, IL-2, 종양괴사인자), 성장인자 등의 다른 다양한 자

극에 반응하여 모든 세포에서 생성된다.

Interferon의 작용 기전

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Interferon의 생성은 살아있는 바이러스나 바이러스의 핵산 (viral nucleic acid) 또는 방사선 조사 등으로 불활성화된 바이러스

(inactivated virus)의 자극에 의해서 생성될 수 있으나, 병원성이

낮은 바이러스의 자극으로 다량 생성되는 경향이 있으며, 병원성이

아주 높은 바이러스가 감염된 경우에는, 바이러스가 interferon을 생

성하기 전에 세포단백질 합성을 억제하기 때문에 아주 소량의

interferon이 생성된다.

Interferon은 double-stranded RNA의 자극으로도 생성된다.

자연에 존재하는 이중쇄 RNA나 합성된 이중쇄 RNA의 자극은 동물

세포에 대한 바이러스 감염 신호가 될 수 있는데, 바이러스가 감염되

지 않은 숙주세포에는 이중쇄의 RNA가 존재하지 않으며, RNA 바이

러스가 감염된 세포에서만 이중쇄의 복제 형태(replicative form)의RNA가 존재할 수 있기 때문에, interferon 생성을 자극하게 된다

작용 기전

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항바이러스 상승작용은 IFN-a 또는 IFN-β와 IFN-g, 다양한 합성

항바이러스제제, TNF와 병합투여 시 나타난다.

복합작용은 다른 사이토카인과도 일어난다. IFN의 활동도는 세포배

양에서 항바이러스 효과로 산정된다.

전형적으로, 1 단위의 IFN의 활동성은 특정 세포계에서 바이러스

복제나 발현이 50%로 감소를 일으키는 시약 희석액에 있는 양으로,

NIH와 WHO 표준 기준에 따라 international unit (IU)로 표시한다.

IFN은 직접적으로 항바이러스 작용을 나타내는 것이 아니라, INF에

노출된 세포에서 단백질을 생성하며 이러한 단백질이 바이러스에 저

항을 갖게 한다.

작용 기전

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첫 단계는 IFN이 특정한 세포 표면 수용체와 결합한다. IFN의 항바이러스 작용 시작은 수시간 내에 일어나고 유전자 전사의 증가는 수분 내에 일어난다. IFN에 노출되면 24개 이상의 단백질이 생산되고이들의 일부는 특정하게 다른 바이러스 집단을 억제하는 것으로 나타난다. 바이러스와 세포 종류에 따라 IFN의 항바이러스 효과는 바이러스

침투나 탈피각의 억제, mRNA의 합성이나 메칠화, 바이러스 단백질

의 해독, 바이러스 집합이나 분비를 통해 중재된다. Interferon은 바이러스 특이적 (virus specific) 물질이라기 보다는

숙주 특이적 (host-specific)이므로, 같은 종의 세포에서 생성된

특이적 수용체 (specific receptor)를 인지하는 interferon은 동일

종의 숙주세포에 특이적으로 작용하게 된다. 예를 들면 influenza 바이러스에 감염된 조류에서 생성된

interferon은 다른 동물의 influenza 바이러스 증식을 억제하지 못

하지만, 같은 종의 동물에 대해서는 바이러스 감염 억제 효과가 있다.

작용 기전

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IFN은 효력이 낮고, 용량과 관련된 부작용이 나타나며, 다른 합성 항바이러스제보다 유용성이 낮아 임상적 이

용이 제한된다.

미국에서 재조합형과 자연형 IFN-a이 만성 C형 간염, 만성 B형 간염, HIV에 감염된 환자의 카포시 육종, 악성종양 치료에 이용할 수 있다고 인증을 받았다.

재조합 IFN-g은 만성육아종 질환에, IFN-β은 다발성

경화증에 유용한 것으로 밝혀졌으나, 다른 IFN에 대해

서는 현재 연구 중이다.

임상 적용증

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Idoxuridine (5-Iodo-2’-deoxyuridine; IUdR;IDU)은 pyrimidine nucleoside인thymidine인 유사한 구조로서 thymidine의메틸기가 iodine으로 치환된 형이며, 분자량은354이다. 1959년 항암제로 처음 개발되었으나, 1962년herpes simplex virus (HSV)에 의한 인체 각막염에서 국소 치료 효과가 증명되어 HSV 치료제로 공인된 최초의 약이다. 바이러스에 대한 선택적 작용이 낮아, 전신성독성이 심하므로 현재는 국소적 제제로만 사용되고 있다. Idoxuridine 점안액의 pH는 4.5~7이며2~8℃에서 차광 밀봉된 용기에 보관하고, idoxuridine 분해 산물에 의한 독성 증가와 효능 저하를 방지하기 위해 다른 약과 혼합하지말아야 한다.

8. Idoxuridine (5-Iodo-2’-deoxyuridine; IUDR;IDU)

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임상 적용중

Idoxuridine은 1형 및 2형 HSV, VZV, cytomegalovirus, poxvirus 등 DNA 바이러스의 증식을 억제한다. 미국에서는 HSV 각막염의 국소 치료제만 인가되었으나, 유럽에서는구순포진, 음부포진 (2형 Herpes genitalis), 대상포진 (shingles) 에도 idoxuridine / DMSO 국소 치료가 사용되고 있다.

용법 및 용량

Idoxuridine은 0.1% (1 mg/mL) 점안제나 0.5% (5mg/mL) 안연고로 각막에 투여할 수 있다. 점안제는 낮에는 1시간 간격으로 1방울, 밤에는 2시간 간격으로 1방울씩 투여하거나, 1분에 1방울씩 5분간 투여하는 것을 하루 종일 4시간 간격으로 시행하며, 호전되면 투여 횟수를 반감할 수 있다. 안연고는 사용이 더 편리하여 낮에 4시간 간격으로 투여하며 마지막은 잠자기 전에 투여한다. 치료 시작 1주일 후 효과가 없으면 다른 치료제를 고려하고, 효과가있으면 재발을 방지하기 위하여 완치된 후 5~7일간 더 사용하며, 사용 기간은 가능한 21일을 넘지 말아야 한다. 합병증이 없는 각막염에서 corticosteroid 사용은 원칙적으로 금기이나 corticosteroid, 항생제, atropine과 동시 투여가 가능하다.

8. Idoxuridine

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바이러스는 생명체 중에서 가장 작고, 가장 간단한 구조로 이루어

져 있으며, 숙주 세포의 안에서 증식을 한다. 예컨데, 대장균이 가지고 있는 단백은 약 4,000 개인데 비해서, 바이러스는 평균 15개의 단백 밖에 없다, 또한 바이러스는 세포 내에서 기생하면서 숙주세포의 효소나 단백

을 이용하여 증식한다. 따라서 숙주세포에는 없고, 바이러스만 가지는 특이한 표적 단백

을 찾아서 공격하기가 어렵다. 이것이 바로 항바이러스제를 개발하는 일이 항균제를 개발하는 일

보다 훨씬 어려운 까닭이다. 다행히도 HIV는 두 가닥의 RNA분자를 가지고 있으며, 증식 과정

에 RNA가 DNA로 바뀌는 특이한 단계 (역전사)가 있어서 비교적

많은 항바이러스제가 개발되었다.

9. Anti-HIV drugs

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항HIV 치료는 한가지 약제만 단독으로 사용하지 않는다. 단일 요법보다 2제 병용요법이, 2제 병용요법 보다 3제 병용요법이 바이러스 억제 효과와 내성 방지면에서 더 우수하기 때문이다. 특히, 단백분해효소 억제제 (protease inhibitor)를 포함하는 3제 병용요법은 혈중 HIV를 검출 한계 미만으로 억제하고, CD4+ 림프구수를 증가시킨다. 3제 병용요법은 에이즈로 진행하는 것을 막고, 생존 기간도 연장시킨다는것이 여러 임상 시험에서 확인되었다. 미국에서 에이즈 환자의 기회감염증과 사망률은 1996년을 전후해서 현저히 감소하였다. 즉, CD4+ 림프구의 수가 100 미만인 에이즈 환자들의 사망률 (100 person-year당)은 1994년에 35.1였는데, 1997년 중반에는 8.8로 떨어져 75%나 감소하였다. 기회감염증의 발생율(100 person-year당)도 같은 기간에 50에서 13.3으로 73%나 떨어졌다. 이러한 성과는 단백분해효소 억제제를 포함한 3제 병용요법이 1996년부터 에이즈 환자에게 널리 쓰이게 된 결과라고 생각한다.

9. Anti-HIV drugs

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뉴클레오시드 유사체는 HIV 감염증을 치료하는데 기본이 되는 치료약제이다. 여기에 속하는 약제는 안전하고, 복용하기 쉽고, 다른 약과 함께 투여하면 환자의 생명을 연장시킬 수 있다. 또한, HIV가 단백분해효소 억제제나 다른 항HIV약에 대해서 내성을 나타내지 못하도록 막는데도 효과적이다. 이들은 모두 HIV의 역전사 효소가 작용하지 못하도록 방해함으로써 항바이러스 효과를 나타낸다.

Zidovudine (AZT), didanosine, zalcitabine 등은 DNA의nucleotide 유사체로서, retrovirus에 의해서 합성되는 viral DNA 형성을 억제 시키며, 특히 zidovudine은 세포의 thymidine kinase에 의해azidothymidine monophosphate로 전환되는데, 이것은 다시 di-, tri-phosphate 형태가 되고, 결국 Azidothymidine triphosphate(AZT-TP)는 DNA의 thymidine염기 유사체가 되어 바이러스의 역전사효소를 억제함으로 DNA사슬의 신장이 조기에 종료되는 결과가 된다. Stavudine도 바이러스에 감염된 세포에서 세포 내의 kinase에 의해stavudine triphosphate로 전환되어 thymine의 유사체로서 3′OH가결여되게 하므로써 사슬의 신장이 조기에 종료되게 한다. 그러나 이 세종류의 항 바이러스제는 사람세포의 DNA복제도 방해하므로 장기간 사용하면, 사람에게 심각한 부작용을 나타낸다.

Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)

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1) Zidovudine (3’-azido-3’-deoxythymidine, azidothymidine; AZT, ZDV)

HIV의 증식을 억제하는 효과가 있다고 알려진 최초의 약제이며, 1987년부터 환자 치료에 사용되기 시작하였다. 뉴클레오시드계열에 속하며, 역전사효소를 억제함으로써 항바이러스 효과를 나타낸다.용법 및 용량

200 mg씩 하루 3번, 또는 300mg씩 하루 2번 복용. 식사 시간과 상관없이 투여할 수 있다.

2) Didanosine (2’, 3’-Dideoxyiosine; ddI)용법 및 용량

체중이 60 kg 이상이면 200 mg (250 mg 분말) 하루에 두 번, 체중60 kg 미만이면 125 mg (167 mg분말)을 하루에 두 번 투여한다. 음식과 함께 복용하면 혈중농도가 반으로 준다. 그러므로, 공복에(식사 1시간 전, 또는 식사 후 1시간 지난 다음) 복용한다.

3) Zalcitabine (2’3’-Dideoxycytidine; ddC)뉴클레오시드 유사체이며, 1992년도에 사용이 허가된 항 HIV약제이다.

4) Stavudine (2’3,’-Didehydro-3’-deoxythymidine; d4T)Stavudine은 zidovudine을 오래 동안 사용한 환자에게 쓸 수 있는 항HIV약제로 1993년에 공인되었다.

Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)

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5) Lamivudine (2’-Deoxy-3’-thiacytidine; 3TC)HIV에 감염된 환자를 치료할 때 AZT 단독으로 치료하는 것보다 3TC를 병용하여

투여하면 상당히 우수한 치료효과를 나타낸다. 최근에는 cocktail 요법으로 성공적인 치료효과를 거두고 있는데, cocktail 요법이

란 AZT, 3TC, ritonavir 등을 고농도로 혼합하여 투여하면 약제 내성주의 발생을

억제하는 효과가 있으므로, 혈장에서의 HIV 농도를 거의 0 수준으로 낮출 수 있으

나 잠복상태의 proviral HIV DNA를 완전히 제거할 수는 없다.또한 Lamivudine은 만성 B형 간염으로 인한 진행성 간경변 환자에게 투여하여 B형

간염으로 인한 간 손상의 진행을 저지시킬 수 있으나, 치료를 중단하면 간염이 진행

될 가능성이 있으므로 지속적인 투여를 권장하고 있다. DNA 바이러스인 B형 간염 바이러스는 번식과정에서 역전사 과정을 거치게 되므로

HIV virus 치료제인 Lamivudine이 B형 간염 바이러스에서도 뚜렷한 억제효과를

나타낸다.

항 HIV 뉴크레오타이드류

Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)

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뉴클레오시드 유사체가 아니며, 역전사효소와 비경합적으로 결합함

으로써 효소 작용을 억제한다. 뉴클레오시드 유사체와 다르게 세포 내에서 phosphorylation이 되

지 않더라도 활성을 나타낸다. 뉴클레오시드 유사체와 같은 효소를 억제하지만 뉴클레오시드와 교

차내성은 없다. 이 계열에 속하는 약제는 단독으로 투여하면 빠른 시간 내에 바이러

스가 내성을 획득하게 되므로 반드시 다른 계열의 항HIV제와 함께

투여한다.NevirapineDelavirdineEfavirenz

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI)

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단백분해효소 억제제는 HIV 증식을 강력히 억제할 수 있는 항바이

러스제이다. 3가지 항HIV 약제를 투여 (소위 “칵테일 요법”)함으로써 환자의

혈중에서 HIV가 검출되지 않을 정도로 강력한 치료가 가능하게 된

것도 단백분해효소 억제제가 개발된 이후의 일이다. Saquinavir는 1995년 12월에, ritonavir와 indinavir는 1996년

3월에, 그리고 nelfinavir는 1997년 3월에 공인되었다. 다른 여러 가지 약물과 상호작용을 하고, 오래 사용하면 지방의

체내 분포가 변하고, 지질 대사에 이상이 나타난다는 단점이 있다. 한가지 단백분해효소 억제제에 내성을 획득한 바이러스주는 다른

단백분해효소 억제제에 대해서도 내성을 보이는 경우(교차내성)가비교적 흔하다. 임상에서 사용되는 약물: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir

Protease Inhibitors

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바이러스의 증식과 세포의 대사 과정이 밀접하게 연관되어 있기 때문

에, 세균에 대한 항생제의 개발에 비해 효과적인 항바이러스 제제의

발달은 늦게 진행되었다. 항바이러스 기능을 가진 많은 물질이 바이러스 뿐만 아니라 숙주 세

포의 기능도 억제한다. 동물과 사람에서 독성의 발현 정도는, 항바이러스 제제가 숙주 세포

에는 영향을 끼치지 않고 바이러스에만 특이하게 억제할 수 있는 능

력에 좌우된다. 근래에 분자생물학의 발달과 바이러스 증식과정에 대한 이해가 증가

하면서 항바이러스 제제의 개발이 가능하게 되었다.원칙적으로 항바이러스 제제는 바이러스의 증식과정 즉, 흡착

(adsorption), 침투(penetration), uncoating, transcription, translation, genome replication, viral assembly 및maturation 등의 어느 단계에 작용한다.

10. 새로이 개발되는 항바이러스제

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항바이러스 제제는 크게 헤르페스 바이러스군에 사용되는 제제, 항호흡기 바

이러스 제제 및 항HIV 제제 등 3가지 군과 비특이적으로 작용하는

interferon 등 4가지로 구분할 수 있다.

현재 herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus(CMV), Epstein Barr virus(EBV) 등의 치료제로 여러

약제가 개발 중에 있지만, 미국 FDA에서 HIV 외의 다른 바이러스 감염에 사

용하도록 승인한 항바이러스 제제는 acyclovir, valaciclovir, ganciclovir, penciclovir, famdidlovir, ribavirin, lamivudine, amantadine, foscarnet, rimantadine, interferon-a, zanamivir, ostelmivir 등 모두

13개이다.

치료체의 개발에 있어서 하나의 놀라운 진보는 컴퓨터 분석에 의해 바이러스

의 효소 또는 수용체를 불활성화시키는 분자를 정밀하게 디자인하는 것이다.

Influenza A와 B의 neuraminidase 억제제인 zanamivir와 같은 성공적

인 제제가 이와 같은 방법으로 개발되었다.

10. 새로이 개발되는 항바이러스제