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·医学循证·

二甲双胍与２型糖尿病患者胰腺癌发病风险的 Ｍｅｔａ分析

余 希，黄秋燕，汤绍辉，石 珩，颜 英，汤慧君

　　作者单位：５１０６３０广东省广州市，暨南大学附属第一医院消化内科 （余希，黄秋燕，汤绍辉，石珩，颜英，汤慧君）；深圳市龙

岗中心医院消化内科 （余希）

通信作者：汤绍辉，５１０６３０广东省广州市，暨南大学附属第一医院消化内科；Ｅｍａｉｌ：ｔａｎｇｓｈａｏｈｕｉ２０５＠１６３ｃｏｍ

　　 【摘要】　目的　评价二甲双胍与２型糖尿病患者胰腺癌发病风险的关系。方法　计算机检索ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭＢａｓｅ、ＷｅｄｏｆＳｃｉｅｎｃｅ、ｔｈｅＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、ＣＮＫＩ全文数据库、万方数据库以及中国科技期刊数据库。对综述性文献的参考文献进行二次检索，检索时间限定为建库至２０１５年３月。由２名评价员独立根据检索策略进行文献检索，提取文献资料主要包括第一作者、发表时间、研究类型、暴露因素 （二甲双胍的使用）、相对危险度 （ＲＲ）及其９５％可信区间（９５％ＣＩ）、校正因素、随访时间。以ＮＯＳ（ＮｅｗｃａｓｔｌｅＯｔｔａｗａｓｃａｌｅ）评分法评价文献质量，≥７分为高质量文献。结果　共纳入６篇文献，包括９个独立研究，ＮＯＳ评分均≥７分。总体分析显示，与其他降糖药相比，二甲双胍治疗可使２型糖尿病患者胰腺癌的发生风险降低３６％，差异有统计学意义 〔ＲＲ＝０６４，９５％ＣＩ（０４７，０８７），Ｐ＝０００４〕。亚组分析显示，与磺脲类组、胰岛素组相比，二甲双胍治疗可使２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险分别降低５１％及５３％，差异有统计学意义 〔ＲＲ＝０４９，９５％ＣＩ（０３６，０６６），Ｐ＜０００１；ＲＲ＝０４７，９５％ＣＩ（０３９，０５７），Ｐ＜０００１〕。结论　二甲双胍治疗可能降低２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。　　 【关键词】　癌，胰腺管；糖尿病，２型；二甲双胍；队列研究；Ｍｅｔａ分析　　 【中图分类号】Ｒ７３５９　 【文献标识码】Ａ　ｄｏｉ：１０３９６９／ｊｉｓｓｎ１００７－９５７２２０１６０２０１５　　 余希，黄秋燕，汤绍辉，等．二甲双胍与 ２型糖尿病患者胰腺癌发病风险的 Ｍｅｔａ分析 ［Ｊ］．中国全科医学，２０１６，１９（２）：１９５－１９８．［ｗｗｗｃｈｉｎａｇｐｎｅｔ］　　 ＹｕＸ，ＨｕａｎｇＱＹ，ＴａｎｇＳＨ，ｅｔａｌ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＧｅｎｅｒａｌＰｒａｃｔｉｃｅ，２０１６，１９（２）：１９５－１９８．

ＲｅｌａｔｉｏｎＢｅｔｗｅｅｎＭｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｔｈｅＲｉｓｋｏｆＰａｎｃｒｅａｔｉｃＣａｎｃｅｒｉｎＴｙｐｅ２ＤｉａｂｅｔｅｓＰａｔｉｅｎｔｓ：ＡＭｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ　ＹＵＸｉ，ＨＵＡＮＧＱｉｕ－ｙａｎ，ＴＡＮＧＳｈａｏ－ｈｕｉ，ｅｔａｌ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉ′ｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３０，Ｃｈｉｎａ　　 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｔ２ＤＭ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ａｃｏｍｐｕｔｅｒ－ｂａｓｅｄｒｅｓｅａｒｃｈｗａｓｍａｄｅｉｎｔｈｅｄａｔａｂａｓｅｓａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄｉｎｃｌｕｄｉｎｇＰｕｂＭｅｄ，ＥＭＢａｓｅ，ＷｅｄｏｆＳｃｉｅｎｃｅ，ｔｈｅＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＮａｔｉｏｎａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ＣＮＫＩ），ＷａｎｆａｎｇＤｉｇｉｔａｌＪｏｕｒｎａｌＦｕｌｌ－ｔｅｘｔＤａｔａｂａｓｅ，ａｎｄＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅＴｅｃｈｎｉｃａｌＰｅｒｉｏｄｉｃａｌ（ＶＩＰ）ＴｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｗｉｔｈｒｅｖｉｅｗｓｗｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄｗｉｔｈｉｎｒｅｓｕｌｔｓｗｉｔｈａｓｅａｒｃｈｔｉｍｅｆｒｏｍｄａｔａｂａｓｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｔｏＭａｒｃｈ２０１５ＴｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｅａｒｃｈｗａｓｃｏｎｄｕｃｔｅｄｂｙｔｗｏｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅａｒｃｈｓｔｒａｔｅｇｙＴｈｅｅｘｔｒａｃｔｅｄｄａｔａｆｒｏｍｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｉｎｃｌｕｄｅｄｔｈｅｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ，ｐｕｂｌｉｓｈｔｉｍｅ，ｒｅｓｅａｒｃｈｔｙｐｅａｎｄｅｘｐｏｓｕｒｅｆａｃｔｏｒ（ｔｈｅｕｓａｇｅｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎ），ＲＲａｎｄｉｔｓ９５％ＣＩ，ａｄｊｕｓｔｉｎｇｆａｃｔｏｒａｎｄｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｔｉｍｅＮｅｗｃａｓｔｌｅ－Ｏｔｔａｗａｓｃａｌｅ（ＮＯＳ）ｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ，ａｎｄｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｗｉｔｈａｓｃｏｒｅ≥７ｗｅｒｅｔａｋｅｎａｓｔｈｅｈｉｇｈ－ｑｕａｌｉｔｙｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｔｏｔａｌｏｆｓｉｘｐｉｅｃｅｓｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ９ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ，ａｎｄｔｈｅＮＯＳｓｃｏｒｅｓｗｅｒｅａｌｌ≥７Ｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｓｃｏｒｅｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ，ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｏｔｈｅｒｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｄｒｕｇｓ，ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｃａｎｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＴ２ＤＭｂｙ３６％ 〔ＲＲ＝０６４，９５％ＣＩ（０４７，０８７），Ｐ＝０００４〕．Ｔｈｅｓｕｂｇｒｏｕｐａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ，ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ，ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｃｏｕｌｄｌｏｗｅｒｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓｂｙ５１％ ａｎｄ５３％ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ〔ＲＲ＝０４９，９５％ＣＩ（０３６，０６６），Ｐ＜０００１；ＲＲ＝０４７，９５％ＣＩ（０３９，０５７），Ｐ＜０００１〕．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＭｅｔｆｏｒｍｉｎｔｈｅｒａｐｙｃａｎｒｅｄｕｃｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ．　　 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｄｕｃｔ；Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｔｙｐｅ２；Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ；Ｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｉｅｓ；Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ

·５９１·　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗｃｈｉｎａｇｐｎｅｔ　Ｅｍａｉｌ：ｚｇｑｋｙｘ＠ｃｈｉｎａｇｐｎｅｔ

　　２型糖尿病是常见的代谢性疾病，可增加包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤的发病风险。胰腺癌是发生于胰外分泌腺的恶

性肿瘤，近年来发病率明显上升，早期诊断困难，恶性程度

高，发展快，缺乏较为理想的治疗方法，预后差，５年生存率小于５％［１］。因此，探索降低２型糖尿病患者胰腺癌发病风险的药物，对于胰腺癌的防治具有重要意义。二甲双胍是治疗２型糖尿病的一线药物之一。流行病学研究显示，２型糖尿病患者长期应用二甲双胍治疗可降低多种恶性肿瘤的发生风险，包

括胰腺癌［２］。然而，另有学者报道，二甲双胍是否能降低胰

腺癌的发病风险尚存在争议［３］。鉴于此，本研究通过循证医

学方法，充分检索相关文献，探讨二甲双胍与胰腺癌间的关

系，为临床胰腺癌的防治提供较可靠的证据。

１　资料与方法１１　文献纳入与排除标准　纳入标准：（１）研究内容为评价使用和未使用二甲双胍与胰腺癌发病关系的研究；（２）研究类型为队列研究，队列研究中观察组为使用二甲双胍治疗者，

对照组为使用其他降糖药物 （包括磺脲类、噻唑烷二酮类、

胰岛素或其他药物联合）治疗者；（３）研究结果有足够的信息用于计算相对危险度 （ＲＲ）及其９５％可信区间 （９５％ＣＩ）；（４）文献质量评价 ＮＯＳ（ＮｅｗｃａｓｔｌｅＯｔｔａｗａｓｃａｌｅ）评分高于７分。排除标准：（１）综述、Ｍｅｔａ分析、病例报告、会议文件、基础研究及体内外实验研究等；（２）研究设计存在缺陷；（３）暴露因素为其他降糖药物，未评价二甲双胍与胰腺癌关系；

（４）只论述二甲双胍与胰腺癌死亡率的关系，而未阐述与其发病风险关系。

１２　文献检索　采用计算机检索 ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭＢａｓｅ、ＷｅｄｏｆＳｃｉｅｎｃｅ、ｔｈｅＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、ＣＮＫＩ全文数据库、万方数据库以及中国科技期刊数据库。联合使用下列检索词：二甲双胍

（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、口服降糖药 （ｏｒａｌａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃａｇｅｎｔｓ）和胰腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ）以及恶性肿瘤 （ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）。对综述性文献的参考文献进行二次检索，检索时间限定为建库至２０１５年３月。１３　文献资料提取及质量评价　由２名评价员独立根据检索策略进行文献检索，并按纳入与排除标准独立筛选文献，对文

献进行资料提取和交叉核对。提取资料主要包括第一作者、发

表时间、研究类型、暴露因素 （二甲双胍的使用）、ＲＲ及其９５％ＣＩ、校正因素、随访时间，如遇分歧则讨论解决。若文献数据不全或不清楚，尽可能与原作者联系以获取准确信息。文

献的质量评价参考 ＮＯＳ评分法，由２位评价员独立进行，最高分为９分，≥７分为高质量文献。１４　统计学方法　使用 ＲｅｖＭａｎ５３软件进行 Ｍｅｔａ分析，通过χ２检验和Ｉ２统计量评价各研究间的异质性，如果Ｉ２≤５０％，表明研究间异质性较小，选择固定效应模型进行合并分析。如

果Ｉ２＞５０％，表明研究间异质性较大，应选择随机效应模型进行合并分析。针对每一个汇总指标进行敏感性分析，比较采用

固定效应模型和随机效应模型的汇总指标有无区别和去除最大

值或最小值后汇总指标有无明显区别。通过漏斗图评价潜在的

发表偏倚。以Ｐ＜００５为差异有统计学意义。

２　结果２１　文献检索结果　初检获得文献２９５０篇，经阅读文题、摘要及全文后排除２９４４篇，最终纳入文献为６篇［４－９］，文献

筛选流程图见图１。２２　纳入文献质量评价　６篇文献中３篇［４，７，９］来自国外，另３篇［５－６，８］来自台湾地区，其中 ＶａｎＳｔａａ等［４］及 Ｈｓｉｅｈ等［５］中各

包含３个及２个分组研究，共包括９个独立研究。纳入文献ＮＯＳ评分为７～９分，均为高质量文献 （见表１）。

图１　纳入文献筛选流程图Ｆｉｇｕｒｅ１　Ｆｌｏｗｃｈａｒｔｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ

２３　Ｍｅｔａ分析结果２３１　合并结果　６篇文献包括９个研究，各研究间存在统计学异质性 （Ｉ２＝８５％，Ｐ＜０００１），采用随机效应模型分析。结果显示，与其他降糖药相比，二甲双胍治疗可使２型糖尿病患者胰腺癌的发生风险降低３６％，差异有统计学意义 〔ＲＲ＝０６４，９５％ＣＩ（０４７，０８７），Ｐ＝０００４，见图２〕。

图２　二甲双胍与其他药物治疗２型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图

Ｆｉｇｕｒｅ２　ＦｏｒｅｓｔｐｌｏｔｏｆｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｏｔｈｅｒｄｒｕｇｓｉｎｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ

２３２　对照组不同药物的亚组分析　ＶａｎＳｔａａ（ａ）等［４］、

Ｈｓｉｅｈ（ａ）等［５］、Ｒｕｌｔｅｒ等［７］及Ｔｓｉｌｉｄｓ等［９］研究对照组为磺脲

类单药治疗，各研究存在统计学异质性 （Ｉ２ ＝６８％，Ｐ＝００２），采用随机效应模型分析。结果显示，二甲双胍较磺脲类治疗可使２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低５１％，差异有统计学意义 〔ＲＲ＝０４９，９５％ＣＩ（０３６，０６６），Ｐ＜０００１，见图３〕。ＶａｎＳｔａａ（ｂ）等［４］、Ｈｓｉｅｈ（ｂ）等［５］研究

对照组为胰岛素单药治疗，各研究无统计学异质性 （Ｉ２ ＝１９％，Ｐ＝０２７），采用固定效应模型分析。结果显示，二甲双胍较胰岛素治疗可使２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低５３％，差异有统计学意义 〔ＲＲ＝０４７，９５％ ＣＩ（０３９，０５７），Ｐ＜０００１，见图４〕。

·６９１· ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗｃｈｉｎａｇｐｎｅｔ　Ｅｍａｉｌ：ｚｇｑｋｙｘ＠ｃｈｉｎａｇｐｎｅｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

表１　纳入文献基本特征

Ｔａｂｌｅ１　Ｂａｓｉｃｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ

第一作者发表

时间（年）年龄（岁）

样本量（例）

观察组　 　对照组用药情况

观察组　　　　　　　　　对照组 调整变量ＮＯＳ评分（分）

随访时间

ＶａｎＳｔａａ（ａ）［４］ ２０１１ ≥４０ １０９７０８ ６８０２９ 单药治疗，剂量不详 磺脲类单药治疗，剂量不详 年龄、性别、体质指数、吸烟、糖化血红蛋白、随访前１年住院、急性冠脉综合征、高血压、高脂血症、卒中

７ １９９７—２００６年

ＶａｎＳｔａａ（ｂ）［４］ ２０１１ ≥４０ １０９７０８ ２３００５ 单药治疗，剂量不详 胰岛素单药治疗，剂量不详 ７ １９９７—２００６年

ＶａｎＳｔａａ（ｃ）［４］ ２０１１ ≥４０ １０９７０８ ３１３７２ 单药治疗，剂量不详 噻唑烷二酮类单药治疗，剂量不详

７ １９９７—２００６年

Ｈｓｉｅｈ（ａ）［５］ ２０１２ ≥２０ ３９６３ ６０７２ 单药治疗，剂量不详 磺脲类单药治疗，剂量不详 年龄、性别 ８ ２０００—２００８年

Ｈｓｉｅｈ（ｂ）［５］ ２０１２ ≥２０ ３９６３ ７５１ 单药治疗，剂量不详 胰岛素单药治疗，剂量不详 ８ ２０００—２００８年

Ｌｅｅ［６］ ２０１１ ≥２０ １１２１２ ４１９４ 单药治疗，平均剂量５００ｍｇ／ｄ，平均用药（９３１±７６５）ｄ

药物、剂量不详 年龄、性别、其他口服降糖方案、二甲双胍使用时间及剂量、Ｃｈａｒｌｓｏｎ合并症指数

８ ２０００—２００７年

Ｒｕｉｔｅｒ［７］ ２０１２ ≥１８ ５２６９８ ３２５９１ 单药治疗，平均剂量５００ｍｇ／ｄ

磺脲类单药治疗，平均剂量１１４０ｍｇ／ｄ

年龄、性别、高血糖持续时间、使用其他药物、随访前住院、用药剂量

９ １９９８—２００８年

Ｌｉａｏ［８］ ２０１２ ≥２０ ４２７５４ ７０４９ 合并治疗，剂量不详 药物、剂量不详 年龄、性别、慢性胰腺炎、乙／丙型肝炎、胆囊炎、肥胖

８ １９９８—２００７年

Ｔｓｉｌｉｄｉｓ［９］ ２０１４ ３５～９０ ５１４８４ １８２６４ 单药治疗，剂量不详 磺脲类单药治疗，剂量不详 年龄、性别、体质指数、吸烟、饮酒、使用非甾体类抗炎药、他汀类及激素药物

８ ５１年

图３　二甲双胍与磺脲类治疗２型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图

Ｆｉｇｕｒｅ３　ＦｏｒｅｓｔｐｌｏｔｏｆｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｉｎｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ

图４　二甲双胍与胰岛素治疗２型糖尿病患者胰腺癌发病风险比较的森林图

Ｆｉｇｕｒｅ４　ＦｏｒｅｓｔｐｌｏｔｏｆｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｉｎｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎＴ２ＤＭｐａｔｉｅｎｔｓ

２４　敏感性分析与发表偏倚　针对上述Ｍｅｔａ分析分别采用固定效应模型和随机效应模型进行分析，结果基本一致；除去

ＲＲ值最大的Ｈｓｉｅｈ（ｂ）等［５］研究及 ＲＲ值最小的 Ｒｕｉｔｅｒ等［７］

研究，结果无较大变化，结论较稳定。漏斗图左右基本对称，

未发现明显发表偏倚 （见图５）。３　讨论

２型糖尿病是常见的代谢性疾病，可增加多种恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胰腺癌、大肠癌的发病风险［１０］。二甲双胍作

为胰岛素增敏剂，可抑制糖异生及肝糖原的分解，促进肌肉对

葡萄糖的摄取，有效降低血糖［１１］。近年来新型降糖药物进入

临床，具有代表性的有二肽基肽酶４（ＤＰＰ４）抑制剂和胰高血糖素１（ＧＬＰ１）受体激动剂，ＤＰＰ４抑制剂能延长血浆ＧＬＰ１和葡萄糖依赖性促胰岛素激素 （ＧＩＰ）的活性，促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而控制血糖水平；ＧＬＰ１受体激动剂可刺激胰岛 β细胞以糖依赖的方式分泌胰岛素，

抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖水平。但新型降糖药物价格

昂贵，且ＧＬＰ１受体激动剂无口服剂型，限制了其在临床的使用。二甲双胍由于价格低、安全、耐受好，仍是治疗糖尿病的

首选药物［１２］。

图５　发表偏倚的漏斗图Ｆｉｇｕｒｅ５　Ｆｕｎｎｅｌｐｌｏｔｏｆｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｂｉａｓ

　　随着二甲双胍在２型糖尿病治疗中的广泛应用，近年流行病学研究发现，二甲双胍不仅对２型糖尿病具有卓越的降糖效果，还可显著降低患者多种恶性肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、食

管癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌等发病风险［２］。Ｋａｒｎｅｖｉ等［１３］报

道，二甲双胍通过下调胰岛素样生长因子１（ＩＧＦ１）受体信号通路活性，从而抑制胰腺癌细胞的生长；ＳｉｎｎｅｔｔＳｍｉｔｈ等［１４］

研究显示，二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ的活性，减少 ＡＴＰ的合成，从而提高 ＡＭＰ／ＡＴＰ比值而激活 ＡＭＰＫ通路，进而抑制胰腺癌细胞 ＤＮＡ合成及细胞增殖；同时，该研究还发现当葡萄糖水平在低水平 （００５～１００ｍｍｏｌ／Ｌ）至正常水平 （５ｍｍｏｌ／Ｌ）范围内时，二甲双胍才具有抑制胰腺癌细胞增殖的作用。

然而，Ｂｏｄｍｅｒ等［３］进行的病例对照研究显示，长期使用

二甲双胍可能不能降低 ２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。Ｗａｎｇ等［１５］纳入１１篇文献进行Ｍｅｔａ分析显示，二甲双胍可能

·７９１·　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗｃｈｉｎａｇｐｎｅｔ　Ｅｍａｉｌ：ｚｇｑｋｙｘ＠ｃｈｉｎａｇｐｎｅｔ

降低２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险。但是，该 Ｍｅｔａ分析存在较多缺陷：（１）纳入的文献有队列研究和病例对照研究２种完全不同的研究类型，观察组、对照组提取的数据完全不

同，Ｍｅｔａ分析结果值得商榷；（２）该文纳入的 Ｃｕｒｒｉｅ等［１６］及

Ｌｉｔｔｌｅ等［１７］２个研究，原文未给出可计算 ＲＲ值的原始数据；（３）文献检索不充分，未纳入２０１２年后发表的研究，且部分文献［１８－２０］ＮＯＳ评分较低。

本研究纳入的６篇文献ＮＯＳ评分为７～９分，均为高质量文献。Ｍｅｔａ分析结果显示，口服二甲双胍治疗可使２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低３６％；亚组分析显示，与磺脲类组、胰岛素组相比，二甲双胍治疗可使２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险分别降低５１％及５３％，敏感性分析显示结果保持稳定。笔者未检索到相关临床随机对照研究，但检索到２篇病例对照研究 （包括２０２２例患者），基于以下原因未将其纳入Ｍｅｔａ分析：（１）队列研究为前瞻性研究，病例对照研究为回顾性研究，研究类型不同，不能合并进行 Ｍｅｔａ分析； （２）队列研究论证强度高于病例对照研究，并且本文中队列研究的

总例数远多于病例对照研究。综上所述，本研究 Ｍｅｔａ分析结果提示二甲双胍治疗使２型糖尿病患者胰腺癌的发病风险降低可信度较高，同时，也有待于今后更多高质量的临床随机对照

研究加以证实。

另外，本文存在局限性：纳入的队列研究较少，部分文献

未提供详细的年龄、性别资料以及二甲双胍和其他降糖药物具

体用药剂量、使用时间等，因此，无法更细致地进行亚组分析

以排除混杂因素的影响；纳入文献均为英语语种，存在语种偏

倚；为提高证据的可靠性，排除了评分较低的文献，可能产生

筛选者偏倚。尽管存在上述瑕疵，但本研究仍然是第一个纳入

文献较多，且质量较高的 Ｍｅｔａ分析，结论对临床２型糖尿病患者胰腺癌的防治具有较重要指导意义。

作者贡献：余希进行课题设计与实施、资料收集整理、撰

写论文、成文、并对文章负责；黄秋燕、汤绍辉、汤慧君进行

课题实施、评估、资料收集；石珩、颜英进行质量控制及

审校。

本文无利益冲突。

参考文献

［１］ＵＳＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ．ＵｎｉｔｅｓＳｔａｔｅｓＣａｎｃｅｒＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ：１９９９—２００７ｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｅｂ－ｂａｓｅｄｒｅｐｏｒｔ［Ｒ］．Ａｔｌａｎｔａ：ＵＳＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０１０．

［２］ＬｉＤＨ，ＹｅｕｎｇＳＣ，ＨａｓｓａｎＭＭ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｔｈｅｒａｐｉｅｓａｆｆｅｃｔｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００９，１３７（２）：４８２－４８８．

［３］ＢｏｄｍｅｒＭ，ＢｅｃｋｅｒＣ，ＭｅｉｅｒＣ，ｅｔａｌ．Ｕｓｅｏｆａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃａｇｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ：ａｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１０７（４）：６２０－６２６．

［４］ＶａｎＳｔａａＴＰ，ＰａｔｅｌＤ，ＧａｌｌａｇｈｅｒＡＭ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｃｏｓｅｌｏｗｅｒｉｎｇａｇｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｒｉｓｋｆｏｒｃａｎｃｅｒ：ａｓｔｕｄｙｗｉｔｈｔｈｅＧｅｎｅｒａｌＰｒａｃｔｉｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄａｔａｂａｓｅ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｃａｒｅ ｄａｔａ ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１１，５５（３）：６５４－６６５．

［５］ＨｓｉｅｈＭＣ，ＬｅｅＴＣ，ＣｈｅｎｇＳＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｇｌｕｃｏｓｅ－ｌｏｗｅｒｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓｏｎｃａｎｃｅｒｒｉｓｋｉｎｔｈｅＴａｉｗａｎｅｓｅ［Ｊ］．ＥｘｐＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ，２０１２，２０１２：４１３７８２．

［６］ＬｅｅＭＳ，ＨｓｕＣＣ，ＷａｈｌｑｖｉｓｔＭＬ，ｅｔａｌ．Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｃｒｅａｓｅｓ

ａｎｄｍｅｔｆｏｒｍｉｎｒｅｄｕｃｅｓｔｏｔａｌ，ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ，ｌｉｖｅｒａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅｓｉｎＴａｉｗａｎｅｓｅ：ａｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｏｆ８０００００ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ［Ｊ］．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２０１１，１１：２０．

［７］ＲｕｉｔｅｒＲ，ＶｉｓｓｅｒＬＥ，ｖａｎＨｅｒｋ－ＳｕｋｅｌＭＰ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗｅｒｒｉｓｋｏｆｃａｎｃｅｒｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｏｎ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅｏｎｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｌａｒｇｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２０１２，３５（１）：１１９－１２４．

［８］ＬｉａｏＫＦ，ＬａｉＳＷ，ＬｉＣＩ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｉｎＴａｉｗａｎ［Ｊ］．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１２，２７（４）：７０９－７１３．

［９］ＴｓｉｌｉｄｉｓＫＫ，ＣａｐｏｔｈａｎａｓｓｉＤ，ＡｌｌｅｎＮＥ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｄｏｅｓｎｏｔａｆｆｅｃｔｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ：ａｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｉｎｔｈｅＵ．Ｋ．ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｒｅｓｅａｒｃｈｄａｔａｌｉｎｋａｎａｌｙｚｅｄｌｉｋｅａｎｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２０１４，３７（９）：２５２２－２５３２．

［１０］ＪｅｅＳＨ，ＯｈｒｒＨ，ＳｕｌｌＪＷ，ｅｔａｌ．ＦａｓｔｉｎｇｓｅｒｕｍｇｌｕｃｏｓｅｌｅｖｅｌａｎｄｃａｎｃｅｒｒｉｓｋｉｎＫｏｒｅａｎｍｅｎａｎｄｗｏｍｅｎ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００５，２９３（２）：１９４－２０２．

［１１］ＮａｓｒｉＨ，Ｒａｆｉｅｉａｎ－ＫｏｐａｅｉｌＭ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ：ｃｕｒｒｅｎｔｋｎｏｗｌｅｄｇｅ［Ｊ］．ＲｅｓＭｅｄＳｃｉ，２０１４，１９（７）：６５８－６６４．

［１２］ＧｅｏｒｇｅＣＭ，ＢｒｕｊｉｎＬＬ，ＷｉｌｌＫ，ｅｔａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅｗｉｔｈｎｏｎｉｎｓｕｌｉｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＡｍＦａｍＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２０１５，９２（１）：２７－３４．

［１３］ＫａｒｎｅｖｉＥ，ＳａｉｄＫ，ＡｎｄｅｒｓｓｏｎＲ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｓｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＩＧＦ－Ｉｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２０１３，１３：２３５－２４６．

［１４］Ｓｉｎｎｅｔｔ－ＳｍｉｔｈＪ，ＫｒｉｓｚｔｉｎａＫ，ＫｕｉＲ，ｅｔａｌ．ＭｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲＣ１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ＤＮＡｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ：ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｎｇｌｕｃｏｓｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｒｏｌｅｏｆＡＭＰＫ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ ＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１３，４３０（１）：３５２－３５７．

［１５］ＷａｎｇＺ，ＬａｉＳＴ，ＸｉｅＬ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｒｉｓｋｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓＣｌｉｎＰｒａｃｔ，２０１４，１０６（１）：１９－２６．

［１６］ＣｕｒｒｉｅＣＪ，ＰｏｏｌｅＣＤ，ＧａｌｅＥＡ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｇｌｕｃｏｓｅ－ｌｏｗｅｒｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓｏｎｃａｎｃｅｒｒｉｓｋｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００９，５２（９）：１７６６－１７７７．

［１７］ＬｉｔｔｌｅＭＷ，ＰｕｇｈＴＦ，ＣａｒｅｙＦＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｇａｉｎｓｔｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙｉｎｔｗｏＵＫｃｅｎｔｒｅｓ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１１，６０（４）：８４７．

［１８］ＭｏｒｄｅｎＮＥ，ＬｉｕＳＫ，ＳｍｉｔｈＪ，ｅｔａｌ．Ｆｕｒｔｈｅｒｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔｃａｎｃｅｒ： ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｏｆｏｌｄｅｒｍｅｄｉｃａｒｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２０１２，３５（２）：ｅ１６．

［１９］ＯｌｉｖｅｒｉａＳＡ，ＫｏｒｏＣＥ，ＹｏｏｄＭ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＳｙｎｄｒＣｌｉｎＲｅｓＲｅｖ，２００８，２（１）：４７－５７．

［２０］ＦｅｒｒａｒａＡ，ＬｅｗｉｓＪＤ，ＱｕｅｓｅｎｂｅｒｒｙＣＰ，ｅｔａｌ．Ｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｏｆｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅａｎｄｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，２０１１，３４（４）：９２３－９２９．

（收稿日期：２０１５－０８－１０；修回日期：２０１５－１２－０１）（本文编辑：吴立波）

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