「頭脳循環を加速する若手研究者戦略的海外派遣プログラム」平 … ›...

様式１

1

「頭脳循環を加速する若手研究者戦略的海外派遣プログラム」

平成２５年度事後評価資料（実施報告書）

整理番号

Ｓ２２０２関連研究分野

（分科細目コード）６９１３

補助事業名

（採択年度）

粘膜免疫学基盤型国際若手ネットワークによるアレルギー・感染症予防治療戦略の構築

（平成２２年度採択）

代表研究機関名東京大学

代表研究機関以外

の協力機関（独）医薬基盤研究所（ H25.1.1追加）

主担当研究者氏名國澤純（ H24.12.31まで）、幸義和（ H25.1.1から）

補助金支出額

（平成 22年度）

24,600,000円

（平成 23 年度）

27,031,934円

（平成 24 年度）

19,625,928円

（合計）

71,257,862 円

(公募応募当初の「申

請書」に記載の )

若手研究者の

派遣計画


３人


３人

（３人）


３人

（３人）

（合計）

３人

若手研究者の

派遣実績


２人


３人

（１人）


３人

（２人）

（合計）

４人

（参考）派遣期間が 300日

未満となり、最終

的に若手派遣研究

者派遣実績のカウ

ントから除外され

た者（外数）


１人


１人

（０人）


０人

（０人）

（合計）

１人

様式１

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１．若手研究者の人材育成についての成果の達成状況

（１）申請書に記載した期待される成果の概要

（申請書（９－１）に記載した若手研究者の人材育成にかかる期待される成果の概要）

本課題「粘膜免疫学基盤型国際若手ネットワークによるアレルギー・感染症予防治療戦略

の構築」により、若手研究者が各国の最先端の研究所の中で国際共同研究を推進する中

心的な役割を担うことから、グローバルな視点で研究を推進できる自立可能な研究者と

なることが期待され、次世代研究者の育成ならびに粘膜免疫研究のさらなる促進が期待

できる。その結果、感染症やアレルギー疾患に対する粘膜免疫機構を基盤とした新たな

予防・治療戦略を構築することが可能となり、日本のみならず世界の健康福祉に貢献す

ることが期待できる。

また派遣若手研究者は海外の研究環境での共同研究推進成果をあげると同時に新しい技

術と理論を習得し、帰国後には自らの研究に直接に役立てるのみならず、周囲の研究者、大

学院生に技術や知識を伝達する事で、国内での新たな医学生物学研究の展開に資すると考え

られる。さらに本プログラムで採用された若手研究者が優れた教員として東大医科研、なら

びに日本国内での教職員として登用され、今後の日本を中心とした国際共同研究において強

いリーダーシップを発揮することが期待される。以上の効果を検証するために、本課題によ

り派遣された若手研究者はプログラム終了後、積極的に東大医科研教員として登用されるよ

う働きかけ、自立的な研究環境を与えることにより、どのようなグローバルな視点を持った

研究成果ならびにリーダーシップにより推進する国際共同研究を運営できるかを検証して

いく。

（２）上述の期待される成果の達成状況の自己評価とその理由

【自己評価】

□期待を上回る成果を得た

■十分に達成された

□おおむね達成された

□ある程度達成された

□ほとんど達成されなかった

【理由】

・本事業の遂行により、感染症やアレルギーに関する粘膜免疫学研究において、国際的に高

い評価を受ける研究成果をあげることが出来た。

・本事業で海外派遣された若手研究者 2名が、本事業での成果を含む研究経験、業績が評価

され、日本国内の大学においてそれぞれ准教授と講師に採用された。

・本事業で派遣した若手研究者 2名は、引き続き海外派遣先での研究を希望し、現在も共同

研究として同一機関において研究を遂行している。

・本事業の担当研究者 1名は、本事業を含むこれまでの研究・教育成果が評価され、（独）

医薬基盤研究所において独立した研究室を主宰することになった。

様式１

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２．国際共同研究課題の到達目標及び期待される成果の達成状況

（１）申請書に記載した国際共同研究課題の到達目標及び期待される成果の概要

（申請書（３－１）に記載した国際共同研究課題の到達目標及び申請書（９－２）に記載した国際共同研究にお

いて期待される成果概要）

各国の連携研究機関に優秀な若手研究者を派遣し、共同研究課題のもと各国の研究者

間で技術・情報・アイデアの交流、いわゆる頭脳交流を深め、既存の考えにとらわれず

に最先端の理論と技術を取り入れ研究を推進することにより、世界共通の課題である新

興・再興感染症、アレルギー疾患に対する新規で且つ効果的な粘膜免疫を基盤とした予

防・治療戦略を構築する。すなわち本課題の国際共同研究において期待される研究成果

は、インフルエンザウイルス・肺炎菌や HIV、結核菌、ロタウイルスや病原性大腸菌に代

表される新興・再興感染症、および食物アレルギー、花粉症、アトピー性皮膚炎、アレ

ルギー性腸炎などのアレルギー疾患を含めた粘膜疾患に関わる粘膜免疫機構の新知見

と、それら感染症や粘膜疾患に対する新たな予防・治療法の開発である。

（２）上述の目標等に対する達成状況の自己評価とその理由

【自己評価】

■期待を上回る成果を得た

□十分に達成された

□おおむね達成された

□ある程度達成された

□ほとんど達成されなかった

【理由】

・感染症に対する粘膜ワクチンの開発に関する研究に関しては、代表的生体防御因子であ

る IgA産生の制御機構の解明から、ヒト化マウスを用いた粘膜免疫システムの発達制御機

構の解明、米型ワクチンを用いた経口ワクチンの開発など基礎から応用までの研究を展

開できた。これらの研究は多くの学術雑誌に記載された。

・アレルギー、炎症性疾患についても、これら病態形成に関わる細胞の機能解析、食餌性

成分、腸内細菌などの腸内環境因子の関与、抗体療法の可能性など、上記のワクチン開

発と同等、基礎から応用までの研究を展開し多くの学術雑誌に研究成果を発表すること

が出来た。

・本事業に関連した研究について、上記の研究成果は学術雑誌だけではなく、日経バイオ

テクを始めとする多くのマスメディアにも取り上げられると同時に、総説として多くの

学術雑誌に関連領域の最先端情報を発信した。

様式１

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３．今後の展望について

これまでの実施状況を踏まえて、事業実施期間終了後の展望について記入して下さい。

① 自己資金、若しくは他の競争的資金等による海外派遣の機会を含む若手研究者の研鑽・育成の事業の継続（又

はその見込み）状況

本事業で派遣した若手研究者 2名は、引き続き海外派遣先での研究を希望し、現在も共同

研究として他の競争的資金等により同機関において研究を遂行している。

② 本事業の相手側を含む海外の研究機関との研究ネットワークの継続・拡大（又はその見込み・将来構想）状

況（組織において本事業で支援した若手研究者に期待する役割も含めて）

引き続き海外派遣先での研究を遂行している若手研究者 2名を中心に、本事業で得られた

研究成果をさらに発展させた研究の展開を進めている。また本事業での研究がきっかけとな

り、他の海外研究機関も含めた共同研究も進められている。

③ 本事業で支援した若手研究者の研究人材としての将来性について

本事業で海外派遣された若手研究者 2名が、本事業での成果を含む研究経験、業績が評価

され、国内大学において准教授と講師に採用された。両名とも本事業に関連した研究領域に

おいて国際的に活躍し得る若手研究者として期待されている。また現在、海外にて引き続き

研究を遂行している 2名も同様に、これまでの経験を生かした優れた研究を進めており、次

世代を担う若手研究者として期待されている。

様式１ (資料１)

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資料１実施体制

① 事業実施体制

フリガナ担当研究者氏名所属機関所属部局

職名

（身分）専門分野備考

主担当研究者

ユキヨシカズ

幸義和

担当研究者

キヨノヒロシ

清野宏

サトウシンタロウ

佐藤慎太郎

クニサワジュン

國澤純

東京大学

東京大学

東京大学

医薬基盤研究所

医科学研究所

医科学研究所

医科学研究所

創薬基盤研究部

助教

教授

助教

プロジェ

クトリー

ダー

ワクチン学

粘膜免疫学

自然免疫学

免疫薬学

(H24.12までは担当

研究者として参画、

研究代表者の他施

設への転出に伴い

H25.1より主担当研

究者を担当 )

(H24.12までは主担

当研究者として参

画、他施設への転出

に伴い H25.1より担

当研究者に変更 )

計４名

② 相手側となる海外の研究機関と研究者

国名研究機関名相手側研究者氏名職名

（身分）備考

米国

米国

米国

フランス

アラバマ大学バーミングハム校

ノースカロライナ大学チャペルヒル校

コロンビア大学

パスツール研究所

計４機関

Kohtaro Fujihashi

J. Victor

Garcia-Martinez

Ivaylo Ivanov

James P. Di Santo

教授

教授

助教

教授

H24年度より追

加

様式１ (資料２)

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資料２若手研究者の人材育成にかかる資料

（１）若手研究者の選抜方針・基準、選抜方法の概要

本課題を遂行するために選抜された若手粘膜免疫研究者を、各海外連携研究施設に毎年

1 名ずつ 1-3 年間派遣する。長期的な視野に立って本課題である「粘膜免疫学基盤型国際

若手ネットワークによるアレルギー・感染症予防治療戦略の構築」に取り組み、各連携施

設との協力体制を深め国際共同研究をすすめていくため、各派遣若手研究者は受け入れ研

究施設に１～３年間滞在し研究に研鑽することが望まれる。派遣研究者が共同研究の半ば

で帰国する必要がある場合には、派遣が可能な若手研究者を再募集し、国際共同研究を遂

行する。

派遣対象となる若手研究者は、本事業の規約に沿い、博士課程に在籍する大学院生およ

び所属する研究者で、原則として４５歳以下の者とする。本課題における共同研究、情報

収集、技術習得、研究発表、研究打ち合わせ、現地調査等の目的が明確で内容が具体的な

研究計画書を、派遣を希望する若手研究者に提出させ、申請内容を運営委員会で審査する。

本課題採択後すみやかに派遣対象者の募集を開始し、メールなどで審査を行なっていく。

また、定期的に運営委員会を開催し、採用内容ならびに進行業態についての確認を行う。

さらに、各国の連携先の研究機関の関係者とも密に連絡を取り、採用者ならびに共同研究

の進捗を確認するとともに、より効果的な若手研究者育成のためのプログラムの改善を図

る。

選考基準は、従来のプログラムでは実現が困難であった、自身の研究への新技術・理論

導入を目指し粘膜免疫分野をさらに開拓する志のある者を推奨する。また、本提案課題で

ある粘膜免疫機構の解明にあたっては、粘膜免疫組織の免疫担当細胞が他の組織の細胞と

異なり独特の性質を有している点、同じ粘膜組織であっても、腸管、呼吸器それぞれに特

有の性質を示す点などから、様々な粘膜での免疫応答と細胞機能について幅広い知識と解

析技術が要求される。したがって、本研究課題の派遣対象者には、マウスモデルを用いた

解析（解剖、ならびに粘膜組織からの様々な細胞群の調整）、免疫組織学的解析（組織染

色など）、免疫学的解析（FACS および ELISA）、細胞培養技術などの必要な実験技術を習

得していることが必須であり、粘膜免疫に関する最新の知見に精通していることが求めら

れる。さらに、このプログラムを使ってヒトでの粘膜免疫機構の解明を目指す事に共通の

価値観と理解を有している事も重要な判断材料とする。

（２）若手研究者海外派遣時の支援体制の概要

（若手研究者の海外派遣が促進されるよう組織としてどのようなバックアップ体制を

とったかについて記載してください。）

主担当研究者と担当研究者は、それぞれの派遣先の責任者と緊密な連携をとり、拠点研

究所（東大医科研）と海外 4 研究所との国際共同研究が円滑行われるべく各々が技術・情

報交換を土台に若手研究者の育成に力をそそぐことに合意を得た上で本事業を開始した。

さらに、各研究所において若手研究者が主体となり国際共同研究を進め、若手研究者が研

究設備の使用や助言など十分な支援を得られるよう配慮することも確認済で開始した。担

当研究者は、各若手研究者が円滑に共同研究を遂行できるよう、必要な研究試料や備品に

関しての研究費運用、日本における補助実験の遂行に責任を持ち、若手研究者の研究をサ

ポートした。また、随時日本から助言・指導を行うと同時に、定期的に各受け入れ機関に


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おける研究打ち合わせを行うことで共同研究の進捗状況を確認した。

また東京大学においては、より確実な安全衛生管理を実現するため、全学的な安全衛生

管理体制を整備しており、海外派遣者に万一のことがあれば、代表機関として全学の危機

管理の中で対応することとしていた。また、部局単位では、海外においても安全に研究等

が行えるように、１）海外でのトラブルを回避するための資料の配布と講習会の開催、２）

派遣先の衛生状況に応じて予防接種などを受けるように勧める、３）東京大学の指導教員

等との定時連絡の指導、５）出発前に、派遣先および留守宅（又は実家など）の緊急連絡

先の提出、を行った。

（３）若手研究者海外派遣計画の見直し（増減）状況

採択当初は、国外 3 機関（米国アラバマ大学バーミングハム校、米国ノースカロライナ

大学チャペルヒル校、米国パスツール研究所）へ 3 名の若手研究者の派遣を予定していた。

派遣期間中に派遣先（パスツール研究所）の受入研究者が事情により研究機関を一時的に

変更したため、当初の派遣予定を変更し、同領域の研究を行っている別研究機関（コロン

ビア大学）への派遣とした。それに伴い 1 名の派遣予定者の派遣期間が 300 日以下となっ

たため、派遣人数にカウントしていない。またアラバマ大学バーミングハム校に派遣中の

１名が国内大学での教員の職を得たため、新たに１名を追加選考し、同機関に派遣を行い、

継続的に研究を遂行した。


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（４）若手研究者の育成にかかる成果の概要

① 派遣された若手研究者の成果

（資料４に記載するような研究成果の発信状況等だけではなく、将来的に主要な研究者としての活躍が

見込まれるか等の観点も含めて記載してください。）

本研究事業を通じ、派遣された若手研究者は学術的に優れた成果を挙げることが出来た

だけではなく、国際的な環境で研究することの重要性を認識することが出来たと思われる。

これらの経験から、様々な文化的背景や研究に対する意識を持つ多様な研究者の中で研究

者としての自己を示す能力や共同研究を進めていくためのマネジメント能力を獲得するこ

とが出来たと考える。これらは国際的に活躍していくために必須の能力であることから、

これらの派遣事業で得た能力により派遣若手研究者は近い将来、グローバルな視点で研究

を推進できる自立可能な研究者となることが期待される。

また上述のように、本事業で派遣した 4 名の研究者のうち、2 名は本事業での成果を含

むこれまでの成果が高く評価され、国内大学の准教授と講師に採用された。また残りの 2

名も海外で研鑽することの重要性を認識し、引き続き同派遣期間において研究を遂行する

ことを決め、現在も研究を行っている。

② 派遣した機関・組織の成果

（機関等として組織的に若手研究者を育成する枠組みが構築されたか、機関等の研究者の評価におい

て、海外での研究実績を重視するシステムが構築されたか等の観点も含めて記載してください。）

本事業を通じ、他機関に組織的に若手研究者を派遣するシステムの構築が可能となった。

特に研究者派遣に伴う事務手続きや研究費の請求システムなどが整備できたことで、今後

同様のプログラムで若手研究者を派遣するための手続きが容易になり、若手研究者が海外

で研究を行うハードルを下げることができたと考えられる。

また本事業において派遣若手研究者が優れた研究成果をあげ、また異文化での研究生活

を通じ、国際的なマネジメント、リーダーシップを発揮できるようになったことを踏まえ、

組織として人事評価における海外の研究経験を評価するようになった。特に必須項目では

ないが、新規教員を採択する際に海外での研究経験の有無も考慮するようになった。


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（５）若手研究者の派遣実績の詳細

派遣者①：ポスドク

（当該若手研究者の国際共同研究における役割を含めた具体的な研究活動）

当該若手研究者はまず、加齢に伴い変化する粘膜免疫機構の解明とその臨床応用に関

わる研究を進めた。また小児も高齢者と同様に年齢に伴う免疫機構の変化が防御免疫獲

得に重要な集団であり、発達期の免疫応答は成人と比較して未熟である。粘膜ワクチン

開発の基盤となる発達期の粘膜免疫機構の解明は十分になされていないため、当該若手

研究者は加齢マウスにおける粘膜免疫機構を効果的に賦活化する研究に取り組む一方

で、それらの技術・知見を基盤として発達期の粘膜組織における構成細胞集団の経時的

な変化や粘膜免疫担当細胞の免疫応答の未熟性を FACS、免疫染色、細胞培養技術を駆使

して明らかにし、得られた知見を基盤に小児の感染症に対する効果的なワクチンデリバ

リーシステム・粘膜ワクチンの開発を目指した。さらに、若手研究者の派遣元であり本

課題の拠点研究所である東大医科研炎症免疫学教室が実用化に向け開発をすすめている

コメ型経口ワクチンを導入し、加齢期および幼若期の粘膜免疫機構における防御免疫誘

導の有効性について免疫記憶ならびに免疫誘導の観点から明らかにしていく。

（具体的な成果）

成熟マウスでは、舌下免疫は経口免疫よりも広範囲な粘膜組織に抗原特異的 IgA を誘

導し、必要となる抗原量も少量で済むことが明らかとなった。幼若マウスに関しては、

粘膜免疫の解析に必要となる幼若マウス用の経胃免疫および舌下免疫の技術を確立し

た。これらの技術を用い Flt3 リガンドや Notch リガンドを標的とした経鼻ワクチンにお

ける樹状細胞の関与を明らかにした。

また派遣研究者は派遣期間中に、本事業を得られた研究成果や国際的な活動、マネジ

メント能力が評価され、国内大学における講師に採用された。

派遣先

（国・地域名、機関名、部局名、受入研究者）

派遣期間

合計平成 22 年度平成 23 年度平成 24 年度

米国アラバマ大学バーミングハム

校免疫ワクチンセンター Kohtaro Fujihashi 教授

１５１日

３２４日

０日

４７５日

派遣者②：ポスドク


当該研究者は、加齢に伴い変化する粘膜免疫機構、舌下免疫における獲得免疫の機序

の解明を中心に行った。特に免疫機構が未熟な乳幼児期と免疫機構が低下した加齢期に

おける免疫応答の変化を FACS、免疫染色、サイトカイン産生の測定、細胞培養技術を用

いて解明した。さらにそこから得られた基礎的知見を基盤に、乳幼児期・加齢期におい

て効果的に防御免疫を誘導できるワクチンデリバリーシステムの開発を進めた。


参画開始と同時に、加齢期のマウスにおける経口・経鼻・舌下免疫技術および粘膜免

疫機構の解析技術を習得した。その後、経口免疫よりもより少量の抗原で、しかも広範

囲に効果的に抗原特異的 IgA を誘導できる手段として舌下免疫に注目した。ELISPOT 法

を用いた解析の結果、舌下腺において顎下腺よりも多くの抗体産生細胞が誘導されてい


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ることを明らかにし、さらに免疫染色によって免疫担当細胞の migration の顕著な増加

も検出した。これらの結果から、舌下免疫による獲得免疫の誘導には顎下腺よりも舌下

腺が重要な役割を担っていると考えられた。また FACS 解析にて、舌下組織には CCR5 を

発現する樹状細胞が多く存在することを明らかにし、CCR5 のリガンドである CCL5 を樹

状細胞標的粘膜アジュバントとして用いることで、老齢期においても舌下→舌下組織を

介した抗原特異的 IgA 抗体が誘導できる可能性が示唆された。

派遣先


派遣期間


米国アラバマ大学バーミングハム

校免疫ワクチンセンター Kohtaro Fujihashi 教授

0 日 60 日

365 日

425 日

派遣者③：ポスドク


当該研究者は、従来までのマウスを主とした粘膜免疫学研究をヒトでの研究領域に応

用すべく、ヒトの免疫系を発達させたヒト化マウスのヒト粘膜免疫系の発達に関する研

究に従事した。HIV などのヒト特有の感染症研究を目的とした、ヒト化マウスの有用性

が提唱されてから３０年以上の月日が経った今日、ヒト化マウスの全身組織でのヒト免

疫系の解析は数多く報告されているが、粘膜免疫系の発達に関する研究は皆無であり、

その解析は急務とされていた。本研究では、ヒト化マウスにおけるヒト腸管免疫系の発

達に関与する必要因子の同定を目的とした研究を実施した。


当該研究者の派遣先であるノースカロライナ大学で作出するヒト化 BLT マウスは、数

多く存在するヒト化マウスの作出方法の中でも、ヒト腸管免疫系を発達させることが可

能な唯一のヒト化マウスの作出技術であることが、組織学的手法ならびに Flow

cytometry を用いた解析から明らかとなった。中でも、ヒト化マウスの腸管組織に、ヒ

トの腸管関連リンパ組織（ GALT）を発達させるためには、レシピエントマウス内に

lymphoid tissue inducer (LTi)細胞が集積したクリプトパッチと呼ばれる構造の存在が

必要不可欠であることを明らかにした。また、今日ヒト化マウス研究に多用されている

NSG や NOG マウスといったレシピエントマウスは、LTi 細胞の分化発達に必須な IL-2Rg

が欠損しており、クリプトパッチが欠落していることから、ヒトの GALT を発達させるこ

とができなかった。本研究結果は、今後のヒト化マウス研究をさらに発達させるための

レシピエントマウスの改変が必要不可欠であることを示唆しており、さらなる研究の発

展が期待される。

また派遣研究者は本事業終了と同時に、本事業を得られた研究成果や国際的な活動、

マネジメント能力が評価され、国内大学における准教授に採用された。

派遣先


派遣期間


米国、ノースカロライナ大学チャペ

ルヒル校、エイズ研究センター、 J. Victor Garcia-Martinez 教授

0 日 366 日 355 日 721 日

様式１ (資料３)

11

派遣者④：ポスドク


当該研究者は、腸管における粘膜免疫機構と腸内細菌の相互作用について研究を行う。

特に小腸および大腸において病原性細菌感染防御の主たる役割を果たす Th17 細胞の分

化、誘導機構に関与する腸内細菌、粘膜免疫細胞およびその分子機構の解明を目指す。

この研究は、東大医科研にて進められているワクチン開発研究において、粘膜免疫細胞

による感染防御機構の基礎的知見を提供する。


Taconic 社の野生型マウスおよび腸内細菌の一種であるセグメント細菌のみが定着し

たマウスから採取した糞便を Jackson laboratory 由来の野生型マウスに経口投与する事

で、セグメント細菌の機能解析を可能とする技術を確立した。この技術を用い、セグメ

ント細菌がマウス小腸のみならず、大腸においても Th17 細胞を誘導する事を明らかとし

た。一方で腸管免疫を介した生体防御において中核的機能分子である分泌型 IgA 産生細

胞の分化誘導においてもセグメント細菌は重要であるが、最近、同定された IgA 高産生

サブセットの誘導には関わっていないことを確認した。

派遣先


派遣期間


米国、コロンビア大学感染免疫学部 Ivaylo Ivanov 助教

0 日 0 日 285 日 285 日

フランス、パスツール研究所、免疫

学部門、 James P. Di Santo 教授 15 日 0 日 0 日 15 日

様式１ (資料３)

12

資料３国際共同研究の計画概要・方法

（１）実施期間中における研究のスケジュールと実施内容の概要

東大医科研を拠点研究所として、①米国アラバマ大学バーミングハム校免疫ワクチンセ

ンター、②米国ノースカロライナ大学チャペルヒル校エイズ研究センター、③フランスパ

スツール研究所免疫学部門、④米国コロンビア大学の４つの海外研究機関に粘膜免疫学

を探求する若手研究者をそれぞれ１～３年間派遣し、本事業による国際共同研究を遂行す

る。派遣された各研究者は、受け入れ先の研究機関において最先端の研究・技術習得をす

すめると同時に、拠点研究所である東大医科研と連携し横断的かつ創造的な粘膜免疫学研

究をすすめ、拠点研究所と海外の３つの連携研究所それぞれとの間で得られた技術・知見

を融合し Human Mucosal Immunology 創生に向けた、ヒト粘膜免疫機構の解明およびそれを

基盤とした感染症・アレルギー疾患に対する予防・治療戦略を構築する。

（２）成果の概要

3 年間の本事業において構築した共同研究体制を用い、各受け入れ先研究機関において、

それぞれのプロジェクト計画に従い研究を遂行した。また主担当研究者、もしくは担当研

究者と緊密な派遣研究者の間で研究遂行状況を確認すると共に、若手派遣研究者が円滑に

研究を遂行できるよう事務的なサポートも行った。

それぞれの受け入れ先研究機関での具体的成果については以下の通りとなる。

アラバマ大学では感染症に対して脆弱な老年期並びに幼弱期に有効な粘膜ワクチン開発

を目指し、全く詳細な情報のない幼若期と老齢期における粘膜免疫について、加齢マウス

における基礎的な粘膜免疫機構の解析を行った。その結果、近年新しいワクチン投与形態

として注目されている舌下免疫を介したワクチン接種において観察される唾液中の IgA 上

昇には、顎下腺よりも舌下腺が重要な役割を担っている可能性を見いだすことが出来た。

ノースカロライナ大学では、ヒト化マウスにおける基礎的な粘膜免疫機構の解析を行う

ための、技術• 情報収集を行い、ヒト化マウスにおけるヒト腸管免疫の発達、特に腸管関

連リンパ組織の発達に関するメカニズムを明らかにした。

パスツール研究所においては腸管免疫制御における自然リンパ球の機能解析に関する技

術習得を行った。これらの技術を用い、コロンビア大学においては、腸内細菌と自然免疫

系に機能する Th17 細胞の誘導制御に関する研究を遂行し、腸内細菌の一種である

segmented filamentous bacteria が大腸の Th17 細胞の誘導において重要な役割を担って

いることを見いだした。また腸管免疫を介した生体防御において中核的機能分子である分

泌型 IgA 産生細胞の分化誘導においても segmented filamentous bacteria は重要であるが、

最近、同定された IgA 高産生サブセットの誘導には関わっていないことを確認した。

東大医科研では多施設交流型国際共同研究ネットワークの中核施設としての研究を遂行

し、それぞれの受け入れ研究施設から得た知的・技術基盤をもとに共同研究を遂行した。

（３）本事業を契機として新たに始まった国際共同研究

（件）

合計うち、相手先機関以外

２２

様式１ (資料４)

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資料４．共同研究成果の発表状況

① 術雑誌等（紀要・論文集等も含む）に発表した論文又は著書

論文名・著書名等（論文名・著書名、著者名、掲載誌名、査読の有無、巻、最初と最後の頁、発表年（西暦）について記入し

てください。）

（以上の各項目が記載されていれば、項目の順序を入れ替えても可。）・査読がある場合、印刷済及び採録決定済のものに限って記載して下さい。査読中・投稿中のものは除きます。

・さらに数がある場合は、欄を追加して下さい。

・若手派遣研究者が著者（又は共著者）となっている場合、当該の著者名に下線を付してください。

・共同研究の相手側となる海外の研究機関の研究者との共著論文等には、文頭の番号に○印を付して下さい。

１ ○Nochi T , Denton PW, Wahl A, Garcia JV. Cryptopatches are essential for the development of human GALT. Cell Reports, 3: 1874-1884, 2013(査読有 )

２ ○Denton PW, Nochi T , Lim A, Krisko JF, Martinez-Torres F, Choudhary SK, Wahl A, Olesen R, Zou W, Di Santo JP, Margolis DM, Garcia JV. IL-2 receptor γ-chain molecule is critical for intestinal T-cell reconstitution in humanized mice. Mucosal Immunol., 5: 555-566, 2012(査読有 )

３ ○Wahl A, Swanson MD, Nochi T , Olesen R, Denton PW, Chateau M, Garcia JV. Human Breast Milk and Antiretrovirals Dramatically Reduce Oral HIV-1 Transmission in BLT Humanized Mice. PloS Pathog., 8: e1002732, 2012(査読有 )

４ ○Zou W, Denton PW, Watkins RL, Krisko JF, Nochi T , Foster JL, Garcia JV. Nef functions in BLT mice to enhance HIV-1 replication and deplete CD4 + CD8 + thymocytes. Retrovirology, 9: 44, 2012(査読有 )

５ ○Denton PW, Olesen R, Choudhary S, Archin N, Wahl A, Swanson M, Chateau M, Nochi T , Krisko J, Spagnuolo R, Margolis D, Garcia JV. Generation of HIV Latency in BLT Humanized Mice. J. Virol., 86: 630-634, 2012(査読有 ) ６ Y. Kurashima, T. Amiya, T. Nochi , K. Fujisawa, T. Haraguchi, H. Iba, H. Tsutsui, S. Sato, S. Nakajima, H. Iijima, M. Kubo, J. Kunisawa, and H. Kiyono, Extracellular ATP mediates mast cell–dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors Nat Commun 3: 1034, 2012(査読有 )

７ I. Kong, A. Sato, Y. Yuki, T. Nochi , H. Takahashi, S. Sawada, M. Mejima, S. Kurokawa, K. Okada, S. Sato, D. Briles, J. Kunisawa, Y. Inoue, M. Yamamoto, K. Akiyoshi, and H. Kiyono, Nanogel-based PspA intranasal vaccine prevents invasive disease and nasal colonization by pneumococcus, Infection and Immunity 81: 1625-34, 2013(査読有 )

８ ○ Y. Fukuyama, D. Tokuhara , S. Sekine, K. Aso, K . Kataoka, J. Davydova, M. Yamamoto, R.S. Gilbert, Y. Tokuhara, K. Fujihashi, J. Kunisawa, Y. Yuki, H. Kiyono, J.R. McGhee, K. Fujihashi, Potential roles of CCR5 + CCR6 + dendritic cells induced by nasal ovalbumin plus Flt3 ligand expressing adenovirus for mucosal IgA responses, PLoS One 8: e60453, 2013 (査読有 )

９ ○Fukuyama Y, Tokuhara D , Sekine S, Kataoka K, Markham JD, Irwin AR, Moon GH, Tokuhara Y, Fujihashi K, Davydova J, Yamamoto M, Gilbert RS, Fujihashi K, Notch-ligand expression by NALT dendritic cells regulates mucosal Th1- and Th2-type responses. Biochem Biophys Res Commun. 418(1):6-11, 2012 (査読有 )


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10 ○Asanuma H, Zamri NB, Sekine S, Fukuyama Y, Tokuhara D , Gilbert RS, Fukuiwa T, Fujihashi K, Sata T, Tashiro M, Fujihashi K, A novel combined adjuvant for nasal delivery elicits mucosal immunity to influenza in aging, Vaccine, 30(4):803-12, 2012

11 T. Obata, N. Shibata, Y. Goto , I. Ishikawa, S. Sato, J. Kunisawa, and H. Kiyono, Critical role of dendritic cells in T-cell retention in the interfollicular region of Peyer’s patches, J Immunol 30:56-61, 2013(査読有 )

12 ○J. Kunisawa, M. Gohda, E. Hashimoto, I. Ishikawa, M. Higuchi, Y. Suzuki, Y. Goto , C. Panea, I. I. Ivanov, R. Sumiya, L. Aayam, T.Wake, S. Tajiri, Y. Kurashima, S. Shikata, S. Akira, K. Takeda, and H. Kiyono, Microbe-dependent CD11b + IgA + plasma cells in early-phase robust intestinal IgA responses in mice, Nat Commun 4: 1772, 2013(査読有 )

13 ○Goto Y , Ivanov II, Intestinal epithelial cells as mediators of the commensal-host immune crosstalk, Immunol Cell Biol, 91:204-14, 2013 (査読有 )

14 ○Fujkuyama Y, Tokuhara D , Kataoka K, Gilbert RS, McGhee JR, Yuki Y, Kiyono H, Fujihashi K, Novel vaccine development strategies for inducing mucosal immunity, Expert Rev Vaccines. 11:367-79, 2012 (査読有 )

15 J. Kunisawa and H. Kiyono, Vitamin-mediated regulation of intestinal immunity. Front in Immunol 4:189, 2013 (査読有 )

16 A. Lamichhane, H. Kiyono, and J. Kunisawa, Nutritional components regulate the gut immune system and its association with intestinal immune disease development, J Gastroenterol Hepatol (in press) (査読有 )

17 M. Kamioka, H. Kiyono, and J. Kunisawa, Herbal medicine-initiated approaches for the elucidation of immunological network in the intestine, J Tradition Med 30, 56-61, 2013 (査読有 )

18 J. Kunisawa and H. Kiyono, Immune regulation and surveillance at the epithelial surface of the intestine. Drug Discov Today 18:87-92, 2013 (査読有 )

19 J. Kunisawa and H. Kiyono, Alcaligenes is commensal bacteria habituating in the gut-associated lymphoid tissue for the regulation of intestinal IgA responses. Front in Immunol 3 (65): 1-5, 2012 (査読有 )

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J. Kunisawa and H. Kiyono, Immunological function of sphingosine 1-phosphate in the intestine. Nutrients 4: 154-166, 2012 (査読有 )

21 J. Kunisawa, Y. Kurashima, and H. Kiyono, Gut-associated lymphoid tissues for the development of oral vaccine. Adv Drug Deliv Rev 64: 523-30, 2012 (査読有 )

22 Y Yuki, M Mejima, S Kurokawa, T Hiroiwa, IG Kong, M Kuroda, Y Takahashi, T Nochi , D Tokuhara , T Kohda, S Kozaki, H Kiyono, RNAi suppression of rice endogenous storage proteins enhances the production of rice-based Botulinum neutrotoxin type A vaccine, Vaccine , 30: 4160, 4166, 2012 (査読有 )

23 Sato S, Kiyono H, The mucosal immune system of the respiratory tract. Curr Opin Virol. 2(3):225-32, 2012 (査読有 )


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②学会等における発表

発表題名等（発表題名、発表者名、発表した学会等の名称、開催場所、口頭発表・ポスター発表の別、審査の有無、発

表年月（西暦）について記入してください。）

（以上の各項目が記載されていれば、項目の順序を入れ替えても可。）・発表者名は参加研究者を含む全員の氏名を、論文等と同一の順番で記載すること。共同発表者がいる場合

は、全ての発表者名を記載し、主たる発表者に○印を付して下さい。・口頭・ポスターの別、発表者決定のための審査の有無を区分して記載して下さい。・さらに数がある場合は、欄を追加して下さい。・若手派遣研究者が発表者 (又は共同発表者 )となっている場合、当該の発表者名に下線を付してください・共同研究の相手側となる海外の研究機関の研究者との共同発表には、文頭の番号に○印を付して下さい。

１ ○ Nochi T , Denton PW, Wahl A, Garcia JV. In vivo modeling of human GALT development and pathogenesis using xenotransplantation, 16 th International Congress of Mucosal Immunology, Vancouver, Canada,7/2013（口頭）（査読有り）

２ ○ Nochi T , Denton PW, Wahl A, Garcia JV. Humanized NOD/SCID-BLT mice develop functional GALT where human immunoglobulin class-switching occurs resulting in the production of human IgA1 and IgA2. 3 rd International Workshop on Humanized Mice, Pittsburgh, USA, 10/2011（口頭）（査読有り）

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「頭脳循環を加速する若手研究者戦略的海外派遣プログラム」 平 … ›...

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