がんに関する全ゲノム解析等の

推進に関する部会

静岡がんセンター 山口 建

2019年10月16日（水）厚生労働省健康局 がん・疾病対策課

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がん全ゲノム解析等の推進

- 意義・課題・海外状況 -

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がんの全ゲノム解析等の推進（意義）

臨床応用

日本人がん全ゲノムデータベースの確立

がんゲノム診療への貢献

研究・開発

研究開発（本態解明、診断・治療技術）

がんの遺伝的素因の解明

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がんの全ゲノム解析等の推進（課題）

海外先行事例・既報告データの活用

海外先行事例との差別化： 「日本国民」

試料収集体制の構築： 「FF？」

測定・解析体制の構築： 「センター化？」

がんゲノム診療技術の構築： 「使い分け」

生命倫理的対応： 「二次的所見」

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海外の国家主導ゲノムプロジェクト

(Stark Z. et al, AJHG 2019)5

5

国 プロジェクト 概要 予算 状況 特記事項

日本 Genomic

Medicine

Program

(AMED)

2015～

インフラ、臨床コホート、住民コホート、創薬

2017年度（論文）100億円/年

（2019年度要求150～200億円/年）

進行中

静岡 HOPE 2014～2019

5000症例（新鮮試料）

全エクソン、全発現、パネル、融合遺伝子

がん

機器・試薬15億円/5年間

人件費16億円/5年間

総額 31億円

ほぼ終了 30万円/症例（４種解析）5000人の全ゲノム解析改良がんパネル作成解析サービス（SRL・SCL）

米国 NHGRI &

All of Us

2016-2025

目標：100万人全ゲノム、genotyping

2632億円/10年間 進行中 ゲノムデータ・EHR(Electric

Health Record)統合

英国 Genomics

England

2013～2021

目標：10万人がん（2.6万人）、希少疾患、感染

全ゲノム

460億円/10年間 終了 10万円/検体（全ゲノム）ゲノム医療ガイダンスNHS保険医療100万～500万症例目標

フランス

France

Genomic

Medicine

Plan

2016～2025

目標：11万人＋α（希少疾患6万人、がん5

万人、糖尿病）

全ゲノム・全エクソン

871億円/5年間（企業出資300億円）

進行中

国家支援ゲノム医療イニシアチブ Ｉ

6

国 プロジェクト 概要 予算 状況 特記事項

中国 Precision

Medicine

Initiative

2015～2030

目標：1億人1兆円/15年間 進行中 1万円/症例

10万ゲノムプ

ロジェクト

2017～ 15億円/5年間 進行中

オーストラリア

オーストラリアゲノミクス

2014～2021

全ゲノム、全エクソン、パネルがん、希少疾患

100億円/8年間 進行中 ゲノム検査結果をナショナルヘルスレコードへ統合

ゲノミクスヘルス未来ミッション

2018～2027

がん、希少疾患、生活習慣病

391億円/10年間 進行中

エストニア

エストニアゲノムプロジェクト

2000～目標：10万人

全ゲノム、全エクソン、GWAS

進行中 ゲノムデータ・EHR統合

フィンランド

ナショナルゲノム戦略

2015～2020 62億円/6年間 進行中 ゲノムデータとEHR統合の

ための国家標準データベースとITインフラ構築

イスラエル

ゲノム・個別化医療政策

2019～2023

目標：10万人以上全エクソン 85，000人全ゲノム 15，000人

306億円/5年間（うちシークエンス 86

億円）

開始 8.6万円/症例

国家支援ゲノム医療イニシアチブ IＩ

7

国 プロジェクト 概要 予算 状況 特記事項

シンガポール

シンガポールプレシジョンメディスン

2017～2026

目標：100万人全ゲノム

進行中 がんシークエンス中核拠点

韓国 個別化医療政策（3重点領域、7イニシアチブ）

2016-2021

目標：10万人のゲノム情報

62億円/5年間 進行中 がんパネル保険償還開始100万人ゲノムプロジェクト検討中

サウジアラビア

サウジヒトゲノムプロイジェクト

2013～目標：10万人のシークエンスパネル病因遺伝子、遺伝病

88.5億円/?年間 進行中

アラブ首長国連邦（ドバイ）

ドバイゲノミクス

2018～目標：300万人全ゲノム遺伝病

進行中 ドバイスローガン「常に世

界の他都市よりも先んじる」

トルコ トルコゲノムプロジェクト

2017～2023

目標：10万人

希少疾患、がん、神経疾患

63億円/7年間 進行中

国家支援ゲノム医療イニシアチブ ＩII

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Genomics Englandの現況

1. シークエンス価格の低下（1000ドル弱）

2. 10万人ゲノムプロジェクトは成功裏に終了1. 112,198のシークエンスが終了（83,690が希少疾患、28,508ががん）

2. 86,944の検査結果（65,393が希少疾患、21,551ががん）をNHSに送付

3. がんのうち～50％が治療の可能性や臨床研究参加の可能性

4. 希少疾患のうち20-25％がActionable

3. がんのWGSは主にFFPEで実施。今後はFFを推奨

4. 10万人の後、WGSはNHS Genome Medicine Serviceの中で引き続き行われる。5年間で百万人を目指す。最終的に5百万人

5. 困難であったこと1. 11箇所のサテライトでの試料採取。2年間、動かなかった

2. FFの試料採取システムは構築できなかった。今後、構築できるか検討9

がんの種類 償還可能検査数

うちパネル検査

うち全ゲノム

全ゲノムの適用疾患

固形がん（成人） 46 22 0 なし

固形がん（小児） 267 65 1 すべての小児がん

肉腫 52 12 1 小児・成人の肉腫すべて

神経腫瘍 63 26 1 小児の神経腫瘍のみ

血液腫瘍 177 42 4 すべての急性骨髄性白血病急性未分化型白血病急性リンパ性白血病その他

分化系統不明瞭白血病

混合型白血病芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍

がんにおけるパネル検査と全ゲノムの適用（National Genomic Test Directory for Cancer, UK)

2019年1月、全ゲノムは4月開始

全ゲノムは、保険償還はするが研究目的の要素が強く、結果はパネル検査で返却

全ゲノムは、新鮮凍結サンプルから得られた腫瘍DNAを使用

一般の遺伝病に比べて、がんの全ゲノムは大変難しい10

プロジェクトHOPEの経験

- 試料収集・測定・解析 -

11

プロジェクトHOPE概要

次世代シーケンサー 11台・Microarray

Yamaguchi ,K., et al,

Biomed Res 2014

全ゲノム、エクソーム、パネル、融合遺伝子、全遺伝子発現

生殖細胞系列 Liqiud biopsy体細胞系列

cfDNA【がんの特性】ドライバー変異

薬剤有効性腫瘍変異総数

Signature

ゲノム構造変化

【患者の体質】遺伝性腫瘍

遺伝性腫瘍遺伝子変異非がん性遺伝病・保因者

薬物代謝酵素多型（クローン性造血）

【新規・繰り返し分析可】

全試料の保管

データベース構築

6,654症例登録

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プロジェクトHOPEの現況1. 単一医療機関（+SRL） ⇒ オミックス + 臨床

2. 手術標本 ⇒ FF（Fresh Frozen） ～0.5 g （血液あるいは正常組織と比較）

1. 腫瘍摘出手術の1/3（年間1000症例強）、Stage 2～3が多い

2. 現時点で6500症例登録、5700症例測定終了

3. 機器・人員・予算1. NGS 11台（プロトン7台、HiSeq4000 1台、NextSeq 1台、MiSeq 2台）

2. 専従 40名、医療スタッフ 約450名

3. 予算は6年間総額で、機器費 6.2億円、消耗品費 17.5億円（人件費含まず）

4. 全例をエクソーム、パネル、融合遺伝子、全遺伝子発現で解析1. 全ゲノム解析を少数例について実施

5. DNA・RNA・plasma・残FFを保管1. 新規・繰り返し解析可能

6. 5000症例データを全国エキスパートパネルに提供予定

7. SRL・静岡がんセンター共同検査機構（2018年9月）1. がん遺伝子パネルの開発、ゲノム検査受託

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プロジェクトHOPEの実践

（準備期間 1.5年、1,000症例/年x5年間）

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試料収集と測定・解析体制の構築

必要要員数

専従： 40名、医療スタッフ： 450名

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遺伝子発現解析数

5,987

0

1,000

2,000

3,000

4,000

5,000

6,000

2014/1 2015/1 2016/1 2017/1 2018/1 2019/1

症例数

開始から 5年8ヶ月

HOPE症例数・解析数（2014/1/24～2019/10/8）

エクソーム解析数

5,791

パネル解析数

5,935

融合遺伝子解析数

5,774

平均カバレージ128X

平均カバレージ1,164X

登録症例数 6,654例

全ゲノム解析数パイロットスタディ

平均カバレージ 血液 30x

腫瘍 100X

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Primary tumor :

5020 sample (4857 case)

Metastatic tumor :

501 sample (457 case)

Primary tumor + Metastatic tumor : 5521 sample (5143 case)

Project HOPEの対象症例

17

0

500

1,000

1,500

2,000

10年後のHOPE累計症例数（がん種別予想）

大腸 (2,200)

肺 (1,860)

直腸 (1,680)

胃 (1,220)

症例数

年

頭頸部 (700)

乳がん (630)

肝臓 (480)

膵臓、子宮、脳、消化管間質腫瘍、肉腫、卵巣、食道、腎臓、メラノーマ、胸腺、胆管、皮膚

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プロジェクトHOPEの経験

- 体細胞系列変化 -

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全遺伝子 (約2万種)

がん関連遺伝子 (1988種, 27DB)

がんドライバー (914種, 6DB) Core-914

SCC-1988

【病的意義の分類】 確実 （Pathogenic, Tier1） 可能性大 （Likely pathogenic, Tier2） 可能性あり （Possibly pathogenic, Tier3） 不明 （Variant of Unknown Significance） 可能性なし （Benign）

細胞がん化の遺伝子変化

HOPE検出（363種） HOPE-363

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ドライバー遺伝子と分子標的薬（プロジェクトHOPE）

肺腺がん

GIST

大腸がん

腎がん

ドライバー検出 ～72%

世界で承認された、がん種一致の治療薬存在 ～11％

【ドライバー遺伝子検出】 【有効薬剤存在】

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(A) (B)

(C)

Tumor Mutation Burdenと免疫治療

20変異/MB

Hypermutator

（ICIの可能性）

全症例の5.4％

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TTF-1

【胃癌の病理組織像】

【ゲノム診断】臨床診断： 原発性胃がん、肺腺がんの既往ゲノム解析（エクソーム）： hypermutator

Signature： 肺がんの可能性免疫染色： 肺腺がんマーカー陽性腫瘍特異的変異： 既往の肺腺がんと類似

Mutational Signatureに基づく原発巣推定

Napsin A

原発性胃がんと診断された症例

典型的な胃癌 (MSI)

COSMIC： 肺腺がん、肺扁平上皮がん、食道がん、他

対象症例

がんの染色体不安定性

【正常細胞】 【がん細胞】

（Weinberg, R.A., The Biology of Cancerより引用）

2424

肺がんにおける染色体変化

25

腺がん

扁平上皮

がん

小細胞が

ん・NE

C

染色体番号

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819202122 X Y

CNV

MYC TP53KRASEGFR

ゲノム・染色体不安定性（全ゲノム解析と他の方法との比較）

全ゲノム解析

全エクソーム解析

アレイCGH解析 Short-reador

Long-read

全ゲノム解析の手法

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プロジェクトHOPEの経験

- 生殖細胞系列変化 -

27

生殖細胞系列の解析

遺伝性腫瘍症候群（優性25疾患） ⇒ 1.0%

遺伝性腫瘍症候群関連遺伝子変化

(優性25疾患）& 確定診断なし ⇒ 8.1%

非がん性遺伝病（優性10疾患） ⇒ 0.3%

単一遺伝子劣性遺伝病 （2277疾患） 遺伝性アルツハイマー病易罹患性

⇒ 高リスク 1％、保因者 15％ 遺伝性早老症

⇒ 発病 0％、保因者 0.3%

予測医療発症前診断、予防的治療、早期発見、早期治療

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遺伝性腫瘍症候群リ・フラウメニ症候群（TP53生殖細胞系列変異）

変異 HOPE 東北 京都 欧米

E11Q 1.0％ 不明 0.4％ 0.003%

V31I 1.7％ 0.7％ 0.5％ 0.003%

【一般腫瘍】【遺伝性腫瘍】

【TP53体細胞変異】

【優性遺伝】

p.E11Q 17例p.V31I 29例

【TP53変異】（HOPE 1,685症例）

IARC p53 DB

病的変異

85％ 共通15％欧米 15％日本

【TP53遺伝子多型】

日本国民標準ゲノムDBの整備

重要

29

非がん性遺伝病（二次的所見）

対象： 34遺伝子、10疾患（米国臨床遺伝学会推奨）

頻度： 11 / 4046症例 ( 0.3%)

内訳：

MYH7 肥大型心筋症 (3例)

MYBPC3 肥大型心筋症（1例）

KCNH2 QT延長症候群 (1例)

FBN1 マルファン症候群 (1例)

TNNT2 心筋症 (1例)

GLA Fabry症候群 (1例)

LDLR 家族性高コレステロール血症 (3例)

突然死のリスク

3030

クローン性造血（Clonal Hematopoiesis）

血液幹細胞 骨髄異形成症候群 白血病

変異クローンGgenovese G, et al. NEJM 2014

Xie M, et al. Nature Med 2014

クローン性造血の頻度 がん関連遺伝子 8.1％ ドライバー遺伝子変異 1.1％

31

プロジェクトHOPEの経験

- 研究開発 -

32

融合遺伝子の検出

SCC-Fusion V.1

完全既知融合遺伝子 491種 ⇒ 全例の1.8％に検出

SCC-Fusion V.3

ALK, RET, ROS1, NTRK関連 新規パートナー検出法

（5’/3’ imbalance assay）

約4,000症例より融合遺伝子未検出 30症例を選択

19症例（63%）で新規融合遺伝子を検出

現パネル等では薬剤有効症例 0.5%を見落とす？

全ゲノム解析による新規融合遺伝子検出を期待

（Kamada, et al. 日本癌学会 2019）33

遺伝性腫瘍症候群1.0%

ドライバー変化72%

TMB: 0 – 751Hypermutator

5.4％

分子標的薬選択11%

非腫瘍性優性遺伝病0.3%（ACMG推奨10疾患）

体細胞系列

全ゲノム解析の効果予測

生殖細胞系列

Signature解析

遺伝性腫瘍関連遺伝子変化 8.1%

非腫瘍性劣性遺伝病保因者 2277疾患検討中

薬物代謝酵素多型10%程度

患者とがん組織の解析

Clonal hematopoiesis

8.1%

ゲノム構造異常遺伝子間・転写調節・イントロン変化 34

全ゲノム解析等の推進に関する技術的課題

1. 新鮮凍結組織推奨（Fresh Frozen）

⇒手術標本。収集の難易度はFFPEより遙かに高い

⇒静岡がんセンター 1000症例/年 ⇒ 60施設以上

2. 測定精度の低下（Coverage, Depths)

⇒パネル 1000x、エクソーム 150x、全ゲノム 100x

3. 労力・時間・費用⇒800症例/NGS/10億円（定価）/人/年 ｘ 38組 x 5年間

4. 解析技術高度化⇒スーパーコンピュータ、AI

35

がん全ゲノム解析等の推進

- 具体的な進め方（たたき台） -

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がん全ゲノム解析等の推進（１）

1. 既存全ゲノム解析の情報収集

2. パイロットスタディ（2019年度開始、2～3年間）

1. 固形がん（1～2万症例）

1. 解析終了後FFサンプルの再解析

2. 保存新鮮凍結腫瘍組織（臨床情報含む）

3. バイオプシー、FFPE？

4. リキッドバイオプシーなど

2. 血液系悪性腫瘍

3. 生殖細胞系列のみ

1. 遺伝性腫瘍症候群コホート

2. 東北メディカルメガバンクなど37

がん全ゲノム解析等の推進（２）3. 試料採取ネットワーク構築

1. Fresh Frozenで年間3万症例（500症例 X 60施設？）

2. 体制整備に最低2年間

3. 連携体制： 手術室、病理、個人情報管理、倫理審査委員

会、同意取得、遺伝カウンセリング、他

4. 400名以上の医療スタッフが参加（静岡がんセンター）

4. がん全ゲノム解析センター

1. NGS、血液40ｘ、腫瘍100ｘ

2. 800症例/NGS/10億円/人/年 ｘ 38組 x 3～5年間

3. 技術者 30名以上（Genomics England 250名）

4. 解析システム・データ統括

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がん全ゲノム解析等の推進（３）

5. 臨床データとの突合・臨床応用

1. 試料採取ネットワークの医療機関

2. 診療への応用

6. 研究開発

1. データの利用システム

7. 生命倫理

1. データの利用に関する取り決め（患者同意）

2. 生殖細胞系列解析による二次所見への対応（試料採取

ネットワーク医療機関）39