わが国の脳梗塞（急性期～慢性期）の治療実態と当社戦略について

田辺三菱製薬株式会社

執行役員

営業本部 副本部長 生駒英信

2008年10月7日

第８回 新光バイオシンポジウム

1

あたる。例：中毒、命中

突然に。例：卒倒

脳卒中 とは

脳 卒 中

2

脳卒中の分類

脳卒中

血管が詰まるタイプ 血管が破れて出血するタイプ

脳梗塞 脳出血 くも膜下出血

脳血栓症 脳塞栓症

ラクナ梗塞 アテローム血栓性脳梗塞

3

１．脳卒中は死亡順位の第３位である。

２．1年間に救急搬送される脳卒中患者数は約３３万人

継続的に治療受診患者数は推計約１３７万人。

３．介護が必要な方の原因の第1位は脳卒中である。

４．「寝たきり」の原因の約３０％が脳卒中である。

→ 救急医療の向上により，救命率（延命率）は上昇

逆に「寝たきり」や，「リハビリ」困難な患者が増加

→医療経済上、極めて深刻な疾患

５．脳梗塞発症者は今後も増加が予想

→ 高齢化の進行→ 「メタボリックシンドローム」の増加

（危険因子: 高血圧, 高脂血症, 糖尿病)

日本の脳卒中の現状

4

疾患別の死亡率

5

介護が必要となった主な原因

高齢による衰弱

16%骨折・転倒

12%

痴呆

11%

関節疾患/リウマチ

11%

パーキンよる衰弱

7%

心臓病

3%

脊髄損傷

3%

糖尿病

2%

呼吸器

2%

視覚・聴覚障害

2% 不明

2%

その他

1%がん

1%

脳血管障害27%

脳血管障害

２７％

介護が必要となった原因

6

（n = 15,604、TIAを除く） （n = 12,178）

確定診断の内訳 脳梗塞の内訳

脳梗塞12,178 (78.0%)

アテローム血栓性脳梗塞4,028 (33.1%)

ラクナ梗塞3,893 (32.0%)

心原性脳塞栓3,291 (27.0%)

その他966 (7.9%)

くも膜下出血

1,008 (6.5%)

荒木 信夫 埼玉医科大学神経内科 脳卒中データバンク2005より抜粋

脳出血

2,418

(15.5%)

脳卒中急性期患者データベース（JSSRS）1999～2003年

臨床病型分類からみた脳卒中急性期の患者数

7脳出血 くも膜下出血

脳動脈瘤破裂

くも膜

脳卒中の病型別障害部位

ラクナ梗塞 アテロ－ム血栓性脳梗塞 心原性脳塞栓症

細い血管からの出血

出血

小梗塞（多くは穿通動脈の病変による） 粥状硬化による狭窄や閉塞 心内血栓が流れてきて、太い血管が詰まる

8

脳梗塞臨床病型の特徴

重度の場合が多いが,時に著明改善

症候の程度はさまざまいわゆるラクナ症候群（構音障害,片麻痺のみ等）

その他の症状

多いあまり多くない（心原性塞栓症と比べ）

ない大脳皮質症候（失語,失認,失行等）

やや遅れて強くなる強くないなんとなくおかしい

ほとんどない意識障害

突発完成緩除,段階状増悪あり比較的緩除（症状の）起こりかた

日中活動時安静時（睡眠中）覚醒時に多い（50％）発症時の状態

中～大梗塞中～大梗塞小梗塞（１～1.5cm）梗塞の大きさ

心原性脳塞栓症アテローム

血栓性脳梗塞ラクナ梗塞

脳塞栓症脳血栓症

（鄭 英明：Prog.Ｍｅｄ 17:2979-2983,1997より一部改変）

9

脳梗塞の種類による主な症状

大 き な 血 管小 さ な 血 管

片麻痺

感覚障害

ごく軽い麻痺と同側の運動失調

構音障害

意識障害失語

半側空間無視同名半盲

失行

失認

ひっかかった血栓（栓子）

粥状硬化による狭窄・閉塞

壁にできた血栓

左心房の血栓はがれた血栓 心室壁の血栓

10

脳卒中が疑われる患者さんの来院

問診・病歴聴取・ 発現時間、発症状況、経過・ 合併症、既往歴、 家族歴

特に

診察・一般内科的診察（意識、血圧、 脈拍、 体温）・神経学的診察

一般的臨床検査・ 血液検査（末梢血、電解質、血糖、

腎機能、肝機能、凝固・線溶系など）・ 動脈血ガス分析・ 心電図・ 胸部X線など

重症度評価Japan Stroke ScaleNIH Stroke Scaleなどを利用

画像診断（CT/MRI/DWI/PWI/Angio/超音波）

・ 出血と梗塞の鑑別・ 障害の部位や大きさを確認

脳梗塞 脳出血 くも膜下出血 それ以外の疾患

（高木誠：実践脳卒中ケア、医学書院刊、2002、p.28図1、p.29図2より一部改変）

高血圧 喫煙 糖尿病

心房細動 高脂血症

脳梗塞診断のフローチャート

11

脳梗塞急性期の治療薬

血液の固まりを溶かす薬

脳を保護する薬

脳のむくみ（腫れ）を抑える薬

血液の固まりができるのを抑える薬

など

エダラボン

ｔＰＡ

グリセオール

抗トロンビン薬

アルガトロバン

抗血小板薬

オザグレルナトリウム

抗凝血薬

ヘパリン

血栓溶解薬

脳保護薬

抗脳浮腫薬

12

脳梗塞における超急性期・急性期の治療法の選択

至適治療開始時期 ラクナ梗塞 アテローム血栓性脳梗塞 心原性脳塞栓症

超急性期

（３時間以内）

血栓溶解療法 t-PA； 「A」

脳保護療法 エダラボン； 「B」

発症後３時間以内投与

発症後24時間以内、14日間以内

超急性期

～その後の急性期

その後の急性期 抗脳浮腫療法 高張グリセロール； 「B」

抗血栓療法

ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ「B」

ｱﾙｶﾞﾄﾛﾊﾞﾝ； 「B」発症後48時間以内、７日間 ヘパリン； 「C１」

発症後48時間以内＊

ｱｽﾋﾟﾘﾝ；「A」 （発症後48時間以内＊）

ｳﾛｷﾅｰｾﾞ； 「C1」 （発症後5日以内）、 血漿希釈療法 ； 「C1」

ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ ； 「B」

発症後５日以内＊、約２週間

発症後５日以内＊

約２週間

岩本俊彦；脳血管障害、Medicament News第1678号、ﾗｲﾌｻｲｴﾝｽ刊、2001、p.3より一部改変 ＊；脳卒中治療ガイドライン2004より

脳卒中治療ガイドライン2004

「Ａ」；行うよう強く勧められる

「Ｂ］；行うよう勧められる

「Ｃ１」；行うことを考慮しても良いが、十分な科学的根拠がない

13

ラジカットラジカット®®

超急性期 急性期 慢性期

発症3時間以内

血栓溶解療法

グルトパグルトパ®® ノバスタンノバスタン®® サアミオンサアミオン®®

脳保護療法 抗血栓療法 脳循環代謝改善療法脳循環代謝改善療法

発症24時間以内 発症48時間以内

本領域でのリーディングカンパニー

当社の脳梗塞治療薬パイプライン

t-ＰＡ ｴﾀﾞﾗﾎﾞﾝ ｱﾙｶﾞﾄﾛﾊﾞﾝ ﾆｾﾙｺﾞﾘﾝ

ラジカット

・薬価で画期性加算を2番目に取得

（1番：プログラフ）

・「創薬科学賞」（2003年）

・全国発明表彰「発明協会会長賞」

（2004年）

・文部科学大臣表彰「科学技術賞」

（2006年）

ノバスタン

・「大河内記念技術賞」

（1991年）

t-ＰＡ・世界70カ国以上

で脳梗塞の第一選択薬

・マスコミも脳梗塞

におけるグルトパ

の必要性を認識

(小渕元首相)

14中大脳動脈閉塞中大脳動脈閉塞 →→ 再開通再開通

（脳血管造影所見）

グルトパ®（t-PA）静注による血栓溶解療法

15

100 20 30 40 50 60 70 80 90 100

エダラボン群（41例）

34.1 24.4 19.5 12.2 4.94.9

0 1 2 3 4 5

プラセボ群（35例） 17.1 37.1 8.6 22.9 11.4

2.9

（Grade）

Grade全く症状なし

症状はあるが特に問題となる障害はない（通常の日常生活および活動は可能）

軽度の障害（以前の活動は障害されているが介助なしに自分のことができる）

中等度の障害（何らかの介助を必要とするが、独歩可能）

比較的重度の障害（歩行や日常生活に介助を要す）

重度の障害（ベッド上の生活、失禁、常に看護や注意を必要とする）

（The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group：Cerebrovascular Diseases、15：222-229、2003）

**：p＝0.004

検定：Wilcoxon順位和検定 **：p＜0.01

Modified Rankin Scaleによる機能予後（発症後24時間以内患者3ヵ月以内の退院日の評価）

012

345

エダラボンの機能予後への影響

Modified Rankin Scale

プラセボ対照二重盲検比較試験

16

脳梗塞における病巣の拡大（例：心原性脳塞栓症の場合）

発症

3時間後

6時間後

24時間後

時間の経過とともにどんどん梗塞は大きくなる。

17

脳梗塞急性期の治療ターゲット

・ペナンブラ：虚血中心部（梗塞部）の周囲のこと。血流再開によって機能が回復しうる領域。

・脳梗塞急性期治療＝ペナンブラの救済

18DWI PWI

画層診断による治療に反応しうる患者

Mismatched Area ≒ 低灌流域（ペナンブラ）

Mismatched Area(ペナンブラ＝治療で救える領域)

梗塞層 低灌流域

19

第3病日<アルガトロバン投与3日目>

CT上の低吸収域よりかなり広範

な部分に血流低下がみられ，前

頭葉，側頭葉，頭頂葉，大脳白

質に広範な血流低下を認めた。

梗塞巣周囲の脳虚血領域（前

頭葉，側頭葉，頭頂葉）を中心

に脳血流の改善がみられた。

第7病日<アルガトロバン投与終了時>

（岡田 靖，他：臨牀と研究 69：4055-4062，1992）

：改善部位

アルガトロバン投与後のSPECT所見改善例

20

脳梗塞の診断と治療は一刻も早く !

1分でも早い治療の開始を！

溶かす治療は溶かす治療は３時間３時間以内以内！！

21

米国でのBRAIN ATTACK CAMPAIGN

22

米国・欧州

発症後3時間以内血栓溶解剤：t-PA

（３～５％）*

発症後３時間以降

抗凝固剤：ﾍﾊﾟﾘﾝ類（心原性塞栓）

抗血小板剤：ｱｽﾋﾟﾘﾝ、ｸﾛﾋﾟﾄﾞｸﾞﾚﾙ 等

発症後3時間以内血栓溶解剤：t-PA

（２～３％）

日本

発症後２４時間以内脳保護薬：エダラボン

発症後４８時間以内

抗凝固薬：アルガトロバン抗血小板剤：ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ

発症後４８時間以降

抗血小板剤：経口剤（ｱｽﾋﾟﾘﾝ、ｸﾛﾋﾟﾄﾞｸﾞﾚﾙ等）

治療薬剤

*米国

入院期間：米国（専門医ﾋｱﾘﾝｸﾞ、International Stroke Conference 2003より推定）、欧州（DATAMONITOR 2001より）、日本（厚生労働省統計より推定）

欧米との急性期脳梗塞治療の違い

入院期間

欧米；３～５日間 日本；１０～１４日間以上

23米国（患者数：AHA 2003, 発症時間と来院：Datamonitor 調査

日本（患者数：EPIdata 2003, 発症時間と来院：脳梗塞急性期医療の実態に関する研究

0

100

200

300

400

500

600

米国 日本

24h以降

12-24h以内

6-12h以内

3-6h以内

3h以内

９%

２３％

２３％

２５%

２０%

３５.1% 12.7%

10.4% 13.5%

28.2%

千人５８１（千人）

１５９（千人）

発症から来院までの時間と患者数

24DATAMONITOR, DESION RESOURCES 他 調査より引用

欧米では、特に欧米では、特にTTherapeutic herapeutic TTime ime WWindowindowが３時間以上の薬剤が必要とされている。が３時間以上の薬剤が必要とされている。

新しい急性期治療薬が望まれている

欧米 日本◆Ｓｔｒｏｋｅに対する患者の認知度↑

◆発症後の早期搬入↑、早期な診断と治療↑

救急医療ｻｰﾋﾞｽ、Stroke Unitの拡充

非専門医の教育、専門医の充実

◆ ｔ-PA（TTW ３hrｓ以内）は普及

→TTW ３hrs以上の薬剤

◆ 入院日数（３～５日間）に見合った

薬効発現薬

◆ 脳保護薬を含む安全で効果のある薬剤

◆ 病院到着前に安全性/効果の面で投与可能な薬剤

◆ ｔ-PA使用の普及促進中

◆ 発症３hrs以上患者へのｔ-PAの使用

→ 併用療法（脳保護薬＋ｔ-PA）

25（内山真一郎ほか；Medicina 37：1048-1051,2001より一部改変）

→→→→→ラクナ梗塞

↑↑↑↑↑↑→亜急性期

↑↑↑↑↑↑↑急 性 期心原性脳塞栓症

→→→→↑慢 性 期

→→→↑↑亜急性期血栓性脳梗塞

↑↑↑↑↑↑急 性 期アテローム

ＤＤＦＭＴＡＴＦ1+2β－ＴＧ／ＰＦ４

分子マーカー

病 期病 型

β－ＴＧ ；β-ﾄﾛﾝﾎﾞｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ、 ＰＦ４ ；血小板代因子、 Ｆ1+2 ；ﾌﾟﾛﾄﾛﾝﾋﾞﾝﾌﾗｸﾞﾒﾝﾄ1+2、

ＴＡＴ ；ﾄﾛﾝﾋﾞﾝ・ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝⅢ複合体、 ＦＭ ；ﾌｨﾌﾞﾘﾝﾓﾉﾏｰ、ＤＤ ；Ｄ-ﾀﾞｲﾏｰ

脳梗塞の病型・病期における凝血学的分子マーカー所見

26

血管内（血液中）

遅発性神経細胞死神経症候梗塞巣拡大

脳血栓症発症(一次血栓形成)

血液凝固系活性化

血小板凝集フィブリン生成

二次血栓の形成 血管収縮

脳虚血 (脳エネルギー代謝障害 : ATP↓, 細胞質Ca2+↑)

フリーラジカル

細胞膜脂質の過酸化細胞内蛋白質の酸化 DNA損傷

血管内皮細胞障害・神経細胞障害(ペナンブラ領域の微小循環障害)

脳梗塞の進展 (症状増悪)

脳 浮 腫

エダラボン

脳保護薬 消去

再灌流血液線溶系

トロンビンアルガトロバン

抗トロンビン薬 阻害

〈血管壁〉

脳神経細胞領域

各種治療薬の作用機序

t-ＰＡ溶解

オザグレルナトリウム

血栓溶解薬

抑制

血小板凝集抑制、血管収縮抑制

抗血小板薬

27（苅 尾 七 臣，他：Medicina 33, 1256, 1996）

トロンビン生成マーカー

• プロトロンビンフラグメント1+2（F1+2）

• トロンビン-アンチトロンビンⅢ複合体（TAT）

• フィブリノペプタイドA（FPA）

• 可溶性フィブリンモノマー複合体（sFM）

線溶系活性化マーカー

• プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体（PIC）

• フィブリノペプタイドBβ15-42

（FpBβ15-42）

• フィブリン分解産物 D-dimer（D-dimer）

凝 固 系

内因系凝固

IXa VIIIa

外因系凝固

VIIa 組織因子

線 溶 系

Plasminogen

ATⅢXaX

Prothrombin Thrombin

Fibrinogen FibrinsFM D-dimer

PIC

tPA-PAI-1C

FPA

TAT

F1+2

Plasmin

PAI-1

tPA

α2PI

FpBβ15-42

血液凝固線溶系マーカー

（血栓）

28

回復

再灌流 脳循環障害・脳虚血

脳血管狭窄・閉塞，灌流圧低下など

フリーラジカル↑

アシドーシス内皮傷害

血小板活性化

アラキドン酸

PGG2・PGH2

トロンボキサンA2↑

血小板凝集

血栓形成

プラスミノゲン

プラスミン

フィブリン→FDP

凝固系

トロンビン

フィブリン

赤血球凝集白血球凝集↑

二次的循環障害

出血性梗塞

細胞膜脂質過酸化

組織圧迫

細胞性

血管性

脳浮腫

不可逆性神経細胞障害

Ca依存性酸素活性化

NO↑

O2-

細胞内Ca++

興奮性アミノ酸↑（主にグルタミン酸）

脳エネルギー代謝障害

グルタミン酸レセプター

活性化

VSCC活性化

ごく短期間で最灌流が起これば。

血液・血管内における変化 脳組織における変化

血圧上昇，t-PA, UK手術療法

Ca blocker

MS-153

5-HT1A receptor agonist

NMDA・non-NMDA

receptor antagonist

AT-877

NOS inhibitorSOD

Hemodilution

ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ

Aspirin, Ticlopidine

アルガトロバン

t-PA, UK

SOD

K-285

AVSSOD

エダラボン

GSH-Px

Mannitol

Cablocker

Mg++

Glycerolt-PA, UK

（篠原幸人：脳卒中，18: 526, 1996）

現行薬剤と今後期待される薬剤の作用点

血液サンプル比較プロテオミクス・ メタボロミクスインフォマティックスで絞込み

モレキュエンスモレキュエンス

“個別化医療”の提供三菱化学メディエンス三菱化学メディエンス

より良い診断検査

田辺三菱製薬田辺三菱製薬

より良い医薬

医薬と診断の融合

脳梗塞患者バイオマーカー探索

九州大学・関連病院脳梗塞患者

福岡脳卒中DB

久山臨床疫学DB

久山生活習慣病研究所健常者

臨床データ

健診データ

「新しい脳梗塞マーカー」

三菱ｹﾐｶﾙﾎｰﾙﾃﾞｨﾝｸﾞｽｸﾞﾙｰﾌﾟ各社との連携

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http://no-kosoku.net/

田辺三菱製薬 NO！梗塞.net 開設

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注意事項

本資料に記載した一切の記述内容は、現時点での入手可能な情報に

基づき、当社が一部主観的前提をおいて合理的に判断したものであり、

将来の結果はさまざまな要素により大きく異なる可能性がございますので、

ご了承ください。

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