항암제로서의 tnf-related apoptosis- inducing ligands...

CANCERPREVENTION RESEARCH □ REVIEW ARTICLE □

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서 론

암은 우리나라에서 사망원인 1위를 차지하는 질병으

로서, 향후 환경문제, 수명의 연장, 식문화의 서구화 등

으로 암환자의 발생은 더욱 증가할 것으로 예상된다. 지

금까지 암에 대한 많은 연구가 계속되고 있음에도 불구

하고 암 자체의 다양성 및 발병기전의 다양화로 인해 부

작용이 적고 내성을 극복할 수 있는 새로운 항암제의 개

발은 여전히 필요하고 새로운 항암제들이 계속해서 출

시되고 있다. 항암제는 아직도 효과적인 치료제의 개발

이 요구되는 분야이고, 필요 약물의 개발이 미진한 시장

성이 큰 분야라고 할 수 있다.

현재 암 치료에 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화

학요법제로, 이들은 암의 완치보다는 증상완화의 방법

으로 사용되고 있어서, 암의 증상과 증후를 일시적으로

항암제로서의 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligands (TRAIL)

계명대학교 의과대학 면역학교실

이 태 진․권 택 규

TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligands (TRAIL) as a Therapeutic Agents in Cancer

Tae-Jin Lee and Taeg Kyu Kwon

Department of Immunology, School of Medicine, Keimyung University, Daegu 700-712, Korea

TRAIL have been widely viewed as potential cancer therapeutics because of its specific apoptosis- inducing capacity in tumor cells. The increased understanding of apoptosis pathways has directed attention to components of death receptor mediated apoptotic pathway as potential targets not only for chemo-therapeutic but also for chemopreventive agents. An increasing number of previously identified chemo-therapeutic and chemopreventive agents were found to increase the sensitivity to TRAIL-mediated apop-tosis in a variety of premalignant and malignant cell types in vitro and in a few animal models in vivo. Also, phase 1 and 2 clinical trials using agonistic mAb that engage the human TRAIL receptor DR4 and DR5 have also provided encouraging results in cancer patients. Thus, understanding the control of death receptor-mediated apoptosis by chemotherapeutic and chemopreventive agents and their implica-tions in cancer treatments may provide a rational approach for using such agents alone or in combination with TRAIL to enhance TRAIL-mediated apoptosis. In this study, we summarize biological agent and drug that sensitize tumors to TRAIL-mediated apoptosis and discuss the potential molecular basis for their sensitization. (Cancer Prev Res 11, 9-21, 2006)ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Key Words: TRAIL, Apoptosis, Death receptor (DR), Chemotherapeutic agents, Chemopreventive agents

Correspondence to：Taeg Kyu Kwon

Department of Immunology, School of Medicine, Keimyung University,

194 Dongsan-dong, Jung-gu, Daegu 700-712, Korea

Tel: +82-53-250-7846, Fax: +82-53-250-7074

E-mail: [email protected]

책임저자：권택규, ꂕ 700-712, 대구시 중구 동산동 194번지

계명대학교 의과대학 면역학교실

Tel: 053-250-7846, Fax: 053-250-7074

E-mail: [email protected]

접수일：2006년 1월 25일, 게재승인일：2006년 2월 8일

10 Cancer Prevention Research Vol. 11, No. 1, 2006

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제거해주고 수명을 연장시켜 주는 수준이다. 그러나 항

암제가 상당히 발전해왔음은 분명하지만, 현재 사용되

고 있는 화학요법제인 항암제는 부작용, 항암제 내성 등

의 문제점을 가지고 있다. 항암제는 암세포만이 아니라

정상세포에도 향을 미치기 때문에 원하지 않는 부작

용을 나타내는 경우가 많으며, 아직까지는 암 세포에만

작용하고 정상세포에는 향을 미치지 않는 항암제는

개발되지 못하고 있는 것이 현실이다. 본고에서는 기존

의 항암제 및 암화학예방제들에 의한 항암효과에 아주

중요한 기전으로 작용하는 TRAIL 단독 또는 병합처리에

의해 매개되는 apoptosis는 중심으로 살펴보고자 한다.

Apoptosis

Apoptosis는 다세포생물에서의 프로그램 된 세포의 죽

음을 일컫는 용어로서 necrosis와 같이 세포사멸에 관계

하는 신호전달체계로서 우연하게 세포의 손상을 받아

일어나는 necrosis와 구별되어, programmed cell death로도

명명된다. Apoptosis는 정상적인 세포의 죽고 다시 재 분

화되는 과정에서 세포의 죽는 현상을 비롯하여 배발생

및 발생과정 전 단계, 변태과정, 호르몬 및 각종 화학물

질에 의한 세포의 죽음에 관련되어 있는 능동적이고 잘

조절되어서 일어나는 세포의 죽는 과정이다. Apoptosis시

에는 죽는 세포가 면역반응을 일으켜서 주위세포에 악

향을 주는 부작용 없이 phagocyte에 의해 청소가 될 수

있는 형태로 진행되게 되는데, 핵산의 condensation 및

DNA의 일정한 크기로의 조각나는 현상을 비롯하여 세

포질속 세포소기관, endoplasmic reticulum, 세포막 등에서

의 변화가 발생하는 등 독특한 모양을 가지게 된다.

비정상적으로 apoptosis가 가속화되면 Alzheimer 병과

같은 신경세포의 퇴행성 질환을 유발하고 반면에 apop-

tosis 기전이 고장나면 세포의 성장 및 복제를 조절하지

못해서 암의 발생을 유발한다.1) Apoptossi는 정상세포의

분화, 교체(turnover) 및 대치과정에 아주 중요하고 개체

안에서 유전적으로 결손된 세포 및 세포주기촉진인자에

의해서 유발된 비정상적인 세포주기 상태인 세포를 제

거함으로써 암의 발생을 억제하는 보호기전으로 작용한

다. 또한 apoptosis는 기존의 항암제 및 암화학예방제들에

의한 항암효과에 아주 중요한 기전으로 작용한다. 이러

한 이유로 해서 apoptosis 경로를 조절하는 기전을 상세하

게 이해한다면 암, 자가면역질환 등과 같은 인간에 발생

되는 다양한 질병의 치료제를 개발하는데 많은 도움을

줄 수 있을 것이라 생각된다.

1. Death receptor를 경유하는 apoptosis의 중요성

Apoptosis는 인체의 항상성을 유지하기 위해 중요한 역

할을 한다. 또한 병리학적 상태에서의 비정상적인 세포

사멸은 질병의 원인을 제공하기도 한다. 암, Alzheimer’s,

Parkinson’s disease, 당뇨와 같은 자가면역증 등의 질병을

그 예로 들 수 있다. 악성 종양은 세포성장(proliferation)

및 사멸(apoptosis)을 조절하는 여러 단계의 불균형에서

초래된다. Caspase 활성화에 이르는 apoptosis 경로는 크게

mitochondrial pathway와 death receptor pathway로 나눌 수

있다. 방사선 요법이나 화학요법 수행 시 주로 mitochon-

drial apoptotic pathway를 통해 암세포에서 apoptosis가 유

도되는 것으로 알려져 있으나 악성 종양의 경우 mito-

chondrial apoptotic pathway가 고장이 난 경우가 많다. 따

라서 항암제에 대해 저항성을 획득한 암세포를 죽이기 위

해서는 mitochondrial apoptotic pathway를 우회하고 TRAIL

같은 death receptor pathway를 활성화시켜 apoptosis를 유

도하는 것이 유리하다. 또한 항암치료에 대해 저항성을

획득하게 되는 주요 원인 기전으로 p53 돌연변이를 들

수 있는데, TRAIL은 p53와는 독립적으로 apoptosis를 유

도할 수 있으므로2) TRAIL-based therapy는 기존 항암 치료

에 저항성을 획득한 암세포 치료법으로 다양한 장점을

가지고 있을 뿐만 아니라 정상세포에 미치는 cytotoxicity,

systemic side effect가 없으므로 향후 차세대 항암 치료책

으로써 충분한 potential을 갖추고 있다고 볼 수 있다.

2. TRAIL에 의한 apoptosis 기전

TRAIL 수용체는 4가지가 중요한 기능을 하는 것으로

알려져 있다. DR4 (TRAIL-R1) 및 DR5 (TRAIL-R2)는

apoptosis 유발신호를 전달하기 때문에 일반적으로 death

receptor (DR)로 알려져 있고, DcR1 (TRAIL-R3) 및 DcR2

(TRAIL-R4)는 외부로부터 apoptosis 유발신호를 세포막으

로 전달하는 domain에 결손이 되어 DR4 및 DR5에 의한

apoptosis로부터 세포를 보호한다. Proenzyme 형태의 cas-

pase-8에 존재하는 death effector domain (DED)이 Fas- asso-

ciated protein with death domain (FADD)에 존재하는 DED

를 통해서 결합하여 death-inducing signaling complex

(DISC)를 형성한다. DISC내의 procaspase-8의 homodimer는

caspase-8의 구조를 변화시켜 autolytic cleavage를 유발하여

caspase-8을 활성화시킨다. 활성화된 caspase-8은 하류에

있는 caspase-3 등과 같은 여러 caspase cascade를 활성화 시

켜 apoptosis를 유발한다. DISC내의 apoptosis 신호는 pro-

caspase-8과 유사성을 보이는 cellular FADD-like IL-1-conver-

ting enzyme-inhibitory protein (cFLIP)에 의해서 조절된다.

이태진․권택규：항암제로서의 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligands (TRAIL) 11ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

cFLIP은 효소활성이 없으며, FADD에 대해 procaspase-8과

경쟁적으로 작용하여 apoptosis 진행을 억제한다(Fig. 1).

Caspase-8의 활성화에 의해서 수반되는 apoptosis는 2가지

경로를 통해서 일어나는데 type I 세포에서는 caspase-8의

활성화가 강하게 일어나 직접적으로 effector caspase인

caspase-3 및 caspase-7을 활성화시킨다. 반면에 type II 세

포에서는 caspase-8의 활성화되는 정도가 약하고, proapo-

ptotic Bcl-2 family인 Bid를 절단하여 활성화시킨다(tBid).

활성화된 tBid는 Bax 또는 Bak와 상호 작용하여 mitochon-

dria에 손상을 유발하여 cytochrome c 및 Smac (second mito-

chondrial activator of caspases)이 해리된다. 세포질에 해리

된 cytochrome c는 Apaf-1 및 procaspase-9과 apoptosome을

형성하여 개시 caspase-9을 활성화시킨다. 다시 순차적으

로 활성화된 caspase-9인 caspase-3 및 7을 활성화시켜

apoptosis를 유발한다. 또한 유리된 Smac은 caspase의 활성

을 억제하는 기능을 가진 IAPs family (inhibitor of apoptosis

proteins)와 결합하여 masking 된 caspase를 해리시킨다. 즉

type I 세포에서는 TRAIL은 mitochondria와 독립적으로,

반면에 type II 세포에서는 mitochondria를 통한 apoptotic

signal의 증폭을 통해 apoptosis를 유발한다.

TRAIL

1. 암억제유전자로서의 TRAIL

면역반응에서 암세포를 제거하는데 관여하는 것은 cyto-

toxic T lymphocytes (CTL)과 natural killer (NK) cell이다. 이

들 세포가 암세포를 제거하는 기전으로는 i) perforin, gran-

zyme 등과 같은 cytotoxic granule를 분비, ii) FasL 또는

TRAIL 등과 같은 death ligand의 생성이 있다. 최근의 보

고에 의하면 TRAIL 중화 효소 처리 또는 TRAIL knockout

mouse의 연구결과 TRAIL이 실험적으로 생성된 암세포의

성장을 억제한다고 알려 졌다.3,4) TRAIL knockout mouse

모델에서 liver NK cells 이 TRAIL의 생성 주요 세포이었

고 또한 TRAIL 감수성 암세포의 간으로의 전이를 억제

하는 기능이 있음이 알려졌다.

2. TRAIL 단독

TRAIL이 다양한 범위의 암세포에 apoptosis를 유발하

지만 정상적인 세포에는 세포독성을 보이지 않는다는

점에서 TRAIL이 새로운 생물학적 항암제로 적용할 수

있다는 가능성을 제공해 주고 있다.5,6) 또한 death receptor

를 통한 apoptosis는 p53과 무관하게 암세포에 apoptosis를

유발할 수 있는 장점이 있다. TRAIL의 항암제로의 가능

성은 사람의 암세포를 면역결핍생쥐에 이종간이식(xeno-

graft)하고 TRAIL를 처리하면 유방암, 대장암, 신경교종

(Glioma), 골수종 등과 같은 여러 가지 암세포의 성장을

억제함이 알려 졌다.5,7) 또한 골수종, 대장암, 췌장암 환

자로부터 분리한 primary암세포를 면역결핍생쥐에 주입

한 후 TRAIL을 처리하면 apoptosis를 유발하 다.8~10) 반

면에 사람의 간세포 및 신경세포에서 TRAIL에 대한 세

포독성이 발견되어 정상세포에 대한 TRAIL에 대한 정항

성에 대한 의문점이 제기 되었다. 이러한 문제로 인해

TRAIL의 아미노산중 114번에서 281번까지의 아미노산

을 인위적인 외부요소를 부가하지 않은 Zn-optimized

Fig. 1. Signaling pathway regulating TRAIL-inducedapoptosis.



TRAIL에 임상적용에 사용되고 있다. 이러한 TRAIL은 간

세포나 각질 형성세포 등과 같은 정상세포에는 높은 농

도에서도 세포독성을 보이지 않고 여러 암세포를 죽인

다는 것이 설치류와 장류에서 보고되었다.11)

현재 이

와 같은 방법으로 조제된 TRAIL이 Genentech와 Amgen

사에 의해서 생산되어 임상1단계 시험 중이다.

TRAIL이 다양한 암세포를 죽이지만 몇 종의 암세포에

서는 decoy receptor의 과발현에 의해서 TRAIL에 대한 저

항성을 나타낸다고 보고되었다. 이러한 문제점을 보완

하기 위해 여러 그룹에서 DR4 및 DR5에 대한 agonistic

monoclonal antibody를 생산하 다.12~14)

이렇게 생성된

antibody는 동물실험 결과 다양한 암세포에서 apoptosis를

유발하여 암세포를 사멸하는 것을 확인하 다. Agonistic

antibody의 장점은 death receptor에 특이적이기 때문에

decoy receptor에 부착하지 않고 반감기가 TRAIL에 비해

길기 때문에 임상적인 적용에 보다 많은 장점이 있

다.15~17)

DR5를 표적으로 하는 antibody 치료는 TRAIL에

감수성을 보이는 암세포뿐만 아니라 암의 발생을 오랜

기간 동안 방지하는 암세포 특이적인 T-cell memory를 증

진시킨다고 보고하 다.18)

3. TRAIL 단독처리시의 문제점

TRAIL은 임상 적용 시 비교적 안전하고 유망한 death

ligand일 수 있겠으나, 최근 들어 TRAIL에 의한 apoptosis

감수성이 암세포에 따라 다르며, TRAIL receptor가 발현

되는 암세포들 중에서도 TRAIL에 저항성이 있는 암세포

가 많다고 보고되었다.19) 특히 대부분의 유방암, 전립선

암, 자궁암, 폐암, leukemia, 간암, 뇌종양 세포들이 TRAIL

에 저항성을 가지고 있는 것으로 알려졌다. 또한 TRAIL

을 암세포에 지속적으로 처리하면 처음에는 TRAIL에 감

수성을 보이던 암세포주도 TRAIL에 저항성을 가지게 된

다는 보고도 있다.20) 이러한 문제점을 극복하기 위해 세

포에 거의 독성을 유발하지 않는 농도의 TRAIL을 다른

기존의 doxorubicin, cisplatin 등과 같은 항암제를 같이 혼

합하여 처리하면 TRAIL에 대한 감수성을 증가시켜 apop-

tosis를 효과적으로 유도할 수 있다고 보고되었다. 그러

나 이들 항암제 또한 세포 독성을 나타내므로 암세포뿐

만 아니라 정상세포에도 극심한 손상을 유발한다는 문

제점이 있다. 이러한 이유로 인해 세포 독성이 약하며

TRAIL sensitizing 효능이 있지만 정상세포에 대한 독성을

최소화할 수 있는 새로운 암 화학예방법 제제를 발굴하

여 TRAIL과의 병합 처리에 이용하고자 하는 연구가 진

행되고 있다.

TRAIL과의 병행처리

최근 수년간의 활발한 연구 결과 death receptor (DR4,

DR5), cFLIP, Bcl-2 family, cIAP family 및 kinases 등과 같은

단백질들이 death receptor를 경유하는 apoptosis 조절에 중

요한 단백질로 알려지게 되었다. 본고에서는 이러한 단

백질들을 중심으로 TRAIL에 대한 감수성을 증가시키는

방법 등을 DR5를 중심으로 고찰하 다.

1. 기존의 TRAIL과의 병행처리방법

1) Radiation 또는 chemotherapy: TRAIL은 단독처

리뿐만 아니라 병해처리에서도 효과적인 치료효과를 보

이기 때문에 기존의 항암제나 방사선치료와 병행해서

상용한다. 보고에 의하면 유방암, 혈액암, 대장암, 및 골

수종 등에 방사선 처리를 하면 TRAIL에 대한 감수성이

증가된다고 하 다.21~24) 방사선처리에 의한 항암 상승

효과는 p53의존성을 보이며 DR5의 발현증가와 관련이

있다고 보고하 다. DR5의 발현증가는 방사선처리로 유

발되는 TRAIL에 의한 감수성을 증가시키는데 중요한 요

소이지만, 이 외에도 apoptosis를 촉진하는 조건으로의 전

환(Bax 및 Bak의 발현증가, Bcl-2의 저해, caspase의 활성

화)에 의한 TRAIL에 대한 감수성이 증가된다.25,26) Doxo-

rubicin, 5-fluorouracil, etoposide, irinotecin (CPT-11), cisplatin

및 campothecin 등과 같은 기존의 항암제 등과 TRAIL을

병행 처리하여 여러 암에서 apoptosis가 증진된다.27,28) 항

암제들에 의한 TRAIL에 대한감수성 증가에 대한 분자생

물학적 기전은 DR4 및 DR5의 증가, Bcl-2, Bcl-xL 및 cFLIP

등과 같은 apoptosis를 저해하는 인자들의 감소, Bak, cas-

pase 및 FADD 등과 같은 apoptosis를 촉진시키는 인자들

의 증가 등이다.29,30) Irinotecin에 의한 TRAIL에에 대한 대

장암세포에 감수성증가는 p53과 무관하다고 알려졌는

데 이는 TRAIL과 기존의 항암제의 병합처리는 p53과 무

관하다는 점에서 항암치료에 많은 장점으로 작용한다.31)

2) TRAIL과 proteasome 저해제: Proteasome 저해제인

bortezomib을 암세포에 처리하면 세포주기 억제, NF-κB

의 활성 억제, 세포의 부착능 변화, mitochondria에서의 칼

슘이온의 비정상적인 조절, apoptosis의 증가 등과 같은

다양한 효과를 유발한다.32∼35) 최근의 연구결과에 의하

면 proteasome 저해제를 처리하면 사람의 흑색종 및 골수

종에서 p53의존적으로 BH3 domain만 가지는 noxa를 증

가시켜 apoptosis를 유발하는데 반해 정상적인 멜라닌세

포에서는 세포독성이 없다고 보고하 다.36~37) Bortezomib

은 미국의 식품안전청(FDA)에 의해서 사람의 골수종 치


료적용을 허가하 다. Proteasome은 apoptosis에서 중요한 역

할을 하기 때문에 bortezomib, MG132, lactacystin 및 epoxy-

micin 등과 같은 proteasome 저해제들은 apoptosis를 유발

하는 다른 agent 들과 상승효과에 대한 연구가 많이 진행

되고 있다. Bortezomib을 TRAIL과 같이 병합처리하면

primary 암뿐만 아니라 다양한 사람의 암에서 apoptosis의

유발을 증진시킨다.38,39)

초기에는 proteasome 저해제들의

apoptosis 효과를 NF-κB의 활성만을 국한하여 연구하여

왔으나, 지금은 수많은 연구결과에 의해서 DR5의 증가,

XIAP 및 cFLIP의 감소, Bik, Bim 및 p21의 증가, Akt의 저

해 등에 의해서 TRAIL에 대한 감수성이 증가한다고 알

려지게 되었다.40~45)

즉 proteasome 저해제들은 NF-κB 의

존적 또는 비의존적인 기전을 통해 TRAIL에 대한 감수

성을 증가시킨다.

3) 기존의 항암제의 문제점: 기존의 항암제들은 아래와

같은 문제점을 가지고 있다. i) 빠른 성장속도를 가진 암

세포가 항암요법의 대상, ii) 종양조직의 완전제거에 어

려움, iii) 진단하기 어려운 작은 크기의 전이된 암을 소멸

시킬 수 없음, vi) 빠르게 성장하는 세포를 표적으로 한

비특이성 때문에 정상조직에의 심한 부작용, v) 단일 종

양내의 암세포들 다양성(heterogeneity), vi) 높은 돌연변이

율로 인한 빈발하는 암세포의 내성 획득 등과 같은 문제

점이 있다. 현재 암 치료는 수술, 방사선치료, 화학요법

등이 필요에 따라 병행되거나 순차적으로 시행되고 있

지만, 모든 치료법들은 상기 제시된 맹점이 보완되지 않

는 실정이다. 이러한 문제점으로 인해 기존의 항암제를

TRAIL가 같이 혼용처리 하 을 경우 비슷한 문제가 발

생할 것으로 생각된다. 따라서 새로운 형태의 작용기전

을 갖는 항암 치료법의 개발이 시급한 상황이다.

2. Chemopreventive agent

1) Chemopreventive agent의 장점: Chemoprevention

이란 invasive cancer의 발달을 저해하거나 방지하기 위한

자연산물 유래 또는 합성된 화합물의 사용을 의미하며,

1976년 Michael Sporn이 처음으로 암 화학예방법(chemo-

prevention)이란 용어를 사용하여 비타민 A와 합성 유도

체인 retinoids로 알려진 비세포 독성 양물질(noncyto-

toxic nutrients)이나 약물을 이용하여 암의 발생과정을 억

제할 수 있다고 보고하 다.46) 암 화학예방법에 관한 연

구의 장점은 암 발병으로 치료를 받고 재발의 위험이 있

는 환자, 유전적으로 암 발생 가능성을 가진 사람, 직업

적으로 발암물질에 노출된 사람, 흡연자 등에 적용할 수

있으므로 암을 연구하는 데 있어 매우 유망한 역이라

는 것이다. 그래서 최근에는 암이 발병하기 전에 막을

수 있는 암 화학예방제제(chemopreventive agents)의 개발

연구 분야에서는 부작용이 적은 천연물에서의 암예방

및 치료 물질 개발에 관한 연구가 전 세계적으로 많은

관심을 모으고 있다.

췌장암, 난소암, 대장암, 폐암, 유방암, 전립선암 등과

같은 상피 조직성암(epithelial cancer)에 의한 사망률이

1971년 이후로 계속 증가하고 있다.47,48)

암은 많은 인자

들을 포함하는 아주 역동적인 과정에 의해서 발생하며

아주 다양한 유형의 세포에서 암이 발생하기 때문에 단

번에 암을 치료하거나 예방할 수 있는 마법의 탄약 (ma-

gic bullet)을 개발하는 것은 쉬운 일이 아니다.48)

그러나

어느 특정 분자 또는 세포 내 표적에 특이적으로 작용하

는 drug을 설계하여 개발하는 것은 암의 발생을 조절하

는데 이상적인 수단으로 간주된다. 암의 발생을 조절하

는데 전제조건이 되는 것은 암은 다단계를 통해서 진행

한다는 것이다. 이러한 각 단계가 암의 진행을 억제하거

나 되돌릴 수 있는 유효한 표적이 될 수 있다.

3. Death receptor를 경유하는 apoptosis 조절 단백

질의 발현조절에 의한 TRAIL에 대한 감수성 증가 기전

1) DR5: 많은 연구자들에 의하여 암 화학예방법 제제

등과 같은 작은 분자들에 의해서 Fas, DR4 및 DR5의 발

현이 조절된다고 보고되었고, 이러한 death receptor의 활

성화에 의해서 cancer chemotherapy를 증진시킨다고 하

다.30) 최근의 또 다른 보고들에 의하면 non-steroidal anti-

inflammatory drugs (NSAIDS), retinoids, tritepenoids 등과 같

은 암 화학예방법 제제 등에 의해서 death receptor의 발현

을 증가시켜 death receptor에 의해 매개되는 apoptosis를

촉진한다고 알려지고 있다.

(1) DR5의 조절기전: Wu 등49)에 의하면 항암제인 adri-

amycin에 의해서 wild type의 p53이 발현되는 세포에서는

DR5의 mRNA 발현이 증가되지만 p53 유전자 돌연변이

또는 결손된 세포주에서는 발현에 변화가 없다고 보고

하 다. 또한 ionizing radiation은 p53을 안정화시켜 DR5

의 발현이 증가한다고 보고하 다.50) 이러한 보고들에

의해서 처음에는 DR5의 발현조절은 p53의존적으로 조

절된다고 보고되었지만, 최근의 많은 보고들에 의해서

genotoxic stress의 종류에 따라 p53 비의존적으로도 조절

된다고 알려지게 되었다(Fig. 2). 즉 tumor-necrosis factor-

α (TNF-α), glucocorticoids, interferon-γ 또는 항암제인 me-

thylmethane sulfonate의 처리에 의해서 p53이 돌연변이인

세포주에서도 DR5의 발현이 증가되는 것을 보고하

다.50,51) 즉 DR5는 p53 의존적 또는 비의존적 경로에 의해

조절되는 유도성 receptor임을 의미한다. 또한 DR5의 발



현은 Sp1이나 NF-κB에 의해서도 조절된다.

(2) Sulforaphane [1-isothiocyanato-4-(methyl-

sulfinyl)-butane]에 의한 TRAIL에 대한 synergistic effect

(상승효과): 역학조사의 결과에 의하면 십자화과 채소

(cruciferous vegetables)를 많이 섭취하면 tumorigenesis로부

터 보호한다고 알려져 있다.52) 이러한 결과로 십자화과

채소에 존재하는 암 화학예방법 제제가 암의 예방에 중

요한 역할을 한다는 것을 시사한다. Sulforaphane은 bro-

ccoli 등과 같은 십자화과 채소(cruciferous vegetables)에 존

재하는 isothiocyanate family에 속하는 화합물이다. 지금까

지 알려진 바로는 sulforaphane은 arcinogenic chemicals의 활

성화에 관여하는 cytochrome P450-dependent monooxygenases

를 저해하거나 또는 phase II detoxification enzymes을 촉진

하여 carcinogenic metabolism을 조절하는 것으로 알려져

있다.53,54) 또한 sulforaphane은 사람 암세포의 세포주기를

정지시키거나 apoptosis를 유발하여 암세포의 성장을 억

제한다고 알려져 있다.55,56) 이러한 사실을 기반으로 하여

sulforaphane이 암치료제 및 보조치료제로서의 가치가 있

음을 시사한다. TRAIL과 subtoxic한 양의 sulforaphane을

사용하여 TRAIL 저항성을 보이는 간암 세포주에서 세포

사멸을 증진시킨다는 사실을 규명하 다. 또한 sulfora-

phane이 산소종(reactive oxygen species; ROS)의 생성을 촉

진하여 ROS가 TRAIL receptor인 DR5의 발현을 증가시켜

TRAIL에 대한 감수성을 증가시켜 세포사멸을 촉진한다

는 것을 밝혔다. 반면에 sulforaphane은 다른 death receptor

인 Fas나 TNFR의 발현에는 향을 주지 않았다. Sulfora-

phane은 apoptosis를 억제하는 유전자인 Bcl-xL이나 Bcl-2

가 과발현된 간암세포주도 TRAIL에 선택적으로 감수성

을 증가시킴을 관찰하 다.57)

(3) Curcumin에 의한 TRAIL에 대한 synergistic effect

(상승효과): 카레 특유의 노란색은 주재료 중의 하나인

강황 또는 울금(Curcuma longa)이라 불리는 식물의 뿌리에

서 나오는 천연 색상으로 이 색은 curcumin이라 불리는

색소에 의한 것이다. 아시아계 이주민이 많은 국의 레

스터시에서 결장암 진단을 받은 환자 500명을 조사하던

중 아시아계는 단 2명에 불과한 사실을 확인한 적이 있

다. 더 많은 조사와 실험을 거쳐 조사단은 아시아계 사람

들이 많이 먹는 카레, 특히 curcumin에 항암효과가 있다

는 사실을 발표했다. 또 미국에서도 curcumin이 종양을

차단하거나 축소시키는 효과가 있다는 연구보고서가 발

표됐고 국의 다른 연구기관에서는 카레가 면역 체제

를 발동시키는 효과가 있다고 밝혔다. 최근에 Mehta 등58)

은 curcumin이 in vitro에서 여러 암세포의 증식을 억제하는

Fig. 2. Schematic structure of DR5 promoter.

Fig. 3. Effect of sodium butyrate (NaB) on TRAIL-induced apo-ptosis in colon HCT116 cells. (A) Flow cytometric analysis ofapoptotic cells. (B) Fragmentations of genomic DNA in HCT116cells treated for 24 h with the indicated concentrations of sodiumbutyrate and TRAIL. (C) Effect of sodium butyrate on DR5mRNA expression and DR5 protein expression in HCT116 cells.

B

A

Con NaB2 mM

NaB0.5 mM

Apo

ptos

is (%

)

0

20

40

60

80

- - + - + + TRAIL (100 ng ml)/M C 0.5 0.5 2 2 - NaB (mM)

HCT116

Actin

CM C 1 2 3 4 5

DR4

NaB (mM)

DR5

1 2.0 4.4 5.0 4.9 5.2

C 1 2 3 4 5 NaB (mM)

Hsp70

DR5

NaB2+TRAIL

NaB0.5+TRAIL

TRAIL(100 ng/ml)


기능이 있음을 보고하 으며, in vivo에서도 phorbol esters

등과 같은 다양한 암유발 인자들에 유발되는 tumor

initiation을 억제하여 항암기능을 나타내는 것을 보고하

다.59~61)

피부암, 구강암, 대장암 및 유방암 등과 같은

다양한 암에서 curcumin의 암예방 활성이 보고되었지만

구체적인 기전은 알려지지 않은 상태 다. 본연구실에

의해서 curcumin에 의해서 생성된 ROS가 DR5의 mRNA

및 단백질의 합성을 촉진하여 TRAIL에 대한 감수성이

증가함을 신장 세포암인 Caki cell에서 발견하여 보고하

다.62)

(4) Sodium butyrate에 의한 TRAIL에 대한 synergistic

effect (상승효과): Butyrate는 대장에 존재하는 미생물이

식이섬유소를 발효하여 생성하는 세포사멸을 유발하지

않는 단쇄 지방산이다.63)

Butyrate는 세포주의 정지, 분화

및 apoptosis 등을 포함한 세포의 성숙을 자극하여 대장

점막의 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.64)

Sodium butyrate는 히스톤 단백질의 탈아세틸화를 억제하

여 히스톤 단백질의 과아세틸화(hyperacetylation)를 유도

한다.65)

많은 유전자들이 butyrate 및 trichostatin A와 같은

다른 deacetylase 저해제에 의해서 전사단계에서 조절된

다.66~68)

이러한 butyrate 화합물의 증식억제능과 낮은 독

성 때문에 새로운 항암제로의 가능성에 많은 관심을 가

지게 되었다. 이와 같은 사실을 기반으로 본 저자들은

sodium butyrate를 사용하여 TRAIL에 대한 감수성을 증가

시켜 apoptosis를 유발하는지를 연구하 다. 그 결과 sodium

butyrate 는 선택적으로 DR5만 발현을 증가시켰고 또 다

른 TRAIL receptor인 DR4의 발현에는 아무런 향을 주

지 않았다(Fig. 3). Sodium butyrate에 의한 DR5의 발현 증

가는 DR5의 promoter에 존재하는 Sp1 site가 중요한 역할

을 하는 것을 관찰하 다(Fig. 4).69)

2) cFLIP: 세포사멸 억제인자로 작용하는 cFLIP은 cas-

pase-8 과 구조적으로 유사하며, FADD 또는 caspase-8과

DED-DED를 통해서 결합하여 caspase-8의 활성화를 저해

한다.70)

현재까지 cFLIP long form (cFLIPL) 및 cFLIP short

form (cFLIPS)과 같이 2가지 형태의 FLIP이 발견되었다.

cFLIPL은 2개의 DED, 1개의 caspase-like domain을 가지고

있으나 caspase-like domain은 활성에 필요한 cystein 잔기

를 가지고 있지 않아서 caspase cascade를 활성화하지 못한

다. cFLIPS은 2개의 DED를 가지고 있고, caspase-like do-

main부분은 대부분 결손되어 있다. Panichakul 등71)은 허

브의 일종인, Tripterygium wilfordii에서 추출된 triptolide를

TRAIL과 같이 담관암종(cholangiocarcinoma)에 처리하면

TRAIL에 대한 감수성이 증가하는데 그 기전은 apoptosis

를 억제하는 요소인 Mcl-1과 cFLIP의 발현감소와 관련이

있다고 보고하 다.

3) Bcl-2 family: 1985년 Bcl-2 유전자가 처음 클로닝

된 이후로 수많은 관련 유전자가 밝혀졌고, 이들이 apop-

tosis에 매우 중요한 기능을 수행하는 사실들이 알려졌

다. Bcl-2 유전자는 여포림프종(follicular lymphoma)에서

흔히 관찰되는 전좌(transposition)에 의해 활성화되는데,

이들의 과발현은 림프종세포들을 세포독성물질로부터

보호한다. Bcl-2 유전자의 발현은 세포증식을 자극하기

보다는 apoptosis로부터 세포를 보호하며, 이들은 또한 이

의 동반자인 Bax 유전자와 함께 세포의 정상 분열 경로

에 관여한다. 최근에는 Bcl-2와 관련된 여러 apoptosis 조

절 단백질들인, Bcl-2 family 단백질들이 알려졌는데, 이

중에서, Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1, A1/Bfl-2, Boo/Diva, NR-

13 등은 apoptosis를 억제하는 기능을 가지는 anti-apoptotic

Bcl-2 family이고, Bax, Bak, Bok/Mtd, Bcl-xs, Bim, Bad, Mtd/

Bok 등은 반대로 apoptosis를 유도하는 pro-apoptotic Bcl-2

family로 알려져 있다. Proapototic Bcl-2 family들은 cyto-

chrome c 및 Smac 등과 같은 apoptosis를 촉진하는 인자들의

방출을 촉진하는 반면에 Bcl-2 등과 같은 anti-apoptotic Bcl-2

family들은 여러 가지 mitochondria 인자들의 방출을 억제

한다.

대장, 폐, 위장 등의 장기에 암의 형성을 억제하는 것으

로 알려진 암화학예방제인 acetylsalicylic acid (aspirin; ASA)

은 prostaglandins의 합성에 중요한 Cox-1 및 Cox-2를 억제

하여 염증반응에 관여하는 prostaglandins의 합성을 억제

한다.72~74) 또한 ASA는 동물모델에서 자외선 및 발암인

자에 의한 암의 생성을 억제한다고 보고되고 있다.75)

Kim 등76)은 TRAIL에 저항성을 보이는 전립선암 및 대장

암 등에서 ASA를 전 처리하면 IκB-α와 IKKβ의 활성을

Fig. 4. Tentative model for the mechanism of TRAIL and sodium butyrate-induced apoptotic pathways.



억제하여 NF-κB의 활성을 저해하고 Bcl-2의 발현을 저

해시킨다고 보고하 다. 이러한 기존에 처리된 ASA에

의한 Bcl-2 발현의 감소로 인해 mitochondria의 막전위가

감소하여 caspase의 활성을 증가시켜 TRAIL에 대한 감수

성이 증가된다.

4) IAPs (Inhibitor of apoptosis) family 단백질: IAP 단

백질은 effector caspase인 caspase-3 또는 7의 활성을 저해하

거나, caspase-9과 직접적으로 상호 작용하여 apoptosomal

caspase-9의 활성을 저해한다. IAP 단백질은 1개 또는 3개

의 반복되는 baculovirus inhibitory repeeat (BIR)을 가지고

있다. 지금까지 cIAP-1, cIAP-2, XIAP (X-linked inhibitor of

apoptosis), NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein), Sur-

vivin, BRUCE (BIR [baculovirus inhibitory repeats] repeat-

containing ubiquitin-conjugating enzyme) 등과 같은 6개의

IAP 단백질이 발견되었다. Mitochondria로부터 SMAC/

DIABLO (second mitochondria-derived activator of caspases/

direct IAP binding protein with low pI)이 cytochrome c와 동

시에 빠져나가면 IAP가 apoptosis를 저해하는 것을 억제

한다.

Indole-3-carbinol (I3C)은 십자화과에 속하는 Brassica속

세 속하는 식물에서 분리되는 것으로 산성 환경에서 I3C

는 세포 내에서 활성을 보이는 3,3’-diindolylmethane 등과

같은 일련의 oligomeric 산물을 생성한다. In vitro에서 I3C

는 유방암, 전립선암, 자궁내막암, 대장암, 혈액암 등과

같은 다양한 암세포에 세포주기 정지 및 apoptosis를 유발

하는 항암활성을 가지고 있다.77)

I3C를 처리하면 Bcl-2,

Bcl-xL, survivin, IAP, XIAP 및 cFLIP의 발현을 감소시키

고,77)

DR4와 DR5의 발현이 전사 및 번역수준에서 증가

하여 TRAIL에 대한 감수성이 증가한다.78)

Rosato 등79)은

cyclin dependent kinase (CDK) 저해제인 flavopiridol (FP)를

혈액암 세포주에 TRAIL과 같이 처리하면 mitochondria의

손상을 유발하여 cytochrome c, AIF, Smac/DIABLO 등의 해

리를 유발하여 TRAIL에 대한 감수성을 증가시킨다. FP/

TRAIL을 혼용처리하면 cFLIP, DR4, DR5, Mcl-1 또는

survivin의 발현에는 변화가 없으나, XIAP의 발현을 전사

단계에서 발현 감소를 야기한다.

(1) Mithramycin A에 의한 TRAIL에 대한 synergistic

effect (상승효과); 본 연구실에서도 mithramycin A와

TRAIL을 처리하여 TRAIL에 대한 감수성이 증가하는 결

과를 관찰하 다. Mithramycin A (Mit A)는 Streptomyces

griseus에서 anticancer 항생제로써 5개의 sugar ring으로 구

성 되어있다. Mit A는 Mg (II) and Zn (II) 등과 같은 중금

속들을 연계하여 dimer을 형성하여 GC-rich DNA sequence

에 결합하는 것으로 알려져 있다.80)

또한 보고에 의하면

Mit A는 testicular cancer 및 Paget’s disease 의 치료에 사용

고 있다.81,82)

본 연구자는 위와 같은 기능을 가지고 있는

Mit A를 이용하여 apoptosis 기전을 규명하고자 연구를 진

행 하 다. 그 결과 아래의 그림과 같이 농도 의존적으로

XIAP의 발현을 억제하여 세포사멸을 유발하며 TRAIL과

의 synergistic 효과를 보임을 관찰하 다(Fig. 5).

5) Kinases family: 사람의 유전자에서 500개 이상의

kinase가 발현된다고 알려져 있다. Death receptor를 통한

apoptosis 기전에서 직접적인 인산화에 의한 신호 전달이

중요하다. 이와 같은 조절 기전은 cFLIP등과 같은 apop-

tosis 저해 단백질들과 동반해서 일어난다.83)

(1) MAPK (mitogen-activated protein kinases); 보

고에 의하면 ERK 신호전달 경로가 apoptosis를 저해하는

기전과 관련이 있다.84,85)

알려진 바로는 ERK가 활성화

되면 전반적인 caspase의 활성을 억제시켜 apoptosis로부

터 세포를 보호한다. 그러나 이러한 ERK의 활성은 단백

질 합성과 관련이 없으며 caspase를 활성화시키는 하위에

위치하는 신호를 조절하는 것으로 생각되며, DISC형성

과도 관련이 없다. ERK의 활성화에 의한 apoptosis 저항

성은 Fas뿐만 아니라 TRAIL receptor인 DR4 및 DR5,

TRNFR에 의해 매개되는 apoptosis와 관련이 있다.84)

(2) PKC (protein kinase C); PKC family는 serine/threo-

nine kinase로서 PMA 등과 같은 phobol ester에 의해서 활

성화되면 apoptosis를 억제하고 반면에 그 활성을 억제하

면 apoptosis 자극원에 대한 감수성이 증가한다. PKC에

의한 세포의 apoptosis로부터 보호기전을 보면 i) caspase-8

의존적인 Bid의 절단 억제, ii) 세포막에서의 FasR clus-

tering의 조절, iii) Fas R의 발현 억제 등 있다. 또한 PKC는

Fas 뿐만 아니라 TRAIL 및 TNF에 의해 유발되는 caspase-8

의 활성화를 저해한다.86)

이러한 기전에 근거를 두고 많

은 연구자들이 PKC의 활성을 억제하면 TRAIL에 대한 감

수성을 증가시킬 것이라는 생각에 연구를 진행하 다.

여러 연구결과에 의하면 세포주기 정지, apoptosis 유발,

암세포의 증식 억제, 신생혈관 생성억제 등을 통해서 항

암효과가 있다고 알려진 luteolin이 PKC의 활성을 억제하

여 TRAIL에 의한 apoptosis를 증진시킨다고 보고하

다.87~90)

이들은 또한 luteolin과 TRAIL을 혼용처리 하 을

때 XIAP의 발현이 감소하는데 이러한 XIAP의 감소는

XIAP의 ubiqutuination과 proteasomal degradation과 관련이

있다고 보고하 다.

(3) PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase); PI3K는

inositol phospholipid를 인산화 시키는 lipid kinase로써 2차

신호전달 물질인 phosphatidyl-3,4,5-triphosphate (PIP3)의

생성을 유도한다. 잘 알려진 PI3K의 표적은 Akt이다. 많


은 system에서 PI3K의 활성화로 인한 Akt의 활성화는 세

포의 증식, 성장 및 생존을 촉진한다.91)

Benzoquinone ans-

amycin geldanamycin 및 그의 유도체인 17-AAG는 Hsp90

의 ATP/ADP pocket에 부착하여 Hsp90의 기능을 억제한

다. 이로 인해 Hsp90가 부착하는 단백질인 AKT, Raf-1,

B-Raf, ErbB2 kinase, mutant p53 등과 같은 단백질의 분해

를 촉진시킨다. 특히 17-AAG는 Akt 단백질의 분해를 통

해 직접적으로 활성을 조절하고 한편으로는 Akt의 하위

에 존재하는 활성인자인 Her2/Neu and PDK1를 저해한

다.92)

Wang 등93)은 Hsp90의 저해제인 17-AAG를 대장암

세포에 처리한 결과 XIAP의 발현감소 및 caspase-3의 활

성증가를 관찰하 으며, TRAIL에 대한 감수성이 증가한

다고 보고하 다.

5) Ubiquitynation: Proteasome은 진핵세포에 존재하는

단백질을 분해하는 중요한 성분이다. 세포내에서 정확

하고 선택적으로 ubiquitin 의존적 경로를 통해 세포내 단

백질을 분해하고 안정화시키는 것은 필수적이다.94)

Pro-

teasome에 의한 단백질 분해기전을 저해하면 몇 종의

pro-apoptotic 단백질의 분해를 억제하기 때문에 apoptosis

를 유발한다. Ubiquitin-proteasome 경로에 의해 매개되는

단백질의 분해는 DR의 전사에 향을 주지 않고 직접적

으로 death receptor를 경유하는 apoptosis를 유발할 수 있

다. 그러나 다른 그룹에서는 proteasome 저해제인 MG132

를 전립선암인 DU145 세포에 TRAIL과 동시에 처리하면

DR5의 promoter에 위치하는 CCAAT/enhancer-binding pro-

tein homologous protein (CHOP) 부위에 CHOP 단백질이 부

착하여 DR5의 발현이 증가되며, 증가된 DR5의 발현에

의해 TRAIL에 대한 감수성이 증가한다고 보고하 다.95)

결 론

지난 수십년간 암 진단, 수술, 방사선 치료, 화학요법

등이 발전하여 암 환자의 수명을 많이 연장할 수 있게

되었다. 이런 치료법 중에서 기존의 항암제들은 대부분

mitochondria를 경유하는 apoptosis를 유발하는 암억제 유

전자인 p53이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

그러나 기존의 항암제들은 tumor regression을 유도할 수

있으나 악성 종양 세포와 정상 조직에 대한 세포 선택성

Fig. 5. Effect of mithramycin A (Mit A) on TRAIL-induced apoptosis in renal Caki cells. (A) Flow cytometric analysis of apoptoticcells. (B) Western blotting of XIAP in Caki cells treated for 24 h with the indicated concentrations of Mit A and TRAIL. (C) Westernblotting of procaspase-3 and cleavage of PLC-γ1 in Caki cells treated for 24 h with the indicated concentrations of Mit A and TRAIL.(D) DEDVase activity in Mit A and TRAIL-treated Caki cells.

ConTR

AIL

MiA10+T

RAIL

MiA50+T

RAIL

MiA100+

TRAIL

MiA200+

TRAIL

MiA10MiA50

MiA100

MiA200

Apo

ptos

is (%

)

0

20

40

60

80A

C TRAIL 100 ng ml/

Cont

MiA10+T

RAIL

MiA50+T

RAIL

MiA100+

TRAIL

MiA200+

TRAIL

MiA10MiA50

MiA100

MiA200

Rel

ativ

e D

EV

Das

e a

ctiv

ity (4

05 n

m)

0

0.04

0.08

0.12

0.16

D

C - 10 50 100 200 10Mithramycin A (nM)50 100 200Caspase 3

PLC 1-γ

HSC70

C - 10 50 100 200Mithramycin A (nM)10 50 100 200

XIAP

HSC70

TRAIL 100 ng ml/



이 떨어지므로 암 환자에게 많은 부작용을 초래한다. 또

한 치료 후 apoptosis 저항성을 갖는 암세포들이 출현함으

로써 암이 자주 재발하게 된다. 악성 종양으로 발전한

뒤에는 일반 화학요법에 잘 듣지 않게 될 뿐만 아니라

선행 치료의 결과로 multi-drug resistance를 갖게 된다. 따

라서 암 환자의 치료효과를 높이기 위해서는 암세포의

apoptosis 저항성을 극복할 수 있는 전략의 개발이 필요하

다. 항암치료에 대해 저항성을 획득하게 되는 주요 원인

기전으로 p53 돌연변이를 들 수 있는데, TRAIL은 p53와

는 독립적으로 apoptosis를 유도할 수 있으므로 TRAIL-

based therapy는 기존 항암 치료에 저항성을 획득한 암세

포 치료법으로 다양한 장점을 가지고 있을 뿐만 아니라

정상세포에 미치는 세포독성 및 심각한 부작용이 없으

므로 향후 차세대 항암 치료 책으로써 충분한 가능성을

갖추고 있다고 볼 수 있다. 수많은 연구자들이 이러한

장점을 가진 TRAIL을 중심으로 TRAIL 단독뿐만 아니라

기존의 항암제 및 암화학예방제들과 같이 혼용하여

TRAIL을 암 치료제로써 활용 가능한지에 대해 연구를

진행하고 있다. 이러한 연구가 성공적으로 수행된다면

암세포 선택적이며 안전하고 효과적인 TRAIL-based can-

cer therapy의 개발은 현재 암 환자 치료에 막대하게 투입

되고 있는 개인과 사회의 경제적 비용을 줄일 수 있을

뿐 아니라 귀중한 인적 자원의 손실 또한 줄일 수 있을

것으로 생각된다.

감사의

본 연구는 2005년도 정부(교육인적자원부)의 재원으

로 한국학술진흥재단의 지원(KRF-2005-041-E00047 및

KRF-2005-070-C00100)을 받아 수행되었으며, 연구비 지

원에 감사합니다.

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