本日のレジメ脳梗塞・認知症を併発する怖い不整脈「心房細動」 2014/6/20...

脳梗塞・認知症を併発する怖い不整脈「心房細動」

2014/6/20

東京医科歯科大難治疾患研究所(古川) 1

東京医科歯科大学難治疾患研究所市民公開講座最先端生命科学講座シリーズ第9回2014年6月20日(金)＠文京区シビックセンター

脳梗塞・認知症を併発する

怖い不整脈『心房細動』

東京医科歯科大学・難治疾患研究所・生体情報薬理学

古川哲史

本日のレジメ

心房細動ってどんな病気？１

２心房細動の最先端研究


2014/6/20


不整脈の分類方法

不整脈起こる場所による分類

重症度（心拍数）による分類

心房

心室

頻拍(100～250回/分)

粗動(250～350回/分)

細動(350回/分以上)

最も多い不整脈！

心房細動

不明

約100万人の患者、さらに約100万人の診断のついていない潜在的患者


2014/6/20


高齢者に多い不整脈！

15

10

5

00 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

心房

細動

患者

万人

年齢

AFリスク年齢

今後10年がピーク1950年 2010年 2020年

年齢(才) 年齢(才) 年齢(才)

人口(万人) 人口(万人) 人口(万人)

男性女性男性女性男性女性

ベビーブーム

団塊の世代心房細動リスク年齢


2014/6/20


心房細動は脳梗塞が1/4～1/3

ラクナ梗塞32%

アテローム性梗塞34%

心房細動27%

その他7%

脳卒中は予防できないの？

血栓

白色血栓(血小板血栓)１

赤色血栓(フィブリン血栓)２

ー血流の速いところ(動脈)

ー心筋梗塞など

ー血流の遅いところ(静脈)

ー心房細動など

血液をサラサラにする薬

抗血小板薬

アスピリンなど

抗凝固薬

ワーファリンなど


2014/6/20


新旧の抗凝固薬は一長一短

ワーファリン

新抗凝固薬NOAC

心房細動による脳梗塞を70%

減らせる（5%→1.5%）

納豆が食べられない

心房細動による脳梗塞を80%

減らせる（5%→1%）

値段が高い（ワーファリンの10倍以上）

本日のレジメ




2014/6/20


1953年：ワトソン・クリックの2重らせん

1990年：ヒトゲノム計画開始

2003年： 1000ドルゲノムプロジェクト

ゲノム研究のターニングポイント

オーダーメイド医療(個別化医療)

ヒトゲノム計画前

ヒト 58% 98%

マウス 55% 98%

ハエ 60% 71%

虫 59% 56%

大腸菌 70% 0.6%

Known or predicted

transcribed

Noncoding percent of

transcription

6Mb 100Mb（1億塩基）

130Mb 2.6Gb 3Gb（30億塩基）

大腸菌虫ハエマウスヒト

3.0

2.0

1.0

0.0

0.5

1.5

2.5

ゲノムのサイズ

(Gb)

エキソン（翻訳領域）

非翻訳領域

イントロン

non-coding RNA非転写領域


2014/6/20


ヒト 58% 98%

マウス 55% 98%

ハエ 60% 71%

虫 59% 56%

大腸菌 70% 0.6%

Known or predicted

transcribed

Noncoding percent of

transcription

6Mb 130Mb 2.6Gb

大腸菌虫ハエマウスヒト

3.0

2.0

1.0

0.0

0.5

1.5

2.5

蛋白コード領域

非蛋白コード領域

大腸菌

虫

ヒト

70% 30%

25% 75%

1% 99%

100Mb（1億塩基）

3Gb（30億塩基）

ヒトゲノム計画後

稀な遺伝子多型(遺伝子変異)→遺伝性疾患

(筋ジストロフィー etc.)

コモンな遺伝子多型→コモン疾患

(高血圧、糖尿病 etc.)

ゲノムのサイズ

(Gb)

遺伝子多型

ヒトの遺伝子は約30億個のＡＴＧＣの4文字の暗号

からできている

約3000万個の異なる暗号が見つかっている

ー異なる暗号のことを『遺伝子多型』と呼ぶ

一人一人は約300万個の遺伝子多型をもっている

ーこれがその人の個性や疾患感受性・薬物応答性となる


2014/6/20


遺伝性疾患

遺伝子多型と疾患

コモン疾患

オッズ比

表現型に対する影響の強さ

筋ジストロフィー症など

高血圧糖尿病など

ダーウィン進化論「自然選択説」

〇〇病家系高血圧リスク A, B, C, D, E, F, …..

糖尿病リスク a, b, c, d, e, f, …..遺伝的リスク

B, e

家系1

D, a

家系4

A,C,D,F,d

C,b,c,d,f

A,B,D,Fb,c,d,f

家系2

家系3

家系5

A,C,D,F,dA,C,D,F,d

高血圧家系

C,b,c,d,fC,b,c,d,f

糖尿病家系

A,B,D,FA,B,D,Fb,c,d,fb,c,d,f

高血圧・糖尿病家系


2014/6/20


〇〇病家系

B, e

家系1

D, a

家系4

A,C,D,F,d

C,b,c,d,f

A,B,D,Fb,c,d,f

家系2

家系3

家系5

A,C,D,F,dA,C,D,F,d

高血圧家系

C,b,c,d,fC,b,c,d,f

糖尿病家系

A,B,D,FA,B,D,Fb,c,d,fb,c,d,f

高血圧・糖尿病家系

高血圧リスクあ、い、う、え、お …..

糖尿病リスクア、イ、ウ、エ、オ …..環境的リスク

心房細動に合併する脳梗塞で考えてみると・・・

心房細動患者は年間5%に脳梗塞を合併するので潜在性患者

も含めた200万人では年間10万人の脳梗塞を生み出す．

心房細動患者1人にかかる年間医療費は約285万円と言われて

いるので、これだけで2850億円の医療費がかかる．

ワーファリンで治療を行うと、脳梗塞患者を3万人に減らせるの

で脳梗塞にかかる医療費は885億円．

200万人全員にワーファリンを投与すると18億円かかる．

トータルで約1947億円の医療費の削減につながる．

NOACで治療を行うと、脳梗塞患者を2万人に減らせるので脳梗

塞にかかる医療費は570億円．

200万人全員にワーファリンを投与すると330億円かかる．

トータルで約1950億円の医療費の削減につながる．


2014/6/20


ナショナルプロジェクト：個別化医療実現化プロジェクト

第１期 2003年～2007年

全31疾患を対象として、広く浅く遺伝的リスクの検討（当たりをつけよう）

第２期 2008年～2012年

2グループ10疾患(癌グループ、生活習慣病関連疾患グループ)で75%の遺伝的リスクの解明を目指す

第３期 2013年～2017年

法律家も参加して個人情報の保護に関する取り決めも進めよう（個別化医療の実現に本腰）

環境100%

交通事故

遺伝100%

一部の遺伝病

心血管疾患の環境リスクと遺伝リスク

環境80%

遺伝20%

心不全

環境50%

遺伝50%

高血圧・冠動脈疾患

環境67% 遺伝

33%

心房細動


2014/6/20


心房細動の遺伝子

片親が心房細動の子供は、そうでない子供に比べて

1.84倍心房細動に罹りやすい

両親が心房細動の子供は、そうでない子供に比べて

3.23倍心房細動に罹りやすい

心房細動のGWAS結果

SNP 遺伝子座近傍

遺伝子

リスクアレル頻度

(%)相対的リスク

(95% 信頼区間) P値

rs6666258 1q21 KCNN3 29.9 1.18 (1.13-1.23) 2.0x10-14

rs3903239 1q24 PRRX1 44.7 1.14 (1.10-1.18) 9.1x10-11

rs6817105 4q25 PITX2 13.1 1.64 (1.55-1.73) 1.8x10-74

rs2040862 5q31 WNT8A 17.8 1.15 (1.09-1.21) 3.2x10-8

rs3807989 7q31 CAV1 59.6 1.14 (1.10-1.19) 9.6x10-11

rs10821415 9q22 C9orf3 42.4 1.13 (1.08-1.18) 7.9x10-9

rs10824026 10q22 SYNPO2L 84.2 1.18 (1.11-1.23) 1.7x10-8

rs1152591 14q23 SYNE2 47.6 1.13 (1.09-1.18) 6.2x10-10

rs7164883 15q24 HCN4 16.0 1.16 (1.10-1.22) 1.3x10-8

rs2106261 16q22 ZFHX3 17.6 1.24 (1.17-1.30) 3.2x10-16

Nat. Genet. Elliot, Tanaka, Furukawa, et al. 2012


2014/6/20


マンハッタンプロット

Nat. Genet. Elliot, Tanaka, Furukawa et al. 2012

1つの強い遺伝リスク

複数の弱い遺伝リスク

GWASの2大セールスポイント

新たな治療標的が見つかる１

２個別化医療の展開


2014/6/20


修飾因子（環境

リスク？）

コモン疾患

新たな治療標的の同定⇒先制医療

従来の疾患研究ー患者・疾患モデル動物のバイオリソースの生化学的・生理学的分析

ー網羅的解析

GWAS

根本的原因（遺伝リスク？）根本的原因

（遺伝リスク？）

疾患の進展・重症化に威力を発揮

先制医療

心房細動は心房から起きない右心房左心房

肺静脈

上大静脈

下大静脈

心房中隔

冠静脈洞

卵円孔


2014/6/20


心房細動のトリガーと維持機構

心筋袖myocardial sleeve

肺静脈

血管内腔

内膜

外膜

中膜

心房期外収縮

肺静脈の進化発生evo-devo

進化発生

魚類哺乳類

塩分排泄vs保持

鰓呼吸vs肺呼吸


2014/6/20


心臓・腎臓の進化発生

前腎ヤツメウナギ

中腎魚類

後腎哺乳類

腎臓の進化発生

建て直し型Scrap and Build

心臓の進化発生

建て増し型Add‐on

2次心臓予定領域 3次心臓予定領域

1次心臓予定領域

先天性心疾患の2/3がここに原因

心臓と肺の発生

Peng T, et al. Nature 2013;500:589-592

肺静脈

肺

心房

心室

前腸

中胚葉由来(1次領域心臓予定領域由来)

内胚葉由来

内胚葉由来

中胚葉由来

2次心臓予定領域由来


心肺前駆細胞


肺静脈心筋

Pitx2発現

肺静脈平滑筋・内皮細胞

Pitx2非発現肺動脈


2014/6/20


AFのトリガーと維持機構

1つの強い遺伝リスク

複数の弱い遺伝リスク

心臓と肺の発生

Peng T, et al. Nature 2013;500:589-592

肺

心房

心室

前腸

中胚葉由来(1次領域心臓予定領域由来)

内胚葉由来

内胚葉由来

中胚葉由来



心肺前駆細胞


肺静脈心筋

Pitx2c発現

肺静脈平滑筋・内皮細胞

Pitx2c非発現

心房細動は生物が陸上化するための進化発生

のトレードオフとして発生した疾患


2014/6/20


薬物応答性はピンキリ抗がん剤

NS

AID

s(痛み止め

)

抗心

房細

動薬

なぜ抗心房細動薬は無効？

従来の抗心房細動薬

有効率25%

GWASから見えてきた新たな創薬標的

有効率25%?

併用することにより相乗効果

25+25>50%


2014/6/20


GWASの2大セールスポイント

新たな治療標的が見つかる１１

２個別化医療の展開

GWASに基づく個別化医療の感度と特異性

1つの遺伝子多型のオッズ比

複数の遺伝子多型を合わせたオッズ比

個別化医療に欲しいオッズ比


2014/6/20


環境100%

交通事故

遺伝100%

一部の遺伝病


環境80%

遺伝20%

心不全

環境50%

遺伝50%


環境67% 遺伝

33%

心房細動

GWASではこれらの50%弱しか明らか

になっていない

不明の遺伝性missing hereditability

GWASに基づく個別化医療の感度と特異性


2014/6/20


遺伝性疾患

遺伝子多型と疾患

コモン疾患

オッズ比

表現型に対する影響の強さ

コモン疾患コモン多型説

コモン疾患レア多型


環境50%

遺伝50%


環境80%

遺伝20%

心不全

環境67%

遺伝33%

心房細動


2014/6/20


本日のレジメ



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