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Alkaloide
NO
HO2C
NH2
OH
NH
CO2HHO2C
OHC
Muscaflavin
Amanita muscariaIbotensäure
OH3C
HO
N(CH3)3+
Muscarin
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Naturstoffe - Alkaloide
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Naturstoffe - Alkaloide
Latrunculia apicalis
NH
N
ONH
OBrBr
H
Discorhabdin C
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Naturstoffe - Antibiotika
Penicillium notatum (innen)Staphylococcus aureus (außen)
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Naturstoffe - Terpene
Monarda fistulosa(Rosenmelisse)
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Naturstoffe - Polyketide
M. Luckner, Gustav Fischer Verlag Jena, 1990.
Rhamnus frangula
aus der Faulbaumrinde (Cortex frangula) Saccharopolyspora erythraea
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Naturstoffe
M. Luckner, Gustav Fischer Verlag Jena, 1990.
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Naturstoffe - Sekundärmetabolite
NaturstoffeOrganische Moleküle, die in Lebewesen vorkommen (Biomakromoleküle werden oft extra betrachtet, sind aber prinzipiell auch Naturstoffe).
Quellen: Pflanzen (Morphin: Isolierung: Sertürner 1806), Bakterien, Pilze, marineOrganismen, Algen, Flechten...)
Bedeutung: Leitstrukturen für Pharmazeutika und für Pflanzenschutzmittel
SekundärmetaboliteNaturstoffe,
die im Gegensatz zu den Verbindungen des Primärstoffwechsels nicht zum Überleben notwendig sind,die oft typisch für eine bestimmte Gattung oder Art sind (Chemo-taxonomie),die oft Vorteile für den jeweiligen Organismus bieten (Abwehrstoffe)
Grenzfälle: Vitamine
Luckner
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Naturstoffe - Sekundärmetabolite
Einteilung der Naturstoffe
Nach VorkommenPflanzen, Bakterien, Pilze, Tiere, marine Organismen
nach Funktion und WirkungPheromone, Hormone, Antibiotika; Farbstoffe, Duftstoffe, Geschmacksstoffe ...
nach ihrer chemischen Struktur: Fettsäuren, Aminosäuren, Carotinoide, Anthocyane, Alkaloide ...
nach ihrer Biosynthese:aus Acetateinheiten (Polyketide, Fettsäuren)aus Aminosäuren und Aminosäurevorstufen (Alkaloide)aus Zuckernaus Isopreneinheiten (Terpene, Steroide)aus Nucleotiden und deren Vorstufen (Pteridine)
Luckner
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Naturstoffe - Sekundärmetabolite
Gewinnung von Naturstoffen
Sammeln oder Kultivierung des Naturstoffproduzenten
Suche nach neuen Verbindungen aufgrund einer Aktivität (biologisches Screening) oderaufgrund von spektroskopischen Merkmalen (chemischesScreening)
Isolierung (Säulenchromatographie, HPLC)
Strukturaufklärung (NMR, MS, IR, UV, CD, chirale HPLC, GC)
Strukturbestätigung (Partial- oder Totalsynthese)
Test auf Wirksamkeit
Luckner
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Gewinnung von Naturstoffen
Sammeln oder Kultivierung des Naturstoffproduzenten
Suche nach neuen Verbindungen aufgrund einer Aktivität (biologisches Screening) oderaufgrund von spektroskopischen Merkmalen (chemischesScreening)
Isolierung (Säulenchromatographie, HPLC)
Strukturaufklärung (NMR, MS, IR, UV, CD, chirale HPLC, GC)
Strukturbestätigung (Partial- oder Totalsynthese)
Test auf Wirksamkeit
Luckner
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Einteilung von Naturstoffen nach ihrer Biosynthese
Luckner
1.) aus Acetateinheiten:Fettsäuren, Polyketide, Anthrachinone ...
2.) aus Isopreneinheiten: Terpene, Steroide ...
3.) aus Aminosäuren und AminosäurevorstufenAlkaloide, Penicilline, nichtribosomale Peptide ...
4.) aus ZuckernGlycosidantibiotika ...
5.) aus Nucleotiden und deren VorstufenPteridine
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Beispiele für Fettsäuren
W. Steglich, Naturstoffe, Thieme 1997.
CO2H
Ölsäure
CO2H
Stearinsäure
Palmitinsäure
CO2H
O
CO2H
JasmonsäureO
OHHO
CO2H
Prostaglandin E2
Linolensäure
CO2H
Linolsäure
Linolensäure
CO2H
CO2H
Arachidonsäure
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Fette – Ester der Fettsäuren
W. Steglich, Naturstoffe, Thieme 1997.
Triglycerid Phospholipid
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Biosynthese von Jasmonsäure
W. Steglich, Naturstoffe, Thieme 1997.
Jasmonsäure ist ein wichtiger pflanzlicher Signalstoff, der bei Verletzung von Pflanzen gebildet wird.
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Biosynthese von Prostaglandinen
W. Steglich, Naturstoffe, Thieme 1997.
biologisch hochaktiv
werden in vielen Gewebenvon Säugetieren gebildet.
hemmen Kontraktion derglatten Muskulatur
hemmen in vitro die Uterus-kontraktion
wirken antiinflammatorisch
Biosynthese über Cyclooxygenase
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Biosynthese von Prostaglandinen
W. Steglich, Naturstoffe, Thieme 1997.
Verwandte Verbindungen:ThromboxaneProstacyclineLeukotriene
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Biosynthese von Fettsäuren
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
MAT: Malonyl-Acetyl-Transferase TE: Thioesterase
KS: Ketosynthase KR: KetoreduktaseDH: Dehydrogenase
ER: Enoyl-Reduktase
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Biosynthese von Fettsäuren
J. McMurry, T. M. Begley The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts, 2005.
Ketosynthase
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Biosynthese von Fettsäuren
J. McMurry, T. M. Begley The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts, 2005.
Ketoreduktase
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Biosynthese von Fettsäuren
J. McMurry, T. M. Begley The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts, 2005.
Dehydrogenase
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Biosynthese von Fettsäuren
J. McMurry, T. M. Begley The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts, 2005.
Enoyl-Reduktase
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Biosynthese von Fettsäuren
J. McMurry, T. M. Begley The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts, 2005.
Kettenverlängerung und Thioesterase
Es gibt zwei Typen von Fettsäure-Synthasen:Typ I: Alle Enzyme befinden sich in einem Enzmkomplex und führen
mehrere Kettenverlängerungen aus (Säugetiere)Typ II: Enzyme sind getrennt (Bakterien)
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Polyketide
Aromatische Polyketide: Aliphatische Polyketide:
2 x Octaketid
Cortinarius odorifer(Anisklumpfuß)
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Saccharopolyspora erythraea
S. coelicolor
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Biosynthese aromatischer Polyketide
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Einbauexperimente:
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Biosynthese aromatischer Polyketide
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Einbauexperimente:
B AD C
Islandicin
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Biosynthese aromatischer Polyketide
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Actinorhodin – Biosynthese – Produktion von Seitenprodukten durch Mutanten
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Biosynthese aromatischer Polyketide
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Actinorhodin – Molekularbiologische Untersuchung der Biosynthese
Komplementation von Mutanten
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Biosynthese aromatischer Polyketide
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Actinorhodin – Molekularbiologische Untersuchung der Biosynthese
Sequenzierung der Umgebung um die Revertante ergibt Gencluster:
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Biosynthese aromatischer Polyketide
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Actinorhodin
gesamte Biosynthese
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Biosynthese aliphatischer Polyketide - 6-Desoxyerythronolid B
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
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nichtnatürliche Naturstoffe – genetic engineering
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Inaktivierung einzelner Schritte
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nichtnatürliche Naturstoffe – genetic engineering
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Inaktivierung einzelner Schritte
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nichtnatürliche Naturstoffe – genetic engineering
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Mischung zweier Gencluster aus verschiedenen Molekülen:
Rapamycin6-Desoxyerythronolid B
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nichtnatürliche Naturstoffe – genetic engineering
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Verschiebungder Position der Thioesterase:
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Aliphatische Polyketide – späte Schritte
"Glykolateinheit"
(ungewöhnliche Lage) ∆11,12- und ∆13,14-Doppelbindung
Cl
NOMe OR
OH
Me
O
NH
OOHOMeMe
Me H
MeO 14
7
910
R =
O
Me
N
Me
O
MeMaytansin
R =
O
Me
MeAnsamitocin P-3
15
16
17
18
19
21
20
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
Späte Schritte – besondere Startereinheiten
Späte Schritte: Chlorierung, Carbamoylierung, Methylierung, Acylierung
CO2H
HO NH2
3-Hydroxyaminobenzoesäure
HO2C COSACP HO2C COSACP
Malonyl-SACP Methylmalonyl-SACP 2-Hydroxymalonyl-SACP
HO2C COSACP
OHbesondere Startereinheiten - Erweiterungseinheiten
Standardeinheit
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Aliphatische Polyketide – weitere Beispiele
J. Staunton, K. J. Weissman, Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 380 – 416.
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Terpene
Monarda fistulosa(Rosenmelisse)
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Terpene – Einteilung - Beispiele
Beyer - Walter, Hirzel-Verlag 1998.
Monoterpene (10 C-Atome) Sesquiterpene (15 C-Atome)
Triterpene (30 C-Atome)
Tetraterpene (40 C-Atome)
Diterpene (20 C-Atome)
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Terpene – Vorkommen
G. Michal, Biochemical Pathways, Spektrum-Verlag 1999.
Triterpene Squalen tetracyclisch Steroide Pflanzen, Tiere, (C30) Sitosterin Pilze
CholesterinErgosterol
Tetrater- Phytoen bicyclisch β-Carotin Bakterien, Pflanzenpene (C40) Algen, Pilze
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Terpene – Biogenese
OPH
O
OH
OH
OHHO2C
OH
G. Michal, Biochemical Pathways, Spektrum-Verlag 1999.
Biosynthese aus Isopentenylpyrophosphat
Zwei Biosynthesewege zu Isopentenylpyrophosphat
über (R)-Mevalonsäureschon lange bekanntverbreitet in Bakterien, Pflanzen (Sesqui-, Triterpene)Pilzen und Tierenin Pilzen (und Tieren) einziger Biosyntheseweg zu Terpenen
über 1-Desoxyxylulose-5-phosphaterst seit den 90er Jahren bekannt (Rohmer-Weg)verbreitet in Bakterien, Grünalgen und den Chloro-plasten Höherer Pfanzen (Mono-, Di- Tetraterpene)
OPP
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Terpenbiosynthese über Mevalonsäure
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
1. Schritt: Bildung von Acetoacetyl-CoA durch Acetoacetyl-CoA-Thiolase
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Terpenbiosynthese über Mevalonsäure
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
2. Schritt: Bildung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA durch HMG-CoA-Synthase
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Terpenbiosynthese über Mevalonsäure
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
3. Schritt: Reduktion von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA durch HMG-CoA-Reduktase
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Terpenbiosynthese über Mevalonsäure
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
4. bis 6. Schritt: Phosphorylierung und Decarboxylierung
Isopentenylpyrophosphat(IPP)
(MVA)
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Terpenbiosynthese über Mevalonsäure
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
6. Schritt: Decarboxylierung von Mevalonsäure-5-pyrophosphat
(IPP)
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Terpenbiosynthese über 1-Desoxyxylulose-5-phosphat
P. M. Dewick, Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 181 – 222.
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Terpenbiosynthese über 1-Desoxyxylulose-5-phosphat
P. M. Dewick, Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 181 – 222.
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Terpene – Biosynthese von Dimethylallypyrophosphat
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
Isomerisierung von IPP durch IPP-Isomerase
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Biosynthese von Monoterpenen
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
Biosynthese von Geranylpyrophosphat
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Biosynthese von Monoterpenen
Beyer, Walter, Hirzel-Verlag 1998.
Lineare Terpene
Cyclische Terpene
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Biosynthese von Monoterpenen
J. McMurry, T. M. Begley, The Organic Chemistry of Biolgical Pathways, Roberts, 2005.
Biosynthese cyclischer Monoterpene
α-Terpineol