olanzapin:egyszÚrÁsjÓidÕben? …epa.oszk.hu/02400/02454/00035/pdf/epa02454_neurohun_2009... ·...

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

Neuropsychopharmacologia Hungarica 2009, XI/3, 175-189 175

ÖSSZEFOGLALÁSAz olanzapin pamoát, az olanzapin hosszú hatá-sú depó kiszerelése gyógyszerhatósági értékelésalatt áll a szkizofrénia gyógykezelésére.1 A szer-zõ a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos informá-ciókat internetes kereséssel gyûjtötte össze ahttp://www.pubmed.gov, a http://www.pubmed.gov és a http://www.clinicaltrials.gov oldalak-ról, továbbá megvizsgálta a 2008 folyamán tar-tott tudományos konferenciák posztereit. Kétkettõs-vak randomizált klinikai vizsgálatot vé-geztek olanzapin pamoáttal, és mind a szkizofré-nia akut kezelésében, mind az antipszichotikusválasz fenntartásában kimutatták a hatásosságát.A biztonságosságról hosszú távú, nyílt vizsgála-tok szolgáltatnak további információt. Az olan-zapin pamoát általános tolerálhatósági jellemzõihasonlítanak a per os kiszereléséhez. Emellettazonban a depó készítménynél fennáll a posztin-jekciós delírium-szedációs szindróma2 kockáza-ta, ami a perorális olanzapin túladagolására em-lékeztet, az injekció beadások 0,07%-ánál fordulelõ, és a páciensek 3 órás megfigyelését tesziszükségessé a beadás után. Olyan vizsgálat, amiaz olanzapin pamoátot a per os olanzapinon kí-vül más antipszichotikummal közvetlenül ösz-szehasonlította volna, ez ideig nem került köz-lésre.KULCSSZAVAK: olanzapin, depó, hosszú hatá-sú, pamoát

OLANZAPINE PAMOATE: A STICK INTIME? A REVIEW OF THE EFFICACY ANDSAFETY PROFILE OF A NEW DEPOTFORMULATION OF A SECOND-GENERATION ANTIPSYCHOTICOlanzapine pamoate, a long-acting depot prepa-ration of olanzapine, is being evaluated by regu-latory agencies for the treatment of schizophre-nia. Clinical trial information was accessed byon-line query of http://www.pubmed.gov, http://www.clinicaltrials.gov and http://www.fda.gov,along with an examination of poster presenta-tions at scientific meetings held in 2008. Twodouble-blind randomised clinical trials of olan-zapine pamoate were conducted and demonstrateefficacy for both the acute treatment of schizo-phrenia and for the maintenance of antipsychoticresponse. Long-term open-label studies provideadditional information on safety.The overall tolerability profile for olanzapinepamoate is similar to that for the oral formula-tion; however, with the depot there is a risk of apostinjection delirium sedation syndrome whichresembles an overdose of oral olanzapine andwhich occurs in 0.07% of injections, requiringpatients to be observed for 3 h after injection.At present, there are no studies available that di-rectly compare olanzapine pamoate with otherantipsychotics other than oral olanzapine.KEYWORDS: olanzapine, depot, long-acting, pa-moate

OLANZAPIN: EGY SZÚRÁS JÓ IDÕBEN?EGY MÁSODIK GENERÁCIÓS ANTIPSZICHOTIKUMÚJ, DEPÓ KISZERELÉSÉNEK HATÁSOSSÁGI ÉSBIZTONSÁGOSSÁGI JELLEMZÕIL. CITROME

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYNeuropsychopharmacologia Hungarica 2009, XI/3, 175-189

Nyilatkozat. Az áttekintõ közlemény elkészítése során sem segítséget a szöveg megírásához, sem külsõ anyagi tá-mogatást nem vett igénybe a szerzõ. Leslie Citrome tanácsadó volt, tiszteletdíjat kapott, vagy kutatást vezetett azalábbi cégek támogatásával: Abbott Laboratories, AstraZeneca Pharmaceuticals, Avanir Pharmaceuticals, AzurPharma Inc., Barr Laboratories, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly and Company, Forest Research Institute, Glaxo-SmithKline, Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Pfizer Inc. és Vanda Pharmaceuticals. Mivel LeslieCitrome a jelen folyóiratnál a Pszichiátriai Szekció szerkesztõje, ezért a közlemény elbírálási folyamatából vissza-lépett, és minden szerkesztõi döntést átruházott Graham Jacksonra.

Bevezetés

Az antipszichotikumok hosszúhatású kiszereléseia perorális gyógyszeres kezelés alternatívájakénthasználatosak azoknál a betegeknél, akiknek azegyüttmûködése klinikailag jelentõs problémátokoz. Az összes szkizofrén beteg hozzávetõlege-sen felénél megfigyelhetõ az antipszichotikusgyógyszeres kezeléssel kapcsolatos együttmûkö-dés részleges vagy teljes hiánya (1,2), mely foko-zott relapszus és hospitalizációs kockázattal jár(3-5). Depó antipszichotikumok alkalmazásávalaz adott antipszichotikum hosszú ideig terápiásmennyiségben van jelen a szervezetben. Nem le-het titokban kihagyni a gyógyszert. Ha a páciensnem jelenik meg az esedékes injekcióra, azegyüttmûködés hiánya igen korán azonosítható.

Bár számos elsõ generációs antipszichotikumdepó készítménye már évtizedek óta elérhetõ,egészen mostanáig csupán egyetlen második ge-nerációs antipszichotikumot engedélyeztek ilyengyógyszerformában – ez a mikroszférás risperi-don3 (6). Újonnan fejlesztették ki az 1996 óta peros szedhetõ formában már kereskedelmi forga-lomban lévõ olanzapin intramuszkuláris depó for-máját. Az olyan metaanalízisek, mint a Davis ésmtsai által végzett (7), valamint az olyan nagy ha-tékonysági vizsgálatok, mint a Clinical Antipsy-chotic Trials of Intervention Effectiveness (8) és aEuropean First-Episode Schizophrenia Trial (9)egyaránt azt igazolták, hogy az olanzapin robusz-tus hatásossággal rendelkezik a szkizofrénia keze-lésében. Az olanzapint kiterjedten alkalmazzák,és a szájon át szedhetõ forma a szkizofrénia keze-lése mellett elnyerte a szabályozó hatóság jóváha-gyását a bipoláris mánia, valamint fluoxetinnelkombinálva a bipoláris depresszió kezelésére is.4

Elérhetõ az olanzapin gyors hatású, nem-depó int-ramuszkuláris kiszerelése is, ami a szkizofréniá-hoz és bipoláris mániához társuló agitáció kezelé-sére kapott hatósági engedélyt. Az olanzapinnakaz elsõ generációs antipszichotikumokhoz képest

kedvezõbb a mellékhatás-profilja az extrapirami-dális tünetek terén, és kíméli a prolaktin-szabályo-zást is, hasonlóan a legtöbb egyéb második gene-rációs antipszichotikumhoz. Ugyanakkor az olan-zapin jelentõs testsúlygyarapodással, valaminthiperlipidémia és hiperglikémia kifejlõdéséveljárhat, így ezeknek a hatásoknak a monitorozásarendkívül fontossá vált (10). Ortosztatikus hipo-tenzió, szinkópe, szedáció és szomnolencia szin-tén elõfordulhat, amint ezt a gyógyszer alkalma-zási elõírásában is feltüntették (11).

Ez az áttekintõ közlemény az olanzapin új, hosz-szú hatású formájának hatásosságára és biztonsá-gosságára összpontosít, és használatát klinikai ösz-szefüggésbe helyezi.

Az adatok forrása

A szerzõ a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos in-formációkat internetes kereséssel gyûjtötte összea http://www.pubmed.gov és a http://www.clinicaltrials.gov oldalakon az ’olanzapine’ és ’depot’vagy ’long-acting’ (hosszú-hatású) vagy ’pamo-ate’ kifejezésekkel. Semmilyen idõbeli vagy nyel-vi korlátozást nem alkalmazott. A következõ tu-dományos konferenciák elõadásainak és posztere-inek anyagát vizsgálta át: 63rd Annual ScientificConvention and Program of the Society of Biol-ogical Psychiatry, Washington, DC, 2008. május1-3.; 161st Annual Meeting of the American Psy-chiatric Association, Washington, DC, 2008. má-jus 3-8.; 48th Annual Meeting of the NCDEU,Phoenix, AZ, 2008. május 27-30.; 26th Congress ofthe Collegium Internationale Neuro-psychophar-macologicum, München, Németország, 2008. júli-us 13-17. Ahol eltérést talált a beküldött összefog-laló és a ténylegesen bemutatásra került poszterektartalma között, ott a poszter adatait használta fel.A United States Food and Drug Administration(FDA) által fenntartott http://www.fda.gov olda-lon elérhetõ dokumentumokból további kiegészí-tõ információkat gyûjtött. Annak biztosítására,

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY L. CITROME

176 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2009, XI/3, 175-189

Az áttekintés kritériumai

Az ’olanzapine’ és ’depot’ vagy ’long acting’ (hosszú hatású) vagy ’pamoát’ kifejezések on-line keresé-se a , a és a oldalakon. A 2008-ban tartott tudományos konferenciák poszterei.

Rövid összegzés a klinikusok számára

Számos törzskönyvezési hatóság jelenleg mérlegeli az olanzapin depó injekciós kiszerelésének, azolanzapin pamoátnak a jóváhagyását a szkizofrénia kezelésére1. 2-4 hetente adható intramuszkulárisan afarizomba. Tolerálhatósági és hatásossági profilja összességében megegyezik a szájon át alkalmazottolanzapinéval, azonban az injekciók kis hányadánál kialakuló posztinjekciós delírium-szedációsszindróma2 (2) minden beteg esetében kötelezõvé teszi az injekció utáni megfigyelést.

hogy minden nyilvánosan elérhetõ információtösszegyûjtött, tájékoztatást kért az Eli Lilly andCompany of Indianapolis, IN, USA központjátólminden olyan egyéb beszámolóról vagy elõadás-ról, ami a kezdeti keresésbõl kimaradt.

A fenti keresési stratégiával az olanzapin pa-moáttal kapcsolatban két, szakértõk által elbíráltközleményhez (12,13), egy az olanzapin más depóváltozatát bemutató, szakértõk elbírálta beszámo-lóhoz (14), a http://www.clinicaltrials.gov oldalonnégy bejegyzéshez (15-18), továbbá kilenc posz-ter-összefoglalóhoz (19-27), és az FDA webolda-lán két átfogó áttekintéshez (28,29) jutott hozzá.Ez a dolgozat az adatok szintézise. Ahol lehetsé-ges volt, a kategorikus kimeneteli eredmények ha-tásnagysága ú.n. kezelendõ esetszámként (NNT:number needed to treat) kerültek megadásra (30,31).

A gyógyszerforma és farmakokinetikaleírása

Az olanzapin intramuszkuláris depó változata egykristályos só, olanzapin pamoát monohidrát, amitolanzapin és pamoiksav képez (28). Az egyes kris-tályok mikron-méretûek és vízben szuszpendá-lódnak. Izomba fecskendezve a só lassan feloldó-dik, és oldatban a beadás helyén szétválik olan-zapin és pamoiksav molekula-egységekre, majdmindkét komponens bekerül a szisztémás kerin-gésbe. A kristályos só formuláció oldódásánakmértéke lassú, ami azt eredményezi, hogy az olan-zapin felszívódása több héten át tart. Ez merõbenellentétes az olanzapin szkizofréniához és bipolá-ris mániához társuló agitáció kezelésére használtgyors hatású intramuszkuláris formájának sajátos-ságaival, mely utóbbi esetben az olanzapin bázisvizes oldata gyorsan felszívódik, és a beadás utánegy órán belül eléri a csúcs plazmakoncentrációt(32).

Az olanzapin pamoát többszörös adagjainakfarmakokinetikáját egy nyílt vizsgálatban, 282 tü-netileg stabilizált szkizofrén beteg kezelése soránírták le (19,28). Naponta szájon át szedett olanza-pinnal stabilizált szkizofrén betegek huszonnégyhéten keresztül olanzapin depó injekciót kaptak100, 150, 160, 200 és 300 mg-os adagokban két-hetente, valamint 200, 255, 300 és 405 mg-os ada-gokban négyhetente. Az olanzapin plazma-kon-centrációja mind a 2, mind a 4 hetes injekciózássorán fennmaradt, a többszörös adagolás során azolanzapin akkumulálódott, koncentrációja a 2-3-szorosára nõtt, és hozzávetõleg 3 hónap adagolás

után elérte az egyensúlyi ’steady state’ állapotot.A csúcs és minimum koncentrációk közötti fluk-tuáció átlagosan 51%-os volt a kétheti, és 75%-osa négyheti adagolás esetén. Az olanzapin maxi-mális koncentrációja és a koncentráció-idõ görbealatti terület arányos volt a depó injekciók dózisai-val. Az injekció beadását követõen 4 nap múlvaalakult ki a csúcskoncentráció, a fél életidõ pedigközelítõleg 26 nap volt. Az olanzapin szájon átszedése esetén ezzel szemben a csúcskoncentrációeléréséhez szükséges idõ 6 óra, a fél-életidõ pedig29 óra. Általában elmondható, hogy a depó olan-zapin esetén megfigyelhetõ átlagos egyensúlyi’steady-state’ koncentrációk megközelítõlegegyeztek az 5-20 mg/nap per os olanzapin alkal-mazás esetén kialakuló plazma-koncentrációkkal.

Ha az olanzapin pamoát monohidrát kristályossó jelentõsebb mennyiségû vérrel vagy plazmávalkerül kapcsolatba, a só sokkal gyorsabban oldódikfel, ami nagy mennyiségû olanzapin felszabadulá-sát eredményezi. Így véletlen befecskendezése azérhálózatba perceken vagy legfeljebb órákon be-lül potenciálisan nagyon magas olanzapin plaz-ma-koncentráció kialakulásához vezethet. Ez ak-kor fordulhat elõ, ha az injekciós tû érbe vagy dúskapilláris hálóba hatol, vagy roncsolja ezeket. Azolanzapin pamoát ezen sajátosságának lényegesklinikai következményei vannak a posztinjekciósmonitorozás vonatkozásában, ami a késõbbiekbenkerül leírásra.5

Klinikai vizsgálatok: hatásosságés biztonságosság

Az 1. táblázat felsorolja azokat az olanzapin pa-moáttal kapcsolatos klinikai vizsgálatokat, melye-ket az US National Institutes of Health és a Natio-nal Library of Medicine által közösen mûködtetetthttp://www.clinicaltrials.gov adatbázisban regiszt-ráltak és/vagy az Eli Lilly által az FDA számárakészített jelentésben bemutattak (28). Valamennyivizsgálatot felnõtt személyeken végezték.

Akut kezelés

Ennek az áttekintõ tanulmánynak az elkészítéséigaz olanzapin pamoáttal kapcsolatban csupán egyet-len hatásossági vizsgálatot publikáltak, ezt szki-zofrén betegek akut epizódjának kezelés során vé-gezték (12). Ez egy nyolc hetes, fázis III-as vizs-gálat volt, melyben 404 személyt randomizáltak,akik kettõsvak módon, 1:1:1:1 arányban elosztvakaptak kéthetente 210 mg, vagy kéthetente 300

OLANZAPIN: EGY SZÚRÁS JÓ IDÕBEN? ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY


Klin

ikaiv

izsg

ála

tgov

azo

nosí

tóE

liLill

yazo

nosí

tóH

ivat -

kozá

sok

Idõ-

tart

am

Viz

sgála

tfe

lépítése

nO

lanza

pin

pam

oát

dózi

sV

iszo

-nyí

tósz

er

Megje

gyz

és

NC

T00088478

HG

JZ12,1

7,

23,2

88

hét

Kettõsv

ak,

pla

cebo-k

ontr

ollá

lt,fix

dózi

sú,fa

rma

-ko

kinetik

ai,

hatá

soss

ágif

ölé

nyt

és

biz

tonsá

-goss

ágotele

mzõ

,III-

as

fázi

súvi

zsgála

tsz

kizo

frén

bete

gekk

el

404

fõ,

rando-

miz

ált

210

mg

kéth

ete

nte

,300

mg

kéth

ete

nte

vagy

405

mg

négyh

ete

nte

pla

cebo

Végezt

ék:

US

A,

Horv

áto

.és

Oro

szo.

Kezd

és:

2004.

jún.B

efe

jezé

s2005.ápr.

NC

T00088491

HG

KA

18,2

4,

26,2

824

hét

Kettõsv

ak,

ola

nza

pin

-kontr

ollá

lt,fix

dózi

sú,a

hatá

soss

ág

fennta

rtásá

ban

non-infe

rioritá

st,a

refe

-re

nci

aadaghoz

képest

az

ola

nza

pin

pam

oátháro

mte

rápiá

sdózi

sának

szuperioritá

sát,

biz

tonsá

goss

ágotés

farm

ako

kinetik

ai

para

méte

reke

tele

mzõ

,fá

zis

III-

as

vizs

gála

tsz

kizo

frén

bete

gekk

el

1065

rando-

miz

ált

(1205

bevo

nt)

szem

ély

45

mg

négyh

ete

nte

(refe

renci

adózi

s),

405

mg

négyh

ete

nte

,150

mg

kéth

ete

nte

vagy

300

mg

kéth

ete

nte

per

os

ola

n-

zapin

10,15

vagy

20

mg/n

ap

Végezt

ék:

Fin

no.,

Törö

ko.

Kezd

és:

2004.

jún.B

efe

jezé

s:2006.okt

.

NC

T00088465

HG

KB

15,2

1,

28

4év

Hoss

zútá

vú,nyí

lt,biz

tonsá

goss

ági,

haté

konys

ági

és

(rész

ben)

farm

ako

kinetik

ai,

fázi

sIII-

as

vizs

gála

toly

an

szki

zofr

én

és

szki

zoaffekt

ívbete

gekk

el,

aki

kko

rábban

sike

rese

nte

ljesí

tették

az

ola

nza

pin

pam

oátkl

inik

aiv

izsg

ála

tok

(HG

JZ,H

GK

Ava

gy

LO

BS

)va

lam

ely

ikét.

931

bevo

nt

szem

ély

rugalm

as

dozí

rozá

s45-t

õl4

05

mg-o

sdózi

sig,2,3

vagy

4hete

nte

adagolv

a

nem

volt

Kezd

és:

2004.

aug.,

US

Aés

nem

zetk

özi

vizs

gáló

hely

ek.

Jele

nle

gis

foly

ik.

Bete

gbevo

nás

már

nem

tört

énik

.

NC

T00320489

HG

LQ

16,2

82

év

Random

izált,

nyí

lt,fá

zis

III-

as,

biz

tonsá

goss

ági,

haté

konys

ágié

segész

ség

kim

enete

livi

zsgála

tsz

kizo

frén

bete

gekn

élf

enye

getõ

rela

psz

us

ese

tén

ola

nza

pin

pam

oáttalv

agy

per

os

ola

nza

pin

nal

524

rando-

miz

ált

szem

ély

150-4

05

mg

négyh

ete

nte

per

os

ola

nza

-pin

5-2

0m

g/n

ap

Kezd

és:

2006.

ápr.

,U

SA

és

nem

zetk

özi

vizs

gáló

hely

ek.

Jele

nle

gis

foly

ik.

Bete

gbevo

nás

már

nem

tört

énik

.

1.tá

blá

zat

.K

linik

aiv

izsg

ála

tok

ola

nza

pin

pam

oáttal

nin

csLO

BE

19,2

2,

28

24

hét

Nyí

lt,egys

zeri

és

ism

éte

ltadagolá

sú,biz

tonsá

gos -

ságié

sfa

rmako

kinetik

aiv

izsg

ála

ttü

netil

eg

stabili

-zá

ltsz

kizo

frén

bete

gekn

él

282

bevo

nt

szem

ély

egys

zeri

dózi

s50-4

50

mg,

többsz

örö

sdózi

s:100-4

05

mg

2va

gy

4hete

nte

nem

volt

befe

jezõ

dött

nin

csLO

BO

28

8hét

Nyí

lt,biz

tonsá

goss

ágot,

farm

ako

kinetik

aij

elle

mzõ

-ke

tés

az

ola

nza

pin

pam

oátakt

ívm

eta

bolit

jait

kuta

tóvi

zsgála

tsz

kizo

frén

és

szki

zoaffekt

ívbete

gekn

él

9bevo

nt

szem

ély

300

mg-o

sin

jekc

ió2

hete

nte

adva

4alk

alo

mm

al

nem

volt

befe

jezõ

dött

nin

csLO

BS

28

7hét

Nyí

lt,per

os

beve

zeté

stkö

vetõ

en

rögzí

tett

sorr

endû,

párh

uza

mos

elrendezé

sûvi

zsgála

t,am

ibiz

tonsá

-goss

ágot,

aré

szecs

kem

ére

tm

egosz

lásá

tés

abio

-ló

gia

ielé

rhetõ

ség

min

õsé

gétele

mezt

eola

nza

pin

pam

oátn

álg

yors

hatá

súin

tram

usz

kulá

ris

és

per-

orá

lisola

nza

pin

hoz

visz

onyí

tva,st

abili

zált

álla

potú

szki

zofr

én

és

szki

zoaffekt

ívbete

gekn

él

134

rando-

miz

ált

szem

ély

egys

zeri

dózi

s:405

mg

per

os

ola

nza

pin

:5,

10,15,20

mg/n

ap,gyo

rshatá

súin

tra-

musz

kulá

ris

ola

nza

pin

5m

gegys

zeri

dózi

sban

Befe

jezõ

dött

nin

csH

GJW

13,2

824

hét

Nyí

lt,egyk

arú

,biz

tonsá

goss

ágot,

hatá

soss

ágotés

pozi

tron

em

issz

iós

tom

ográ

fiáva

lrece

pto

rte

lítettsé

-getku

tató

vizs

gála

tsz

kizo

frén

bete

gekn

él

14

bevo

nt

szem

ély

300

mg-o

sin

jekc

ió4

hete

nte

adva

nem

volt

Befe

jezõ

dött

nin

csLO

AZ

28

egys

zeri

adás

Egész

séges

önké

nte

sek

egye

tlen

alk

alo

mm

al,

na

-gyo

nala

csony

dózi

súola

nza

pin

pam

oáto

tka

pta

k18

szem

ély

10-4

0m

gnem

volt

Befe

jezõ

dött

nin

csLO

BQ

28

nem

kerü

ltkö

zlésr

e

Egész

séges

önké

nte

sek

kere

skedelm

iforg

alo

mban

lévõ

pam

oátsó

t,hid

roxi

zin

pam

oáto

tka

pta

k,hogy

legye

nvi

szonyí

tási

info

rmáci

óa

pam

oik

sav

hatá

sá-

valk

apcs

ola

tosa

n

6 szem

ély

nem

volt

nem

volt

Befe

jezõ

dött

1.tá

blá

zat

Klin

ikaiv

izsg

ála

tok

ola

nza

pin

pam

oáttal(

foly

t.)

mg, vagy négyhetente 405 mg olanzapin pamo-átot, vagy placebót, minden kiegészítõ per osantipszichotikus kiegészítés nélkül. A beválasz-táshoz a mérsékeltnél kifejezettebb tüneti súlyos-ságot követeltek meg, amit specifikus tünetbecslõskálák értékhatáraival definiáltak. A bevonáskorminden beteg kórházi bentfekvõ volt, és a gyógy-szer-kimosás idõszakában, valamint a randomi-zálás utáni elsõ két hétben is még hospitalizáltnakkellett maradniuk. Az elsõdleges kimeneteli mu-tató a PANSS (Positive and Negative SyndromeScale) skála összpontszám átlagos változása volt akiindulástól a végpontig, és ez minden olanzapincsoportban szignifikánsan nagyobb lett a placebó-val összehasonlítva. A javulás elválása a placebó-tól a 300 mg kétheti adagolású és a 405 mg négy-heti adagolású csoportokban már a 3. naptól (a ki-indulást követõ elsõ PANSS mérés idõpontjában),míg a 210 mg-os kéthetes adagolású csoportban a7. naptól kimutatható volt. Az általános klinikaijavulás, amit a vizsgálat végi � 3 CGI-I (ClinicalGlobal Impression-Improvement) pontszámmalhatároztak meg, valamennyi olanzapin pamoátcsoportban magasabb volt, mint a placebó eseté-ben. A benzodiazepin használat gyakoriságábanés átlagos dózisaiban nem mutatkozott szignifi-káns különbség a kezelési csoportok között, pla-cebo mellett 78,6%-os, a különbözõ olanzapinpamoát csoportokban pedig 69,0-76,0%-os elõ-fordulásról számoltak be. Az antikolinerg szerhasználat gyakoriságában és az alkalmazott átla-gos dózisok tekintetében sem volt kimutathatószignifikáns különbség a csoportok között, a pla-cebo csoportba randomizált betegek 8,2%-a, azolanzapin pamoáttal kezelt betegeknek pedig5,0-12,3%-a kapott antikolinerg szert. Továbbikategorikus kimeneti változók értékeit tüntettükfel a 2. táblázatban. A vizsgálat teljesítésére vo-natkozó NNT érték az olanzapin pamoát csopor-tokban a placebóhoz viszonyítva 7 és 11 közöttváltozott, és csak a 405 mg négyheti adagolásúcsoportban volt statisztikailag szignifikáns. A ki-indulási PANSS értékek legalább 40%-os javulá-sára vonatkozó NNT értékek a placebóhoz viszo-nyítva 4 és 6 között voltak az egyes olanzapinpamoát csoportokban. A mellékhatások miatti ke-zelés megszakítások aránya minden csoportbanalacsony volt.

A legmagasabb olanzapin pamoát dózisú (300mg kétheti adagolású) csoportban a placebóhozviszonyítva szignifikánsan gyakoribb volt a sze-dáció és az étvágyfokozódás. Olanzapin pamoát

alkalmazása esetén placebóhoz viszonyítva szig-nifikánsan nagyobb volt mind az átlagos testsúly-gyarapodás mértéke (3,2-4,8 kg, szemben a 0,3kg-mal), mind a kiindulási értékhez képest leg-alább 7%-os testsúlygyarapodás elõfordulása(23,6-35,4% a 12,4%-kal szemben). Továbbá azéhgyomri összesített koleszterin-szint vizsgálat-végi értékének a bevonáskori adathoz viszonyítottátlagos változása minden olanzapin pamoát cso-portban szignifikánsan kifejezettebb volt a place-bo csoporthoz képest (+5,5-10,4 mg/dl, a -7,0mg/dl értékkel szemben). Az éhgyomri trigliceridszintek változásában a 210 mg kétheti és a 405 mgnégyheti adagolású csoportokban volt szignifi-káns különbség kimutatható a placebóhoz képest(26,3-30,3 mg/dl a 9,4 mg/dl értékkel szemben), a300 mg kétheti adagolású csoportban (17,6 mg/dl)viszont nem.

Az antipszichotikus válasz fenntartása

Olanzapin pamoáttal stabil állapotú szkizofrén be-tegek körében elvégeztek egy kettõsvak, rando-mizált klinikai vizsgálatot, mely azonban szakér-tõk által bírált folyóiratban egyelõre nem kerültközlésre. A vizsgálatot számos más formában be-mutatták, így pl. az FDA weboldalán elérhetõ do-kumentumokban (28) és kongresszusi posztere-ken (18,24,26). A 8-hetes akut vizsgálattal szem-ben (12) ez a klinikai tanulmány az olanzapinpamoát fenntartó hatását tesztelte szkizofrén járó-betegek körében, 24 hetes követési idõszak folya-mán, szájon át szedett olanzapinhoz viszonyítva.Ez nem placebo-kontrollált vizsgálat volt, és teljesegészében az Egyesült Államokon kívül végezték.Az 1205 bevont beteg közül 1065-t randomizál-tak, és 2:1:1:1:2 arányban osztották õket be 405mg négyheti, 300 mg kétheti, 150 mg kétheti, 45mg négyheti adagolású olanzapin pamoáttal, és (arandomizáció elõtti stabilizálás során meghatáro-zott) 10, 15 vagy 20 mg napi per os adagolásúolanzapinnal kezelt terápiás csoportokba. A két-heti 150 mg, a négyheti 405 mg és a kétheti 300mg-os terápiás adagokat úgy választották ki, hogyrendre megfeleljenek a napi 10 mg-os, 15 mg-osés 20 mg-os perorális olanzapin dózisoknak. Azolanzapin pamoát szubterápiás adagját (négyheti45 mg) viszonyítási alapként választották a szerterápiás dózisaihoz a hatásossági fölény elemzé-séhez, és placebo-ekvivalensnek lehet tekinteni.Ahogy a fentebb ismertetett akut vizsgálatnál, úgya randomizálás után itt sem engedélyeztek kiegé-szítõ perorális antipszichotikus kezelést. Rando-



mizálásra azokat a betegeket ítélték alkalmasnak,akik nyílt (napi 10, 15 vagy 20 mg-mal végzett)per os olanzapin kezeléssel 4-8 hét óta egyensúly-ban voltak. Randomizáláskor a PANSS összpont-szám átlagos értéke 56 volt, tehát a vizsgált bete-geknek csupán minimális tüneteik voltak. Két el-sõdleges kimeneteli mutatót is figyelembe vettek:az olanzapin pamoát három terápiás dózisánál anégyheti 45 mg-os adaggal szemben mutatott szu-perioritás kimutatásához a tünetek fellángolásáigeltelt idõtartamot, az olanzapin pamoát kétheti,összevonva tekintett 150 mg-os és 300 mg-os dó-zisainál a szájon át szedett olanzapinnal szembeninon-inferioritás teszteléséhez pedig a fenntartókezelés 24 hete alatt bekövetkezõ exacerbációkarányát vették figyelembe. A tüneti exacerbációtvagy egyes pozitív tüneteknek (primer gondolko-dászavar, hallucinációk, gyanakvás és szokatlangondolattartalmak) a randomizációhoz viszonyí-tott rosszabbodásával, vagy a pozitív pszichotikustünetek rosszabbodása miatt kórházi felvételszükségességével határozták meg. A hatásosságifölény elemzése során az olanzapin pamoát min-den terápiás dózisa statisztikailag kedvezõbbnekmutatkozott a négyheti 45 mg-os adagnál a tüne-tek kiújulását megelõzõ idõtartam hosszának te-kintetében. Ez az eredmény összhangban volt a vi-zitenkénti PANSS összpontszám elemzése sorántett megfigyeléssel, mely szerint a három terápiásolanzapin pamoát dózis hatásos volt a terápiás vá-lasz fenntartására a vizsgálat 24 hetes idõtartamaalatt, míg a négyheti 45 mg-os adag mellett aPANSS pontszámok statisztikailag szignifikánsromlása volt megfigyelhetõ. Az összevonva elem-zett kétheti 150 mg-os és 300 mg-os olanzapinpamoát adagok a non-inferioritást tesztelõ analízissorán nem mutatkoztak kedvezõtlenebbnek a peros olanzapin csoportnál a 24 hét folyamán exacer-báció nélküli esetek arányát tekintve (90% a depó,93% a szájon át adagolás esetén). Emellett mindenegyes terápiás dózisú olanzapin pamoát csoportrais kimutatható volt a non-inferioritást a per osolanzapinhoz viszonyítva a tünetek fellángolásiarányának tekintetében. Egy további elemzés so-rán a négyheti 405 mg adagolású csoport eseténkimutatható volt a non-inferioritás a per os olan-zapinnal és az összevontan tekintett, kétheti depóadagokkal kezelt csoportokkal összehasonlítva. Akategorikus kimeneteli mutatók értékeit a 2. táblá-zatban tüntettük fel. A vizsgálat teljesítésére vo-natkozó NNT érték a terápiás dózisú olanzapinpamoáttal és a per os olanzapinnal kezelt csopor-

tokban az olanzapin pamoát négyheti 45 mg-osadagolású csoportjához viszonyítva 4 és 9 közöttvolt. Ez összhangban volt a 24 hetes exacerbáció-mentességre vonatkozó, a terápiás dózisú olanza-pin pamoáttal és per os olanzapinnal kezelt cso-portok esetén az olanzapin pamoát négyheti 45mg-os adagolású csoportjához viszonyított, 4 és 7közötti NNT értékekkel. Az akut vizsgálathoz ha-sonlóan a mellékhatások miatti kezelés megszakí-tások aránya minden csoportban alacsony volt.

Dózisválasztás

Amint egy kongresszusi poszteren bemutatták(26), az olanzapin pamoát farmakokinetikai és ha-tásossági adatokat elemezték azzal a céllal, hogy aper os olanzapin dózisaihoz illeszkedõ adagokatmég pontosabban meghatározzák, és hogy javas-latot tudjanak adni arra, hogy a betegek stabilizá-lásához szükséges per os dózistól függõen melyikolanzapin pamoát dózisokat kellene alkalmazni(26). Ennek megvalósításához a 24 hetes fenntartóvizsgálatban részt vevõ betegek 346 fõs alcsoport-jánál idõszakosan meghatározták az olanzapinplazma-koncentrációját (18,24,26,28). Az olanza-pin pamoát kétheti 150 mg-os, négyheti 405 mg-osés kétheti 300 mg-os adagjainál olyan 10-90 száza-lékpontos egyensúlyi, steady state plazma-kon-centráció alakult ki (5-41, 8-51 és 7-73 ng/ml),mely hasonló a szájon át adagolt olanzapin 10, 15és 20 mg/nap dózisaihoz (13-48, 21-63 és 21-85ng/ml); a depó kezelés mellett közelítõleg 3 hónapután alakult ki az egyensúlyi koncentráció. To-vábbá, azoknál a betegeknél, akiket 10 mg/nap dó-zisú per os olanzapinnal stabilizáltak, és ezt köve-tõen, véletlenszerûen a négyheti 405 mg adagolá-sú olanzapin pamoáttal kezelt csoportba kerültek,hozzávetõleg azonos visszaesési kockázat voltmegfigyelhetõ, mint azok esetében, akik maradtaka 10 mg/nap per os dózison. Azoknál a betegek-nél, akiket 15 vagy 20 mg/nap per os olanzapinadagokkal stabilizáltak, és ezt követõen kétheti300 mg adagolású olanzapin pamoáttal kezelt cso-portba randomizáltak, alacsonyabb, vagy közelazonos visszaesési kockázat volt megfigyelhetõ aper os adagoláson maradt betegekhez viszonyítva.A 24 hét során relapszusba került betegek %-osaránya az alacsony 1,5% (ha 10 mg/nap per osolanzapinról kétheti 300 mg olanazpin pamoátraváltottak) és 18,1% (ha 20 mg/nap per os olanza-pinról kétheti 150 mg olanzapin pamoátra váltot-tak) között volt. A pszichózis kiújulási kockázatá-nak minimalizálása érdekében a szerzõk a követ-





Klinikai vizsgálatgov azonosító

NCT00088478 (12,17,23,28) NCT00088491 (18,24,26,28)

n (randomizált) 404 1065Idõtartam 8 hét 24 hétVizsgált terápiás ka-rok, vizsgálat teljesíté-sének aránya, errevonatkozó NNTplacebóval (vagyplacebo-ekvi-valenssel) szembenés a 95%-osmegbízhatósági inter-vallum

Placebo (n=98), 57%Olanzapin pamoát 210 mg kéthetente(n=106), 68%, NNT 10 (n.s.)Olanzapin pamoát 300 mg kéthetente(n=100), 67%, NNT 11 (n.s.)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente (n=100), 72%, NNT 7 (4,60)

Olanzapin pamoát 45 mgnégyhetente* (n=144), 52,8%Olanzapin pamoát 150 mg kéthetente(n=140), 64,3%, NNT 9 (5, 825)Olanzapin pamoát 300 mg kéthetente(n=141), 75,9%, NNT 5 (3, 9)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente (n=318), 70,0%, NNT 6(4, 14)Perorális Olanzapin 10, 15 vagy 20mg/nap (n=322), 80,1%, NNT 4 (3, 6)

A javulás placebóhozviszonyított idõbelimegjelenése

Olanzapin pamoát 210 mgkéthetente: 7. napOlanzapin pamoát 300 mgkéthetente: 3. napOlanzapin pamoát 405 mgnégyhetente: 3. nap

Nem vizsgálták

A vizsgálat végére akiindulási PANSS ér-tékek legalább 40%-os javulását mutatókaránya, NNT placebó-val szemben és a95%-os megbízható-sági intervallum

Placebo: 20,4%Olanzapin pamoát 210 mgkéthetente: 47,2%, NNT 4 (3, 7)Olanzapin pamoát 300 mgkéthetente: 48,0%, NNT 4 (3, 7)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente: 40,0%, NNT 6 (4, 15)

Nem vizsgálták

24 hét után is exacer-báció-mentesség,NNT placebo-ekvi-valenssel szemben ésa 95%-os megbízha-tósági intervallum

Nem vizsgálták Olanzapin pamoát 45 mgnégyhetente: 69%Olanzapin pamoát 150 mgkéthetente: 84%, NNT 7 (4, 18)Olanzapin pamoát 300 mgkéthetente: 95%, NNT 4 (3, 6)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente: 90%, NNT 5 (4, 8)Perorális Olanzapin 10, 15 vagy 20mg/nap: 93%, NNT 5 (4, 7)

A kezeléssel össze-függésben kialakult ésa vizsgálat megszakí-tásához vezetõ mel-lékhatások, NNT pla-cebóval (vagy pla-cebo-ekvivalenssel)szemben és a 95%-osmegbízhatósági inter-vallum

Placebo: 5,1%Olanzapin pamoát 210 mgkéthetente: 2,8%, NNT 44 (n.s.)Olanzapin pamoát 300 mgkéthetente: 6,0%, NNT -112 (n.s.)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente: 4,0%, NNT 91 (n.s.)

Olanzapin pamoát 45 mgnégyhetente: 4,2%Olanzapin pamoát 150 mgkéthetente: 5,0%, NNT -125 (n.s.)Olanzapin pamoát 300 mgkéthetente: 2,8%, NNT 76 (n.s.)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente: 3,1%, NNT 98 (n.s.)Perorális Olanzapin 10, 15 vagy 20mg/nap: 2,5%, NNT 60 (n.s.)

A kiinduláshoz viszo-nyítva legalább 7%-oshízás, NNT placebó-val (vagy placebo-ekvivalenssel) szem-ben és a 95%-osmegbízhatósági inter-vallum

Placebo: 12,4%Olanzapin pamoát 210 mgkéthetente: 23,6%, NNT 9 (5, 102)Olanzapin pamoát 300 mgkéthetente: 35,4%, NNT 5 (3, 9)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente: 27,0%, NNT 7 (4, 26)

Olanzapin pamoát 45 mgnégyhetente: 8,3%Olanzapin pamoát 150 mgkéthetente: 16,4%, NNT 13 (7, 205)Olanzapin pamoát 300 mgkéthetente: 20,7%, NNT 9 (5, 24)Olanzapin pamoát 405 mgnégyhetente: 15,2%, NNT 15 (8, 130)Perorális Olanzapin 10, 15 vagy 20mg/nap: 21,4%, NNT 8 (6, 15)

2. táblázat. Olanzapin pamoáttalszkizofrénia kezelésében végzett kettõsvak, randomizált klinikai vizsgálatok



A plazmakoleszterin-szintjénekváltozásai

Szignifikáns csoportkülönbségek vol-tak megfigyelhetõk az éhgyomriössz-koleszterin szint átlagosváltozása tekintetében a kiindulástól avégpontig (olanzapin pamoát kétheti210 mg adagja mellett: 8,2 mg/dl,kétheti 300 mg mellett: 5,5 mg/dl,négyheti 405 mg mellett: 10,4 mg/dl,szemben a placebo melletti 7,0 mg/dlértékkel).

Az éhgyomri össz-koleszterin szint ésaz éhgyomri LDL-koleszterin-szintemelkedése a négyheti 45 mg-osadaghoz képest minden terápiásdózisú olanzapin pamoát csoportbanszignifikánsan nagyobb volt; nem voltmegfigyelhetõ szignifikáns különbséga HDL-koleszterin-szint vizsgálatvégiértékének a kiindulási értékhezviszonyított átlagos változásában acsoportok között; a koleszterin-szintértékek kategorikus változásainakelemzése semelyik idõpontban nemmutatott csoportkülönbséget

A plazma triglicerid-szintjének változásai

Szignifikáns csoportkülönbségek vol-tak megfigyelhetõk az éhgyomri tri-glicerid-szint átlagos változása tekin-tetében a kiindulástól a végpontig(olanzapin pamoát kétheti 210 mgadagja mellett: 26,3 mg/dl, négyheti405 mg mellett: 30,3 mg/dl; szembena placebo melletti -9,4 mg/dlértékkel). A kiindulási 150 mg/dl alattitrigclicerid-szint 200-500 mg/dl közöttiértékre emelkedése szignifikánsangyakrabban fordult elõ az olanzapinpamoát kétheti 210 mg-os (12,8%) ésa kétheti 300 mg-os (14,3%) dózisaimellett a placebóhoz viszonyítva(3,4%), ebben a tekintetben aNNT-értékek 11 és 10 voltak azemlítés sorrendjében.

Nem voltak megfigyelhetõkszignifikáns csoportkülönbségek azéhgyomri triglicerid-szint vizsgálatvégiértékének a kiindulási adathozviszonyított átlagos változásatekintetében. A triglicerid-szintértékek kategorikus változásainakelemzése azt igazolta, hogy aszérumszint kiindulási 150 mg/dl alattiértékrõl magasra emelkedéseszignifikánsan több esetben fordultelõ a kétheti 300 mg-os adagolásúcsoportban (26%) a 405 mg négyheti(9%), a 150 mg kétheti (5%) és a 45mg négyheti adagolású (4%) csopor-tokhoz képest. (Ebben a tekintetben aNNT-értékek 6, 5 és 5 voltak azemlítés sorrendjében).

A plazma glukóz-szintjének változásai

Az éhgyomri vércukor-szint átlagosváltozása a kiindulástól a végpontignem különbözött szignifikánsan aterápiás csoportok között.

Az éhgyomri vércukor-szint átlagosváltozása a kiindulástól a végpontignem különbözött szignifikánsan aterápiás csoportok között; Azéhgyomri vércukor-szint értékek kate-gorikus változásainak elemzése se-melyik idõpontban nem mutatottcsoportkülönbséget.

Extrapiramidálismellékhatások

A vizsgálat kezdetekor minden cso-portban alacsony volt az extrapirami-dális tünetek elõfordulása, és vizsgá-lat végén sem a Simpson-Angus, sema Barnes Akathisia, sem az AIMSskálákkal a kiinduláshoz képest kimu-tatott csoportkülönbség nem volt klini-kailag jelentõs.

A vizsgálat kezdetén, és a vizsgálatsorán végig alacsony volt mindencsoportban az extrapiramidális tüne-tek elõfordulása, sem a Simpson-Angus, sem a Barnes Akathisia, semaz AIMS skálákkal elemzett változá-sok tekintetében nem volt kimutathatószignifikáns csoportkülönbség; nemvoltak statisztikai különbségek a ke-zelés következtében kialakult extra-piramidális tünetek tekintetében sem

A plazmaprolaktin-szintváltozásai

Nem került közlésre. A prolaktin-szint emelkedése anégyheti 45 mg-os adaghoz képestminden terápiás dózisú olanzapinpamoát csoportban szignifikánsan na-gyobb volt; a dózis emelkedésével aprolaktin-szint átlagos változása isnövekedett.

* Az olanzapin pamoát négyhetente 45 mg adagban szubterápiás dózisú és placebo-ekvivalensnek tartható.n.s.: nem szignifikáns a NNT (a 95%-os megbízhatósági intervallum a végtelenbe tart); NNT (Number Needed to Treat): kezelendõ esetszám;PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale

2. táblázat (folyt.)

kezõ átváltási stratégiákat javasolták: a 10 mg/napper os olanzapinnal stabilizált betegeknél kezdéskétheti 210 mg vagy négyheti 405 mg olanzapinpamoát adagokkal, majd, ha klinikailag indokolt,két hónap múltán a betegeknél mérlegelni lehet afenntartó adag csökkentését kétheti 150 mg vagynégyheti 300 mg-os adagokra; a 15 mg/nap per osolanzapinnal stabilizált betegeknél kezdés kétheti300 mg olanzapin pamoát adaggal, majd, ha klini-kailag indokolt, két hónap múltán a betegeknélmérlegelni lehet a fenntartó adag csökkentésétkétheti 210 mg vagy négyheti 405 mg-os adagok-ra; a napi 20 mg perorális olanzapin adaggal stabi-lizált betegeknél a javasolt kezdõ és fenntartó dó-zis kétheti 300 mg olanzapin pamoát. Ezek a ja-vaslatok összhangban állnak annak a 6 hónapos,több központban végzett, nyílt vizsgálatnak azadataival, mely során 14 korábban (átlagosan 15mg/nap dózisú) szájon át adott olanzapinnal stabi-lizált, szkizofréniával vagy szkizoaffektív zavar-ral diagnosztizált betegnél négyheti 300 mg ada-golású pamoát depó készítményre váltottak, ésközben az olanzapin D2-receptorokat telítetõ ké-pességét elemezték (13). A striatális D2-recepto-rok [11C]-racloprid pozitron emissziós tomográ-fiával mért telítettsége per os olanzapin (5-20 mg/nap dózisai) mellett 69%, olanzapin pamoát mel-lett a ’steady state’-szint kialakulásakor 50% volt(a farmakokinetikai görbe minimumján). Egykezdeti csökkenést követõen az olanzapin pamoátalkalmazásakor 6 injekció után a receptor telített-ség visszatért a per os adagolás mellett kialakultszint 84%-ára, és a 6 hónapos vizsgálati idõszakvégére az olanzapin pamoát kezelés közelítõleg60% vagy afölötti átlagos D2-receptor telítettsé-get eredményezett. A plazma olanzapin koncent-rációja és a D2-receptorok telítettsége között szig-nifikáns korreláció volt megfigyelhetõ. A szerzõkaz elsõ néhány injekciós ciklus idejére peroráliskiegészítõ olanzapin terápiát, vagy más dozírozásistratégiát tartanak szükségesnek a megfelelõ terá-piás válasz fenntartásához. Másrészrõl, annak el-lenére, hogy az olanzapin pamoát akut hatásossá-gát és a terápiás válasz fenntartását vizsgáló ket-tõsvak, randomizált klinikai tanulmányok soránnem engedélyeztek perorális antipszichotikus ki-egészítõ terápiát, mégis kedvezõ hatásossági ered-ményeket mutattak ki.6

Metabolikus következmények

Egy kongresszusi poszteren a 24 hetes vizsgálatadatai (18,24,26,28) alapján mutatták be az olan-

zapin pamoát terápiás adagjai (kétheti 150 mg,kétheti 300 mg, négyheti 405 mg; n = 599) mellettmegfigyelt metabolikus változásokat a szájon átszedett gyógyszerformához (n = 322) viszonyítva(24). A metabolikus paraméterek [testsúly, test tö-meg index (BMI), éhgyomri glukóz- és lipid-szintek] átlagos és kategorikus változásait a ran-domizáció idejétõl vizsgálták. A testsúly, a glu-kóz- és a legtöbb lipid-szint nem különbözött szig-nifikánsan a terápiás csoportok között. A testsúlyidõbeli változásának mintázata hasonló volt, és avizsgálat végén nem különbözött szignifikánsan adepóval és a szájon át szedett olanzapinnal kezeltcsoportokban (+1,0 kg és +1,3 kg). A vizsgálatkezdetekor már túlsúlyos (BMI �30 kg/m2) bete-gek között az átlagos testsúly további szignifikánsnövekedése csak a per os készítményt szedõk ese-tén volt megfigyelhetõ (+1,7 kg a -0,3 kg-hoz ké-pest). Ezzel szemben az alacsony sûrûségû lipo-protein (LDL)-koleszterin szignifikánsan kisebbmértékben csökkent az olanzapin pamoáttal ke-zeltek között a per os olanzapint szedõkhöz viszo-nyítva (-1,5 mg/dl a -6,4 mg/dl-hez képest). Amellékhatásként jelentett testsúlynövekedés te-kintetében a kezelési csoportok között szignifi-káns különbség nem volt kimutatható, emellett adiabéteszhez és diszlipidémiához köthetõ mellék-hatások elõfordulása is mindkét csoportban ala-csony volt, és nem különbözött szignifikánsan acsoportok között. A depó készítményhez viszo-nyítva a szájon át szedett olanzapin esetén a NNTértékek (statisztikailag ugyan nem, de) klinikailagpotenciálisan szignifikánsan kedvezõtlenebb vál-tozásokat jeleztek a kiindulási értékhez viszonyí-tott legalább 7%-os mértékû testsúlygyarapodás(NNT: 22), az éhgyomri glukóz 100 mg/dl alattiértékrõl legalább 126 mg/dl szintre emelkedése(NNT: 111), az éhgyomri triglicerid 150 mg/dlalatti értékrõl legalább 200 mg/dl szintre emelke-dése (NNT: 59), az éhgyomri teljes koleszterin200 mg/dl alatti értékrõl legalább 240 mg/dl szint-re emelkedése (NNT: 250), az éhgyomri LDL 100mg/dl alatti értékrõl legalább 160 mg/dl szintreemelkedése (NNT: �), valamint az éhgyomriHDL-koleszterin legalább 40 mg/dl értékrõl 40mg/dl alá csökkenése (NNT: 17) tekintetében.

Az olanzapin pamoát hosszú távú biztonságos-ságával kapcsolatban egy 931 beteg bevonásávalkezdett, jelenleg is folyó, nyílt vizsgálatból (15,21,28) származó adatok állnak rendelkezésre,amelyet olyan betegek körében szerveztek, akikteljesítették az olanzapin pamoát korábbi rando-



mizált, kontrollált klinikai vizsgálatait. Ebben akiterjesztett vizsgálatban minden beteget az olan-zapin pamoát rugalmasan választható, közelítõen2-4 hetenkénti dózisaival kezelnek. 2008 júliusá-ban poszteren mutatták be a vizsgálat (160 hetes)idõközi adatait (21), ekkorra a betegek 39,6%-aszakította meg a vizsgálatot, a legáltalánosabbokok a beleegyezés visszavonása (20,1%), mel-lékhatások jelentkezése (6,3%) és a követés sorána kapcsolat elvesztése (5,6%) voltak. A pácienseklegalább 5%-ánál jelentkezõ mellékhatások a test-súlynövekedés, az inszomnia, a szomnolencia, aszorongás, a fejfájás és a nasopharyngitis voltak.A testsúly átlagos változása +1,4 kg volt, �7%-ostestsúlygyarapodást a betegek 28,1%-a tapasztalt.Az éhgyomri glukóz 100 mg/dl alatti értékrõl leg-alább 126 mg/dl szintre emelkedett bármikor a kö-vetési idõszak során a betegek 4,7%-ánál. Az al-kalomszerûen ellenõrzött, összesített koleszterin-szint 200 mg/dl alatti értékrõl 200 és 240 mg/dlközé emelkedett bármikor a követési idõszak so-rán a betegek 29,6%-ánál. Az alkalomszerûen el-lenõrzött, összesített koleszterin-koncentráció200 mg/dl alatti értékrõl 240 mg/dl vagy ennélmagasabb szintre emelkedett bármikor a követésiidõszak során a betegek 5,2%-ánál. Az alkalom-szerûen ellenõrzött LDL-koleszterin 100 mg/dlalatti értékrõl 100 és 160 mg/dl közé emelkedettbármikor a követési idõszak során a betegek47,7%-ánál. Az alkalomszerûen ellenõrzöttLDL-koleszterin 100 mg/dl alatti értékrõl 160mg/dl vagy ennél magasabb szintre emelkedettbármikor a követési idõszak során a betegek3,1%-ánál. Az alkalomszerûen ellenõrzött HDL-koleszterin 40 mg/dl vagy a feletti értékrõl 40mg/dl alatti szintre csökkent bármikor a követésiidõszak során a betegek 23,1%-ánál. Az alkalom-szerûen ellenõrzött triglicerid 150 mg/dl alatti ér-tékrõl 150 és 200 mg/dl közé emelkedett bármikora követési idõszak során a betegek 19,5%-ánál. Azalkalomszerûen ellenõrzött triglicerid 150 mg/dlalatti értékrõl 200 mg/dl vagy ennél magasabbszintre emelkedett bármikor a követési idõszaksorán a betegek 11,9%-ánál. Az alkalomszerûenellenõrzött triglicerid 150 mg/dl alatti értékrõl 500mg/dl vagy a fölötti szintre emelkedett bármikor akövetési idõszak során a betegek 0,4%-ánál.

Egy vizsgálóhely olanzapin pamoáttal kezeltbetegekkel kapcsolatos nyílt vizsgálatról számoltbe egyszerzõs poszterén (20). Tizenkét betegetegymást követõen vontak be a vizsgálatba, a kez-dõ olanzapin pamoát dózis kéthetente 300 mg

volt, és 3 éven át követték õket. Két betegnél a dó-zist négyheti 405 mg-ra csökkentették. A pszicho-patológia szignifikáns javulásáról számoltak be.Bár a testsúlygyarapodás mértéke a betegek jelen-tõs részénél meghaladta a kiindulási érték 7%-t (3év alatt a betegek 42%-ánál), hasonló számú be-tegnél csökkent a kiindulási érték 7%-val a test-súly (szintén 42%-nál a 3 év alatt). Arról nem szá-moltak be, hogy a testsúlycsökkenést tapasztalóbetegek bármelyikénél alkalmaztak-e valamilyentestsúlykezelési módszert.

Posztinjekciós szindróma

Az olanzapin pamoát klinikai vizsgálatai során kisszámban a posztinjekciós delírium szedációsszindrómának (PDSS) nevezett mellékhatást2 fi-gyelték meg a betegek közelítõleg 1%-ánál, ami agyógyszeradag egy részének intravaszkuláris tér-be fecskendezésével állhatott kapcsolatban (25,28). Ezek az esetek azt eredményezték, hogy azFDA kezdetben nem hagyta jóvá az olanzapinpamoát alkalmazását (33). Habár a 2008 február6-i meghallgatáson az FDA pszichofarmakológiaitanácsadó testülete (Psychopharmacologic DrugsAdvisory Committee) úgy szavazott, bizonyoskörülmények között az olanzapin pamoát elfogad-hatóan biztonságos és hatásos lehet felnõtteknél aszkizofrénia akut exacerbációjának terápiájábanés a fenntartó kezelésben, egy újabb PDSS2 eset-rõl adtak hírt, ahol a túlzott szedáció az injekcióbeadása után 3-5 órával kezdõdött, miközben azösszes korábbi esetben a túlzott szedáció az injek-ciót követõen 3 órán belül kialakult (33).

Az olanzapin pamoáttal kapcsolatos lezárt és amég folyamatban lévõ vizsgálatok (8 tanulmányn=2058 fõ) biztonságossági adatainak összevoná-sával, és egy az olanzapin pamoátot (n=306) pla-cebo injekcióhoz (n=98) hasonlító vizsgálat ered-ményeinek elemzésével értékelték az injekció ki-váltotta helyi reakciókat minden olanzapin pamo-áttal kezelt betegnél, és az eredményeket egy átte-kintõ poszteren mutatták be (25). Az összes olan-zapin pamoáttal kezelt beteg 8%-ában alakult kivalamiféle helyi reakció. A placebo-kontrolláltvizsgálatban az elõfordulási gyakoriság 3,6% voltolanzapin pamoát és 0,0% placebo adás esetén(NNT 28). 2008. május 31-ig, több mint 40.000injekció beadását követõen 28 betegnél 29 alka-lommal, azaz az injekciók 0,07%-ban fordult elõPDSS2. A 28 betegnél a PDSS2 az olanzapin túl-adagolásnak megfelelõ tünetek formájában jelent-kezett; szedáció, szédülés, konfúzió, elkent be-



széd, járászavar, gyengeség vagy tudatzavar ala-kult ki. A tünetek 0-300 perccel az injekciót köve-tõen jelentek meg (átlagosan 48 perc múlva, a kö-zépérték 25 perc volt). A PDSS2 esetek hozzáve-tõleg 80%-a a beadást követõen 1 órán belül fejlõ-dött ki, 17%-a 1 és 3 óra között, és 3%-a (egy eset)3 óránál késõbb. Magatehetetlenség az injekció-adást követõen 10-300 perc között bontakozott ki(az átlagérték 78 perc, a középérték 60 perc volt).Habár az esetek többségénél a súlyosságot enyhé-nek minõsítették, progresszió is elõfordult. APDSS2 jellemzõen enyhébb tünetekkel kezdõdik,késõbb a tünetek száma és/vagy súlyossága foko-zódhat. A kezdeti tünetek között nem szükségsze-rû a szedáció vagy a delírium megjelenése, hanema szindróma kezdõdhet gyengeségérzéssel, szédü-léssel, ingerlékenységgel vagy általános rosszközérzettel, mielõtt szedációig és/vagy delíriumigmélyülne. Fontos megjegyezni, hogy PDSS2 bár-melyik injekció után elõfordulhat, ahogy a megfi-gyelt esetek is az elsõ és a 66. beadás között akár-melyik injekció kapcsán kialakulhattak. EgyetlenPDSS2 során sem romlottak klinikailag jelentõsmértékben a vitális paraméterek, sem ortosztati-kus hipotenzió, sem ritmuszavarok, sem kardio-respiratorikus depresszió nem alakult ki; két be-tegnél tapasztaltak klinikailag szignifikáns mérté-kû vérnyomás emelkedést, ami antihipertenzívumadására rendezõdött. Az együtt adott gyógysze-rek, vagy más szer jelenléte és a PDSS2 elõfordu-lása között nem találtak kapcsolatot. A PDSS2 ki-alakulása során a betegek 79% volt hospitalizálva,és a kezelés az egyszerû megfigyeléstõl a támoga-tó orvosi ellátásig terjedt, két esetben profilak-tikus lélegeztetés is történt. Minden beteg mara-déktalanul rendbe jött, a rendezõdéshez szükségesidõ 1,5-tõl 72 óráig terjedt. Az eset után a betegekhozzávetõleg 70%-ánál folytatták az injekciós ke-zelést.

A PDSS2 idõnkénti elõfordulásának magyará-zata feltehetõleg kapcsolatban van azzal, hogy azolanzapin pamoát jobban oldódik vérben, mint azizomban. Úgy gondolják, hogy az intramuszkulá-ris injekcióval járó részleges érpályába fecskende-zés révén vagy érsérülés (szakadás vagy átszúrás)esetén, vagy az injekció helyén kialakuló bõvebbvérzéskor fordulhat elõ a jelentõsebb vérmennyi-séggel való fokozottabb érintkezés. Ekkor az olan-zapin pamoát adagjának egy része gyorsan felsza-badulhat, ennek megfelelõen PDSS2 esetén a vár-hatónál magasabb szisztémás olanzapin koncent-rációkat mértek. Úgy tûnik, a PDSS2 potenciális

kockázata minden egyes injekció alkalmávalfennáll, függetlenül attól, hogy korábban hány in-jekciót kapott eseménymentesen a beteg.

Az olanzapin pamoát szokásos adagolása soránvalószínûleg nem fordul elõ, hogy az olanzapinhirtelen csúcsmennyiségben szabaduljon fel. Ezt alehetõséget egy az olanzapin pamoát korábbi kli-nikai vizsgálatait teljesített, szkizofrénia ésszkizoaffektív zavar diagnózisú betegek bevoná-sával végzett, hosszú távú, nyílt, biztonságosságiés hatékonysági tanulmány részeként lebonyolí-tott, speciális farmakokinetikai kiegészítõ vizsgá-latban tesztelték (15,28). Tíz betegnél 300 mgolanzapin pamoát beadását közvetlenül megelõ-zõen, majd 5, 10, 15, 30 és 45 perc, továbbá 1, 2, 4,6 és 8 óra múlva sorozat vérvétel történt. Az in-jekciót követõen az olanzapin koncentrációja lé-nyegében változatlanul az injekciót megelõzõszinten maradt.

Olanzapin pamoát alkalmazás esetén a helyesinjekciós technikára és posztinjekciós obszerváci-ós idõszakra is kiterjedõ speciális óvintézkedésekbetartása javasolt5 (25). Az injekciós technikávalkapcsolatosan javasolt a fecskendõt hozzávetõleg5 másodpercig visszaszívni, hogy megbizonyo-sodhassunk róla, nem látható benne vér, és hogyne folytassuk az injekciózást, ha vért észlelünk.Utóbbi esetben a fecskendõt ki kell dobni, új in-jekciót kell összeállítani, és azt az ellenkezõ oldal-ra, ventrogluteális területre, a farizomba mélyenkell beadni, hogy csökkenjen a nagy idegek éserek elérésének veszélye.5 A további kockázat-csökkentõ javaslatok között szerepel, hogy az or-vos minden egyes injekció után legalább 3 órán átobszerválja a beteget az egészségügyi ellátó he-lyen a PDSS tüneteire figyelve, továbbá legyenvalaki, aki a megfigyelési idõszakot követõen úticéljához kíséri, valamint, hogy emlékeztessék abeteget, hogy az injekció napján ne vezessen au-tót, ne dolgozzon géppel, és figyeljen a posztin-jekciós mellékhatás tüneteire, hogy szükség ese-tén segítséget kérhessen5 (25).

Összevetés más depó készítményekkel

Az olanzapin pamoátot más depó antipszichoti-kummal közvetlenül összehasonlító vizsgálat ezideig nem került közlésre. Azonban az olanzapinpamoátot és a mikroszférás risperidont megkísé-relték összehasonlítani egykaros, nyílt vizsgálata-ik teljesítési arányai alapján, azt feltételezve, hogya vizsgálati kezelést sikeresen végig folytatók ará-nya a kezelés hatékonyságának közvetett mutatója



(27). Az egyik összehasonlításban, amely a bevo-náskor hasonló kezelési-és csoport-sajátosságok-kal jellemezhetõ betegpopulációkkal végzett vizs-gálatok összevetésével történt, a 12 hónapos telje-sítési arány az olanzapin pamoát esetén 81,5%, amikroszférás risperidon esetén 47,0% volt (NNT3). A második összehasonlítás az összes publikáltbeteg adataira épült, a 12 havi teljesítési arányokaz olanzapin pamoát és a mikroszférás risperidonesetén 72,9%, illetve 59,1% voltak (NNT 8).Egyetlen mikroszférás risperidont tesztelõ vizsgá-latban sem voltak kedvezõbbek a 12 hónapos tel-jesítési arányok annál, amit az olanzapin pamoátmellett tapasztaltak. Azonban a vizsgált betegcso-portok és a vizsgálatok felépítésének különbözõ-ségei is magyarázhatja ezeket az eredményeket.Kívánatos lenne a két depó gyógyszert közvetle-nül összehasonlító, kontrollált vizsgálat.

Érdemes-e használni az olanzapinpamoátot?

A hosszú hatású, injekciós, depó antipszichoti-kumok garantált beviteli módot kínálnak, ami ki-küszöböli a leplezett gyógyszerkihagyás lehetõsé-gét, pl. a nyelv alá rejtést (amikor titokban nemnyeli le a beteg a gyógyszert, és késõbb kiköpi).Ha a beteg nem jön el az esedékes injekcióra, azegyüttmûködés hiánya gyorsan azonosíthatóváválik, és gyorsan megtehetõk további kísérletek abeteg elérésére. Az antipszichotikumok terápiásdózisának állandó biztosításával fokozódik a terá-piás hatás fenntartása, és a relapszusok megelõz-hetõk vagy késleltethetõk.

Az olanzapin pamoátról kimutatták, hogy hatá-sos az akut állapotú betegek kezelésében (12), ha-tása a pszichopatológiai mutatókon per os kiegé-szítõ antipszichotikus kezelés nélkül is már a har-madik kezelési napon elválik a placebótól. Azantipszichotikus válasz fenntartásában szintén ha-tásosnak bizonyult az olanzapin pamoát. Kettõvagy négyhetes idõközönként adható, és nem kellhûtve tárolni.

Az olanzapin pamoát biztonságossági profiljamegegyezik a per os olanzapinéval. Ez igaz minda kedvezõ aspektusokra (extrapiramidális mellék-hatásokat kiváltó potenciálja alacsony), mind akedvezõtlen metabolikus profilra (testsúlynöve-kedéssel, lipid eltérésekkel és inzulin rezisztenci-ával kapcsolatos potenciálja magas) (11,34). Ametabolikus tényezõk monitorozása továbbra isszükséges.

Az olanzapin pamoát járulékos kockázatai közétartoznak az injekció helyi reakciói. Az injekció-hoz köthetõ helyi mellékhatást tapasztaló betegektöbbsége a tünetet enyhének minõsítette, és ezekelõfordulási gyakorisága a haloperidol decanoatesetén megfigyelthez hasonló (28). Azonban aPDSS2 lehetõsége komolyabb aggodalomra adokot. A legnagyobb potenciális kockázatot az je-lenti, hogy ezek a tünetek a betegnél egy nem biz-tonságos helyzetben jelentkeznek, például autóve-zetés vagy gép üzemeltetése közben. Emiatt köte-lezõ az elõzõekben részletezett kockázatkezelésiterv alkalmazása5 annak érdekében, hogy csök-kenjen a balesetek veszélye. A klinikai személy-zet általi felügyelet szükségessége az olanzapinpamoát használatát olyan betegekre korlátozhatja,akik járóbeteg-szakellátásban, nappali kórházasvagy részleges hospitalizációs programban vesz-nek részt, vagy osztályon fekvõk.

Az elõnyöket és kockázatokat mérlegelve azolanzapin pamoát azoknak a betegeknek lehet alegkedvezõbb, akiknek az anamnézisébõl ismert,hogy jól reagálnak az olanzapinra, és a depó ké-szítmény segítheti az együttmûködésük fenntartá-sát. Azoknál a betegeknél, akik korábban nemkaptak olanzapint, megfontolt dolog elõször fel-mérni az antipszichotikus hatást per os készít-ménnyel.5

A jelenleg elérhetõ adatok értékét korlátozza,hogy egyetlen kivétellel (12) egyik kontrollált ha-tásossági vizsgálatot sem publikálták szakértõkbírálta folyóiratban. Habár az olanzapin pamoát ésa per os olanzapin általános hatásossági és bizton-ságossági profilja megegyezik, az olanzapin pa-moátot közvetlenül más per os antipszichotikum-mal összehasonlító adatok jelenleg nem állnakrendelkezésre. Továbbá, az olanzapin pamoátotmás elérhetõ depó készítménnyel összehasonlítókontrollált vizsgálatok hiányában nem tudhatjuk,hogy az olanzapin pamoátnak az exacerbációk,relapszusok és/vagy hospitalizációk megelõzésé-ben van-e elõnye a mikroszférás risperidonhozvagy az elsõ generációs depó készítményekhez vi-szonyítva.

Generikus olanzapin már több országban is el-érhetõ, ami az olanzapin alternatív depó készítmé-nyeinek kifejlesztését is ösztönözheti, beleértve amikroszférás készítményt is (14). Hogy ezek vala-ha is kereskedelmi forgalomba kerülnek-e, nemtudhatjuk.



Következtetések

Az olanzapin pamoát kétheti 210 mg, négyheti405 mg és kétheti 300 mg adagjaival történõ keze-lés hatásosnak tûnik heveny állapotú szkizofrénbetegeknél, per os kiegészítõ antipszichotikus ke-zelés nélkül is, hatása a pszichopatológiai mutató-kon magasabb dózisoknál már a harmadik kezelé-si naptól elválik a placebótól. Az antipszichotikusválasz fenntartásában szintén hatásosnak bizo-nyult az olanzapin pamoát kiegészítõ, szájon át al-kalmazott antipszichotikus gyógyszerelés nélkül,kettõ vagy négyhetes adagolási lehetõséggel, Azolanzapin pamoát általános biztonságossági pro-filja hasonlít a per os olanzapinéra, hasonló gya-korisággal okoz extrapiramidális mellékhatásokat(ritkán), valamint testsúlynövekedést és metabo-likus hatásokat (gyakran). Azonban van egy kis,további, járulékos kockázata a PDSS2-nek is, amiaz injekciók 0,07%-nál, a betegek 1,4%-ban for-dult elõ. Ez a tünet együttes a per os olanzapin túl-adagolásra emlékezetet, és a beteg egészségügyiszemélyzet általi, az injekció beadását követõ 3órán át tartó megfigyelését is tartalmazó kockázat-kezelési terv alkalmazását teszi szükségessé. Az

olanzapin pamoát azoknál a betegeknél lehet meg-fontolásra érdemes, akik anamnézisébõl ismert,hogy kedvezõen reagálnak az olanzapinra, de azegyüttmûködésük nehezített.

Levelezés:Leslie Citrome

Nathan Kline Institute for Psychiatric Research,140 Old Orangeburg Road, Orangeburg, NY

10962 USATel.: 1 845 398 5595 Fax: 1 845 398 5483

Email: [email protected]

Int J Clinical Practice, 2009, 63, 1:140-150Fordította: Dr. Szendi István, SZOTEJelen áttekintõ közlemény a Lilly Hungária Kft. támo-gatásával jelent meg.OLA 09-09-01A promóciós anyag lezárásának idõpontja: 2009.09.01.

Levelezési cím:Dr. Tóth Ágoston

Lilly Hungária Kft. Orvosi Osztály1075 Bp. Madách u. 13-14.

Email: [email protected]



HIVATKOZÁSOK1. Valenstein M, Ganoczy D, McCarthy

JF et al. Antipsychotic adherenceover time among patients receivingtreatment for schizophrenia: a retro-spective review. J Clin Psychiatry2006; 67: 1542–50.

2. Byerly MJ, Nakonezny PA, Lescouf-lair E. Antipsychotic medication ad-herence in schizophrenia. PsychiatrClin North Am 2007; 30: 437–52.

3. Law MR, Soumerai SB, Ross-DegnanD, Adams AS. A longitudinal studyof medication nonadherence andhospitalization risk in schizophre-

nia. J Clin Psychiatry 2008; 69:47–53.

4. Weiden PJ, Kozma C, Grogg A,Locklear J. Partial compliance andrisk of rehospitalization among Cal-ifornia Medicaid patients withschizophrenia. Psychiatr Serv 2004;55: 886–91.

5. Morken G, Widen JH, Grawe RW.Non-adherence to antipsychoticmedication, relapse and rehospita-lisation in recent-onset schizophre-nia. BMC Psychiatry 2008; 8: 32.doi:10.1186/1471-244X-8-32.

6. Mo¨ller HJ. Long-acting injectablerisperidone for the treatment of

schizophrenia: clinical perspectives.Drugs 2007; 67: 1541–66.

7. Davis JM, Chen N, Glick ID. Ameta-analysis of the efficacy of sec-ond-generation antipsychotics. ArchGen Psychiatry 2003; 60: 553–64.

8. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoyJP et al. Effectiveness of antipsy-chotic drugs in patients with chronicschizophrenia. N Engl J Med 2005;353: 1209–23.

9. Kahn RS, Fleischhacker WW, BoterH et al. Effectiveness of antipsycho-tic drugs in first-episode schizophre-nia and schizophreniform disorder:

1 Az olanzapin pamoát 2008. dec. 15-én „ZypAdhera” néven forgalombahozatali engedélyt kapott azEurópai Unió gyógyszertörzskönyvezési hatóságától (EMEA).

2 A tünetcsoport megnevezése a Magyarországon is érvényes olanzapin pamoát/ ZypAdhera gyógyszeralkalmazási elõírás szerint: posztinjekciós szindróma.

3 Magyarországon az érvényes gyógyszer alkalmazási elõírás szerint a készítmény hatóanyaga risperi-donum liofilizált por.

4 E helyen a szerzõ az Amerikai Egyesült Államok gyógyszertörzskönyvezési hatósága (FDA) általadott engedélyeket sorolja fel. Magyarországon az olanzapin / Zyprexa nem rendelkezik hatósági ja-vallattal bipoláris depresszió kezelésére sem önmagában, sem kombinációban fluoxetinnel.

5 Erre vonatkozóan lásd a ZypAdhera érvényes Alkalmazási elõírását is!6 A ZypAdhera Alkalmazási elõírása útmutatást tartalmaz arra nézve, hogy olanzapin pamoátra történõ

átállítás során milyen adagolási sémát javasolt követni.

A fordító jegyzetei



an open randomised clinical trial.Lancet 2008; 371: 1085–97.

10. Citrome L, Yeomans D. Do guide-lines for severe mental illness pro-mote physical health and well-being? J Psychopharmacol 2005; 6(Suppl.): 102–9.

11. Eli Lilly and Company. ZyprexaOlanzapine Tablets, Zyprexa ZydisOlanzapine Orally DisintegratingTablets, Zyprexa IntraMuscularOlanzapine for Injection. Http://pi.lilly.com/us/zyprexa-pi.pdf (ac-cessed October 2007).

12. Lauriello J, Lambert T, Andersen S,Lin D, Taylor CC, McDonnell D.An 8-week, double-blind, random-ized, placebo-controlled study ofolanzapine long-acting injection inacutely ill patients with schizophre-nia. J Clin Psychiatry 2008; 69:790–9.

13. Mamo D, Kapur S, Keshavan M etal. D2 receptor occupancy ofolanzapine pamoate depot usingpositron emission an open-labelstudy in patients with schizophrenia.Neuropsychopharmacology 2008;33: 298–304.

14. Nahata T, Saini TR. Optimizationof formulation variables for the de-velopment of long acting micro-sphere based depot injection ofolanzapine. J Microencapsul 2008;25: 426–33.

15. Eli Lilly and Company. Open-LabelStudy of Intramuscular OlanzapineDepot in Patients With Schizophre-nia or Schizoaffective Disorder(HGKB). ClinicalTrials.gov Identi-fier: NCT00088465.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00088465 (accessed July 2008).

16. Eli Lilly and Company. OlanzapinePamoate Depot Versus Oral Olan-zapine on Treatment Outcomes inOutpatients With Schizophrenia(HGLQ). ClinicalTrials.gov Identi-fier: NCT00320489. Http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00320489(accessed July 2008).

17. Eli Lilly and Company. Comparisonof intramuscular olanzapine depotwith placebo in the treatment of pa-tients with schizophrenia (HGJZ).ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00088478. Http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00088478 (ac-cessed July 2008).

18. Eli Lilly and Company. Comparisonof Intramuscular Olanzapine Depotto Oral Olanzapine and low-Dose

Depot in Patients With Schizophre-nia (HGKA). ClinicalTrials.govIdentifier: NCT00088491. Http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00088491 (accessed July 2008).

19. Kurtz D, Bergstrom R, McDonnellDP, Mitchell M. Pharmacokinetics(PK) of multiple doses ofolanzapine long acting injection(OLAI), an intramuscular (IM) de-pot formulation of olanzapine(OLZ), in stabilized patients withschizophrenia [abstract]. Biol Psy-chiatry 2008; 63: 288S.

20. Horne RL. Long Term Open LabelStudy of Olanzapine Pamoate: Effi-cacy and Effect on Weight [Ab-stract]. New Research Abstracts,161st Annual Meeting of the Ameri-can Psychiatric Association, 3–8May 2008 Poster presentationNR5–117. Arlington, Virginia,USA: American Psychiatric Associ-ation, May 2008. http://www.psy-chiatry.org/Departments/EDU/Li-brary/APAOfficialDocumentsandRelated/AbstractsAPAMeetings/2008NewResearchAbstracts.aspx (ac-cessed August 2008).

21. Detke HC, McDonnell DP, Ander-sen SW, Watson SB. 160-week in-terim results from an open-label ex-tension trial of olanzapine long-acting injection [abstract]. Int JNeuropsychopharmacol 2008; 11(Suppl. 1): 151.

22. Detke HC, McDonnell DP, KaneJM, Naber D, Sethuraman G, Lin D.Olanzapine long-acting injection forthe maintenance treatment ofschizophrenia: a 24-week, random-ized, double-blind trial [abstract].Int J Neuropsychopharmacol 2008;11 (Suppl. 1): 151–2.

23. Detke HC, McDonnell DP, Lauri-ello J, Lambert T, Andersen SW,Lin D. Olanzapine long-acting in-jection: An 8-week double-blind.randomized, placebo-controlledstudy in acutely-ill patients withschizophrenia [abstract]. Int JNeuropsychopharmacol 2008; 11(Suppl. 1): 152.

24. Gulliver A, McDonnell DP, Kry-zhanovskaya LA, Zhao F, DetkeHC, Feldman PD. Comparison ofmetabolic parameters during treat-ment for schizophrenia with olanza-pine intramuscular longacting injec-tion versus olanzapine oral formula-tion [abstract]. Int J Neuropsycho-pharmacol 2008; 11 (Suppl. 1): 152.

25. Gulliver A, McDonnell DP, Sorsa-buru S et al. Injection-related ad-verse events observed witholanzapine long-acting injection[abstract]. Int J Neuropsychophar-macol 2008; 11 (Suppl. 1): 152.

26. Gulliver A, Detke HC, McDonnellDP, Bergstrom RF, Lin D. Olanza-pine long-acting injection: Pharma-cokinetic and dose correspondencedata relative to oral olanzapine [ab-stract]. Int J Neuropsychopharmacol2008; 11 (Suppl. 1): 152–3.

27. Ascher-Svanum H, Montgomery W,Broabic A et al. Treatment comple-tion rates of olanzapine and risperi-done in long acting injectable for-mulations for the treatment of schi-zophrenia: a comparison of singlearm openÆlabel studies [abstract].Int J Neuropsychopharmacol 2008;11 (Suppl. 1): 161–2.

28. Eli Lilly and Company. ZyprexaOlanzapine Pamoate (OP) Depot,Psychopharmacological Drugs Ad-visory Committee Briefing Docu-ment, 3 January 2008. Http://www.Fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/ brief-ing/2008-4338b1-03-Lilly.pdf (ac-cessed August 2008).

29. Zhang J. Clinical Review NDA22-173, Olanzapine Pamoate Depot,4 January 2008. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/brief-ing/2008-4338b1-01-FDA.pdf (ac-cessed August 2008).

30. Citrome L. Compelling or irrele-vant? Using number needed to treatcan help decide. Acta PsychiatrScand 2008; 117: 412–9.

31. Citrome L, Kantrowitz J. Antipsy-chotics for the treatment of schizo-phrenia: likelihood to be helped orharmed, understanding proximaland distal benefits and risks. ExpertRev Neurother 2008; 8: 1079–91.

32. Wagstaff AJ, Easton J, Scott LJ. In-tramuscular olanzapine: a review ofits use in the management of acuteagitation. CNS Drugs 2005; 19:147–64.

33. Eli Lilly and Company. FDA IssuesNot-Approvable Letter for Lilly’sZyprexa Long-Acting Injection(LAI) for Schizophrenia Treatment,28 February 2008. http://news-room.lilly.com/ReleaseDetail.cfm?ReleaseID=296550 (accessed Au-gust 2008).

34. Kantrowitz J, Citrome L. Olanza-pine: review of safety. Expert OpinDrug Saf 2008 (in press). Paper re-ceived August 2008, accepted Aug.