ONCOFARMACOGENÓMICA

H.CLÍNICO SAN CARLOS MADRID

EDUARDO DÍAZ-RUBIO

26-Octubre-2005

JORNADAS: MEDICINA INDIVIDUALIZADAUNA OPORTUNIDAD PARA EL SISTEMA SANITARIO

CITOTÓXICOS:alquilantesanálogos platinosantimetabolitosinh.topoisomerasaantimucrotúbulos

ANTIHORMONAS

1960 (MONOQT)

1980 (POLIQT)

>RR>TT

P>SGBCavanzada

adyuvanteneoadyuvantecombinación

•RP y RC limitadas % pacientes•Preocupación: QoL, reducción dosis•suspensiones, duración QT•No respuesta: Tox-Inaceptable

Tratamiento Empírico

Avances significativos en el tratamiento del cáncer en los últimos 40 años

2000(BIO) ???

•Nuevos fármacos

•Nuevas clases de fármacos

•Nuevas combinaciones

•Nuevas vías para fármacos antiguos

•Marcadores moleculares para individualizar el tratamiento

Tendencias en el tratamiento

2005

ONCOFARMACOGENÓMICA

Bases genéticas (biología molecular)

Identificación de posibles dianas terapéuticas

Desarrollo de nuevos fármacos

ONCOFARMACOGENÉTICA

Variabilidad genética(diversidad interpersonal)

ToxicidadEficacia

Metabolismo

efectode los

fármacos

Tratamiento individualizado

Cancer signalling pathwaysCirca 1975

Un cambio en el conocimiento

Sistema inmune

angiogénesis

Cel.Endotelial

Visión simplificada (2004)

Un cambio conceptual

QUIMIOTERAPIA CLÁSICA(citotóxicos)

Célula cancerosa DNAMICROTÚBULOS

NUEVA QUIMIOTERAPIA(citostáticos)

Señales de transducciónApoptósisAngiogénesisInteracción celular

Célula cancerosa

APOPTÓSIS

Visión Moderna

Inhibidores de los receptores de los FCCélulaCancerosa

Inhibidores señales detransducción intracelular (PKA,ras,MAPK,PKC)

Anti-apoptósis (bcl2,AKT)

NUEVOS FÁRMACOS BASADOS EN LA INHIBICIÓN DE LAS SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN

Cel.EndotelialInhibidoresAngiogenesis (VGFR)

POTENCIALES VENTAJAS

- Sinergismo con QT y RXT- Diferente toxicidad (baja)- Mayor Selectividad acción- Deseable para ttos crónicos- Administración fácil (oral o iv)

Nuevas dianas terapéuticas: Selección de pacientes

Tumor Marcador Molecular

Tratamiento

Ca.MamaLMCGISTLinfomas BCa.ColonCa.ColonCa.Pulmón

HER2: +++Ph+ (Bcr-Abl)c-KitCD20 +EGFR + ?Mutaciones bolsillo TK

TrastuzumabImatinibImatinibMabtheraCetuximabBevacizumabGefitinibErlotinib

NORMAL9 22

ABL

BCRTranslación recíproca

LMC

9 22

(9q34)

(22q11)

FUSIÓN BCR-ABL

Proteina TK quimérica(citoplasmática) P210

Cr.PH

Inhibidor señalde transducción(STI571: Imatinib)

2º exón

2º o 3º exón

ATPsustrato

BCR-ABL

c-KIT

dominio yuxtamembrana

TK1

TK2

Mutaciones en GIST: 90%

duplicación exón 9: 13%

mutación exón 11: 71%

mutación exón 13: 4%

mutación exón 17: 4%PROLIFERACIÓN

Y DIVISIÓN

T.ESTROMALES GI (GIST)

SCF

STI571: Imatinib

STI571Inhibe TK

BCR-ABLKITPDGFR

HER1EGFR

HER2 HER3HER4

La familia HER de receptores y fármacos anti-rHER

Dianas intracelularesInhibidores de TK

Dianas ExtracelularesAnticuerpos monoclonales Anti-HER

Trastuzumab(Herceptine®)

Cetuximab(Erbitux®)

Pertuzumab(Omnitarg®)

ErlotinibOSI-774(Tarceva®)

Gefitinib(Iressa®)

LapatinibGW572016

CI-1033

GENESHER2

AMPLIFICACION

1mRNAHER2

SOBREEXPRESIÓN

FC

PROTEINAHER2

2

3

Inmunohistoquímica o FISH

Cáncer de Mama: 30% sobreexpresan Her2 neu

Confiere un peor pronóstico

Herceptin plus chemotherapy vs Herceptin in MBC

CT patients treated withHerceptin® after disease 24% 62% 65%progression

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 5 15 25 35 45

H + CT

CTPro

bab

ilit

y o

f su

rviv

al

25.4 months (25%)

20.3 months

RR=0.76p=0.025

Time (months)

Slamon DJ et al. N Engl J Med 344:783,2001

October 20, 2005, volume 353

Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer (pp: 1659-1672)

Martine J. Piccart-Gebhart, et al.-, for the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team

Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer (pp: (pp: 1673-1684)

Edward H. Romond, et al.- Combined Analyisis of NSABP-B31/NCCTG-N9831

DISEASE-FREE SURVIVALDISEASE-FREE SURVIVAL

% alive % alive and and

disease disease freefree

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 8787

16941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents22--yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001

220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

10010090908080707060605050404030302020101000

No. No. at riskat risk

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 8787

16941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents22--yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001

220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

10010090908080707060605050404030302020101000

No. No. at riskat risk

8.4%

Disease-Free Survival

87%87%85%85%

67%

75%

N EventsACT 1679 261ACTH 1672 134

%

HR=0.48, 2P=3x10-12

ACACTHTH

ACT

Years From Randomization B31/N9831

Combined Analysis ofNSABP-B31/NCCTG-N9831

18%

0 1 2 3 4 5

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

50

60

70

80

90

100

Disease-Free Survival

B-31 N9831

ACTH 864 83ACT 872 171 ACT 807 90

ACTH 808 51

N Events N Events

HR=0.45, 2P=1x10-9 HR=0.55, 2P=0.0005

ACACTHTH ACACTHTH

ACT ACT

74%

87%85%

66%

78%

87% 86%

68%

Years From Randomization

%

INHIBICIÓN EGFR

RXTQT

sinergismo

apoptósis- caspasas- bax bcl2

metástasis - MMP-6

angiogénesis: VEGF bFGFf IL-8

R

KpY

R

pY

pY

K

E2F

G1

S

cdk2 ciclina

E2F

Rb

p27

Inhibiciónciclo celular

SíntesisDNA

MAPK

MEK

PI3-K

RAS RAF

SOS

GRB2

PTEN AKTSTAT

P

Inhibición señal

mab

TKI

-IMC-C225-ABX-EGF-EMD7200-ZD1839-OSI 774

ACTIVIDADPLEIOTRÓPICA mTOR

BasesBases-Sobre-expresión EGFRSobre-expresión EGFR

-Fenotipo agresivoFenotipo agresivo

IMC-225(CETUXIMAB)

¿ES UN MARCADORCLÍNICO DE RESPUESTA?

CON RASH ACNEIFORME

SI (N=89)

NO (N=31)

RESPUESTAS

26/89 (29%)

2/62 (3%)P<0.001

El nivel de expresión del EGFR (+/++/+++)no se correlaciona con la respuesta

Saltz.- ASCO 2001

CONFIRMADO EN EL ESTUDIO BOND (ASCO 2003)

Angiogenesis is involved throughout tumour development

Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression

Premalignantstage

Malignanttumour

Tumourgrowth

Vascularinvasion

Dormantmicrometastasis

Overtmetastasis

(Avasculartumour)

(Angiogenicswitch)

(Vascularisedtumour)

(Tumour cellintravasation)

(Seeding indistant organs)

(Secondaryangiogenesis)

Size 1-2 mm about 106 cells

Vascularisation is required to convert an in situ carcinoma into a rapidly growing malignancy

dormant

Reducesinterstitial fluid pressure

vessel density

Increasesdrug delivery

Antitumoral Effect

Bevacizumab therapy: effects onhuman tumour vasculature

Adapted from Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7Tong R, et al. Cancer Res 2004;64:3731–6

ModifiedNormal Abnormal

Bevacizumab

balanceproliferation/apoptosis

imbalanceproliferation/apoptosis

balanceproliferation/apoptosis

Inhibition of new tumour blood vessel growth

Regression of existing (immature) vessels

Sinergism

(tumor growth and mts)

disorganised, twisted and leakytortuous, hyperpermeable

Phase III trial of IFL ± bevacizumab in metastatic CRC (AVF2107g): progression-free survival

Median progression-free survival (months)IFL + placebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7)IFL + bevacizumab: 10.6 (95% CI: 9.0–1.0)HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66), p<0.001

Pro

babili

ty o

f bein

g p

rogre

ssio

n-f

ree

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 10 20 30

Progression-free survival (months)

6.2 10.6

IFL + bevacizumab

IFL + placebo

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Beneficio: 46%

ONCOFARMACOGENÓMICA yONCOFARMACOGENÉTICA

BIOPSIASY MUESTRAS

MUTACIONESEXPRESION GENESPOLIMORFISMOS(SNPS)

SENSIBLES RESISTENTES

TTO

MODELOSTUMORALESANIMALES

APmorfología IHQ

ESTUDIO F.PRONÓSTICOF.PREDICTIVOS DE RESPUESTA

MINIMIZAR LA TOXICIDAD

TTO INDIVIDUALIZADO

SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA HCSC

Unidad asistencial:• Médicos• DUES• Auxiliares• Administrativos• Celadores• Psicólogos

ConsultasH.Día

HospitalizaciónPaliativosDomicilio

Unidad Inv.Clínica:• Data managers• Monitores• Administrativos• Becarios• Espacio físico• Fase I

Unidad Laboratorio:• Biólogos, químicos

(staff)• Becarios• Laboratorio propio

Unidad Gestión Clínica:• Comité Dirección• Comité Asesor

Alianzas de Investigación• Grupos Cooperativos (Nac. e Int)• Red C.Cancer I.Carlos III• Proteómica (U.Investigación)• Cél.Tum.Circ. (Análisis Clínico)• Anatomía Patológica• Servicios Quirurgicos