oncologie

94
CAPITOLUL I 1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numărul de decese prin cancer este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numărul total de decese. Se estimează că până în 2020, numărul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea estimată globală cu 50% a numărului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în 2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în principal îmbătrânirii populaţiei, dar şi tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă nesănătos, în special fumatul şi dieta. Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză de deces prin cancer în secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacienţi au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumătate din fumători decedează datorită fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în intervalul 35-69 de ani. Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul cancerului, sunt următoarele : promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale pentru controlul cancerului; detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin; reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi activitatea fizică). Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat informaţii importante cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii, având importanţa practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaţionale (non – randomizate sau non – experimentale) se clasifică în : studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie; studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere. Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau « non – expuşi ». 1.1. EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVĂ Studiile descriptive identifică caracteristicile personale, localizarea geografică şi perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau scăzut de cancer. Multe din studiile descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzează/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior în studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive măsoară frecvenţa bolii în populaţie si prevalenţa expunerii. Epidemiologia descriptivă utilizează următorii indicatori : rate de incidenţă sau morbiditatea prin cancer, rata mortalităţii, prevalenţa, indicele de gravitate. 1

Upload: florela

Post on 31-Oct-2014

207 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

oncologie

TRANSCRIPT

Page 1: oncologie

CAPITOLUL I

1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numărul de decese prin cancer este de 6 milioane – 12%/an. În multe ţări numărul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numărul total de decese. Se estimează că până în 2020, numărul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creşterea estimată globală cu 50% a numărului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane în 2000 la 15 milioane în 2020 se datorează în principal îmbătrânirii populaţiei, dar şi tendinţelor curente în ceea ce priveşte adoptarea unui mod de viaţă nesănătos, în special fumatul şi dieta.

Cel puţin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rămas cea mai importantă cauză de deces prin cancer în secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacienţi au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumătate din fumători decedează datorită fumatului, iar 1/4 decedează prematur, în intervalul 35-69 de ani.

Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea şi controlul cancerului, sunt următoarele :• promovarea unor programe naţionale şi construirea unor parteneriate internaţionale

pentru controlul cancerului;• detectarea precoce a cancerelor mamare şi de col uterin;• reducerea consumului de tutun şi promovarea unui mod de viaţă sănătos (dieta şi

activitatea fizică).Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi determinanţilor bolilor (factori de

răspândire, condiţii, cauze) în populaţia umană. Epidemiologia oncologică a furnizat informaţii importante cu privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii, având importanţa practică pentru profilaxia şi tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaţionale (non – randomizate sau non – experimentale) se clasifică în :• studii descriptive: evaluează prevalenţa factorilor de risc în populaţie; • studii analitice: măsoară asocierea între boală şi expunere.

Design-ul acestor studii este « observaţional », iar participanţii sunt « expuşi » sau « non – expuşi ».

1.1. EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVĂ

Studiile descriptive identifică caracteristicile personale, localizarea geografică şi perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau scăzut de cancer. Multe din studiile descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzează/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior în studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive măsoară frecvenţa bolii în populaţie si prevalenţa expunerii.

Epidemiologia descriptivă utilizează următorii indicatori : rate de incidenţă sau morbiditatea prin cancer, rata mortalităţii, prevalenţa, indicele de gravitate.

1

Page 2: oncologie

a) Incidenţa

Incidenţa reprezintă numărul cazurilor noi de cancer ce survin într-o populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de incidenţă sau morbiditatea prin cancer). Se numeşte “nivel brut de incidenţă” numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie. Astfel, numărul absolut de cancere s-a dublat la nivel mondial în perioada 1970-2000.

b) Mortalitatea

Rata de mortalitate este exprimată ca număr de decese la 100.000 locuitori, pe an. Figura 1 şi 2 arată numărul de cancere invazive si numărul de decese în USA în 1999. Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer la ambele sexe, în timp ce cancerul de prostată la barbaţi si mamar la femei sunt cele mai frecvente localizări.

Figura 1. Numǎrul estimat de cazuri noi de cancer în USA în 1999.

Patru localizǎri – bronho-pulmonar, sân, prostatǎ şi colo-rectal constituie ≥ 50% din incidenţa şi mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vârste de ≥ 40 de ani. Pâna la vârsta de 19 ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia, tumorile SNC, tumorile osteo-articulare şi tumorile sistemului endocrin.

2

Page 3: oncologie

Figura 2. Numǎrul estimat de decese prin cancer în USA în 1999.

Odată cu descreşterea mortalităţii prin bolile infecţioase (de exemplu tuberculoză), principalele cauze de deces în ţările Europei de Vest sunt reprezentate de bolile cardiovasculare şi de cancer. Creşterea constantă a numărului de decese prin cancere în numeroase ţări este dependentă de o serie de factori demografici (creşterea populaţiei vârstnice) şi diagnostici (existenţa facilităţilor diagnostice şi a procedurilor de tratament ale cancerului înainte de deces). În ţările dezvoltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. Ratele de mortalitate mai mari la sexul masculin se datorează diferenţelor în localizarea anatomică a neoplaziilor la cele două sexe : la bărbaţi există o incidenţă mai mare a cancerelor cu curabilitate scăzută (plămân, ficat, esofag, stomac, vezică urinară), în timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (glandă mamară, endometru, colon) au prognostic mai bun.

Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 bǎrbaţi şi 1 din 3 femei americane. Costul anual al cancerului în USA este de 107 bilioane $, din care 37 de bilioane reprezintǎ costurile medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea productivitǎţii şi 59 de bilioane reprezintǎ costurile indirecte de mortalitate.

Ratele de incidenţǎ şi mortalitate prin cancer s-au modificat substanţial în USA: cea mai mare creştere s-a înregistrat în ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin din 1930 pâna in 1991 (Figura 3). Aceastǎ creştere a fost urmatǎ de o scǎdere a ratelor de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin între 1992-1996. Ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au crescut marcat la sexul feminin decât dupǎ 1960, la 30 de ani dupǎ cresterea inregistratǎ la sexul masculin, datoritǎ adoptǎrii tardive a fumatului de cǎtre femei. Alte douǎ modificǎri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe şi scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric este atribuitǎ în principal introducerii refrigerǎrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor sǎrate şi afumate şi a fǎcut disponibile fructele şi legumele proaspete şi ameliorǎrii condiţiilor de viaţǎ, ceea ce a dus la scǎderea incidenţei infecţiei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este

3

Page 4: oncologie

atribuitǎ doar parţial detectǎrii precoce prin test PAP, deoarece scǎderea ratelor de mortalitate prin corp şi col uterin a început înainte de introducerea în 1945 a testului PAP şi înainte de utilizarea acestuia ca test de screening începând cu 1970. Ca urmare este încǎ neclarǎ contribuţia altor factori (nutriţie, igienǎ personalǎ, factori reproductivi.

La sexul masculin, creşterea incidenţei diagnosticului de cancer de prostatǎ între 1989-1992 reflectǎ introducerea PSA în screening-ul cancerului de prostata în 1980.

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vârsta la sexul masculin în USA între 1930-1995. American Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998.

Tendinţele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizǎrile diferǎ substanţial la femei faţǎ de bǎrbaţi (Figura 4). În timp ce ratele de mortalitate pentru sexul masculin au crescut între 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu s-au modificat pentru sexul feminin datoritǎ faptului cǎ scǎderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru, colo-rectal a depǎşit creşterea mortalitǎţii prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin comparativ cu cel masculin.

4

Page 5: oncologie

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizǎrile la ambele sexe între 1930-1996. Sursǎ : Vital Statistics of the United States, 1999.

c) Indicele de gravitate

Reprezintă raportul dintre numărul de decese prin cancer şi numărul de cazuri noi de cancer într-o perioada de timp (1 an) x 100.

d) Prevalenţa

Reprezintă numărul total de cazuri noi şi preexistente de pacienţi cu cancer la 100.000 de indivizi. În mod curent prevalenţa este utilizată pentru a descrie răspândirea unei boli într-o comunitate. Prevalenţa creşte odată cu incidenţa şi cu durata bolii şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele de vindecare. Prevalenţa reflectă imperfect populaţia diagnosticată cu cancer datorită faptului că nu distinge între pacienţii fară semne de boală pentru perioade determinate de timp după tratamentul oncologic şi cei care prezintă semne active de boală.

e) Vârsta

O caracteristică fundamentală a bolii neoplazice este creşterea ratelor de incidenţă şi mortalitate odată cu vârsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă cresc constant de-a lungul vieţii. 80% din cancerele invazive apar la ~ 20% din populaţia USA cu vârste ≥ 55 de ani şi atât incidenţa cât şi mortalitatea încep să crească după ~ 10 ani, ceea ce concordă cu timpul necesar acumulării de către celule a mutaţiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei (sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului după expunerea la un agent etiologic).

5

Page 6: oncologie

Figura 5. Ratele de incidenţa şi mortalitate prin cancer (toate localizǎrile) în USA între 1992-1996.

Nu toate cancerele exemplifică această caracteristică: cancerele testiculare prezintă un vârf de incidenţă între 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente între 3-4 ani.

Cancerele sunt mai puţin frecvente la copii faţă de adulţi, dar între 1-14 ani, neoplaziile sunt cauza unui număr mare de decese, ocupând locul doi între cauzele de mortalitate, dupa accidente.

În general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzându-le pe cele cutanate), înaintea vârstei de 75 ani în ţările dezvoltate.

f) Sexul

Ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu sexul feminin, diferenţe explicabile parţial prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezintă cel mai frecvent cancer la sexul masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creşterea cea mai semnificativă la sexul feminin a fost înregistrată de către cancerul bronho-pulmonar: creştere de 73% între 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape complet prin adoptarea fumatului de către femei.

g) Riscul individual de cancer

Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea geneticǎ, stilul de viaţǎ (fumatul) si cauzele competitive de deces.

h) Variaţii în funcţie de statusul socio-economic, grupuri etnice şi rasiale

Între 1990-1996, incidenţa şi mortalitatea pentru toate localizǎrile neoplazice au fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice şi rasiale. O excepţie o constituie incidenţa cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni.

6

Page 7: oncologie

Statusul socio-economic scǎzut limiteazǎ educaţia, reduce accesul la tehnicile de screening şi se asociazǎ frecvent cu expunerea la tutun şi alcool, nutriţia deficitarǎ, inactivitatea fizicǎ, obezitate şi alţi factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune în stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic scǎzut ceea ce se asociazǎ cu o supravieţuire mai micǎ.

In ceea ce priveşte diferenţele etnice, Hispanicii prezintǎ o incidenţǎ şi o mortalitate crescutǎ pentru cancerele de vezicǎ biliarǎ, Japonezii Americani prezintǎ o incidenţǎ crescutǎ a cancerului gastric şi hepatic, Chinezii Americani o incidenţǎ crescutǎ a cancerului nazo-faringian, gastric si hepatic. Multe din diferenţele etnice reflectǎ diferenţe în ceea ce priveşte fumatul, dieta, expunerea la infecţii (HBV, HCV, papiloma virus tip 16), tratamente medicale.

Diferenţele rasiale în ceea ce priveşte supravieţuirea la 5 ani (mai scǎzutǎ la Afro-Americani comparativ cu Caucazienii) reflectǎ accesul mai scǎzut la serviciile medicale, nutriţie deficitarǎ, alţi factori neidentificaţi.

i) Variaţiile geografice

Incidenţa geografică a diferitelor localizări poate varia cu un factor de 200 sau 300, diferenţele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaţional ci şi pe teritoriul unei singure ţări. Pentru unele localizări diferenţele sunt relativ mici, cum este cazul cancerului de sân sau a celui de colon, pentru care factorul de variaţie nu depăşeşte 7, respectiv 10. Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat de o enormă variaţie a incidenţei în întreaga lume (factor de variaţie 300).

1.2. EPIDEMIOLOGIA ANALITICǍ

Studiile analitice mǎsoarǎ asocierea dintre o expunere particularǎ şi boalǎ, utilizând informaţii colectate de la indivizii studiaţi. Termenul de « expuşi » include factori comportamentali (fumat, dietǎ), poluanţi (azbest), caracteristici personale (obezitate, tendinţǎ la arsuri solare), mǎsurǎtori antropometrice (indexul de masǎ corporalǎ), tare genetice si alţi factori biologici care influenţeazǎ neoplazia.

Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohortǎ si studiile caz – control. Asocierea între expunerea individualǎ şi boalǎ este exprimatǎ prin riscul relativ (RR) în studiile de cohortǎ sau OR (odds ratio) în studiile caz – control.

De exemplu : un studiu de cohortǎ mǎsoarǎ asocierea între infecţia HPV (papiloma virus) şi cancerul de col uterin prin determinarea incidenţei cancerului de col uterin la un grup de paciente care prezintǎ sau nu prezintǎ infecţie cronicǎ HPV. Creşterea incidenţei cancerului de col uterin asociatǎ cu infecţia HPV poate fi exprimatǎ ca si RR sau incidenţa cancerului de col uterin la femeile infectate HPV împǎrţitǎ la incidenţa cancerului de col uterin la femeile neinfectate HPV. Asocierea poate fi deasemenea evaluatǎ în studii caz – control prin compararea incidenţei infecţiei HPV la pacientele cu cancer de col uterin cu incidenţa infecţiei HPV la pacientele fǎrǎ cancer de col uterin (lot control).

a) Studiile de cohortǎ

7

Page 8: oncologie

Studiile epidemiologice ale populaţiilor sau cohortelor au contribuit înţelegerea modului în care fumatul, radiaţiile şi alţi factori ocupaţionali şi de mediu pot creşte riscul de cancer şi mai nou modul în care factorii nutriţionali şi genetici modificǎ riscul. Cele douǎ caracteristici ale studiilor de cohortǎ sunt :

• participanţii sunt selectaţi datoritǎ unor caracteristici comune care preced boala studiatǎ şi apoi sunt urmǎriţi pentru perioade de timp stabilite (spre deosebire de studiile caz – control) ;

• participanţii sunt distribuiţi non – randomizat în funcţie de statusul de expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate).

b) Studiile caz – control

Subiecţii sunt selectaţi in funcţie de : dacǎ au fost (caz) sau nu au fost (control) diagnosticaţi cu boala specificǎ studiatǎ. Subiecţii sunt investigaţi in ceea ce priveşte expunerile trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o expunere particularǎ este comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dacǎ existǎ o asociere între expunere şi boalǎ. Acest tip de studii prezintǎ eficacitate crescutǎ în studierea unor cancere rare (de exemplu tumori cerebrale).

Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitǎţii sunt :• asocierea este puternicǎ (RR);• riscul creşte sau scade în funcţie de expunere într-un mod dozǎ – rǎspuns ;• expunerea (cauza) precede boala ;• din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea sǎ preceadǎ boala ;• asocierea expunere – boalǎ este specificǎ ;• studiile multiple efectuate de investigatori diferiţi, pe populaţii diferite, în studii cu

design-uri diferite, aratǎ rezultate consistente şi similare.

ETIOLOGIA CANCERULUI

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaţionali, dietă, expuneri medicale.

2.1. FACTORII EXOGENI

Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul “stil de viaţă” determină ~80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar putea fi prevenite.

2.1.1. AGENŢII CHIMICI

8

Page 9: oncologie

Tutunul

Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului şi în principal fumatului de ţigarete. Principalele cancere produse de fumat aparţin epiteliilor expuse, pe primul loc situându-se cancerul bronho-pulmonar şi cancerele căilor aero-digestive superioare (cavitate bucală, faringe, laringe, esofag).

Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumători comparativ cu nefumătorii este între 20 şi 30. În ţările cu o prevalenţă crescută a fumatului, aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Pentru cancerele vezicii urinare şi de pelvis renal RR este de 5-6, ceea ce semnifică că peste 50% din cazuri se datorează fumatului. RR pentru cancerele cavităţii bucale, faringe, laringe şi esofag (carcinoame scuamoase) este peste 6 şi de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de pancreas. Aceste valori ale RR sunt mai mari decât cele estimate anterior. Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale, cavitate nazală şi sinusuri, esofag (adenocarcinom) şi leucemie mieloidă cronică.

Fumatul pasiv creşte riscul de cancer pulmonar cu 20%.Studiile epidemiologice subliniază beneficiul enorm al renunţării la fumat, cu

reducerea mortalităţii prin cancer. Beneficiul renunţării la fumat este mai mare dacă apare la vârste mai mici. Efectul maxim este obţinut prin renunţarea la fumat înainte de vârsta de 35 de ani, dar o reducere semnificativă cu peste 60% a riscului este deasemenea obţinută prin renunţarea la fumat chiar după vârsta de 50 de ani.

Sistarea fumatului determină o descreştere semnificativă a riscului şi mortalităţii prin cancer pulmonar în comparaţie cu cei care continuă să fumeze, dar o scădere semnificativă a riscului apare după o perioadă de 5 ani. Riscul de cancer pulmonar la foştii fumători rămâne mai mare decât al nefumătorilor pentru o perioadă de aproximativ 25 de ani.

Fumul de ţigară conţine compuşi care acţionează ca iniţiatori tumorali, promotori sau cocarcinogeni. Iniţiatorii tumorali sunt mutageni şi se leagă covalent de DNA-ul celular, efectele sunt ireversibile şi pot necesita o singură expunere. Promotorii stimulează proliferarea excesivă a celulelor iniţiate, produc efecte reversibile şi pot duce la apariţia cancerului după o expunere prelungită. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor, nu sunt esenţiali pentru carcinogeneză şi prezintă efect carcinogenic minim sau nul. Rezultatele studiilor necropsice arată că mucoasa bronşică suferă la fumători modificări care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare, existănd o relaţie doză-efect între fumat şi aceste modificări.

Între consumul de ţigarete şi riscul de cancer pulmonar există o relaţie doză-efect: riscul de cancer se corelează cu numărul de ţigări fumate zilnic, durata în timp şi conţinutul în nicotina.

Mortalitatea prin cancer pulmonar în relaţie directă cu fumatul este crescută în prezenţa urbanizării şi a expunerii concomitente la radiaţii (minerii fumători din minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest;

Ratele de incidenţă ale cancerului pulmonar au început să descrească lent numai în ţările care au adoptat o politică fermă antifumat (USA), datorită reducerii consumului de tutun. Creşterea spectaculoasă a incidenţei cancerului pulmonar la sexul feminin este în relaţie directă cu adoptarea obiceiului fumatului.

9

Page 10: oncologie

Alcoolul

Intervine în circa 3% din cancerele umane, acţiunea lui fiind mai evidentă în asociere cu fumatul, fără a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent.

Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca şi în cazul fumatului, la nivelul epiteliilor expuse, respectiv cavitate bucală, faringe, esofag.

Acţiunea directă, locală a alcoolului se datorează proprietăţilor de solvent şi toxicităţii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. În afara acţiunii directe, alcoolul intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatică a diferiţilor carcinogeni, precum şi prin tulburări secundare de nutriţie, disproteinemii, igienă locală, etc.

Consumul de alcool este incriminat şi în patogenia cancerului mamar.

Dieta

Rolul alimentaţiei în etiologia cancerului se bazează pe frecvenţa extrem de ridicată a localizarilor digestive, care pot constitui până la 2/3 din totalitatea neoplaziilor şi pe corelarea diferitelor localizări cu anumite obiceiuri sau tradiţii alimentare. Rolul alimentaţiei în carcinogeneza se extinde şi la alte localizări în afara celor strict digestive, cum sunt cele mamare, endometru şi prostată.

Carcinogenii alimentari au fost identificaţi în diverse produse vegetale, ca d.e. ceai, cafea (flavonoizi), dar cu rol minor în carcinogeneză umană. Cei mai importanţi carcinogeni alimentari se formează în procesul de preparare al hranei, în special prin prăjire: temperaturile ridicate determină piroliza lipidelor, aminoacizilor şi proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigenă ridicată.

Conservarea improprie favorizează contaminarea cu micotoxine (d.e. aflatoxina), care în general sunt puternic cancerigene pentru ficat, iar unii aditivi ca zaharina, coloranţii sintetici sau condimentele folosite la prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea cancerigenă asupra vezicii urinare şi pancreasului.

Nitriţii şi nitraţii, prezenţi în concentraţii ridicate în unele alimente şi uneori în apa potabilă, pot fi transformaţi în nitrosamine ducând la creşterea incidenţei cancerului gastric. Alimentele sărate, uscate sau afumate sunt bogate în nitriţi şi nitraţi şi consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene şi gastrice. Sarea favorizează producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei, creşterea pH-ului şi stimularea florei bacteriene care prin reducerea nitratului creşte cantitatea de nitriţi în stomac. În acest proces, vitamina C are un rol protector, prin blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine.

Asocierea consumului crescut de lipide şi proteine cu frecvenţă ridicată a cancerelor colo-rectale, prostată, endometru şi glandă mamară este explicată prin mai multe mecanisme. Consumul crescut de lipide duce la creşterea concentraţiei intestinale a sărurilor biliare necesare pentru metabolismul grăsimilor şi care sub acţiunea florei microbiene sunt transformate în acizi biliari (deoxicolic şi litocolic). Creşterea concentraţiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaţie locală cu stimularea proliferării celulelor epiteliale, care evoluează spre displazii ale mucoasei. Efectul

10

Page 11: oncologie

principal al alimentaţiei bogate în grăsimi este stimularea biosintezei endogene a colesterolului, principalul precursor al hormonilor steroizi, ceea ce duce la creşterea secreţiei de estrogeni cu rol în etiologia cancerelor mamare şi de endometru. Obezitatea acţionează printr-un mecanism similar, în ţesutul adipos având loc aromatizarea androstendionului în estronă care apoi este transformată în estradiol.

Unele substanţe carcinogene acţionează prin generarea de radicali oxigenaţi care determină peroxidarea acizilor graşi nesaturaţi cu modificări importante ale structurilor celulare, în special ale membranelor. Peroxidarea lipidelor duce la eliberarea de radicali hidroxil care se combină cu acizii nucleici, modificând materialul genetic şi favorizând iniţierea sau evoluţia neoplaziei.

Conţinutul crescut de proteine favorizează proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului care se formează sub acţiunea ureazei din flora microbiană locală. Amoniacul intensifică rata de proliferare şi scurtează durată de viaţă a celulelor epiteliale, fiind un factor favorizant al carcinogenezei.

Alimentaţia poate interveni şi prin mecanisme indirecte – în cazurile de malnutriţie proteică sau de carenţa în unele oligoelemente cum sunt zincul şi seleniul, deficitul imun celular facilitează creşterea tumorală.

Stilul de viaţă vestic este caracterizat de o dietă cu conţinut caloric ridicat, bogată în grăsimi, hidrocarbonate rafinate şi proteine animale, combinate cu lipsa activităţii fizice, ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de afecţiuni: cardiovasculare, obezitate, diabet, hipertensiune arterială şi cancer. Malignităţile tipice societăţilor vestice sunt cancerele: mamar, colon/rect, endometru, vezică biliară, rinichi, adenocarcinom esofagian, prostată. Ca urmare nu există zonă cu incidenţă crescută a cancerului mamar care să nu prezinte şi o incidenţă crescută a cancerului de colon. Obezitatea prezintă actual o răspândire epidemică şi constituie un factor predictiv independent al riscului crescut de cancer, în special de endometru, vezică biliară şi renal.

Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugerează că un consum zilnic de 500g de fructe şi legume poate scade incidenţa cancerelor colorectale cu până la 25%. Beneficiile unei diete bogate în fibre sunt extinse şi la alte afecţiuni, cu factori de risc comuni, cum sunt bolile cardiovasculare şi diabetul. Fibrele vegetale prezintă un efect absorbant asupra substanţelor carcinogene şi prin stimularea peristaltismului scurtează contactul substanţelor carcinogene cu suprafaţa mucoasei intestinale.

Substanţele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizează radicalii oxigenaţi şi blochează astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei.

Vitaminele joacă un rol protector prin diferite mecanisme: acţiune antioxidantă (vitamina A, acidul retinoic, beta-carotenul), blocarea transformării nitriţilor în nitrosamine (vitaminele C si E), activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea diferenţierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct (vitamina D).

Medicamentele

11

Page 12: oncologie

Medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) se asociază cu un risc crescut de cancer. Dintre citostatice, agenţii alkilanţi (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) aciţionează asupra DNA într-o manieră similară cu cea a carcinogenilor chimici. Cancerele secundare survin după o perioadă de latenţă, în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a estimat ca 3-12% din copiii trataţi pentru cancere vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de populaţia generală. Expunerea la radioterapie şi la citostatice de tipul agenţilor alchilanţi se asociază cu un risc crescut de cancer.

O incidenţă crescută a limfoamelor maligne a fost observată la cei cu transplante de organ, pentru care au primit o perioadă mai lungă de timp medicaţie imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina). Ciclofosfamida, utilizată ca imunosupresor în bolile cu patogenie imună creşte riscul de limfoproliferări maligne (leucemii, limfoame).

Abuzul de analgezice conţinând fenacetina (determină necroza papilară renală) se asociază cu o incidenţă crescută a cancerelor renale.

Preparatele hormonale, în special compuşii estrogenici sunt implicaţi în etiologia cancerelor mamare, endometriale sau vaginale. Estrogenii au fost utilizaţi extensiv în tratamentul simptomelor postmenopauzale şi pentru profilaxia osteoporozei, existând o asociere evidentă între utilizarea terapiei estrogenice “netamponate” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial. Rolul terapiei de substituţie hormonală în etiologia cancerului mamar este controversat, dar studiile au semnalat creşterea riscului după o perioadă de utilizare de aproximativ 5 ani. În ceea ce priveşte contraceptivele orale şi riscul de cancer mamar, studiile au arătat o creştere modestă a riscului, în special pentru femeile cu un istoric recent de consum de anticoncepţionale, pentru cele care au utilizat anticoncepţionale înaintea primei sarcini şi cele cu istoric familial de cancer mamar. Utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în timpul sarcinii este asociată cu creşterea riscului de cancer mamar; DES se asociază şi cu apariţia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale căror mame au fost tratate cu DES în timpul sarcinii în intenţia de a preveni avortul. Medicaţia antiestrogenică cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat în tratamentul cancerelor mamare se asociază cu un risc crescut de cancer endometrial.

Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienţii cu afecţiuni hematologice trataţi perioade lungi de timp cu steroizi anabolizanţi.

Factorul ocupaţional şi produşii industriali

Factorul ocupaţional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.

Expunerea ocupaţională la fibre de azbest determină o creştere a incidenţei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor şi cancerelor digestive. Fumatul de ţigarete şi expunerea la azbest acţionează sinergic în producerea cancerelor.

Leucemiile apar cu frecvenţă crescută la muncitorii expuşi la benzen.Profesiile care presupun expuneri la cărbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un risc

crescut pentru cancerele de piele, plămân, vezică urinară şi tract gastro-intestinal.

12

Page 13: oncologie

Cancerele vezicii urinare au incidenţă crescută la muncitorii din industria coloranţilor. Cancerizarea se datorează unor amine aromatice care se elimină prin urina şi determină modificări ale întregii mucoase vezicale.

Praful de rumeguş este incriminat în cancerul nazofaringelui şi al foselor nazale la muncitorii din industria lemnului.

Pulberile metalice de nichel şi crom pot determina apariţia unor leziuni degenerative ale mucoaselor căilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale, laringelui sau pulmonare.

Expunerea la erbicide duce la creşterea incidenţei limfoamelor NH şi a unor sarcoame de părţi moi. Erbicidele sunt implicate deasemenea în creşterea incidenţei cancerelor de colon, plămân, rinofaringe, prostată, ovar, hemopatii maligne (leucemii, mielom multiplu).

2.1.2. AGENŢII FIZICI

Radiaţiile ionizante

Efectele carcinogenice ale radiaţiilor ionizante au fost descoperite în urma studiilor asupra persoanelor expuse ocupaţional, în scop diagnostic sau terapeutic la radiaţii, precum şi asupra supravieţuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima şi Nagasaki. În primii ani după descoperirea radiaţiilor X (1895-1898) a fost observată apariţia epitelioamelor maligne ale pielii. În 1944 a fost recunoscut rolul radiaţiilor ionizante în creşterea incidenţei leucemiilor la radiologi.

Relaţia de cauzalitate între radiaţii şi cancer este susţinută de:• cancerele de piele survin la muncitorii care lucrează cu radiaţii X, acceleratoare;• cancerele bronho-pulmonare au incidenţă crescută la muncitorii din minele de

uraniu;• incidenţa crescută a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat în exces explorările

radiologice, substanţe de contrast de tip “Torotrast” ce conţin thoriu care este un emiţător de particule alfa;

• incidenţa relativ crescută a leucemiilor la pacienţii cu spondilita ankilopoetică radiotrataţi pentru combaterea durerii;

• cancerul tiroidian raportat la copiii iradiaţi pentru hipertrofie timică;• incidenţa crescută a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie

pentru mastita postpartum, boala Hodgkin.Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expuşi la radiaţii ionizante depind de doza

de iradiere şi vârsta în momentul expunerii. Astfel, la 25-30 ani dupa iradierea totală a trunchiului se observă o creştere a incidenţei cancerelor de sân, tiroidă, stomac, glande salivare, tract gastrointestinal şi a limfoamelor. Tumorile juvenile şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală apar în primii 2-3 ani după naştere. Perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi de peste 20 ani pentru tumorile solide. Creşterea incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide este mai evidentă după iradierea prenatală decât în cazul celei postnatale. Datele sugerează că riscul descreşte odată cu creşterea vârstei în momentul iradierii.Radiaţiile ultraviolete

13

Page 14: oncologie

Radiaţiile ultraviolete sunt incriminate în producerea cancerelor cutanate. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare şi spino-celulare) şi melanomul malign. Cancerele cutanate nemelanice apar predominant în regiunile expuse la lumina solară, iar frecvenţa carcinogenezei cutanate este direct proporţională cu doza agentului cauzativ. Melanomul malign arată o dependenţă mai slabă faţă de expunerea totală la soare şi o distribuţie la nivelul corpului care nu se corelează strâns cu ariile expuse.

Afecţiunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA determinate de expunerea la radiaţii ultraviolete se asociază cu o frecvenţă crescută a cancerelor de piele; d.e. xeroderma pigmentosum (transmitere AR, hiperfotosensibilitate prin defecte genetice în repararea DNA după expunere la u.v.).

Factorii mai puţin specifici care influenţează susceptibilitatea la carcinomatoza cutanată sunt rasa (rasa alba cu risc crescut, rasa neagră cu risc scăzut datorită pigmentului cutanat care protejează pielea de radiaţiile u.v.), culoarea ochilor şi a părului (păr blond şi ochi albaştri asociate cu risc crescut).

Traumatismele şi inflamaţiile

De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragând atenţia asupra unei tumori, pâna atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaţia cronică pe care o produc generează displazii ce se pot transforma în leziuni tumorale (d.e. în cavitatea bucală în cazul unor proteze defectuoase).

În cazul injuriilor termice, riscul de apariţie al transformării maligne la nivelul zonei cicatriciale depinde de suprafaţa afectată şi profunzimea arsurii. Majoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase.

Corpii străini

Iritaţia cronică produsă de diverse substanţe sau corpi străini poate declanşa dezvoltarea unui proces tumoral.

Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticlă favorizează apariţia cancerelor pulmonare, mezoteliale sau intestinale. Faptul că procesul de carcinogeneză este influenţat de lungimea şi diametrul fibrelor pledează pentru natura mecanică, iritativă şi nu pentru un substrat chimic.

Sarcoamele se pot forma în jurul implanturilor folosite în chirurgia plastică, cardiovasculară, stomatologie, ortopedie.

2.1.3. AGENŢII BIOLOGICI

Dintre agenţii biologici incriminaţi în carcinogeneza fac parte:1). Paraziţi:- Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat în mod cert cu apariţia cancerului vezicii urinare

14

Page 15: oncologie

-localizarea parazitului în vezica urinară determină apariţia unor leziuni iritative locale, urmate de reacţii fibroase de corp străin cu metaplazii epiteliale şi formare de polipi, iar în final cu transformarea lor malignă2). Virusuri:Virusurile umane cu proprietăţi oncogenice formează un grup heterogen, cu caracteristici comune:a). prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA);b). producerea unor infecţii permanente, chiar dacă sunt în formă latentă clinic;c). capacitatea de a imortaliza celulele gazdă prin integrarea în genomul acestora.

Virusurile oncogenice se clasifică în două mari categorii:I. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri;II. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene.

Familie virus Tip Tumora Cofactori

Virusuri DNA

Hepadnavirusuri Hepatitic B (HBV)

Hepatocarcinom Aflatoxina, alcoolul

Herpes virusuri Ebstein-Barr (EBV)

Herpetic tip 8 (HHV 8)

Limfom Burkitt, carcinom nazofaringian

Boala Hodgkin, sarcom Kaposi, boala Castelman (limfom cavitar)

Malarie, imunodeficienţe, nitrosamine, fenotip HLA

Infecţia HIV

Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, 39

HPV 5, 8, 17

Carcinom anogenital

Carcinom cutanat

FumatulDezordini genetice

Virusuri RNA

Virusuri limfotrope umane

HTLV-I

HTLV-II

HTLV-III

Leucemii/limfoame cu celule T ale adultului

Leucemia cu celule “păroase”

HIV

a). Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii:• limfomul Burkitt;• carcinomul nazofaringian;• limfoamele cu celule B la pacienţii cu imunodeficienţe congenitale sau dobândite

(infecţie HIV, transplant);

15

Page 16: oncologie

• unele cazuri de limfoame Hodgkin.În întreaga lume peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei

adulte. În unele ţări endemice, ratele de incidenţă se apropie de 100%. În ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare la vârsta copilăriei, în timp ce în ţările dezvoltate, infecţia cu EBV apare la adolescenţi sau la adulţii tineri. În ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală. Există şi o alterare cromozomială constantă care implică genele imunoglobulinelor localizate pe Cr.14 ce sunt translocate la nivelul Cr.8.b).Virusul hepatitic B (HBV):

Datele epidemiologice susţin legătura între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular. În ariile geografice unde infecţia cu HBV este endemică, incidenţa hepatocarcinomului este mult mai mare faţă de ţările unde infecţia cu HBV este mai puţin frecventă. Carcinomul hepatocelular survine obişnuit după decade de la infecţia cronică cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare. c). Papiloma-virusurile umane (HPV):

Au rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile anogenitale. În general infecţiile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase şi cutanate, cu potenţial limitat de creştere şi adesea cu regresiune spontană. Infecţia este favorizată de microleziunile epiteliului sau de anumite particularităţi anatomice cum este zona de joncţiune scuamo-cilindrică de la nivelul colului uterin, unde se cantonează în aproximativ 90% din cazuri. Persistenţa genomului viral creşte rata de proliferare şi prelungeşte durata de viaţă a keratinocitelor şi duce la apariţia de hiperplazii şi displazii. d). Retrovirusurile:

Singurele retrovirusuri cunoscute, cu acţiune cert carcinogenă la om sunt:• HTLV I care induce apariţia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale

adultului. Virusul se trasmite pe linie verticală şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual. Leucemia acută cu celule T survine după o perioadă de latenţă de 10-40 ani de la infecţia primară. Numai 25-30% din indivizii infectaţi vor dezvolta o leucemie acută;

• HTLV II infectează la om limfocitele T si B şi este implicat în etiologia leucemiilor cu celule păroase;

• HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Pacienţii cu AIDS au risc crescut pentru sarcom Kaposi şi LMNH. Aceste neoplazii survin în principal ca urmare a efectelor imunosupresive ale bolii şi nu ca urmare a acţiunii directe a virusului, dar au fost observate şi efecte directe de transformare celulară.

3). Bacterii:Dintre infecţiile bacteriene trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori

şi cancerul gastric.

2.2. FACTORII ENDOGENI

16

Page 17: oncologie

2.2.1. FACTORII ENDOCRINI

Studiile epidemiologice au arătat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine, din această categorie făcând parte:

o cancerele mamare, de endometru şi ovar la sexul feminin; o de prostată şi testicul la sexul masculin; o cancerele tiroidiene şi osoase pentru ambele sexe.

Debutul precoce al menarhei (<12 ani) şi instalarea tardivă a menopauzei (>55 ani) sunt factori de risc pentru cancerul mamar, iar studiile au sugerat un exces de estrogeni şi prolactina şi un deficit progesteronic. Vârsta la prima sarcină la termen şi durata alăptării sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor şi prolactinei. Efectul protector al sarcinilor precoce şi al alăptării se explică şi prin maturarea maximă a celulelor glandei mamare care devine astfel mai puţin susceptibilă la stimulările estrogenice.

Cancerul de endometru este frecvent la nulipare şi în prezenţa triadei clasice a obezităţii, diabetului şi hipertensiunii, recunoscând ca factor principal etiologic stimularea excesivă şi îndelungată de către estrogeni.

Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc în apariţia cancerelor testiculare: băieţii născuţi de mame expuse la estrogeni la începutul sarcinii (tratamente sau în mod natural disgravidia primelor luni care este determinată de un exces de estrogeni liberi) prezintă un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvoltă o tumoră testiculară comparativ cu ceilalţi copii.

Cancerul de prostată este deasemenea condiţionat endocrin, rolul carcinogen revenind testosteronului. La pacienţii cu ciroză hepatică, la care există un exces estrogenic ce compensează nivelul de testosteron, cancerul de prostată este practic inexistent.

Tumorile osoase, caracterizate prin apariţia lor în perioada pubertăţii sugerează intervenţia hormonului somatotrop.

Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lungă durată care determină o secreţie prelungită de TSH.

2.2.2. FACTORII IMUNOLOGICI

Deficienţele imunologice congenitale/dobândite favorizează apariţia cancerului. Agamaglobulinemia, sd. Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectazia şi sd. Chediak-Higashi se asociază cu un risc crescut de limfoame maligne. Infecţia HIV se asociază cu sarcomul Kaposi, limfoame maligne, iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariţie al neoplaziilor.

2.2.3. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ

Cancerele ereditare reprezintă un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. Anumite tumori prezintă o penetrabilitate familială înaltă. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) şi 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) şi neuroblastoame prezintă o transmitere AD. Un alt exemplu de

17

Page 18: oncologie

boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă este polipoza adenomatoasă familială (PAF) cu o rată de penetranţă de 80% între membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi. Aceşti pacienţi prezintă o predispoziţie crescută şi pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere, ca d.e. osteosarcoame.

Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. Pentru acest tip de cancer a fost identificată o deleţie constantă pe braţul lung al cromozomului 13, care determină pierderea unei alele normale a genei RB1 în celule care posedă deja o mutaţie a celeilalte alele a genei RB1. Gena RB este o genă supresoare tumorală, proteina codificată de aceasta intervenind în controlul normal al ciclului celular. Absenţa acestei gene contribuie la fenomenul de transformare malignă. Probabilitatea ca un individ purtător al genei mutante RB să dezvolte o tumoră este de 95%.

Susceptibilitatea ereditară pentru cancer se manifestă prin:• apariţia neoplaziei la vârste tinere;• tumori primare multiple şi bilaterale;• istoric familial de cancer: două sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu

cancer la o vârstă tânără (<50 ani);• anomalii asociate, fenotipice şi de dezvoltare.Existenţa afecţiunilor genetice predispozante trebuie presupusă în cazul:• tipurilor rare tumorale (d.e.retinoblastom), deoarece un procent semnificativ din aceste tumori se datorează factorilor genetici; • cancerelor specifice unuia din sexe şi care apar la celalalt sex (d.e. cancerul mamar la bărbaţi).Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorită prezenţei unui marker

fenotipic caracteristic (d.e. polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru polipoza familială ereditară). Istoricul familial pozitiv poate să fie primul indiciu pentru un sindrom ereditar, dar în foarte multe cazuri lipseşte fie din cauză că pacientul prezintă o mutaţie nouă, fie gena nu s-a exprimat la părinţi (penetranţă incompletă). Efectele fenotipice multiple produse de o singură gene mutantă poartă denumirea de pleiotropism. Frecvent, purtătorii aceluiaşi defect genetic prezintă manifestări diferite, fenomen denumit expresivitate variabilă.

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial şi ca urmare există posibilitatea ca celulele indivizilor cu predispoziţie genetică să nu sufere suficiente mutaţii somatice pentru a deveni neoplazice. În acest caz purtătorul defectului genetic poate să nu dezvolte boala şi este denumit “purtător non-penetrant”. Teoretic, toate sindroamele predispozante prezintă penetranţă dependentă de vârsta, deoarece posibilitatea acumulării de mutaţii somatice suficiente pt. apariţia cancerului creşte odată cu vârsta. Se pp. că purtatorii non-penetranţi dezvoltă neoplazia dacă trăiesc suficient de mult.

Clasificarea sindroamelor de predispoziţie genetică pentru cancer în funcţie de intensitatea agregării familiale:

18

Page 19: oncologie

Sd.ereditare de cancer

Polipoza adenomatoasă familială.Neoplazia endocrină multipla tip I si II.Sd. von Hippel-Lindau.Sd. carcinoamelor cu celule nevoide bazale.Retinoblastom.Neurofibromatoza tip I si II.

Agregare familială

Cancer de sân.Cancer ovarian.Cancer colorectal fără polipoză colonică asociată (sd.Lynch).

Predispoziţie genetică fără agregare familială evidentă

Polimorfism metabolic care determină un răspuns diferit la carcinogeni endogeni şi exogeni.

C2

1. CARCINOGENEZA

19

Page 20: oncologie

Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt:o proliferarea;o comportamentul migrator anormal, respectiv invazia locală şi metastazarea;o diversitatea genetică sau heterogenitatea.

Carcinogeneza este procesul stadial de achiziţionare de către celula a unor proprietăţi care permit fenotipul malign. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interacţiuni multiple între factori exogeni (chimici, fizici, virali) şi endogeni (genetici, hormonali, imunologici şi metabolici).

Carcinogenul poate fi definit ca agentul a cărui administrare determină la animalele de experienţă o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, faţă de animalele care nu sunt expuse la acest agent.

1.1. TEORIILE CARCINOGENEZEI

1.1.1. TEORII CLASICE

Teoria mutaţiei genice

Teoria mutaţiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor care reglează creşterea şi diferenţierea celulară. Modificările genetice pot fi ereditare sau pot să apară în cursul vieţii sub acţiunea factorilor carcinogeni exogeni sau endogeni. Argumentele în favoarea acestei teorii sunt:• asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale, d.e. sd.

Down (trisomia 21), sd.Klinefelter (XXY) cu leucemii; sd. caracterizate prin instabilitate cromozomială de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii maligne;

• prezenţa cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind să apară mai precoce faţă de restul populaţiei şi adesea survin bilateral; aceste caracteristici ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces mutaţional care se desfăşoara în două etape – fiecare tumoră este rezultatul a două mutaţii, una moştenită şi a doua dobândită în cursul vieţii;

• prezenţa anomaliilor cromozomiale constante în celulele neoplazice din anumite tipuri de tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul evolutiv al bolii;

• corelaţia dintre mutagenitate şi carcinogenitate: cu cât un agent este mai mutagen, cu atât este mai mare probabilitatea să fie şi carcinogen (d.e. radiaţiile ionizante, agenţii alchilanţi).Modificările mutaţionale se reflectă în anomalii cantitative sau calitative ale

cariotipului care caracterizează marea majoritate a celulelor tumorale. Anomaliile cantitative, respectiv variaţiile în numărul de cromozomi sunt frecvente dar fără specificitate şi foarte multe tumori sunt hipodiploide, hiperdiploide sau tetraploide, malignitatea fiind expresia directă a aneuploidiei tumorale.

Modificările citogenetice au devenit o metodă obligatorie de investigaţie pentru multe tipuri de tumori, deoarece permit diferenţierea unor subgrupe prognostice şi terapeutice în cadrul tumorilor cu aspect histologic identic.

Teoria diferenţierii aberante (epigenetică)

20

Page 21: oncologie

Consideră originea cancerului ca fiind secundară unor tulburări funcţionale ale mecanismelor de reglare genetică, fără modificări de structura, de unde şi denumirea de teorie epigenetică. Primul eveniment în carcinogeneza este o modificare care interesează parţial sau în totalitate expresia unei gene. Această primă modificare declanşează alte alterări ale expresiei genice, fenotipul malign fiind rezultatul numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite. În cursul progresiei tumorale, modificările iniţiale se accentuează şi se agravează prin activări, mutaţii sau pierderi ale diferitelor gene care intervin în controlul proliferării sau diferenţierii celulare.

Experimentele efectuate pe animale au demonstrat ca genele responsabile de diferenţiere sau reglare celulară normală sunt intacte, cel puţin în unele celule tumorale. Multe experimenţe cu celule tumorale de diverse origini, introduse în mediu fetal au demonstrat posibilitatea reluării procesului de diferenţiere de către celulele tumorale, cu pierderea fenotipului malign, ca rezultat al unui contact celulă-celulă sau prin intermediul unor mediatori existenţi în mediul extracelular. Existenţa numeroaselor observaţii de diferenţieri spontane ale unor tumori spre forme benigne, cum este evoluţia neuroblastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare embrionare spre teratom, sunt alte argumente în favoarea teoriei epigenetice.

Teoria virală

Atribuie declanşarea carcinogenezei unor virusuri oncogene, care după integrarea în genomul gazdă determină fie expresia genelor proprii, fie activarea anormală a protooncogenelor celulare.

Teoria selecţiei clonale

Cancerizarea este considerată ca rezultat al selecţiei unei populaţii celulare autonome şi cu malignitate crescută care cu timpul devine preponderentă.

1.1.2. TEORIA MULTISTADIALĂ ACTUALĂ A CARCINOGENEZEI

Concepţia actuală consideră carcinogeneza ca un proces multistadial care începe odată cu intervenţia unui anumit agent carcinogen şi cuprinde totalitatea transformărilor de la apariţia primelor celule neoplazice până la moartea gazdei. Procesul transformării maligne parcurge mai multe etape, ce pot fi demonstrate prin istoria naturală a unor neoplazii (d.e. col uterin), unde se pot evidenţia stadiile premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice, fiecare dominată de factori multipli, unii genetici şi alţii epigenetici. Frecvent există o perioadă de latenţă de peste 20 ani, între momentul iniţierii şi apariţia tumorii detectabile. Proliferarea celulară se poate declanşa în această perioadă, dar poate fi limitată de apărarea organismului sau de absenţa suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ).

Carcinogeneza poate fi divizată conceptual în 4 etape: iniţiere, promoţie, conversie malignă şi progresie.

INIŢIEREA

21

Page 22: oncologie

Iniţierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului genetic al unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă. Data fiind abundentă agenţilor iniţiatori din mediul extern (alimentari, chimici, fizici) sau intern (hormoni, particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare, fiind necesară cel puţin o mitoză pentru “fixarea” unei leziuni. Pentru ca mutaţiile să se acumuleze este necesară apariţia lor în celule cu potenţial proliferativ.

Iniţierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme genotoxice:

I. Acţiunea directă a virusurilor, radiaţiilor sau substanţelor chimice:

1. Virusurile

Acţiunea virusurilor DNA se desfăşoară în 3 etape:a). integrarea stabilă a DNA viral în genomul celulei gazdă, care este transformat, iar celula dobândeşte proprietăţi noi, cum sunt independentă relativă faţă de factorii de creştere, motilitate crescută, modificări antigenice ale membranelor celulare;b). “imortalizarea celulară” – celulele se pot divide practic nelimitat;c). apariţia fenotipului malign.

Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei, enzimă implicată în transcrierea genomului monocatenar viral RNA într-o copie DNA, denumită provirus, care apoi se integrează în genomul celulei gazdă şi se replică odată cu acesta. Retrovirusurile se clasifică în 2 categorii în funcţie de intervalul de timp de la infecţie până la apariţia tumorii:

o retrovirusuri acut transformante: determină apariţia rapidă a tumorii, la câteva zile de la infecţie; in vitro, determină transformarea neoplazică a celulelor infectate cu apariţia fenotipului malign;

o retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazică este rară şi apare după o perioadă lungă de timp (luni); in vitro, nu determină transformarea neoplazică a celulelor infectate.

Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme:o transducţia retrovirală a materialului genetic al gazdei constă în captura

protooncogenelor gazdei în genomul viral, prin recombinarea virusului cu DNA-ul gazdei. Procesul determină apariţia oncogenelor retrovirale (v-onc) care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. Oncogenele virale sunt responsabile de transformarea neoplazică a celulelor şi formarea rapidă a tumorii, acţiuni caracteristice virusurilor acut transformante;

o mutageneza inserţională constă în integrarea provirusului DNA în genomul gazdă în apropierea unei protooncogene celulare, care este astfel activată (c-onc). Acest mecanism este caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice. Perioada lungă de latenţă între infecţie şi apariţia tumorii este explicată de probabilitatea scăzută a inserării provirusului în apropierea unei protooncogene celulare;

o activarea la distanţă a protooncogenelor celulare de către proteinele virale (d.e. HTLV I).

22

Page 23: oncologie

2. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete:-produc leziuni specifice ale DNA care atunci când nu sunt letale pot iniţia procesul de carcinogeneză-aceste leziuni constau în rupturi şi translocaţii cromozomiale, mutaţii punctiforme sau erori de reparare

3. Substanţele chimice:-pentru a fi cancerigene este necesară activarea în prealabil a substanţelor chimice-activarea se produce în mod normal în cursul metabolizării, când rezultă reactanţi electronofili care se combină cu macromoleculele nucleofile (glutation, apa) pentru detoxifiere şi eliminare, dar şi cu DNA celular prin formarea unor legături covalente-modificările pot deveni ireversibile când mecanismele genetice normale de reparare ale DNA (excizia leziunilor DNA înaintea replicării, recombinarea materialului lezat, reparările postreplicare) nu-şi îndeplinesc funcţia-orice specie reactivă, indiferent de modul de apariţie, inclusiv radicalii activi de oxigen produşi de macrofage în cursul proceselor inflamatorii, poate interacţiona cu DNA şi genera leziuni variate cum sunt intercalările, rupturile duble sau simple ale helixului, situsuri apurinice şi apirimidinice, cu expresie corespunzătoare la nivelul materialului genetic: aberaţii cromozomiale, mutaţii punctiforme, sinteze neprogramate de DNA

II. Operarea defectuoasă a polimerazei DNA în timpul sintezei:-duce la transcrierea eronată a DNA originar

III. Anomalii DNA apărute în cursul sintezei postreplicative:-datorită unor erori în activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA-deficienţele în activitatea acestor polimeraze pot amplifica în continuare anomaliile DNA, constituind unul din mecanismele prin care celulele tumorale progresează spre forme mai puţin diferenţiate în cursul creşterii şi dezvoltării lor

Mutagenitatea şi potenţialul carcinogen al unui tip particular de modificare DNA sunt influenţate de potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei DNA. Cu cât o leziune este mai citotoxică cu atât este mai puţin mutagenă şi ca urmare mutagenitatea este invers proporţională cu citotoxicitatea, iar citotoxicitatea este modulată de procesul de reparare DNA. Lezarea DNA poate rămâne fără efect, poate fi reparată sau poate să conducă la moartea celulei. Datorită faptului ca multe din porţiunile genomului sunt inactive, multe leziuni nu devin manifeste, deci sunt fără consecinţă asupra cancerogenezei. Repararea DNA este un proces foarte eficient care de multe ori poate reface structura lezată, în special inaintea replicării. Dacă celula este însă forţată să se dividă înainte ca repararea ei să fie completă, erorile sunt frecvente şi riscul mutaţiilor ridicat. Când capacitatea de reparare este depaşită celula moare.

Rezultatul final al acestor procese este apariţia unei celule cu material genetic alterat, numită celulă “iniţiată”, care poate sau nu deveni manifestă sub forma unei tumori, în funcţie de condiţiile ulterioare de creştere.

PROMOŢIA

23

Page 24: oncologie

Promoţia cuprinde totalitatea condiţiilor care favorizează sau forţează proliferarea celulei iniţiate. Este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi diferenţierii. Cu alte cuvinte promoţia este procesul în care este stimulată formarea tumorii în ţesuturile care au fost expuse în prealabil la un agent “iniţiator”. Prin expansiune clonală (creşterea sintezei DNA şi a replicării), celulele iniţiate formează o leziune premalignă: tumora benignă (adenom), focare hiperplazice/displazice. Promoţia implică o serie de modificări celulare şi tisulare care au loc în timpul perioadei de latenţă şi care sfârşesc prin naşterea unei celule autonome.

Promoţia prezintă două caracteristici: o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniţiate; o şi alterarea reversibilă a expresiei genice, prin corectarea factorilor de risc

endogeni/exogeni.În general promotorii tumorali sunt non-mutagenici şi non-carcinogenici şi se

caracterizează prin capacitatea de a reduce perioada de latenţă pentru apariţia neoplaziilor după expunerea celulară la agenţii iniţiatori.

Mecanismele celulare presupuse a acţiona în promoţie sunt:• mecanisme genetice (indirect, prin stimularea formării de radicali liberi de oxigen):

apariţia de leziuni cromozomiale;• mecanisme epigenetice:

o tulburări ale diferenţierii celulare;o alterarea proceselor normale de creştere;o defecte în moartea celulară programală.

În general, un iniţiator sau un promotor, aplicaţi izolat sau în ordine inversă (promotor urmat de iniţiator), nu induc cancerul. În cazul în care acţiunea ulterioară a promotorului nu mai este necesară pentru apariţia cancerului, agentul respectiv este considerat carcinogen complet (d.e. tutunul).

Hormonii, în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.

CONVERSIA MALIGNĂ

Reprezintă transformarea unei celule preneoplazice într-o celulă care exprimă fenotipul malign. Procesul necesită achiziţionarea de noi modificări genetice. Doza totală a agentului promotor este mai puţin importantă decât frecvenţa administrărilor, iar dacă administrarea promotorului este discontinuată înainte de apariţia conversiei maligne, leziunile premaligne/benigne pot regresa. Contribuţia promoţiei tumorale la procesul de carcinogeneză este reprezentată de expansiunea populaţiei de celule iniţiate, celule care prezintă risc de conversie malignă. Conversia la malignitate a unei fracţiuni celulare este accelerată direct proporţional de rata diviziunii celulare şi de numărul de celule în diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. Conversia malignă poate fi accelerată de expunerea celulelor preneoplazice la agenţi genotoxici şi este probabil mediată de activarea proto-oncogenelor şi inactivarea genelor supresoare tumorale.

PROGRESIA

24

Page 25: oncologie

Progresia tumorală semnifică expresia fenotipului malign şi tendinţa celulelor neoplazice de a dobândi o dată cu trecerea timpului, progresiv, caracteristici agresive. O caracteristică importantă a fenotipului malign o constituie instabilitatea genetică cu apariţia clonelor maligne heterogene şi creşterea necontrolată. În cursul acestui proces apar noi modificări genetice incluzând activarea proto-oncogenelor şi inactivarea functională a genelor supresoare tumorale. Aceste caracteristici conferă celulelor tumorale un avantaj de creştere, ca şi capacitatea de invazie locală şi în final de metastazare la distanţă. Progresia se desfăşoară până la moartea gazdei sau eradicarea bolii.

2. GENELE IMPLICATE ÎN CARCINOGENEZĂ

Există trei categorii de gene ale căror mutaţii au rol în carcinogeneză:

2.1. ONCOGENELE

Oncogenele reprezintă versiuni anormale, mutante ale genelor celulare normale care se numesc protooncogene. Protooncogenele sunt secvenţe DNA care codifică proteine localizate în diferite compartimente celulare, ce intervin în reglarea desfăşurării ciclului celular şi în procesele de creştere şi diferenţiere celulară. Sunt active mai ales în cursul embriogenezei, iar după naştere rămân active în ţesuturile cu proliferare intensă. Versiunile mutante au activitate excesivă, iar acţiunea principală este de stimulare a proliferării celulare. Sunt gene dominante, de aceea mutaţia unei singure alele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei.

Mutaţiile care activează protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente somatice, spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Mutaţiile moştenite sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer: d.e. mutaţiile care determină pierderea funcţiei oncogenei ret pot determina boala Hirshprung. Există totuşi 3 oncogene care sunt implicate în producerea unor cancere familiale, în care mutaţiile sunt moştenite:

o oncogenă ret implicată în producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip II;

o oncogena met implicată în producerea cancerului renal papilar ereditar; o oncogena CDK4 implicată în producerea unor forme de melanom ereditar.Activarea protooncogenelor se produce prin următoarele mecanisme:

1). Mutaţiile genice:-în general, mutaţiile activează proto-oncogenele prin alterări structurale ale proteinelor codificate-modificările interesează de obicei zone critice reglatorii ducând la activarea continuă şi necontrolată a proteinei mutante-tipurile de mutaţii sunt variate şi includ: substituţia bazelor, deleţii şi inserţii-în carcinogeneza umană cele mai frecvente mutaţii sunt mutaţiile punctiforme (substituţia bazelor):

25

Page 26: oncologie

o sunt modificări ale unei singure perechi de baze azotate din secvenţa nucleotidică a unei gene şi au ca rezultat sinteza unei proteine cu activitate biologică modificată;

o apar frecvent în familia ras a proto-oncogenelor;o 15-20% din tumorile umane conţin o mutaţie ras.

2). Rearanjările cromozomiale:-apar frecvent în malignităţile hematologice şi în unele tumori solide şi constau în special în translocaţii şi mai rar în inversii cromozomiale-rearanjările cromozomiale pot conduce la activarea protooncogenelor prin două mecanisme:• fuziunile genice – formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor

secvenţe de pe cromozomi diferiţi; juxtapoziţia segmentelor celor două gene diferite duce la apariţia unei gene de fuziune care codifică o proteină cu activitate transformantă; în general ambele gene implicate în fuziune contribuie la potenţialul transformant; exemplul tipic este cel al t(9;22) generatoare a Cr.Philadelphia din LGC, în care gena c-abl situată pe Cr.9 fuzionează cu gena bcr situată pe Cr.22; gena de fuziune bcr/abl creată pe Cr.22, codifică o proteină cu greutate moleculară de 210 kD, activitate tirozin-kinazică crescută şi localizare celulara anormală.

• activarea transcripţională a proto-oncogenei – deplasarea în totalitate, fără alterări structurale a unei protoncogene într-o altă regiune a genomului (în general lângă gene de imunoglobuline sau de TCR) unde va stabili relaţii funcţionale cu intensificatori sau promotori ai unei gene transcripţional active; protooncogena va deveni la rândul ei activă, determinând sinteza unei cantităţi excesive de proteine.

-d.e. în limfoproliferările maligne cu celule B (leucemie limfoblastică, limfom Burkitt), gena c-myc de pe Cr.8 este juxtapusă genelor care codifică Ig. de pe Cr.14, 2 şi 22 ca urmare a t(8;14), t(2;8) şi respectiv t(8;22); gena myc, care în mod normal este represată în celulele B care şi-au finalizat diferenţierea ajunge sub controlul intensificătorilor genelor pentru Ig.; aceştia vor activa gena myc care la rândul ei va stimula expresia altor gene implicate în proliferarea celulară

3). Amplificarea genică:-determină producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaţie iniţială urmată de fenomene succesive de crossing-over inegal-consecinţele amplificării genice sunt supraproducţia proteinei pe care o codifică gena amplificată şi implicită creştere a numărului de molecule ţintă pentru mutaţiile cu rol oncogen-expresia citogenetică a amplificării genice o constituie apariţia cromozomilor minusculi (DMs – double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate omogen (HRs – homogenous staining regions), care sunt regiuni mari de DNA genomic amplificat ce conţin sute de copii ale aceleaşi gene-studiile au arătat că 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate într-un număr mare de cancere umane: myc, erb-B şi ras

În funcţie de caracteristicile funcţionale şi biochimice ale proteinelor codificate de variantele lor normale (proto-oncogenele), oncogenele se clasifică în 5 grupe:

26

Page 27: oncologie

1. Oncogene care codifică factori de creştere:-factorii de creştere sunt polipeptide care funcţionează că şi semnale extracelulare pentru a stimula celulele ţintă, contribuind la malignizare prin activarea permanentă şi exagerată a receptorilor membranari implicaţi în proliferarea sau diferenţierea celulară-d.e. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite în timpul procesului de coagulare şi stimulează proliferarea fibroblaştilor necesari pentru repararea leziunilor-alte exemple: EGF (epidermal growth factor), NGF (nerve-growth factor), FGF (fibroblast growth factor)

2. Oncogene care codifică receptori pentru factorii de creştere:-receptorii factorilor de creştere sunt molecule care transmit informaţia unidirecţional prin membrana celulară şi au rol important în reglarea diviziunii celulare normale -receptorii factorilor de creştere, denumiţi colectiv receptori cu activitate tirozin-kinazică (proteine membranare integrale), prezintă o structură proteică particulară alcatuită din 3 domenii principale:

o domeniul extracelular de legare;o domeniul transmembranar;o domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazică.

-cuplarea unui factor de creştere cu domeniul extracelular de legare al receptorului specific rezultă în activarea domeniului catalitic intracelular, urmată de recrutarea şi fosforilarea unor proteine citoplasmatice specifice de către receptorul activat ceea ce declanşeaza o serie de evenimente biochimice care se finalizează cu diviziunea celulară-din această subgrupă fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de creştere epidermal - EGF), factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1), precum şi receptorii pentru PDGF şi factorul de creştere insulinic-mutaţia sau expresia anormală a receptorilor factorilor de creştere poate duce la transformarea malignă: d.e. deleţia domeniului extracelular de legare a erbB rezultă în activarea constitutivă a receptorului în absenţa cuplării cu ligandul specific

3. Oncogene care codifică transductori de semnal:-semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de creştere la nucleu printr-un sistem complex denumit cascadă de transducţie a semnalului-transmiterea informaţiei este asociată cu fosforilarea proteinelor şi implică proteine GTP şi mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei-multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasducţiei semnalului şi constau în principal în două mari grupe:

o protein-kinaze non-receptor care se clasifică în:

⇒ tirozin-kinaze citoplasmatice: d.e. abl;⇒ serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.e. mos.

o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.e. ras.-mutaţiile care afectează transductorii de semnal determină dereglarea activităţii cu proliferare celulară necontrolată

4. Proto-oncogene care codifică factori de transcripţie:

27

Page 28: oncologie

-factorii de transcripţie sunt proteine nucleare care reglează expresia genelor ţintă-reglarea transcripţională este mediată de cuplarea proteinei la secvenţe specifice DNA-mecanismul de acţiune al factorilor de transcripţie include şi legarea de alte proteine, cu formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici-factorii de transcripţie sunt legaţi şi de cascada de transducţie a semnalului, convertind semnalele extracelulare modularea expresiei genice-proto-oncogenele care funcţionează ca şi factori de transcripţie sunt activate frecvent prin translocaţii cromozomiale (neoplazii hematologice şi tumori solide): d.e. c-myc

5. Proto-oncogene care codifică reglatori de moarte celulară programată:-ţesuturile normale se caracterizează printr-un echilibru între proliferarea celulară şi moartea celulară-moartea celulară programată, este o componentă importantă a embriogenezei normale şi a creşterii normale-un tip distinct de moarte celulară programată, denumită apoptoza a fost descrisă pentru ţesuturile mature, iar acest proces se caracterizează prin contracţia de volum a celulei, condensarea nucleului, scindarea în fragmente a DNA genomic de către endonucleaze-apoptoza poate fi indusă în celulele mature prin stimuli externi: steroizii, expunerea la radiaţii-studiile celulelor tumorale au arătat ca inhibiţia apoptozei şi proliferarea celulară necontrolată contribuie la apariţia neoplaziei şi la rezistenţa la terapia anti-neoplazică-singura proto-oncogenă care este implicată în reglarea apoptozei este bcl-2, iar studiile au arătat că activarea bcl-2 inhibă apoptoza (gena anti-apoptotică)-mecanismul de acţiune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat, dar studiile indică o acţiune antioxidantă cu inhibarea peroxidării lipidelor membranelor celulare-funcţia normală a bcl-2 necesită interacţiunea cu alte proteine, ca d.e. bax, care se presupune că este deasemnea implicată în reglarea morţii celulare programate

2.2. GENELE SUPRESOARE TUMORALE

Genele supresoare tumorale (GST) inhibă proliferarea celulară, controlează progresia în ciclul celular, procesele de diferenţiere şi apoptoza.

GST controlează progresia în ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA a.î. procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transferate către celulele fiice. În situaţiile în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza, împiedicând perpetuarea leziunilor DNA la generaţiile următoare.

Versiunile mutante din celulele maligne îşi pierd activitatea. Fiind gene recesive este necesară mutaţia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular. Natura recesivă a mutaţiilor GST permite că statusul heterozigot să fie moştenit pe linie germinală deoarece o singură alelă defectă nu interferă cu dezvoltarea fetusului. Când este moştenită o alelă mutantă a GST, fiecare celulă poartă acest defect şi individul afectat prezintă un risc crescut pentru cancer (predispoziţie ereditară) faţă de un individ normal. Dacă apare o mutaţie şi în cea de a doua alelă a GST, aceasta are loc într-o singură celulă somatică şi celula se transformă malign. Pierderea celei de a doua alele a genei supresoare tumorale realizează aşa numită pierdere a heterozigozităţii (LOH). La

28

Page 29: oncologie

individul normal sunt necesare doua mutaţii separate într-o singură celulă pentru inactivarea ambelor alele ale GST şi apariţia unei celule neoplazice.

2.2.1. GENA p53

Mutaţiile GST care codifică proteină p53 sunt cele mai frecvente mutaţii întâlnite în cancerele umane, fiind prezente în peste 50% din acestea. Majoritatea acestor mutaţii sunt sporadice, aparând la nivelul celulelor somatice. Transmiterea germinală a genei p53 mutante apare în sd. Li-Fraumeni, în care membrii familiilor afectate dezvoltă cancere cu o frecvenţă crescută.

Gena p53 este localizată pe braţul scurt al Cr.17. Funcţia principală a p53 este monitorizarea anomaliilor DNA în cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente în toate celulele. Rolul p53 este de a sesiza alterările DNA şi de a bloca celula în faza G1 a ciclului celular, astfel încât procesele de reparare să aibă loc înainte ca alterările DNA să fie replicate şi transmise celulelor fiice. În situaţia în care repararea DNA nu este eficientă este activată apoptoza.

Celulele cu mutaţii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca răspuns la alterările DNA. Aceste celule continuă să evolueze de-a lungul ciclului celular, replicând alterările DNA şi transferându-le celulelor fiică. În ceea ce priveşte tratamentul, unele celule cu mutaţii ale p53 sunt mai puţin sensibile la radio- şi chimioterapie.

2.3. GENELE MUTATOR

-sunt responsabile de menţinerea integrităţii genomului şi a fidelităţii transferului informaţional-pierderea funcţiei ambelor alele face celula susceptibilă la mutaţii care pot afecta inclusiv protooncogenele şi genele supresoare tumorale

Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă malignă sunt necesare în medie 6 mutaţii/celulă; genele mutator au rol important în menţinerea integrităţii informaţiei genetice şi stabilităţii genomului intervenind în repararea defectelor DNA. Anomaliile genelor cu rol în repararea defectelor DNA determină o rată crescută a mutaţiilor la nivelul altor gene, inclusiv protooncogene şi GST. Repararea defectivă a DNA accelerează carcinogeneza, prin acumularea mai rapidă a mutaţiilor necesare pentru transformarea malignă a celulei.

Bolile determinate de mutaţiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt:• cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC):-este o afecţiune AD cu penetrantă crescută în care, spre deosebire de polipoza adenomatoasă familială, nu există o fază precedată de polipoza-afecţiunea este determinată de mutaţii ale unor gene ce codifică proteine ce fac parte din sistemele de reparare a erorilor de împerechere a bazelor DNA în cursul replicării-aceste sisteme identifică catena matriţă pe baza diferenţelor de metilare faţă de catena nou sintetizată şi operează corecţii la nivelul acesteia din urmă-erorile de împerechere sunt mai întâi excizate şi ulterior înlocuite-mutaţiile acestor gene au ca rezultat creşterea de 100-1.000 de ori a frecvenţei mutaţiilor

29

Page 30: oncologie

-aceste mutaţii pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau GST-ca şi în cazul GST, mutaţiile acestor gene sunt recesive, fiind necesare două evenimente mutaţionale pentru apariţia fenotipului mutant; pacienţii cu HNPCC sunt heterozigoţi, moştenind o mutaţie de la unul din părinţi; iniţial celulele au sisteme funcţionale de reparare a erorilor, iar apariţia cancerului este rezultatul unei noi mutaţii care interesează singura alelă funcţională prezentă• ataxia-telangiectazia;• xeroderma pigmentosum;• sindromul Bloom;• anemia Fanconi.

În afara celor trei clase majore de gene implicate în patogenia cancerelor, un rol important îl au şi genele care codifică enzime implicate în metabolizarea carcinogenilor. Este vorba de gene care prezintă la nivel populaţional multiple variante alelice, dintre care unele sunt asociate cu o eliminare mai lentă a substanţelor carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficientă a substanţelor procarcinogene în substanţe carcinogene.

C3

1. MODIFICĂRI MORFOLOGICE ŞI FUNCŢIONALE ALE CELULELOR TUMORALE

Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblaşti tratate cu diverşi carcinogeni.

Caracteristicile fibroblaştilor normali comparativ cu fibroblaştii transformaţi:

30

Page 31: oncologie

Fibroblaşti normali Fibroblaşti transformaţi1. creştere inhibată în contact cu alte celule ( când placa de cultură este acoperită în întregime de fibroblaşti, creşterea lor încetează);

1. pierderea inhibiţiei de contact;

2. creştere dependentă de fixarea pe un substrat;

2. creştere în suspensii sau medii semisolide (independentă de ancorare);

3. creştere dependentă de aport suficient de factori de creştere şi hormoni;

3. necesităţi reduse de factori de creştere şi hormoni;

4. viabili în caz de suprimare a aportului nutritiv;

4. mor dacă creşterea este inhibată prin privaţiuni nutritive;

5. durată de viaţă limitată după 30-50 generaţii indiferent de condiţiile asigurate;

5. durata de viaţă practic nelimitată atât timp cât se asigură condiţiile necesare;

6. nu produc fibrinoliza; 6. produc fibrinoliza prin secreţie de activator plasminogen;

7. nu produc tumori; 7. produc tumori la animalele de experienţă;

In vivo, celulele tumorale prezintă o serie de modificări morfologice şi metabolice, care se reflectă în produşii pe care îi secretă sau în compoziţia şi structura membranei celulare, pe baza cărora pot fi identificate.

1.1. MODIFICĂRI MORFOLOGICE

Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constantă, specifică şi suficientă pentru diagnosticul de cancer. În general:

o aspectul celulelor este mai puţin diferenţiat decât al celulelor ţesutului de origine; o au un nucleu voluminos şi raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorită citoplasmei

mai reduse;o citoplasma este de obicei bazofilă, expresie a unui conţinut ridicat de RNA. Microscopia electronică este utilă în precizarea tipului citologic. Modificările

cromozomiale sunt frecvente, cu numeroase mitoze, cariotipul tumoral fiind instabil şi variabil.

1.2. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE BIOCHIMICE

Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente, dar de asemenea nu sunt constante sau specifice şi nici suficiente pentru diagnostic. Marea majoritate a anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu ritmul de creştere şi nu sunt cauza directă a fenotipului malign, reprezentând o adaptare metabolică a celulei care trebuie să facă faţă unei proliferări excesive.

Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul descris de Warburg, respectiv acumularea acidului lactic în celulele tumorale în urma glicolizei anaerobe, chiar când există condiţii pentru metabolismul aerob. Corelat cu acesta este fenomenul Crabtree sau diminuarea degradării oxidative a glucozei în favoarea celei glicolitice în

31

Page 32: oncologie

celulele tumorale dupa aport de glucoză, dar ambele sunt lipsite de specificitate fiind caracteristici generale ale sistemelor biologice cu ritm rapid de creştere.

Anomaliile de sinteză sunt numeroase şi variază de la un tip tumoral la altul. Ele pot fi cantitative, cu producerea în exces sau din contră cu abolirea anumitor enzime. Sinteza enzimatică este dereglată, enzimele tumorale fiind mai puţin responsive la mecanismele normale de control. Se constată deasemenea anomalii în distribuţia izoenzimelor (forme moleculare diferite ale unor proteine cu aceeaşi specificitate enzimatică fiind codificate de mai multe gene) prin reactivarea unor gene fetale cu represia concomitentă a genelor normale adulte.

Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe normale cum este sinteza de imunoglobuline în mielomul multiplu, de serotonina în tumorile sistemului APUD sau de catecolamine în neuroblastoame. Celululele tumorale pot secreta substanţe de tip embrionar, a căror sinteza este în mod normal suprimată în ţesuturile adulte din care derivă tumora respectivă. Alfa-fetoproteina, o alfa-globulină prezentă în mod normal în ficatul fetal şi care dispare imediat după naştere este prezentă în tumorile embrionare şi hepatoame dar şi în afecţiuni benigne hepatice care produc citoliză sau proliferare celulară. Antigenul carcinoembrionar, o glicoproteină care caracterizează celulele ţesutului digestiv embrionar este prezent într-o mare varietate de tumori digestive, mamare dar şi în afecţiuni inflamatorii sau tumori benigne ale tubului digestiv.

Uneori, celule tumorale provenite din ţesuturi non-endocrine au capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu acţiune hormonală care induc o serie de manifestări sistemice. Producţia hormonală ectopică, se manifestă sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau detectabilă numai prin măsurători, aparţine cu predilecţie tumorilor derivate din celulele crestei neurale, care îşi menţin aparatul enzimatic necesar sintezei acestor polipeptide. În aceasta categorie intră tumorile sistemului APUD, al căror nume derivă din proprietăţile lor biochimice de a produce şi stoca amine după captarea şi decarboxilarea acizilor aminaţi precursori. Producerea diverselor peptide hormonale poate crea un avantaj de creştere celulelor tumorale, acţionând ca factori de creştere prin intermediul unor receptori specifici.

1.3. MODIFICĂRI ALE SUPRAFEŢEI CELULARE

Proliferarea şi diferenţierea normală sunt procese mediate la nivelul suprafeţei celulare, care în neoplazii prezintă numeroase modificari morfologice şi funcţionale.

Funcţiile glicoproteinelor membranare:• receptori pentru hormoni şi factori de creştere;• rol în embriogeneză şi diferenţiere;• rol în interacţiunile celulare, inclusiv adezivitate;• rol în recunoaşterea celulară;• determinanţi ai grupelor sangvine;• rol în integritatea citoscheletului;• protejare împotriva proteolizei;• rol în procesul de homing al limfocitelor;• rol posibil în determinarea sediului metastazelor;• rol posibil în distrugerea celulară de către celulele NK.

32

Page 33: oncologie

O serie de enzime de pe suprafaţă sunt modificate în tumori, cum sunt colagenazele şi alte proteaze, a căror eliberare degradează matricea tisulară normală şi favorizează infiltraţia tumorală. Celulele tumorale pot secreta o serin-protează care activează plasminogenul seric transformându-l în plasmină şi care în continuare hidrolizează fibrina.

Transportul transmembranar şi permeabilitatea membranei celulare sunt modificate, facilitând pătrunderea glucozei şi aminoacizilor necesari creşterii celulare.

Modificările procesului de creştere şi expresia morfologică a celulei sunt mediate tot prin suprafaţa celulară. Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor nu mai este inhibată de contactul cu alte celule; ele devin mobile şi migrează la distanţă, având capacitatea de a se fixa în ţesuturi diferite de cele de origine. În acest proces devin mai fluide, îşi pierd forma specifică şi tind să se rotunjească, fenomene care corespund unei alterări ale citoscheletului.

Suprafaţa celulei prezintă multiple structuri antigenice, caracteristice speciei şi tipului de celulă, care se modifică în cursul proliferării şi diferenţierii, fiind specifice diferitelor etape de maturare. Expresia acestora este modificată la nivelul celulelor tumorale şi pot apare noi determinanţi antigenici, specifici tumorii respective sau similari celor identificaţi în celulele embrionare.

2. ŢESUTUL TUMORAL ŞI FENOTIPUL MALIGN

Transformarea neoplazică a unei celule reprezintă doar o prima etapă din lunga istorie naturală a cancerului. Celula tumorală odată aparută determină prin diviziuni succesive formarea unei clone celulare şi în final constituirea ţesutului tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign şi manifestările lui clinice: proliferarea excesivă şi infinită, migrarea anormala şi instabilitatea genetică, respectiv creşterea tumorală, invazia şi metastazarea precum şi heterogenitatea tumorală.

Caracteristicile fenotipului malign şi manifestările lui clinice:

Fenotip malign Caracteristici Manifestare clinică1. Proliferare excesivă şi infinită

-creşterea continuă a numărului de celule care devin “nemuritoare”;

-creşterea progresivă a volumului tumoral până la exitusul gazdei;

2. Migrare anormală -capacitatea de a depăşi barierele anatomice, cu fixare şi creştere în locuri diferite de ţesutul de origine;

-invazie locală;-metastaze la distanţă;

3. Variabilitate genetică -cariotip anormal şi instabil; -progresie şi heterogenitate tumorală; -rezistenţă la chimioterapie;

2.1. Proliferarea tumorală

33

Page 34: oncologie

În organismul normal există 4 mari compartimente celulare în funcţie de capacitatea proliferativă:

• compartimentul celulelor în repaus: cu celule în afara ciclului celular (Go), ce pot fi recrutate în compartimentul proliferativ;

• compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai puţin diferenţiate, capabile să realizeze activităţi metabolice diverse, dar incapabile de expansiune clonală;

• compartimentul proliferativ: format din celule “suşă” cu capacitate de autoreplicare şi proliferare şi din celule proliferative care nu au capacitate de autoreplicare; populaţia celulară prezintă expansiune controlată, iar în acest compartiment multiplicarea depăşeşte distrugerea celulară (d.e. măduva hematogenă);

• compartimentul de distrugere celulară: reprezentat de celulele care mor sau sunt eliberate prin exfoliere.

În toate ţesuturile organismului numărul de celule este menţinut constant, adaptat perioadei de creştere şi necesităţilor organismului. ţesuturile prezintă o reţea “microendocrină” prin secreţia de diverse polipeptide care reglează proliferarea şi diferenţierea normală, corespunzătoare necesităţilor fiziologice. Capacitatea de răspuns a celulelor este decisivă pentru păstrarea acestui echilibru şi absenţa receptorilor pentru factorii de crestere le face inaccesibile actiunii lor.

De asemenea, contactul dintre celule impiedică proliferarea lor in condiţii normale, chiar dacă sunt supuse unui aport crescut de factori de creştere. Odată procesul de diferenţiere declanşat, celulele progresează irevocabil spre stadiile finale de maturare, fără a mai avea nevoie de influenţe exterioare. Totodată, celulele normale prezintă o pierdere treptată a capacităţii lor proliferative, care va duce la sterilitate reproductivă totală. Această incapacitate de creştere sau senescenţă celulară se instalează după un număr predeterminat de diviziuni, caracteristic diferitelor organe.

Spre deosebire de caracterul strict reglat al creşterii celulare normale şi de durata de viaţă finită, creşterea tumorală este întotdeauna excesivă, cu o producţie celulară care depaşeşte net pierderile celulare, iar celulele demonstrează o capacitate infinită de proliferare.

Prin diviziunile succesive ale celulei transformate, apare o proliferare clonală care iniţial este izolată de restul ţesutului in care a apărut. În aceasta prima fază, clona este lipsită de legături vasculare cu gazda şi nutriţia celulelor se face numai prin difuziune, constituind etapa avasculară a neoplaziei. Focarele tumorale din faza avasculară sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. Din cauza limitarilor impuse de condiţiile de nutriţie, focarele tumorale nu pot depaşi 1-2 mm. în diametru, creşterea lor ulterioară făcând absolut obligatorie stabilirea unei legături vasculare cu organismul gazdă prin apariţia neovascularizaţiei tumorale (angiogeneza). Stabilirea legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea in faza vasculară a neoplaziei. Din acest moment, creşterea tumorală se accelerează, ţesutul neoplazic trecând de la dependenţă la o relativa independenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive şi factori de creştere.

Pe masură ce volumul tumoral creşte, numărul celulelor care proliferează scade şi durata ciclului celular se prelungeşte. Diminuarea activităţii proliferative este rezultatul reducerii aportului nutritiv, care progresiv devine insuficient ca urmare a dezechilibrului

34

Page 35: oncologie

care se creează intre masa tumorala si reţeaua ei vasculară. Pe măsură ce distanţa faţa de capilare creşte, numărul celulelor in diviziune scade, pentru ca la o distanţă de ~ 100 μm practic să nu mai existe celule capabile de diviziune, în timp ce zonele de necroză devin din ce în ce mai frecvente. Modificările micromediului tumoral explică marea heterogenitate tumorală, manifestată prin diferenţele în agresivitatea biologică, observate la pacienţii cu acelaşi tip histologic, ca şi prin variabilitatea răspunsului la iradiere sau chimioterapie.

În studiile de cinetică celulară, se consideră ca sistemele celulare sunt integrate în două compartimente:

• compartimentul proliferativ : in ciclul celular;• compartimentul neproliferativ : in stadiul Go.

Creşterea tumorală se masoară prin timpul de dublare (TD), respectiv numărul de zile în care tumora îşi dublează volumul:

• există o largă variaţie în ceea ce priveşte rata de creştere tumorală chiar în cadrul tumorilor de acelaşi tip histologic şi cu aceeaşi origine;

• există o tendinţă ca tumorile care răspund la chimioterapie (limfoame, tumori germinale) să crească mai repede decât tumorile neresponsive (cancer pulmonar);

• metastazele au un TD mai scurt decât al tumorii primare;Creşterea în dimensiuni a unei tumori este determinată de proporţia celulelor

proliferative, respectiv coeficientul de creştere (GF – growth fraction), durata ciclului celular (Tc – time cycle) şi pierderea celulară (q – cell loss):

TD=(GF x TC) – q

Sunt descrise două tipuri de curbe ale creşterii tumorale – curba exponenţială si curba gompertziană:

• curbele exponenţiale sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor în care ritmul de creştere este constant în unitatea de timp indiferent de numărul total al celulelor; proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi indiferent de volumul tumoral;

• curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide şi prezinta o primă porţiune exponenţială urmată de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii ritmului de creştere tumorală pe masura creşterii volumului tumoral; reducerea compartimentului proliferativ este determinată de deficitul substanţelor nutritive si a oxigenului ca urmare a unei irigaţii deficitare în raport cu volumul tumoral;

35

Page 36: oncologie

Figura 1. Curbe de crestere tumorala. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta, in

timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de

aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in

dimensiuni.

Studiile de cinetica tumorală au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a cancerului cum sunt:

o perioada de evoluţie ocultă;o relaţia dintre momentul diagnosticului clinic si apariţia metastazelor;

2.2. Perioada de evoluţie ocultă (preclinică)

Istoria naturală a cancerului se desfaşoară de la apariţia primei celule maligne până când numărul lor atinge ~ 1012, număr care reprezinta limita letală a creşterii, când volumul tumoral devine incompatibil cu supravieţuirea organismului gazda. Pragul de detectabilitate clinică a unei tumori în condiţiile actuale ale posibilităţilor de diagnostic este de ~ 109 celule, ceea ce corespunde unei mase de ţesut de 1g, 1cm3 sau 1 cm diametru. Tumora, plecând de la o celulă, ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de dublări, adică 2/3 din totalul de 45-47 câte sunt necesare pentru a atinge limita letală. Ca urmare, perioada ocultă din evoluţia cancerului apare mult mai lungă în raport cu perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinică). Perioada preclinică lungă permite celulelor tumorale sa metastazeze înaintea detecţiei clinice.2.3. Relaţia diagnostic clinic – metastază

Tumorile care diseminează tardiv beneficiază de un diagnostic precoce care permite instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate mare, justificând

36

Page 37: oncologie

organizarea si finanţarea acţiunilor de depistare. Daca diseminarea are loc precoce in cursul evoluţiei bolii, chiar dacă metastazele nu sunt decelabile clinic în momentul diagnosticului tumorii primare, tratamentele locale nu sunt suficiente.

În cancerul mamar, datele arată că momentul iniţierii metastazării are loc cu circa 10 dublări înaintea diagnosticului, când tumora are 106 celule si un volum de 1 mm3.

În general, tumorile cu creştere rapidă au predilecţie mai mare pentru metastazare. Frecvenţa metastazelor se corelează cu:

o mărimea tumorii primare;o gradul de malignitate histologică;o numărul de ganglioni regionali invadaţi.Marea variabilitate a potenţialului de metastazare este o manifestare a

heterogenitaţii tumorale.

3. INVAZIA LOCALǍ SI METASTAZAREA

3.1. Invazia locală

Invazia este definită ca extinderea celulelor tumorale în afara limitelor anatomice naturale ale ţesutului de origine si constituie prima etapă a metastazării. Invazia locală este rezultatul interacţiunilor dintre celulele tumorale si matricea extracelulară.

Matricea extracelulară este formată din stroma interstiţială şi membrana bazală. Membrana bazală prezinta o componentă colagenica şi o componentă necolagenica. Celulele maligne trebuie să prezinte echipament enzimatic impotriva ambelor componente ale MB. Invazia tumorală în matricea extracelulară prezintă 3 etape:a).ataşarea celulei maligne la structurile MB ;b).distrugerea proteolitica a MB prin secreţia de enzime hidrolitice (metaloproteaze sau colagenaze, proteaze serice ca d.e. activatorii plasminogenului);c).migrarea celulelor maligne în stromă.

3.2. Metastazarea

In momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienţi prezintă metastaze detectabile clinic, iar 30-40% metastaze oculte. Formarea coloniilor metastatice este un proces continuu, care începe in momentele iniţiale ale creşterii tumorale şi care se accelerează odată cu dezvoltarea tumorii. Metastazele prezintă potenţial de metastazare, iar prezenţa unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este frecvent insoţită de micrometastaze generate de tumora primară sau de metastazele ei.

Pentru a forma o colonie metastatică, o celulă sau un grup de celule maligne trebuie să părăsească tumora primară, să invadeze ţesuturile şi să fie capabilă sa supravieţuiască. Doar un procent mic (<0,01%) din celulele circulante iniţiază colonii metastatice, de aceea metastazarea este un proces înalt selectiv, care favorizează supravieţuirea unei subpopulaţii celulare din tumora primară.

Distribuţia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii şi sediul anatomic al tumorii primare. Cel mai frecvent organ ţintă este reprezentat de primul pat capilar întâlnit de celulele tumorale. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai pe

37

Page 38: oncologie

baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele tumorale diseminează în multe organe, dar cresc preferenţial în anumite organe datorită prezenţei anumitor factori de creştere si hormoni locali).

În general, metastazele reproduc caracterele morfologice şi funcţionale ale tumorii primare, dar fără să fie obligatorie o identitate perfectă între ele.

Etapele metastazării:o proliferare tumorală necontrolată;o invazia matricei extracelulare si angiogeneza;o invazia vaselor limfatice si sangvine;o transportul celulelor tumorale în curentul circulator;o oprirea celulelor în lumenul capilar;o extravazare în parenchim;o creştere si dezvoltare sub forma de tumori secundare;

Celulele tumorale metastazează în principal prin invazia vaselor sangvine şi limfatice, dar pot disemina şi prin extensie directă în cavităţi, pe calea seroaselor (pleura, pericard, peritoneu) sau pe calea LCR.

După depaşirea MB, celulele tumorale migrează la distanţă de leziunea primară, principalele căi de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. Distincţia între calea limfatică si cea sangvină este arbitrară datorită numeroaselor anastomoze; s-a demonstrat că celulele tumorale ce invadează limfaticele intră şi în circulaţia sangvină şi invers.

• Metastazarea limfatică:Metastazarea în ggl. limfatici urmează dispoziţia anatomică a staţiilor ganglionare, în

sensul drenării limfei. Consideraţi iniţial ca o barieră mecanică şi imună eficientă în calea diseminarii tumorale, s-a evidenţiat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. cu apariţia metastazelor ggl. şi cu trecerea ulterioară a celulelor tumorale din ggl. în circulaţia sangvină. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. trei tipuri de influenţe: colonizare tumorală, stimulare reactivă sau nici un efect. Stimularea reactivă include:1.histiocitoza sinusală (hiperplazia histiocitară) – prognostic favorabil;2.predominenţa limfocitară paracorticală – prognostic favorabil; 3. hiperplazia centrilor germinativi – prognostic favorabil;4. depleţie limfocitară – prognostic rezervat.

Intensitatea interesării ggl. regionali, apreciată prin numarul de ggl. invadaţi sau prin mărimea suprafeţei ganglionare inlocuită de ţesutul tumoral (parţial, total, invazie extracapsulară – clinic corespunde fixării ggl.), este corelată cu volumul tumoral total şi exprimă gradul de infestare cu celule neoplazice, având valoare prognostică ridicată pentru apariţia recidivelor locale sau metastazelor la distanţă, pentru toate localizarile tumorale.

• Metastazarea hematogenă:Apare prin invazia vaselor sangvine şi/sau limfatice, cu detaşarea si embolizarea

unor celule tumorale în vasele sangvine. 80% din celulele tumorale sunt distruse în

38

Page 39: oncologie

circulaţia sangvină şi limfatică. Restul celulelor tumorale circulă agregate între ele sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite. Depozitele de fibrină şi agregarea plachetară în jurul embolilor neoplazici facilitează oprirea acestora în patul capilar şi îi protejează de apărarea imună. Celulele tumorale care sunt sechestrate în mica circulaţie pot supravieţui 2-3 saptamâni. După sechestrare celulele tumorale aderă la endoteliul vascular, distrug MB vasculară şi migrează în parenchimul organului gazdă. Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit: pulmonar pentru circulaţia generală sau ficat pentru circulaţia portă.

Formarea coloniilor metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală la nivelul sediilor secundare. În cursul procesului metastatic, interacţiunea dintre celulele metastatice şi organismul gazdă este continuă, cu stimularea sau inhibarea proliferării celulelor tumorale. Celulele tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară prin fenomenul de angiogeneză, iar apoi reintră în circulaţie determinând metastaze.

Recurenţa cancerului după mulţi ani de la tratamentul curativ este frecventă. Mecanismul prin care celulele tumorale ramân dormante şi se exprimă târziu nu este clar, dar se presupune că persistă în faza G0 a ciclului celular sau că celulele tumorale continuă să se multiplice, dar tumora este restricţionată în dimensiuni datorită unui echilibru între diviziune/apoptoză.

D.p.d.v. biologic, neoplasmele sunt heterogene, deoarece conţin subpopulaţii celulare cu capacitate diferită de invazie si metastazare. Generarea de subpopulaţii celulare se datorează instabilitaţii fenotipice, cu achiziţionarea de noi mutaţii somatice. Modificarile genetice adiţionale pot oferi şi rezistenţa la tratament şi acest proces poate fi accelerat de acţiunea mutagenă a multor citostatice.

4. INSTABILITATEA GENETICǍ. PROGRESIA SI HETEROGENITATEA TUMORALǍ

Celulele normale sunt omogene în sensul că exprimă numai un anumit set de gene, condiţie necesară pentru diferenţierea lor structurală si funcţională caracteristică ţesutului din care fac parte. În cazul celulelor tumorale unele gene sunt exprimate inadecvat sau sunt activate gene în mod obişnuit nefuncţionale. Principala caracteristică a acestor modificari genomice este natura lor progresivă, multe neoplazii care iniţial sunt diploide devin aneuploide la sfarşitul evoluţiei lor (ca d.e. în leucemiile cronice).

Tendinţa de creştere a aneuploidiei şi de accentuare a modificărilor cromozomiale este un fenomen care se observă în toate tumorile umane în cursul istoriei lor naturale. Celulele tumorale prezintă modificări structurale şi funcţionale care evoluează în timp, aceasta heterogenitate fiind evidentă pentru toate caracteristicile tumorale:

o aspectul morfologic;o cariotipul;o cinetica celulară;o markerii membranari;o activitatea biochimică;o comportamentul metastatic;o răspunsul la tratament.

39

Page 40: oncologie

Astfel, tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte instabile, fiind atât o consecinţa cât şi un factor de control al progresiei tumorale. Progresia tumorala este rezultatul instabilitaţii genetice a celulelor tumorale şi a interacţiunilor tumoră-gazdă. Celulele tumorale instabile genetic dau naştere în mod continuu la subpopulaţii mutante, dintre care o mare parte vor fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice carenţiale. Celulele care supravieţuiesc acestor acţiuni selective îşi vor manifesta capacitatea lor crescută de supravieţuire printr-un comportament care poate fi din ce în ce mai agresiv. Aplicarea chimio- sau radioterapiei, stimulările imunologice, exerezele chirurgicale, sunt alte mecanisme posibile de limitare a posibilitaţilor de supravieţuire a celulelor tumorale, crescând rata mutaţiilor şi favorizând apariţia de noi subclone celulare.

5. MARKERII BIOLOGICI CORELAŢI CU AGRESIVITATEA TUMORALǍ

Caracterizarea precoce a potenţialului biologic al tumorii permite adaptarea agresivităţii tratamentului la severitatea evoluţiei cazului respectiv. Factorii biologici corelaţi cu agresivitatea tumorală sunt:

• ritmul de creştere si cinetica proliferării celulare:-ritmul de creştere tumorală se coreleaza cu:

o intervalul de timp între tratamentul tumorii primare şi momentul apariţiei primei metastaze la distanţă;

o intervalul de timp intre diagnosticul primei metastaze şi decesul pacientului.

-ritmul de creştere şi proliferarea celulară sunt măsurate prin marcarea celulelor cu precursori radioactivi (timidina) -indicele de marcare măsurat este proporţional cu numărul celulelor proliferative, respectiv a celor care se găsesc în faza de sinteză a AND-un indice de marcare crescut se corelează cu o evoluţie agresivă, manifestată prin frecvenţa mare a recidivelor locale şi a metastazelor la distanţă şi cu o supravieţuire redusă

• conţinutul celular în ADN:-determinarea AND celular împarte celulele în 3 grupe:

o celule diploide în Go sau G1, cu un conţinut de 2 ADNn;o celule tetraploide în faza G2, premitotică, cu un conţinut de 4 ADNn;o celule în faza S, cu un conţinut intermediar de AND sau aneuploide.

-determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relevă variaţiile ploidiei şi indică proporţia celulelor în diferite faze ale ciclului celular-tumorile aneuploide sunt mai agresive decât cele diploide, frecvenţa recidivelor locale, a metastazelor la distanţă şi a rezistenţei la tratament fiind mai ridicată-aneuploidia se corelează şi cu alte caracteristici prognostice nefavorabile:

o stadiu clinic avansat;o invazie locală;o diferenţiere scazută;

40

Page 41: oncologie

o ritm rapid de creştere;

• markeri biologici de diferenţiere celulară:o gradul de diferenţiere;o receptorii hormonali sintetizaţi de celulele tumorale – sunt o manifestare a

diferenţierii biochimice; d.e. prezenţa RE si RP în cancerul mamar se corelează cu diferenţierea histologică şi cu un raspuns favorabil la tratamentele hormonale.

• markeri prognostici asociaţi cu biologia celulelor tumorale:o modificari în expresia sau funcţia genelor celulare evidenţiate prin dozarea

proteinelor codificate de diverse categorii de gene implicate în carcinogeneza (amplificarea c-erbB2 în cancerul mamar este asociată cu un prognostic nefavorabil).

C4

41

Page 42: oncologie

MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE ŞI A LEZIUNILOR PRENEOPLAZICE

Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de prognostic şi decizie pe care se bazează conduita terapeutică oncologică.

Rolul morfopatologului constă în:o precizarea tipului histologic;o identificarea modificărilor induse de chimio- sau radioterapie;o aprecierea calitaţii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecţie, a

numărului de ganglioni extirpaţi.D.p.d.v. macroscopic, tumorile maligne prezintă 3 tipuri principale de creştere:o exofitic sau burjonant – este asociat tumorilor bine vascularizate care se

dezvoltă în cavităţi (laringe, col uterin) sau în organe lipsite de structură densă (plămân); datorită vascularizaţiei bogate răspund în general favorabil la radioterapie sau citostatice;

o infiltrativ sau schiros – se dezvoltă în organe cu parenchim redus (pereţii organelor cavitare-stomac, intestin, esofag), în glanda mamară sau în organe cu masă tisulară densă şi compactă (ţesut muscular, conjunctiv retroperitoneal); sunt forme agresive şi microscopic se extind la distanţe mari faţă de tumora primară; răspunsul la iradiere sau chimioterapie este modest, iar chirurgia de exereză este frecvent mutilantă în încercarea de a îndepărta ţesutul tumoral în totalitate;

o exulcerat – formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase, apariţia lor fiind expresia unei vascularizaţii deficitare; coexistă frecvent cu tipurile infiltrativ şi vegetant.

1. HISTOGENEZA ŞI CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE

În funcţie de ţesutul de origine (histogeneza), tumorile maligne se clasifică în:• ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame;• neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi ale sistemului APUD;• mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic şi sarcoamele osoase şi de părţi

moi.

1.1. TUMORI EPITELIALE

-numite şi carcinoame sau epitelioame-constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor

Clasificarea tumorilor epiteliale:

Epiteliul de origine Denumire Localizare1. cutanat -carcinom bazocelular -piele2. pavimentos -carcinom pavimentos cu

diferenţiere spinocelulară-piele, căi aero-digestive superioare,

42

Page 43: oncologie

epiteliu bronşic, canal anal, rinofaringe

3. tranziţional -carcinom tranziţional -căi urinare4. glandular sau cilindro-cubic

-adenocarcinom -tub digestiv, glande salivare, uter, ovar, glandă mamară

1.2. TUMORI CONJUNCTIVE

-sarcoamele sau tumorile conjunctive derivă din ţesuturile mezenchimale sau de susţinere şi constituie ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor-se împart în două mari grupe:

o tumori osoase – osteosarcom (os), condrosarcom (cartilaj);o tumori de părţi moi cu 4 subgrupe:

mezenchimale – fibrosarcom, liposarcom; musculare – leiomiosarcom (m. neted), rabdomiosarcom (m. striat); vasculare – angiosarcom (vase sangvine), limfangiosarcom (vase

limfatice); sinoviale – sarcom sinovial.

1.3. TUMORI ALE ŢESUTURILOR HEMATOPOETICE

Clasificare:• limfoame maligne Hodgkin şi non-Hodgkin;• hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenström,

boala lanţurilor grele;• leucemii limfocitare şi nelimfocitare, acute şi cronice.• tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.

1.4. TUMORI ALE ŢESUTULUI NERVOS

Tumorile neuroectodermice se împart în:• ale SNC (în special tumori ale nevrogliei – glioame);• ale invelişurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexului coroid);• ale meningelor: meningioame;• ale celulelor tecilor nervoase – neurinoame;• tumori derivate din creasta neurală:

o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) – feocromocitom, carcinom bronşic cu celule mici, carcinoid;

o tumori ale sistemului melanogenetic (melanom);

1.5. TUMORI MIXTE

-sunt tumori ale aceluiaşi organ care provin din două sau mai multe ţesuturi diferite, ca d.e.:

43

Page 44: oncologie

• tumoră Phyllodes mamară cu componentă epitelială şi conjunctivă (sarcomatoasă);

• teratocarcinoamele cu origine în celulele germinale pluripotente (pentru cancerele cu origine în celulele pluripotente se utilizează termenul de disembrioplazii).

2. LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI

Leziunile precursoare definesc modificările histologice asociate cu un risc crescut de cancer. Modificările histologice decelabile înaintea apariţiei unui cancer invaziv se clasifică în două grupe:

• leziuni puţin avansate, care au multe caracteristici comune cu procesele benigne şi care nu implică proliferarea unor clone cu fenotip malign; sunt reprezentate de procese inflamatorii atrofice, hiperplazice şi metaplazice, elementul comun şi caracteristic fiind participarea celulelor mature;

• leziuni avansate, constituite din clone celulare cu morfologie şi fenotip anormale, exprimate prin neregularităţi ale nucleului şi pierderea polarităţii, incluse în grupa mare a displaziilor; displaziile prezintă 2 grade: scăzut sau ridicat; displaziile severe sau cu grad ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ.Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin, endometrului, glandei mamare, tubului digestiv, căilor aero-digestive superioare, pielii.

2.1. PRECANCERELE COLULUI UTERIN

Carcinomul scuamos are ca punct de plecare joncţiunea scuamo-cilindrică a colului. Incidenţa maximă a displaziei este sub vârsta de 30 de ani, a carcinomului intraepitelial în jur de 40 de ani, iar a carcinomului invaziv între 45-49 de ani, ceea ce denotă că durata întregului proces este de 15-20 de ani. Diferenţierea între o displazie agravată şi un carcinom in situ este arbitrară, a.î. s-a decis includerea acestor forme sub denumirea de neoplazie cervicală intraepitelială sau CIN cu 3 grade:

• CIN-1 (displazie uşoară); • CIN-2 (displazie moderată); • CIN-3 (carcinom in situ sau displazie severă).

CIN se caracterizează prin imaturitate celulară, dezorganizare celulară, anomalii nucleare şi activitate mitotică crescută. Dacă mitozele şi celulele imature sunt prezente doar în 1/3 inferioară a epiteliului, leziunea este clasificată CIN-1. Afectarea şi a 1/3 medii este clasificată CIN-2, iar afectarea întregului epiteliu CIN-3.

2.2. PRECANCERELE ENDOMETRIALE

Endometrul normal este supus acţiunii estrogenilor, iar stimularea estrogenică determină creştere celulară şi proliferare glandulară, procese care sunt ciclic echilibrate de efectele de maturare ale progesteronului. Proliferarea anormală şi transformarea neoplazică a endometrului sunt asociate cu expunerea cronică la estrogeni, neechilibrată de progesteron. Leziunea premalignă este reprezentată de hiperplazia adenomatoasă.

44

Page 45: oncologie

Clasificarea hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor arhitecturale şi citologice în:

• hiperplazie simplă cu/fără atipii;• hiperplazie complexă cu/fără atipii.

23% din cazurile asociate cu atipii celulare progresează către cancer.

2.3. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE

Leziunile premaligne se clasifică în:• neproliferative – nu se asociază cu creşterea riscului;• proliferative:

o fără atipii – cu risc relativ de 1,5-2;o cu atipii – hiperplazia atipică ductală sau lobulară, pâna la carcinoamele

ductale şi lobulare in situ (DCIS, LCIS), cu risc relativ de 4-5;Leziunile proliferative tind să apară mai frecvent la pacientele cu istoric familial

pozitiv. Riscul absolut al apariţiei cancerului mamar la pacientele cu istoric familial pozitiv şi hiperplazie atipică este de 20% la 15 ani, comparativ cu 8% la pacientele cu hiperplazie atipică si istoric familial negativ.

2.4. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV

Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofică, pe fondul căreia se dezvolta o metaplazie intestinală (epiteliul gastric prezintă morfologie şi funcţii ale epiteliului intestinal) cu evoluţie către displazie şi apoi în 8-10% din cazuri către leziuni invazive.

La nivelul colonului, majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare polipii colonici. Etapele carcinogenezei sunt:1). mucoasă normală ;2). mucoasă hiperproliferativă;3). polipi cu dimensiuni mici cu potenţial malign scăzut;4). polipi cu dimensiuni mari şi leziuni displazice;5). carcinom in situ;6). carcinom invaziv.

2.5. PRECANCERELE CǍILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE ŞI ARBORELUI TRAHEO-BRONŞIC

• Căile aero-digestive superioare:Reacţia epiteliilor la injurii este reprezentată de o proliferare celulară sau hiperplazie.

Hiperplaziile, indiferent de cauză, se manifestă prin îngroşarea epiteliului (acantoză) cu acumularea de keratina (hiperkeratoză). Clinic, modificarile hiperplazice se manifestă ca leucoplazii sau eritroplazii.

Leucoplaziile sunt proliferari benigne, cu excepţia localizărilor pe planşeul bucal, faţa ventrală a limbii şi palatul moale, pentru care frecvenţa transformarilor maligne este mare.

Eritroplazia, denumită şi Queyrat, reprezintă modificări mucoase de culoare roşie, care corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malignă.

45

Page 46: oncologie

Localizarile cele mai frecvente sunt buzele, planşeul bucal, faţa ventrală a limbii, regiunea velo-palatină, hipofaringe.

Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei “in cimp” (apariţia independentă de focare premaligne/maligne multiple), deoarece pacienţii cu cancere ale capului şi gâtului dezvoltă frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-digestiv superior. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului, pulmonului, în general la nivelul zonelor expuse la acţiunea tutunului. Riscul anual de apariţie al acestor tumori este de 4%. Datorită riscului crescut pacienţii sunt incluşi în programe de screening, care includ laringoscopie, esofagoscopie, radiografii pulmonare, citologie de spută şi bronhoscopie.

• Arborele traheo-bronşic:Acţiunea prelungită a tutunului determină hiperplazia epiteliului bronşic de suprafaţă

şi ulterior metaplazie scuamoasă, urmată de modificari displazice, carcinom in situ şi în final carcinom invaziv. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de plecare metaplazia scuamoasă. Datorită capacitaţii crescute de exfoliere a celulelor maligne, tumora poate fi detectată în stadii precoce prin examinare citologică a sputei. Creşterea tumorală este lentă şi este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ să devină o tumoră clinic manifestă.

2.6. PRECANCERELE PIELII

-keratoze produse de agenţi fizici (radiaţii), chimici;-cheilitele cronice, de obicei actinice;-boala Bowen (corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat – plăci eritematoase cu descuamare furfuracee centrală, asemanătoare leziunilor psoriazice, care histologic corespund unei proliferari intense de celule atipice);-nevul displazic congenital sau dobândit – este precursor al melanomului malign.

3. MARKERII TUMORALI

Markerii tumorali sunt substanţe care pot fi masurate cantitativ prin metode biochimice sau imunohistochimice în lichide biologice, respectiv ţesuturi şi a căror apariţie şi acumulare este asociată cu prezenţa şi dezvoltarea tumorilor maligne. MT se clasifică în doua categorii:

• produşi direcţi ai celulelor tumorale;• MT reactivi, sintetizaţi de organism ca rezultat al prezenţei neoplaziei.

3.1. MT produşi de tumoră

3.1.1. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constituenţi ai membranei celulare:

a). Antigene oncofetale:-sunt exprimate în cursul dezvoltării fetale, în general nu sunt exprimate în ţesuturile adulte şi sunt reexprimate în diverse neoplazii, dar şi în afectiuni benigne, inflamatorii -Ex.: CEA, AFP

46

Page 47: oncologie

• antigenul carcinoembrionar (CEA):-este o glicoproteina sintetizată şi secretată normal în viaţa fetală, în primele două trimestre de sarcină, de catre sacul vitelin, intestinul, pancreasul şi ficatul fetal -o expresie redusa a CEA apare normal în mucoasa colonică adultă şi în lactaţie, la nivelul glandei mamare-nu este un MT specific tisular sau tumoral, valori crescute apărând în cancere colo-rectale, gastrice, hepatocelulare, pancreatice,ovar, sân, pulmon-concentraţii crescute apar şi în afecţiuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului, gastrită cronica, ulcer gastric, hepatită cronică, ciroză, pancreatită cronică, boli cronice pulmonare, fumători

• alfa-fetoproteina (AFP):-este o glicoproteină fetală, similară albuminei, sintetizată de ficat, tractul gastrointestinal şi sacul vitelin-valori crescute apar în tumorile celulelor germinale ovariene şi testiculare,carcinoame hepatocelulare şi mai rar în neoplasme pancreatice, gastrice şi colonice-valori crescute apar şi în hepatita virală, ciroza biliară primitivă şi în sarcinile multiple

b). Mucinele:-sunt glicoproteine cu greutate moleculară mare, exprimate de epiteliile normale şi de carcinoamele plămânului, sânului, ovarului, tractului gastro-intestinal-sunt moleculele ţintă pentru anticorpii folosiţi în imunoterapia cancerului. Ex. : CA 15-3, 19-9, 125.

• CA (cancer antigen) 15-3:-este un MT de elecţie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare-este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente-aproximativ 9% din pacientele cu afecţiuni mamare benigne prezintă valori crescute -valori crescute ale CA 15-3 apar şi în cancerele ovariene, pulmonare, hepatice, dar şi în hepatita cronică, ciroză, sarcoidoză, tuberculoză, LES.

• CA 125:-este o glicoproteina exprimată pe suprafaţa epiteliului celomic şi este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie-concentraţii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar şi la 26% din pacientele cu tumori ovariene benigne-valorile crescute ale CA-125 mai apar în: carcinoame metastatice de sân, carcinomatoza peritoneală, cancere endometriale, primul trimestru de sarcină, menstruaţie, endometrioză, fibrom uterin, salpingită acută, boli hepatice (ciroză) şi inflamaţii ale peritoneului, pericardului, pleurei

• CA 19-9:-concentraţia serică creşte la pacienţii cu carcinoame pancreatice (72-100%), dar şi în cancere hepatice, gastrice şi în unele cancere colo-rectale-pancreatitele şi icterul se pot asocia cu creşterea valorilor CA 19-9

47

Page 48: oncologie

c). Antigene specifice tisulare/de diferenţiere:-sunt prezente pe suprafaţa celulelor normale şi sunt caracteristice unui anumit tip histologic tisular, într-un anumit stadiu de diferenţiere -tumorile exprimă frecvent antigenele de diferenţiere ale ţesutului de origine -sunt folosite ca markeri de diagnostic ai ţesutului de origine al tumorii -Ex:

o citokeratina-carcinoame;o vimentina-sarcoame;o PSA-neoplasme de prostată;o CD10 (CALLA), sIg. – leucemii/limfoame cu celule B;o CD4/CD8, TCR, R-ILK2 – leucemii/limfoame cu celule T.

3.1.2. Produşi de sinteză celulară:

a). Enzime:-FAL – este crescută în metastazele osoase sau hepatice, indiferent de originea tumorii primare şi în osteosarcom-LDH – indicator al volumului tumoral în limfoame şi metastazele hepatice-GGT – este crescută în metastazele hepatice, iar aportul diagnostic creşte în combinaţie cu LDH si FAL-enolaza neuron-specifica (NSE) – enzimă utilizată în diagnosticul şi monitorizarea cancerului bronho-pulmonar cu celule mici

b). Hormoni:-secreţiile hormonale pot reprezenta o secreţie normală dar în exces sau o producţie ectopică în organe non-endocrine

o β-HCG – este produsă în mod normal de placentă şi creşte în tumorile trofoblastice şi germinale testiculare;

o calcitonina si tiroglobulina – markeri ai cancerului medular tiroidian, respectiv al formelor tumorale bine diferenţiate;

o hormoni ectopici: ACTH, ADH, PTH, ai căror valori cresc în sindroame paraneoplazice, asociate de obicei cancerelor bronho-pulmonare;

o glucagonul, insulina, somatostatina – prezintă valori crescute în tumorile endocrine digestive.

c). Proteine codificate de oncogene:-amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresivităţi crescute în cancerul mamar

d). Imunoglobuline:-producţia crescută de Ig. apare mai ales în proliferările maligne ale limfocitelor B: mielom multiplu, limfoame şi leucemie limfatică cronică

48

Page 49: oncologie

3.2. Produşi reactivi

-în afara MT produşi direct de celulele tumorale, organismul eliberează ca raspuns la prezenţa tumorii o serie de substanţe care reflectă desfaşurarea reacţiilor de apărare, de tipul mecanismelor inflamatorii nespecifice sau a mediatorilor imunologici specifici-indicatorii biochimici nespecifici aparţin grupului de proteine inflamatorii de fază acută: alfa-globulinele (1 si 2), antitripsinele, haptoglobulinele, transferinele, ceruloplasminele, proteina C reactivă, feritina-creşterea valorilor proteinelor de fază acută este legată de evolutivitatea şi extensia bolii-aceste proteine nu sunt specifice pentru malignitate şi prezintă valori crescute în numeroase condiţii inflamatorii-creşterea proteinelor de fază acută este insoţită de descreşterea altor proteine plasmatice, în special albumina-reacţia imună antitumorală este monitorizată prin determinarea unor citokine: receptorii pentru ILK-2, factorul de necroză tumorala

APLICAŢII CLINICE ALE MT

-nici un MT nu are o specificitate şi o sensibilitate absolută, care să faca posibil un diagnostic de malignitate la un individ asimptomatic-aplicaţiile de elecţie ale MT sunt în aprecierea prognosticului, monitorizarea tratamentelor şi urmarirea postterapeutică-caracteristica MT este existenţa a 3 plaje de valori:1.valori normale;2.valori suspecte – pun probleme de interpretare, în sensul ca patologia benignă poate induce creşterea valorilor MT;3.valori patologice – se coreleaza cu certitudine cu afecţiunile maligne. 1. Depistare

-lipsa de specificitate nu permite utilizarea MT în acţiuni de depistare, în multe cazuri valorile crescute fiind apanajul unor afecţiuni benigne-utilizarea lor este recomandată în cazurile cu risc crescut de cancer, fiind singura posibilitate de a stabili diagnosticul într-o faza precoce:

o în sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom;

o supravegherea indivizilor cu polipoza familială include dozarea periodică a CEA;o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular;o dozarea AFP la pacienţii cirotici sau purtatori cronici ai HVB.

2. Diagnostic

-în anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau în prezenţa unor metastaze cu punct de plecare neprecizat, prezenţa sau absenţa MT poate orienta diagnosticul-d.e. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de plecare prostatic

49

Page 50: oncologie

3. Aprecierea stadiului evolutiv

-acest rol al MT se bazează pe existenţa unei relaţii liniare între volumul tumoral şi valorile MT: o creştere tumorală va fi asociată cu creşterea progresivă a MT, iar ablaţia tumorii cu scăderea acestora-este esenţiala determinarea nivelului plasmatic al MT înaintea aplicării oricărui act terapeutic; aceasta este valoarea de referinţa la care se vor raporta toate celelalte determinări efectuate în cursul monitorizării răspunsului la tratament şi al evoluţiei bolii-exereza incompletă a tumorii duce la persistenţa unor valori ridicate ale MT

4. Aprecierea prognosticului

-valorile iniţial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat, ele fiind corespondentul unui volum tumoral important-creşterea CEA în tumorile de colon şi rect este corelată semnificativ cu severitatea prognosticului

5. Monitorizarea tratamentului şi supravegherea postterapeutică

-dozarea secvenţiala a MT permite corelarea valorilor lor cu evoluţia favorabilă sau nefavorabilă a bolii-un tratament eficace local sau sistemic trebuie să ducă la normalizarea valorilor MT-valorile staţionare corespund unei rezistenţe la tratament care în acest caz trebuie modificat-creşterea valorilor MT după o scădere iniţiala a nivelurilor serice denotă fie recidiva locală, fie metastazare la distanţă şi poate preceda cu citeva luni manifestarile clinice

C 5

50

Page 51: oncologie

SINDROAME PARANEOPLAZICE

Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne şi simptome clinice asociate neoplaziilor fără legatură directă cu manifestarile locale ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.

Evoluţia SP este paralelă cu cea a neoplaziei, iar tratamentul neoplaziei determină dispariţia sindromului paraneoplazic. Ca urmare, SP pot fi utilizate ca markeri tumorali în monitorizarea răspunsului la tratament şi în detectarea recidivelor. Pot reprezenta primul semn al bolii, iar identificarea lor este critică pentru diagnosticul precoce al cancerului. În anumite cazuri boala nu este tratabilă, dar simptomele şi complicaţiile sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate.

Etiologia şi patogeneza sindromelor paraneoplazice:

Sindroamele paraneoplazice apar prin următoarele mecanisme:1. Secreţie de proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de creştere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP), imunoglobuline şi enzime (FAL) produse şi eliberate de tumoră.2. Fenomene autoimune prin producţie de anticorpi cu reactivitate incrucişată sau producţie de complexe imune şi supresie imună.3. Producţie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producţie de hormoni biologic inactivi.4. Realizarea unor “contacte interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate.5. Mecanisme necunoscute.

1. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice

-corespund unui ansamblu de manifestări clinice şi biologice legate de prezenţa unei secreţii hormonale ectopice de către un ţesut neoplazic derivat dintr-un ţesut fără prezenţa normală a unei asemenea secreţii-conform definiţiei SP, trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreţiei hormonale ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie în insulinoame)

Sindrom Secreţie hormonală NeoplaziiSindrom Scwartz-Bartner ADH SCLCSindrom Cushing ACTH SCLCHipoglicemie Peptide insulin-like Tumori mezenchimatoaseGinecomastie HCG Cancere bronho-pulmonareGalactoree Prolactina Cancere bronho-pulmonare

Carcinom renal

1.1. Sindromul de secreţie ectopică de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau sindromul Cushing paraneoplazic

51

Page 52: oncologie

-sindromul apare cu frecvenţă egala la barbaţi şi femei, la vârste de 40-60 ani, mai tardiv ca în sindromul Cushing clasic-substanţa secretată este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina (POMC), iar sd. Cushing clinic manifest apare numai în acele tumori care sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH activ biologic-trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%), în special cu celule mici, cancerele timice (15%) şi pancreatice (10-15%)-evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu neoplazia-în forma sa tipică, diagnosticul de sd. Cushing paraneoplazic poate fi evocat în prezenţa unui sindrom Cushing cu evoluţie rapidă – HTA, anomalii SNC cu psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţia anormală a ţesutului adipos, sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate, echimoze, atrofie musculară proximală şi o alcaloză metabolică hipokaliemică-simptomele frecvente în sd. Cushing clasic şi anume: obezitatea facio-tronculară, osteoporoza, vergeturile, sunt frecvent absente în sd. Cushing paraneoplazic-în unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloză metabolică, hipokaliemie, kaliureză crescută, diabet precoce şi intens-nivelul constant mărit de ACTH produce o hiperplazie suprarenală cu hipersecreţie de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi evidenţiată prin dozarea cortizolului plasmatic, 17-OH steroizi urinari, cortizolului urinar, 17-cetosteroizilor urinari -diagnosticul diferenţial se face cu adenomul hipofizar şi afecţiunile suprarenalei-tratamentul constă în tratamentul neoplaziei şi a anomaliilor metabolice, care adesea sunt cauzele dominante ale morbidităţii; chimioterapia nu poate controla singură secreţia ectopică de ACTH şi se asociază cu medicamente ce controlează excesul de glucocorticoizi:1. Metyrapon (250-600 mg./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală;2. Ketoconazol (400-800mg./zi) – are acţiune rapidă şi toxicitate redusă;3. Aminoglutetimid (1.000-1.500mg./zi) – cu acţiune pe glanda suprarenală;4. Octeotrid (100-300mg. s.c. la 8h) – cu acţiune pe receptorii somatostatinici tisulari;5. Bromocriptina (20-30mg./zi) – cu acţiune pe receptorii dopaminergici.

1.2. Sindromul de secreţie inadecvata de ADH (SIADH; Sd. Schwartz-Bartner)

-ADH sau arginin-vasopresina este secretată de hipotalamus şi are rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice ( 286-294 mOsm/l)-în 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare în cancerul pulmonar cu celule mici şi se datorează secreţiei tumorale de ADH-SIADH se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mentală) -crizele comiţiale pot completa tabloul clinic când sodiul plasmatic scade<120mEq/l-simptomele severe pot culmina cu coma, datorită edemului cerebral-criteriile de diagnostic ale SIADH sunt:1. hiponatremie de diluţie (Na+ seric<135mEq/l);2. sodiu urinar crescut (>20mEq/l);

52

Page 53: oncologie

3. osmolaritate urinară crescută (>100mOsm/l);4. osmolaritate serică scazută(<275-280mOsm/l);-diagnosticul diferenţial include:1. hiponatremia asociată cu depleţia volemică şi valori ale Na+ urinar<20mEq/l (vărsături, sechestrare de lichide, diaree, traspiraţii excesive); Na+ urinar>20mEq/l cu depleţie volemica poate fi consecinţa folosirii diureticelor, pierderii renale de sare, administrării de corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice şi acidozei tubulare renale.2. hiponatremie asociată expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficienţa renală acută sau cronică.-tratamentul constă în tratamentul tumorii primare, iar tratamentul simptomatic se bazează pe restricţia hidrică (500 ml. /zi)-în caz de eşec se recurge la diuretice de ansă (Furosemid)

1.3. Hipercalcemia paraneoplazică

-hipercalcemia este considerată paraneoplazică daca survine într-un cancer în absenţa metastazelor osoase, cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapar în cazul recidivei-hipercalcemia paraneoplazică se datorează secreţiei de hormon PTH-like, citokine şi prostaglandine care activează osteoclastele-hipercalcemia paraneoplazică apare în cancerele epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere ovariene, renale-tabloul clinic cuprinde manifestări:

o gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, constipaţie);o neurologice (astenie, oboseală, depresie, letargie, comă);o renale (poliurie, insuficienţa renală);o cardiovasculare (hipovolemie, tulburări de ritm, stop cardiac);o electrolitice (hipokaliemie, hipomagnezemie).

-tratamentul constă în rehidratare şi forţarea diurezei cu furosemid pentru creşterea excreţiei calciului-tratamentul medicamentos constă în administrarea de calcitonina sau bifosfonaţi (clodronat, pamidronat)

2. Sindroame paraneoplazice neurologice

-apar prin stimularea de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate incrucişată-paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regresează decât rar după tratamentul neoplaziei, datorită caracterelor definitive ale leziunilor neurologice-este dificilă excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile metastatice, complicaţiile iatrogene (chimio-radioterapie), complicaţiile infecţioase (leucoencefalopatia multifocală progresivă), complicaţiile metabolice şi carenţiale, diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroză.-SP neurologice pot fi sistematizate în raport cu segmentul interesat: cerebrale, spinale, ale nervilor periferici sau juncţiunilor neuro-musculare

53

Page 54: oncologie

Sindrom Neoplazii asociate/Comentarii1. Cerebral:-degenerescenţa cerebrală subacută -evoluţie rapidă spre demenţă; CBP2. Spinal:-scleroza laterală amiotrofică-mielopatie subacută, neuropatie motorie subacută

-CBP-CBP, limfoame

3. Nervi periferici:-neuropatie senzitivă, neuropatie senzitivo-motorie periferică

-CBP

4. Musculatura şi jonctiune neuromusculară:-polimiozite si dermatomiozite-sindrom miastenic Eaton-Lambert

-miastenia gravis

-CBP, stomac, ovar-scaderea forţei musculare care intereseaza în special centura pelvina şi coapsele, uscăciunea gurii, tulburări de deglutiţie, parestezii periferice; CBP, stomac, ovar-timoame, limfoame, sân

3. Sindroame paraneoplazice dermatologice

-se datorează stimulării de către tumoră a producţiei de anticorpi cu reactivitate încrucişată şi a producţiei de citokine

Boala Neoplazii asociate

Comentarii

Acanthosis nigricans -gastric -hiperpigmentare cutanată (gri murdar) sub forma unor pete confluente în placarde rugoase, ce apar progresiv şi simetric pe axile, pliuri de flexie, gât, ombilic, şanţ submamar

Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trelat)

-limfoame, cancere gastro-intestinale

-debut rapid al unui număr mare de veruci seboreice

Sindromul Sweet -hemopatii maligne

-papule roşii, dureroase localizate pe faţă, membre, gât şi asociate cu febră şi neutrofilie

Eritemul necrotic migrator -pancreas -zone de eritem veziculos şi eroziv pe membre, asociat frecvent cu stomatită

Sindromul Basex (acrokeratoza paraneoplazică)

-pulmon (carcinom epidermoid)

-leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore, nepruriginoase, ce apar pe extremităţile membrelor bilateral, rădăcina nasului, pavilionul urechilor, coate, unghii, genunchi

4. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare

4.1. Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie-Bamberger)

-se asociază în 80% din cazuri cu un CBP, cel mai frecvent epidermoid-în forma sa clinic completă HOA asociază:

54

Page 55: oncologie

o sindromul articular;o tulburări vasomotorii;o periostoză radiologică.

-manifestările articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute şi cronice care mimează o artrită reumatoidă-hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant după o perioadă de evoluţie; mâinile şi picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide -periostoza se evidenţiază radiologic şi prezenţa sa este indispensabilă pentru diagnostic: aspect radiografic de manşon fin osos la nivelul corticalei, de care rămâne separată printr-un lizereu clar -după eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, dar hipocratismul digital persistă mult timp

5. Sindroame paraneoplazice hematologice

-se datorează producţiei tumorale de anticorpi (d.e. anticorpi anti-trombocitari, cu apariţia trombocitopeniei), producţiei de hormoni (d.e. eritropoetina), producţiei de citokine -SP hematologice apar cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar (2%) în tumori solide

Sindrom Neoplazii asociate/Comentarii1. Anomalii ale liniei eritrocitare:-Anemie hemolitică autoimună-Eritrocitoză

-limfoproliferări B; hemoliză, în principal cu sediu splenic, determină o anemie periferică cronică cu reticulocitoză şi splenomegalie; spre deosebire de AHAI idiopatice, cele paraneoplazice nu răspund decât rar la corticosteroizi, iar tratamentul este reprezentat de cel al neoplaziei-cancer renal; tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipică: creşterea masei eritrocitare fără splenomegalie, fără trombocitoză sau reacţie leucocitară (diagnostic diferenţial cu policitemia vera)

2. Anomalii ale liniei leucocitare:-Eozinofilia

-se asociază tipic cu boala Hodgkin şi mycosis fungoides şi mai rar cu alte limfoame şi tumori solide (adenocarcinoame); rar, numărul de eozinofile creşte foarte mult şi apare sindromul Loeffler, caracterizat prin infiltrate pulmonare nodulare, tuse şi febra.

3. Anomalii ale trombocitelor/hemostazei:-Trombocitoză-CID

-leucemii, limfoame, carcinoame-leucemie acută (în special promielocitară-LAM 3), cancerul de prostată, pancreas, bronho-pulmonar; cel mai frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului, fibrinei şi al produşilor de degradare al acestora şi trombocitoză, ceea ce reprezintă un CID cronic compensat cu fibrinoliză; în leucemia acută promielocitară şi adenocarcinoame poate apare CID acut cu consum de trombocite, factori de

55

Page 56: oncologie

coagulare şi sângerări; diagnosticul este sugerat de: trombocitopenie, hipofibrinogenemie, modificarea testelor de cogulare (timp de protrombină) şi produşi de degradare ai fibrinei pozitivi; tratamentul constă în administrarea de plasmă proaspată (factori de coagulare), trombocite şi heparină în CID acut; utilizarea doar a heparinei se face în cazul complicaţiilor trombembolice care pot apare în CID cronic

6. Manifestări generale paraneoplazice

6.1. Sindromul anorexie-caşexie

-caşexia este un sindrom complex care constă în anorexie, pierdere ponderală, emaciere, astenie şi multiple disfuncţii ale diferitelor organe-cauzele caşexiei sunt multiple şi includ anomalii metabolice induse de tumoră (secreţia de citokine-TNF- caşectina, IFN-gamma, ILK1, majoritatea fiind produse de organism ca răspuns la prezenţa tumorii), la care se asociază diverşi factori locali (hemoragii, tulburări de tranzit intestinal, malabsorbţie) cu realizarea unei balanţe proteice şi energetice negative, având ca rezultat caşexia-anorexia este un fenomen care apare precoce în evolutia bolii, înainte de scăderea în greutate şi se datorează producerii de către tumoră a unor substanţe, cum sunt serotonina şi triptofanul, care acţionează selectiv asupra SNC, în special asupra hipotalamusului-alterarea gustului şi intoleranţa la proteine sunt produse de creşterea ureei sangvine, iar senzaţia de saţietate este atribuită gluconeogenezei-instalarea caşexiei tumorale este un proces care se desfasoară în următoarele etape:

• tumora acţionează ca o capcană de azot, celulele tumorale utilizând aminoacizii mai eficient decât gazda pentru gluconeogeneză şi sinteză proteică;

• gazda reciclează lactatul pe care tumora îl produce în cursul glicolizei anaerobe; organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoză, pierderea de energie fiind foarte mare şi putând atinge 30-40% din aportul caloric zilnic;

• organismul răspunde la solicitările tumorii prin intensificarea degradării proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogeneză în ficat; principalele surse endogene de energie în cursul scăderii în greutate sunt trigliceridele din ţesutul adipos şi respectiv proteinele musculaturii scheletice;

• tumora poate interveni şi direct în agravarea tulburărilor de nutriţie, împiedicând prin localizarea ei anatomică desfaşurarea normală a proceselor de digestie şi absorbţie, cum este cazul localizarilor faringiene, esofagiene, gastrice, intestinale;

• ultima etapă corespunde caşexiei tumorale constituite, caracterizată de o balanţa energetică şi proteică accentuat negativă, cu hipoalbuminemie, scădere ponderală marcată, anemie, leucopenie, anergie; în aceasta etapa rezistenţa organismului este redusă la minimum şi complicaţiile posterapeutice şi infecţioase sunt frecvente şi grave putând duce la decesul bolnavului.

-scaderea ponderala este un factor independent de prognostic

56

Page 57: oncologie

-orice scădere în greutate mai mare de 5% afectează negativ prognosticul, supravieţuirea pacienţilor fiind semnificativ mai redusă, independent de stadiul clinic

6.2. Febra

-30% din pacienţii diagnosticaţi cu cancer prezintă febră într-un anumit moment al evoluţiei bolii-cauzele febrei la pacienţii oncologici sunt: infecţiile, tumora, medicamente, administrare de sânge, boli autoimune-febra paraneoplazică este definită de creşterea temperaturii, fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive; este rebelă la tratamentele antitermice si antiinfecţioase şi dispare rapid după prima cură a neoplaziei, reaparând în cazul recidivelor-fiziopatologia presupune existenţa unor substanţe pirogene eliberate de celulele tumorale, leucocite şi alte celule (în special celulele Kupffer în hepatoame sau metastaze hepatice)-febra apare cel mai frecvent în: boala Hodgkin, leucemii acute, sarcoame osoase, tumori renale

6.3. Amiloidoza

-este determinată de acumularea în ţesuturi a amiloidului-cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC, sifilis, infecţii cronice, colagenoze-ca SP apare asociată cu macroglobulinemia Waldenstrom, boala Hodgkin, LMNH, carcinoame renale, vezică şi col uterin-tabloul clinic este reprezentat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică şi tulburări neuro-vegetative-diagnosticul se bazează pe punerea în evidenţa a depozitelor de amiloid (coloraţie în roşu de Congo) în biopsiile de mucoasă rectală şi gingivală-tratamentul ameliorează inconstant tabloul clinic, încetinind probabil evoluţia leziunilor

C6

DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE, BILANŢUL PRETERAPEUTIC ŞI STADIALIZAREA CANCERULUI

DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE

-principalul deziderat este detectarea neoplaziei în stadiile precoce, în care vindecarea este posibilă

57

Page 58: oncologie

-în momentul diagnosticului 1/3 din pacienţi prezintă tumori localizate, 1/3 prezintă afectare ganglionară regională, iar o 1/3 prezintă metastaze

Principii de diagnostic în cancer

1. Certitudinea diagnosticului de cancer:-diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice şi datele clinice, este susţinut de mijloacele de investigaţie imagistice şi biologice, dar este stabilit cu certitudine numai de examenul histopatologic -nu se va începe un tratament specific neoplaziei fără un diagnostic de certitudine -excepţii de la această regulă o constituie localizările dificil de abordat bioptic sau stadiile avansate ce impun începerea unui tratament -în aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncţie aspirativă cu ac subţire2. Precocitatea diagnosticului de cancer:-diagnosticul precoce semnifică stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer în stadiile curabile ale acestuia -majoritatea neoplaziilor prezintă în cursul evoluţiei o fază localizată, suficient de lungă pentru a permite un diagnostic şi un tratament precoce, cu obţinerea de rezultate mai bune -astfel, şansele de vindecare într-un cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%, în timp ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect), supravieţuirea este de 10-15% la 5 ani -precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiţionează rezultatele terapeutice şi şansele de vindecare3. Diagnosticul oncologic complet:-include diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) şi agresivităţii tumorii -sunt necesare precizarea tipului histopatologic şi a altor factori histopatologici cu valoare prgnostică precum: starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime (d.e. melanom malign, tub digestiv, vezică urinară), gradul de diferenţiere tumorală (G) sau alţi markeri tumorali cu valoare prognostică şi în supravegherea recidivelor tumorale

Etapele diagnosticului în oncologie

1. Diagnosticul clinic

A. Semne/simptome directe de malignitate:-sunt cele mai sugestive, fiind expresia prezenţei unei mase tumorale -masa tumorala poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor şi poate fi depistată întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică)

58

Page 59: oncologie

-adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70% din pacienţi, iar cauzele cele mai frecvente sunt: limfoamele, cancerele ORL, mamare, bronho-pulmonare, melanoamele şi cancerele digestive-palparea tumorii este o circumstanţa relativ rară, cu excepţia tumorilor în stadii avansate sau situate în organe accesibile: sân, testicul, sarcoamele de părţi moi ale trunchiului şi extremităţilor, sistem osos, tegumente şi mucoase -un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice în stadiile iniţiale, care reprezintă şi una din cauzele principale a întârzierii diagnosticului-cele 7 simptome de “alarma” determinate de o tumora malignă sunt:1. modificări ale tranzitului intestinal obişnuit, tulburări funcţionale digestive sau urinare;2. modificarea aparentă a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar);3. o plagă care nu se vindecă, o tumefacţie care nu dispare;4. hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii;5. un nodul palpabil;6. tulburări permanente de deglutiţie;7. persistenţa disfoniei sau tusei iritative.B. Semne/simptome indirecte de malignitate:-sunt mai frecvente decât cele directe şi au un caracter funcţional, determinând pacientul să se prezinte la medic:1. scurgeri anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavităţii bucale; scurgerile hemoragice sunt patognomonice (d.e. metroragii în climax în cancerul de corp uterin);2. semne de compresiune: neurologică (sindrom de hipertensiune intracraniană şi semne de focar), mediastinale (sindrom de venă cavă superioară cu edem în pelerină, turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate venoase);3. tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie;4. nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip sciatic;5. sindroame paraneoplazice endocrine, hematologice, osteoarticulare, dermatologice;6. semne sistemice nespecifice: febră prelungită, scădere ponderală, prurit, anorexie, transpiraţii profuze.

2. Diagnosticul imagistic

-nici un examen imagistic nu inlocuieşte examenul histopatologic pentru stabilirea diagnosticului de cancer-tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde, în vederea stabilirii diagnosticului-odată confirmat diagnosticul de cancer, imagistica joaca un rol important în stabilirea extensiei tumorale locale, regionale şi metastatice, detectarea recăderilor după tratamentul curativ şi monitorizarea răspunsului la terapie -alegerea mijloacelor imagistice diferă în funcţie de sediul de organ, tipul de tumoră în cauză, extensia sa clinică şi altele

Metoda Utilizare în oncologie

59

Page 60: oncologie

Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale).Abdomen (suspiciune de ileus/perforaţie).Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte).Sân (screening, diagnostic).

Angiografia Diagnostic: angioame, angiosarcoame, neo-vascularizaţie tumorală.Preoperator: variabilitatea vascularizaţiei anatomice, infiltrarea neoplazică a vaselor mari.

Echografia Diagnostic diferenţial între chisturi şi tumori solide.Ghidarea biopsiilor cu ac fin. Stadializare bună pentru invazia murală şi adenopatii în endosonografie.

CT Diagnostic şi stadializare.Ghidarea biopsiilor cu ac fin.

RMN Diagnostic şi stadializare, în special localizari SNC, sistem musculo-scheletic şi pelvis.Avantaje: imagini multiplanare.Limitări: vizualizarea slaba a ganglionilor, nu prezinta avantaje faţă de CT la torace şi mediastin.

Scintigrafia Diagnostic, stadializare, monitorizare în tumorile şi metastazele osoase (Tc99) şi cancerul tiroidian (I131).

3. Diagnosticul de laborator

-examinări uzuale: hemo-leucograma, VSH, fibrinogen, etc.;-examinări specifice: markerii tumorali;

BILANŢUL PRETERAPEUTIC

-după stabilirea diagnosticului de malignitate este necesară efectuarea de investigaţii specifice fiecărei localizari tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor, aprecierea agresivităţii bolii şi a reactivităţii pacientului

1. Determinarea extensiei reale a bolii

-natura investigaţiilor depinde de extindere şi istoria naturală a localizării respective-investigarea corectă presupune efectuarea unui minim de examinări obligatorii care pe lângă stabilirea extensiei locale a tumorii primare urmăresc stabilirea prezenţei sau absenţei determinărilor secundare-minimum necesar de investigaţii este stipulat în normele internaţionale de clasificare şi standardizare pentru fiecare localizare

2. Diagnosticul de evolutivitate şi aprecierea agresivităţii bolii

-potenţialul biologic evolutiv al unei tumori se manifestă prin ritmul de creştere tumorală-stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza următoarelor date:

60

Page 61: oncologie

o anamnestice: furnizează date asupra creşterii în dimensiuni a unei tumori palpabile;

o clinice: prezenţa semnelor inflamatorii nespecifice (edem, eritem);o obiective: măsuratori directe sau imagistice ale creşterii tumorale la diferite

intervale;o de laborator: valorile iniţiale şi evoluţia lor pentru markerii biologici specifici.

3. Reactivitatea bolnavului

-efectele bolii asupra organismului, în afara semnelor specifice bolii, se manifestă prin scăderea capacităţii de efort, a curbei ponderale, iar evaluarea lor se face prin aprecierea statusului de performanţa-după cum pacientul este capabil să se îngrijească singur, să efectueze o anumită activitate zilnică, să lucreze şi după cât de intense sunt manifeste semnele bolii, se acordă un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala Karnofsky, respectiv Zubrod (WHO)/OMS/ECOG:

Indicele de performanţă apreciat dupa scala Zubrod:

0 activitate normală;1 simptome uşoare; activitate fizică restricţionată (capabil să traiască cu semne

tolerabile de boală);2 stă <50% din timp în pat;3 stă >50% din timp în pat;4 incapabil de activitate fizică; 100% din timp în pat.

-determinarea reactivităţii organismului prin statusul de performanţă este importantă în stadiile local-avansate sau metastatice, pentru selecţionarea pacienţilor care beneficiază de tratamente agresive

PRINCIPIILE STADIALIZǍRII TUMORILOR MALIGNE

-stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a neoplaziei -printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului şi indicaţiilor terapeutice în oncologie, cele ce privesc tumora (sediu, dimensiuni, rapoarte anatomice, prezenţa adenopatiilor sau metastazelor) sunt în general exprimate sub forma unei categorii stadiale (cod)-aceasta permite includerea pacientului într-un grup cu indicaţii terapeutice şi prognostice similare, facilitează schimbul de informaţii prin stabilirea unui limbaj propriu şi contribuie la cercetarea şi progresul terapeutic -pentru a răspunde la aceste obiective, codul (categoria stadială) trebuie să fie universal, iar metodele de investigare propuse trebuie să fie universal acceptabile, accesibile şi simplu de efectuat-clasele definite prin acest cod trebuie să fie cât mai precise şi să reflecte un prognostic gradual

61

Page 62: oncologie

-stadializarea se face în general după sistemul TNM care se bazează pe evaluarea a 3 componente:• T: extensia tumorii primare;• N: prezenţa sau absenţa extensiei la ganglionii limfatici regionali;• M: prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă.-prin adăugarea unei numerotări de la 1 la 4 la fiecare componentă, se indică extensia bolii

1. Reguli generale ale clasificării TNM

1. Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic. Cazurile care nu sunt confirmate histopatologic se raportează separat.2. Există două clasificări TNM pentru fiecare localizare anatomică şi anume:(a). Clasificarea clinică (pre-terapeutică) TNM sau cTNM, care se bazează pe un minimum de investigaţii efectuate înaintea tratamentului: examen clinic, imagistică, bronhoscopie, endoscopie, etc.(b). Clasificarea patologică (post-chirurgicală) pTNM, care se bazează pe examenul histopatologic. Clasificarea pTNM nu înlocuieşte clasificarea cTNM în cazurile operate; clasificarea TNM preoperatorie rămâne neschimbată şi pTNM este înregistrată separat. Evaluarea patologică a tumorii primare (pT) impune rezecţia tumorii primare sau o biopsie care să poata evalua cea mai mare categorie de pT. Evaluarea patologica a adenopatiei regionale impune rezecţia ganglionilor limfatici regionali pentru a putea certifica absenţa metastazelor ganglionare regionale (pN0) sau pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. Evaluarea patologică a metastazelor la distanţă (pM) impune examinări histopatologice.3. După stabilirea categoriilor de T, N si M sau/şi pT, pN si pM, acestea trebuie grupate pe stadii. Odată stabilită clasificarea TNM şi gruparea pe stadii, aceasta nu mai poate fi schimbată. Stadiul clinic (cTNM) furnizează informaţii privind selectarea tratamentului optim, iar stadiul patologic (pTNM) oferă informaţii prognostice.4. Daca există dubii în privinţa corectitudinii categoriilor de T, N sau M, va fi selectată cea mai mică categorie (mai puţin avansată).5. În cazul tumorilor multiple, simultane, situate în acelaşi organ, va fi clasificată tumora cu cea mai înaltă categorie de T, iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze, d.e. T2 (5). În cazul cancerelor simultane situate în organe pereche, fiecare tumora trebuie clasificată independent.

2. Clasificarea clinică TNM

• T: tumoră primară:Tx: tumora primara nu poate fi evaluată;To: fără evidenţa de tumoră primară;Tis: carcinom in situ;T1, T2, T3, T4: creşterea în dimensiuni şi/sau a extensiei locale a tumorii primare.

• N: ganglionii limfatici regionali:Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi;

62

Page 63: oncologie

No: fără adenopatie regională;N1, N2, N3: extinderea afectării ganglionilor limfatici regionali;Extensia directă a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este clasificată în TNM în categoria N. Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici, alţii decât cei regionali, sunt clasificate în TNM în categoria M.

• M: metastazele la distanţă:Mx: metastazele la distanţă nu pot fi evaluate;Mo: fără metastaze la distanţă;M1: metastaze la distanţă.

Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0, iar cazurile cu metastaze la distanţă ca stadii IV.

• G: gradul de diferenţiere histopatologică (gradding-ul histologic):Gx: gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat;G1: bine diferenţiat;G2: moderat diferenţiat;G3: slab diferenţiat;G4: nediferenţiat.

DEPISTAREA PRECOCE ÎN CANCER -depistarea cancerului se referă la procesul prin care un număr mare de indivizi dintr-o populaţie sunt supuşi unuia sau mai multor teste destinate să descopere cancerele oculte -depistarea reprezintă descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient care nu prezintă semnele clinice de boală -termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce şi implică testarea populaţiei asimptomatice în vederea descoperirii bolii în stadiul preclinic-diagnosticul precoce semnifică descoperirea într-un stadiu incipient a bolii existente în faza simptomatică, simptomele alertând pacientul care se prezintă la medic-obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalităţii şi morbidităţii -pentru a fi adecvate unui program de screening, neoplasmele trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

o incidenţă crescută ;o mortalitate şi morbiditate crescute;o prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică;o evoluţie preclinică detectabilă, faza preclinică nemetastatică lungă;o detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor;o testul de screening să aibă specificitate şi sensibilitate înaltă, cost scăzut,

dezavantaje şi disconfort minime.

Cancer Test de screening Mamar 1. Mamografie.

2. Examinarea clinică a sânilor.

63

Page 64: oncologie

3. Autoexaminarea sânilor.În absenţa factorilor de risc, screeningul constă în: autoexaminare lunară la femeile peste 20 ani, examinare clinică la fiecare 3 ani la femeile între 20-40 ani şi anual după 40 ani, mamografie la fiecare 1-2 ani între 40-49 ani şi anual după 50 ani.În prezenţa factorilor de risc, screeningul constă în: autoexaminare lunară, examinare clinică la 6 luni şi mamografie anuală.

Col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau).Se recomandă test cito-vaginal anual la toate femeile peste vârsta de 18 ani, active sexual. Dacă 3 teste consecutive Pap au fost normale, examinările se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani).

Colo-rect 1. Testul pentru hemoragii oculte în scaun.2. Sigmoidoscopia.3. Colonoscopia.În absenţa factorilor de risc, screeningul constă în: tuşeu rectal anual de la vârsta de 40 ani, de la 50 ani se face anual şi test pentru hemoragii oculte în scaun şi sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani.

Prostata 1. Tuşeu rectal.2. Antigenul specific prostatic (PSA).3. Ultrasonografia rectală.Depistarea precoce începe de la 50 ani.

FACTORII DE PROGNOSTIC

-un factor prognostic este definit ca aceea variabilă clinică, biologică sau terapeutică existentă la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniţial, care este asociată cu o influenţa semnificativă statistic asupra supravieţuirii generale sau a supravieţurii fără semne clinice de boală

Rolul factorilor de prognostic

1. stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor, de predicţie a răspunsului la tratament;2. identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară, care să beneficieze de o anumită terapie (“individualizarea” tratamentului);3. diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la pacienţii cu prognostic favorabil;

Clasificarea factorilor prognostici

1. factori legaţi de boală (de tumoră malignă);2. factori legaţi de pacient;3. factori iatrogeni (legaţi de terapie şi personalul medical) ;4. factori legaţi de posibilitatea de urmărire după tratament.

64

Page 65: oncologie

1. Factorii legaţi de neoplazie

1.1. Factorii histologici:a). tipul histologic: -reprezintă unul din factorii prognostici cei mai importanţi pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic şi localizare;b). gradul de diferenţiere histologică: -este un factor de prognostic independent şi un element de decizie terapeutică -G1 este asociat cu un prognostic favorabil, iar G4 cu un prognostic nefavorabil c). gradul de invazie: -infiltrarea neoplazică în ţesuturile subiacente, invazia vasculară influenţează semnificativ prognosticul -invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate pentru diseminare hematogenă şi implicit de prognostic nefavorabil -invazia vaselor limfatice se asociază cu un risc crescut de recidive locale şi la distanţă.1.2. Factorii clinici:-extensia bolii este unul din cei mai importanţi factori de prognostic -stabilirea extensiei bolii în cadrul bilanţului preterapeutic se face utilizând clasificarea TNMa). extensia loco-regională: -dimensiunea tumorii (măsurată în diametrul său maxim) are o valoare prognostică semnificativă-cu cât dimensiunile tumorii primare sunt mai mari, prognosticul este mai rezervat, indiferent de localizare sau tipul histologic -creşterea volumului tumoral este corelată şi cu alte elemente nefavorabile de prognostic, cum sunt incidenţa crescută a invaziei ganglionare regionale, riscul crescut de recidive locale sau metastaze la distanţă-dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic, deoarece multe tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluţie extrem de agresivăb). extensia ganglionară: -invazia ganglionilor regionali are semnificaţie prognostică nefavorabilă, indiferent de localizarea tumorii primare şi corespunde unui risc crescut, atât pentru recidive loco-regionale, cât şi pentru metastaze la distanţă-severitatea prognosticului este corelată cu numărul de ganglioni invadaţi şi localizarea lor topografică mai mult sau mai puţin distală de tumora primarăc). diseminarea la distanţă: -descoperirea metastazelor în momentul bilanţului preterapeutic (30% din cazuri) reprezintă un factor de prognostic nefavorabil, care anulează semnificaţia altor factori prognostici-anumite cancere (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cancere testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice-metastazele cu localizări diferite au semnificaţie prognostică diferită (d.e. în cancerul mamar, metastazele cutanate şi osoase sunt hormonoresponsive şi prezintă un prognostic mai bun faţa de metastazele viscerale-pulmon, ficat, creier)1.3. Factorii biologici:-nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul agresiv al bolii

65

Page 66: oncologie

-principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt:a). imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu;b). LDH, AFP si HCG în cancerele testiculare non-seminomatoase;c). antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatei;d). catepsina D în cancerele mamare;e). dozarea receptorilor estrogenici şi progesteronici la pacientele cu cancer mamar;f). procentul de celule în faza S (numărul de celule care se divid activ);g). anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar.1.4. Factorii terapeutici:a). evoluţia preterapeutică: -neoplazia în stadiu localizat, fără prezenţa adenopatiilor ganglionare regionale, cu evoluţie de durată, sugerează o evoluţie ulterioară favorabilă -din contră, o tumoră cu debut clinic recent, cu creştere rapidă în dimensiuni, cu prezenţa eventuală a metastazelor are prognostic nefavorabilb). tratamentul iniţial: -corectitudinea primei secvenţe terapeutice are o mare importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilorc). tratamentele anterioare: -terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primared). stadiul patologic: -interesarea unor organe la distanţă sau extensia loco-regională a tumorilor solide, verificată histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionară sau seroasă, numărul ganglionilor invadaţi şi sediul acestora) este un factor de prognostic nefavorabile). simptomele şi semnele asociate: -d.e. febra, transpiraţiile, pierderea ponderală în limfoame sunt semne de prognostic nefavorabil

2. Factorii legaţi de pacient

2.1. Vârsta:-în unele neoplazii vârsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d.e. femeile cu cancere mamare, cu tumori>1cm. în diametru, cu receptori estrogenici negativi, cu vârsta sub 35 ani, reprezintă grupa de prognostic nefavorabil în cadrul grupei de paciente fără invazia ggl. axilari) -vârstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice, care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv2.2. Starea generală a pacientului:-este unul dintre cele mai importante elemente prognostice, mai ales în cazul neoplaziilor în faze local-avansate sau diseminate care necesită tratamente agresive -starea generală a pacientului (“statusul de performanţă”) este evaluată cu ajutorul scalei Karnofsky sau Zubrod (WHO)/OMS/ECOG2.3. Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural:-condiţionează acceptarea tratamentului şi participarea pacientului la programul terapeutic

66

Page 67: oncologie

3. Factorii iatrogeni

-dintre factorii iatrogeni se pot menţiona: precocitatea diagnosticului, corectitudinea tratamentului iniţial şi pluridisciplinar, dotarea tehnică şi condiţiile terapeutice.

C7

TRATAMENTUL CANCERULUI

Principii generale ale deciziei terapeutice în cancer

-orice decizie terapeutică în cancer este precedată de o etapă de bilanţ global, care urmăreşte să întrunească elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice, biologice şi imagistice-elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate în definirea factorilor prognostici caracteristici fiecărui pacient:

67

Page 68: oncologie

o tumora malignă (stadiul, tipul histopatologic, markerii de agresivitate); o pacientul (sex, vârstă, statusul biologic, boli asociate);o actul medical (momentul diagnosticului, metodele terapeutice efectuate, gradul

de dotare şi experienţa oncologică a terapeuţilor).-cunoaşterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice diferenţiate, în funcţie de grupa de risc -ca regulă generală în oncologie, prima secvenţă terapeutică prezintă o valoare prognostică importantă sub aspectul corectitudinii indicaţiei şi a calităţii aplicării -orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvenţe terapeutice influenţează negativ rezultatul final-pentru tumorile localizate, fără semne de diseminare la distanţă se impune aprecierea markerilor de agresivitate (histopatologici şi tumorali) cu valoare predictivă asupra potenţialului metastatic-atunci când potenţialul metastatic este scăzut (tumori cu evoluţie lentă, bine diferenţiate), tratamentele locale (chirurgia şi radioterapia) sunt susceptibile de a determina singure vindecarea-un potenţial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-hormono, imunoterapia)-decizia terapeutică trebuie să ţina cont şi de efectele secundare asociate în funcţie de starea generală şi potenţialul biologic al pacientului

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN ONCOLOGIE

Indicaţiile tratamentului chirurgical în cancer

1. tratarea unor leziuni cu potenţial înalt de transformare malignă-rol profilactic;2. stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii şi tipului histopatologic de malignitate-rol diagnostic;3. determinarea extensiei reale a bolii-rol în stadializare;4. tratamentul tumorilor maligne:a). cu intenţie de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu extensie loco-regională;b). în scop citoreductiv în formele avansate;c). în scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii;d). tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;e). cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;f). în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă;g). chirurgia urgenţelor oncologice.

1. Rolul profilactic al chirurgiei

-este reprezentat de chirurgia de exereză în situaţii cu risc crescut de transformare malignă:

Condiţii predispozante Neoplazie asociată Chirurgie profilactică

68

Page 69: oncologie

1. Criptorhidrie Testicul Orhiopexie2. Polipoză colonică Colon Colectomie3. Colită ulcerativă Colon Colectomie4. Cancer de sân familial Sân Mastectomie7. Cancer de ovar familial Ovar Ooforectomie

2. Rolul diagnostic al chirurgiei

-constă în obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic -metodele de prelevare a ţesuturilor pentru examenul histopatologic includ:a). Puncţia biopsie cu ac subţire:-presupune introducerea unui ac subţire la nivelul ţesutului suspect şi aspirarea materialului (celule şi fragmente tisulare) pentru examenul histopatologic-puncţia aspirativă are valoare mare numai în prezenţa unui rezultat pozitiv şi nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativb). Puncţia biopsie cu ac gros:-presupune obţinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare.-cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficientă pentru diagnosticul majorităţii tipurilor tumorale -se utilizează în diagnosticul tumorilor sânului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os şi ţesut moale, vezică urinară, cavitate peritonealăc). Biopsia incizională:-presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic.-este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi a sarcoamelor osoase-porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru ţesutul afectat, astfel încât un rezultat negativ nu exclude prezenţa cancerului în masa tumorală restantăd). Biopsia excizională:-presupune îndepartarea completă a formaţiunii tumorale suspecte, astfel încât marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos -biopsia excizională este posibilă când tumora are dimensiuni mici (2-3cm.) putând fi extirpată, astfel încât să nu interfere cu excizia largă impusă de intervenţia chirurgicală definitivă-când este posibil, biopsia excizională este de preferat celei incizionale, deoarece extirparea întregii zone asigură ţesut suficient pentru examenul histopatologic

3. Rolul de stadializare (bilanţul preterapeutic)

a). laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene, cu inventarierea intraoperatorie a leziunilor şi recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia bolii (faţa inferioară a diafragmului);b). laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl. celiaci în stadializarea cancerelor esofagiene şi în stabilirea oportunităţii esofagotomiei;c). laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor şi marcarea zonelor care trebuie iradiate prin plasarea de clipsuri radioopace.

69

Page 70: oncologie

4. Rolul terapeutic al chirurgiei

-chirurgia ramâne mijlocul terapeutic cel mai important în vindecarea cancerelor; această afirmaţie este valabilă însa numai pentru tumorile limitate la organul de origine-deoarece 70% din pacienţi prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională, ceea ce face ineficace actul chirurgical izolat, chirurgia trebuie integrată într-o strategie multimodală cu asocierea de proceduri terapeutice adjuvante -chirurgia poate fi precedată de radio-şi/sau chimioterapie, secvenţă ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung

4.1. Chirurgia radicală a tumorii primare

-are ca obiective:1. identificarea pacienţilor care pot fi trataţi doar prin metode locale;2. selectarea metodelor locale de tratament, pentru obţinerea unui echilibru între tratament şi impactul morbidităţii tratamentului asupra calităţii vieţii;3. aplicarea unor tratamente adjuvante care să imbunataţească controlul local şi la distanţă al bolii.-metodele locale de tratament trebuie să fie grefate de o morbiditate minimă, să nu compromită şansele de vindecare şi să ofere o calitate ridicată vieţii bolnavului-chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi, cu extirparea în bloc a tumorii primare şi a ganglionilor regionali sau prin intervenţii limitate care să păstreze la maximum anatomia şi funcţia organului respectiv-opţiunea asupra extinderii intervenţiei chirurgicale (rezecţie radicală cu limfadenectomie loco-regională, intervenţii chirurgicale conservatorii/lărgite) se bazează pe cunoaşterea evoluţiei naturale a bolii şi a posibilităţilor de tratament adjuvant-evidenţierea histopatologică a unor factori de prognostic negativ, permite identificarea bolnavilor la care este indicat tratamentul adjuvant: CT, RT.

4.2. Chirurgia citoreductivă

-urmăreşte reducerea volumului tumoral (“debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio- şi radioterapiei ulterioare -nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de “boala minimă chirurgicală”-este indicată în tumorile pentru care există metode eficiente de control a leziunilor reziduale, ca d.e. cancerul ovarian

4.3. Chirurgia metastazelor

-ca principiu general, beneficiază de acest tip de intervenţie doar pacienţii cu o singură localizare anatomică metastatică şi la care morbiditatea operatorie este mică-rezecţia M1 pulmonare la pacienţii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacienţi, iar rata de curabilitate creşte dacă se asociază tratamente sistemice eficiente-M1 hepatice şi M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezintă indicaţie chirurgicală

70

Page 71: oncologie

-în cazul M1 cerebrale trebuie luate în considerare şi sechelele funcţionale postintervenţie chirurgicală pentru luarea unei decizii.

4.4. Chirurgia urgenţelor oncologice

-implică tratamentul hemoragiilor, perforaţiilor, drenajul abceselor, dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale, ca d.e. insuficienţele respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian, perforaţiile în cancerele digestive sau chirurgia de decompresie în cazul cancerelor care invadeaza SNC şi care ajută la păstrarea funcţiilor cerebrale

4.5. Chirurgia paliativă

-are ca scop înlăturarea durerii sau a anomaliilor funcţionale şi poate duce la creşterea calităţii vieţii, fără a influenţa supravieţuirea-d.e. : mastectomii de toaletă în cancere de sân ulcerate, suprainfectate, derivaţii digestive în ocluzii neoplazice, cistectomia în tumorile vezicale infectate, hemoragice-o intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina durerea, hemoragia, ocluzia intestinală, infecţia

4.6. Chirurgia reconstructivă şi de recuperare

-constă în reconstrucţia defectelor anatomice pentru îmbunătăţirea funcţiilor şi pentru efect cosmetic-ex: reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţii cervico-faciale în chirurgia ORL, reconstrucţii osoase

4.7. Intervenţiile chirurgicale de tip “second look” (de control)

-se referă la intervenţiile de control ce se practică în absenţa semnelor clinice, biologice şi imagistice de boală -intervenţiile de tip “second look” trebuie deosebite de cazurile în care reintervenţia chirurgicală se practică în prezenţa semnelor clinice sau imagistice de boală, sau când după prima intervenţie chirurgicală nu s-a reuşit extirparea în totalitate a formaţiunii tumorale şi pacientul a urmat tratamente complementare -acest tip de intervenţie a avut succes în cancerele ovariene, unde în absenţa semnelor clinice de boală s-au descoperit leziuni peritoneale în 50% din cazuri PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI ÎN CANCER

-radioterapia antitumorală foloseşte ca agent terapeutic radiaţiile ionizante(RI) -RI sunt radiaţii obţinute prin fluxul particulelor în mişcare, capabile să producă ionizări în materia pe care o traversează-radioterapia se aplică în peste 50% din totalitatea cancerelor, contribuind la vindecarea a aproximativ 50% din pacienţii cu cancer

Surse de radiaţii terapeutice

71

Page 72: oncologie

-RI au o energie cuprinsă între zeci de kiloelectroni volţi (keV) şi câţiva megaelectroni volţi (MeV) şi sunt produse prin 2 mecanisme principale:a). dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali în electroni şi fotoni.b). accelerarea artificială a particulelor corpusculare: protoni, neutroni, ioni grei, fotoni X şi electroni.-RI se clasifică în:

• radiaţii electromagnetice:a). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen, acceleratori liniari, betatroane şi ciclotroane;b). radiaţii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Poloniu) sau artificiale (izotopi radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137);

• radiaţii corpusculare: electroni, protoni, neutroni, pi-mezoni, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon).

-principalele particule iradiante utilizate în radioterapie sunt:a). radiaţiile X de energie joasă: din ce în ce mai puţin utilizate;b). radiaţiile gamma emise de Co60, izotop artificial radioactiv cu o energie de 1,25MeV, în instalaţii de tipul cobaltotroanelor.c). radiaţiile X de energie înaltă: 5, 10, 18 si 25 MeV, produse de acceleratori de electroni.d). electroni produşi în acceleratori de electroni.e). particule grele: neutroni, protoni, produşi în ciclotroane.-mărimea fizică ce descrie interacţiunea radiaţiei cu materia este nivelul de energie absorbit pe unitatea de masă -aceasta este numită doza absorbită şi este exprimată în joules/kilogram; 1 joule/kilogram=1 Gray-în raport cu nivelul de energie, radiaţiile electromagnetice utilizate în practică se clasifică în:a). superficială (Roentgen) între 10-125 keV;b). ortovoltaj între 125-400 keV;c). supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV;

Modalităţi tehnice de radioterapie

1. Radioterapia externă (teleterapia):-sursa de iradiere este plasată la distanţă de volumul tumoral -doza în mediul iradiat depinde de puterea sursei, exprimată prin debitul fasciculului şi de energia acestuia, măsurată în keV sau MeV care determină puterea de pătrundere în profunzime-debitul radiaţiei scade invers proporţional cu pătratul distanţei faţă de sursă-teleterapia utilizează:(a). aparate de radioterapie superficială ce furnizeaza raze X de energie joasă, utilizate în special în tratamentul tumorilor cutanate;(b). aparate de energie înaltă: cobaltotron cu radiaţii gama de energie înaltă; telecobaltoterapia permite iradierea majorităţii tumorilor solide;

72

Page 73: oncologie

(c). acceleratoare liniare: produc radiaţii X şi electroni de energii înalte; radiaţiile de energie înaltă prezintă aceleaşi indicaţii ca şi cele de cobalt.2. Brahiterapia (curieterapia):-constă în utilizarea unor surse radioactive plasate fie în ţesutul ţintă (curieterapia interstiţială sau endocurieterapia), sau în contact cu corpul (curieterapia de contact) şi în cavităţile existente (curieterapia intracavitară)-sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192-spre deosebire de radioterapia externă, curieterapia nu este fracţionată şi furnizează o iradiere continuă-în funcţie de indicaţii se administrează doze de 45-70 Gy în 4-7 zile-brahiterapia se utilizează în tumori de dimensiuni mici: cutanate, sfera ORL, vezica urinară, col uterin, cancer mamar dupa tratament conservator, tumori bronşice sau esofagiene pentru care curieterapia completează tratamentele uzuale3. Radioterapia cu izotopi (metabolică):-utilizarea radioizotopilor în radioterapie se bazează pe fixarea selectivă a acestora în ţesutul tumoral-dezintegrarea izotopilor este urmată de eliberarea de radiaţii-ex.: administrarea intravenoasă de Stronţiu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată, Iod 131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene4. Tehnici noi de radioterapie:-radioterapia stereotactică: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri, cu doze mari de radiaţii şi cu iradierea minimă a ţesuturilor vecine-radioterapia conformaţională: utilizează fascicule multiple, colimate computerizat adaptate la volume-ţintă neregulate, care permit creşterea dozelor fără creşterea semnificativă a complicaţiilor tardive

Efectele biologice ale radiaţiilor

-efectele biologice sunt cu atât mai importante cu cât numărul de ionizări produse este mai mare-puterea de ionizare a radiaţiilor electromagnetice (fotoni, gamma) este mai mică faţă de radiaţiile corpusculare (neutroni, particule alfa)-principala ţintă a radiaţiilor ionizante este DNA-leziunile pot fi produse direct, prin degradarea DNA de către radiaţii sau indirect, în urma acţiunii radicalilor liberi reactivi rezultaţi prin radioliza apei (radicali oxigen, hidroxil)-cele mai importante leziuni produse de radiaţii sunt rupturile simple, care pot fi reparate, denumite leziuni subletale şi rupturile duble, care intereseaza ambele catene DNA, denumite leziuni letale , care de obicei nu mai pot fi reparate şi induc moartea celulară-în general, moartea celulară nu apare imediat, ci cu ocazia primei mitoze sau după un număr de diviziuni celulare, fenomen denumit moarte mitotica sau “moarte intârziată”-celula işi continuă existenţa aparent normal pâna în momentul mitozei, în care datorită rupturilor DNA apar dificultăţi în repartizarea egală a cromatinei între celulele fiice, cu apariţia cromozomilor anormali, ceea ce duce la moarte celulară

73

Page 74: oncologie

-unele celulele pot muri înaintea mitozei, secundar inducerii apoptozei de către radiaţii-răspunsul tumoral la radiaţii este heterogen, în sensul că cele mai sensibile la efectele radiaţiilor sunt celulele aflate în fazele G2 şi M, iar celulele aflate în faza S a ciclului celular sunt rezistente-există o relaţie de proporţionalitate directă între radiocurabilitate şi capacitatea de reparare a leziunilor potenţial letale-celulele cu capacitate crescută de reparare a leziunilor letale, prezintă răspuns scăzut apoptotic la acţiunea radiaţiilor, iar pierderea răspunsului apoptotic se corelează cu progresia tumorală-cel mai important factor care influenţează efectele biologice ale radiaţiilor este oxigenul-un mediu bine oxigenat accentuează efectele iradierii, ceea ce explică radiorezistenţa ţesuturilor hipoxice, prost vascularizate-se presupune că oxigenul favorizează menţinerea unui status înalt reactiv al radicalilor liberi, cu producerea de leziuni letale DNA Factorii ce influenţeaza efectul biologic al radiaţiilor ionizante

1. Factorul timp:Orice iradiere se defineşte prin:a). Doza totală exprimată în Gray (Gy): cantitatea de energie absorbită de mediul iradiant;b). Etalarea, care reprezintă durata totală a radioterapiei, exprimată în zilele de la debutul până la sfârşitul radioterapiei. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa imediată a radioterapiei: la doze egale, reacţiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cât etalarea este mai lungă. Etalarea clasică a unui tratament radioterapic constă în administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 săptamâni (5 şedinţe de câte 2 Gy/săptamâna). Fracţionarea în mai multe sedinţe permite o reparare parţială a leziunilor subletale produse de fiecare expunere. Aceasta antrenează o protecţie a celulelor sănătoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorită mecanismelor eficace de reparare.2. Gradul de oxigenare al ţesuturilor:Celulele în hipoxie sau anoxie sunt mai puţin radiosensibile. Oxigenul prezent în celule în momentul iradierii creşte efectul acesteia, combinându-se cu radicalii liberi şi formând molecule hiperoxigenate. În tumori există o oxigenare neomogenă datorită anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proporţională cu distanţa ce o separa de capilarul său nutritiv. Procentajul celulelor hipoxice în ansamblul tumoral variază între 1-50%, în funcţie mai ales de volumul tumoral. Hipoxia constituie un factor important de radiorezistenţă, iar etalarea dozei favorizează reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea acestora în zonele bine oxigenate.3. Calitatea radiaţiilor ionizante:Puterea de ionizare este mai mică pentru radiaţiile electromagnetice (fotoni, gamma) şi mai mare pentru cele corpusculare (neutroni, alfa).4. Ciclul celular:Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (premitotică), minimă în faza S (de replicare a DNA) şi intermediară în faza G1 (postmitotică).5. Debitul dozei:

74

Page 75: oncologie

Reprezintă doza administrată pe unitatea de timp şi este exprimată în cGy/min. În radioterapia externă, debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min.). Iradierea cu debit scăzut (0,5-5 cGy/min.) este utilizată în curieterapie.6. Temperatura:O creştere a temperaturii inhibă fenomenul de reparare a leziunilor subletale şi creşte sensibilitatea celulelor anoxice. Asocierea hipertermiei localizate de 42-43ºC unei radioterapii concomitente externe sau interstiţiale este în curs de experimentare pentru tumorile superficiale.7. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea:Radiosensibilitatea semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la radioterapie (d.e. limfoame, cancerele colului uterin). Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze curative de radioterapie fără a determina leziuni importante ale ţesuturilor normale şi depinde de volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari), caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile faţă de cele infiltrative), tipul histologic. Tumorile considerate clasic radiorezistente sunt: sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele, etc.

Efectele secundare ale radiaţiilor

-deoarece efectul iradierii devine manifest în momentul diviziunii celulare, ţesuturile cu activitate proliferativă intensă sunt considerate radiosensibile, iar cele cu activitate mitotică redusă sau absentă, radiorezistente-ţesuturile cu activitate mitotică absentă (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind rezistente la radiaţii-aceste ţesuturi prezintă însă o stroma conjunctivo-vasculară de susţinere, în care celulele stromale se divid şi care determină răspunsul ţesutului respectiv la radiaţii -din acest motiv, reacţiile acute sunt absente, dar apar sechele şi complicaţii tardive prin lezarea reţelei vasculare şi a ţesutului conjunctiv de susţinere-leziunile endoteliului vascular şi ale ţesutului conjunctiv duc la apariţia fibrozei cu dezvoltarea unei insuficienţe circulatorii locale progresive; reducerea aportului nutritiv are ca rezultat scăderea capacităţii funcţionale şi a numărului total de celule parenchimatoase active-numeroase ţesuturi necesită proliferare celulară continuă pentru menţinerea funcţiilor şi demonstrează un efect prompt la acţiunea radiaţiilor, d.e. tegumentele, mucoasa gastrointestinală, M.O., ţesuturile de reproducere şi majoritatea glandelor exocrine-indexul mitotic fiind crescut, moartea celulelor parenchimatoase devine rapid manifestă-efectele acute depind de balanţa dintre celulele care mor şi cele care proliferează şi de obicei sunt tranzitorii, datorită înlocuirii rapide a celulelor distruse-în ţesuturile cu rată scazută de proliferare, efectele radiaţiilor apar tardiv şi depind de leziunile induse în celulele care proliferarează şi de rezerva funcţională a ţesutului respectiv-şi în acest caz reacţiile acute sunt absente, dar sechelele şi complicaţiile tardive se datorează leziunilor stromei conjunctivo-vasculare-modificările tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv, accentuându-se pe măsura trecerii timpului

75

Page 76: oncologie

-susceptibilitatea ţesuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explică prin insuficienţa progresivă a microvascularizaţiei asociată fenomenelor fiziologice de senescenţă. -datorită acestui fapt, orice infecţie sau traumatism poate declanşa o radionecroza tardivă, chiar la mulţi ani de la iradiere-multe din efectele radiaţiilor asupra ţesuturilor tumorale şi normale şi în special efectele la distanţă faţă de zona iradiată, pot fi explicate prin eliberarea de citokine de tipul TNF-alfa-efectele secundare ale radiaţiilor se clasifică în acute (precoce) şi tardive:1. complicaţiile acute:-apar simultan cu radioterapia şi privesc în special ţesuturile cu rată de diviziune rapidă: mucoasa orofaringiană (mucită, eritem cutanat), mucoasa digestivă (diaree, dureri abdominale, vomă), tesut hematopoetic (anemie, neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie)-efectele sunt în întregime reversibile la 2-3 săptămâni de la oprirea radioterapiei-medicaţia simptomatică este adesea eficace-toxicitatea generală se manifestă la începutul radioterapiei prin astenie, cefalee, anorexie, greţuri2. complicaţiile tardive: -survin la minim 4-6 luni pâna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult mai grave şi depind de fracţionarea dozei, volumul iradiat şi organul iradiat-se instalează ca urmare a reacţiilor subacute, specifice fiecărui organ sau ţesut şi care culminează cu variate grade de necroză, fibroză, ulceraţie, fistule, insuficienţe de organ (fibroze pulmonare, mielite radice, nefrite radice, aplazie medulară, etc.)-mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările induse în stroma vasculo-conjunctivă, cu perturbări trofice, precum şi depleţia celulelor parenchimatoase şi înlocuirea lor cu ţesut conjunctiv-tratamentele complicaţiilor tardive postradice sunt puţin eficace-ex.: creier-necroză, cristalin-cataractă, retină-retinopatie, glanda salivara-xerostomie, inimă-pericardită, ficat-hepatită, etc. -o categorie particulară de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene şi radioterapia este implicată în geneza unor cancere secundare ce survin după ani de la iradiere (d.e. leucemii acute, limfoame)

Indicaţiile generale ale radioterapiei

1. Radioterapia curativă

-urmareşte vindecarea pacientului prin eradicarea definitivă a tumorii maligne -poate fi: exclusivă, citoreductivă, complementară chirurgiei şi preventivă (profilactică)-radioterapia citoreductivă poate converti la operabilitate tumori iniţial fără indicaţie chirurgicală: cancere de sân, col uterin, rect-radioterapia profilactică are scopul de a impiedica o recidiva locală sau apariţia metastazelor prin distrugerea focarelor microtumorale (d.e. radioterapia encefalului în leucemiile acute limfoblastice şi cancerele pulmonare microcelulare, radioterapia postoperatorie după exereza tumorii primitive şi/sau disecţie ganglionară pozitivă în cancerele mamare)

76

Page 77: oncologie

2. Radioterapia paleativă:

-are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome şi imbunătăţirea calităţii vieţii şi poate fi:(a). antalgică: în metastazele osoase;(b). decompresivă:în metastaze cerebrale sau medulare;(c). citoreductivă şi de confort la pacienţii vârstnici (blocuri ganglionare compresive);(d). hemostatică: în hematuriile sau metroragiile dificil de controlat.

Locul radioterapiei în strategia terapeutică

1. Radioterapia şi chirurgia

-răspunsul la radioterapie este favorabil în periferia tumorii şi de obicei limitat în centrul tumorii, unde există un număr mare de celule aflate în condiţii hipoxice-în contrast, chirurgia este limitată de necesitatea de conservarea a ţesuturilor adiacente normale, în care pot rămâne relicvate tumorale microscopice-ţinând cont de limitele celor două metode este logică asocierea radio-chirurgicală în tratamentul local al tumorilor-radioterapia poate fi efectuată pre- sau post-operator

a). radioterapia preoperatorie:-are ca scop reducerea numărului de celule tumorale viabile şi a extinderii anatomice pre-operatorii a tumorii-reduce riscul contaminării plăgii cu celule tumorale şi reduce teoretic riscul metastazării în timpul manipulării chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor tumorale aflate în periferia planurilor de rezecţie, celule tumorale care pot fi dislocate în timpul intervenţiei chirurgicale şi care, ulterior pot însămânţa-în cazul tumorilor de dimensiuni mari, inoperabile la debut, radioterapia reduce volumul tumoral, convertindu-le la operabilitateb).radioterapia postoperatorie:-este indicată în cazul existentei bolii reziduale microscopice după intervenţia chirurgicală şi în cazul unui risc crescut de recăderi locale după intervenţia chirurgicală 2. Radioterapia si chimioterapia -combinarea celor două metode în diferite secvenţe are scop scăderea riscului de recăderi locale, eradicarea micrometastazelor şi scăderea riscului de diseminări sistemice

3. Radioterapia şi imunoterapia

-utilizează Ac. cu specificitate anti-tumorală cuplaţi cu nuclei radioactivi (particule alfa)

77

Page 78: oncologie

C8

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ÎN CANCER

În neoplazii există două mari categorii de tratamente: • loco-regionale – chirurgia şi radioterapia;• sistemice – chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele biologice cu

modificatori biologici ai răspunsului imun şi terapia genică. Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este prevenirea

multiplicării, invadării şi metastazării celulelor maligne. Majoritatea citostaticelor actuale îşi exercită efectele asupra multiplicării celulare şi a creşterii tumorale. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a celulelor normale şi maligne, citostaticele exercită efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de multiplicare precum măduva osoasă, celule germinale sau celulele mucoaselor.

1. CINETICA CELULARǍ ŞI SPECIFICITATEA DE CICLU A CITOSTATICELOR

-obiectivul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaţia tumorală

78

Page 79: oncologie

-citostaticele sunt mult mai eficace asupra tumorilor cu rată rapidă de creştere, care sunt mult mai responsive la chimioterapie (CHT)-agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor în ciclul celular, activitatea acestora fiind mai crescută în anumite faze ale ciclului-majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii

1.1. Citostatice fazo-specifice

-citostaticele active împotriva celulelor într-o anumită fază a ciclului celular sunt numite fazo-specifice-acţiunea lor este redusă după o singură administrare, distrugând un număr limitat de celule tumorale după o expunere de scurtă durată, deoarece afectează numai celulele în fazele sensibile ale ciclului celular-o doză crescută nu distruge mai multe celule-cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliţilor şi cele cu acţiune pe fusul de diviziune-pentru a distruge mai multe celule este necesară o expunere prelungită sau doze repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui număr mai mare de celule în fazele sensibile ale ciclului celular

1.2. Citostatice cu acţiune ciclo-dependentă

-citostaticele ciclo-dependente, eficace în ciclul celular, dar care nu sunt dependente de o anumită fază a ciclului celular se numesc ciclo-dependente fazo-nespecifice-acest grup cuprinde majoritatea agenţilor alkilanţi, antibioticele antitumorale şi citostatice diverse-unele citostatice din această categorie nu sunt în întregime fazo-nespecifice şi prezintă activitate mai crescută într-o fază sau alta a ciclului celular

1.3. Citostatice ciclo-nespecifice

-citostaticele ciclo-nespecifice par să fie mai eficace când celulele maligne sunt în ciclu sau în afara lui (Go)-în acest caz, citostaticele din această grupă au o acţiune similară cu cea a radiaţiilor ionizante, ambele modalităţi fiind eficace independent de prezenţa sau nu a celulelor în ciclul de diviziune-citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar) şi Nitrozureele

2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR

-Citostaticele se clasifică pe baza mecanismelor de acţiune şi originii lor biochimice în:

2.1. Agenţi alkilanţi

79

Page 80: oncologie

-sunt substanţe ce conţin grupe alkil care sunt capabile să formeze legături covalente cu DNA celular-agenţii alkilanţi sunt chimioterapice specifice de ciclul celular, acţionând în toate fazele acestuia -agenţii alkilanţi determină o toxicitate preponderent hematogenă ce poate fi combatută cu ajutorul factorilor de creştere hematopoetici (G-CSF, GM-CSF)-determină sterilitate mai accentuată la sexul masculin şi sunt potenţial carcinogeniEx.: Ciclofosfamida, Clorambucil, Melfalan.

2.2. Agenţi antimicrotubuli

-sunt un grup de citostatice cu acţiune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune, determinând o alterare a functionalităţii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei ce determină moartea celulară-se clasifică în:(a). Alcaloizi de Vinca, derivaţi din planta Vinca Rosea: Vincristina, Vinblastina;(b). Taxanii: Paclitaxel, Docetaxel.

2.3. Complexe de platină

-sunt substanţe chimice cu proprietăţi citotoxice, care conţin în molecula lor un atom de platină-acţionează prin legarea de DNA, inhibând funcţiile acestuiaEx. : Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin.

2.4. Antimetaboliţi-componenţii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliţii implicaţi în sinteza DNA si RNA şi exercită efect citostatic interferând competitiv fie cu metaboliţii normali, precursorii DNA si RNA, fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza DNA şi RNA-antimetaboliţii sunt mai activi în faza S a ciclului celular (fazo-specifici) şi mai puţin activi în faza Go-ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace în tumorile cu o rată înaltă de creştere-spre deosebire de agenţii alchilanţi, antimetaboliţii determină rar o mielosupresie severă prelungită şi nu cresc riscul de malignitate secundarăEx. :(a). antagonişti ai acidului folic: Methotrexat.(b). analogi ai purinelor: Azathioprina, Fludarabin fosfat.(c). analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil, Gemcitabina.

2.5. Agenţi care interacţionează cu topoizomeraza

(a).Derivaţi din epipodofilotoxine: sunt extracte naturale din Podophyllum peltatum (matragună), inhibă topoizomeraza II, stabilizând complexele DNA-topoizomeraza II; acest complex blochează sinteza DNA şi ciclul celular este oprit în faza G1. Ex. : Etoposid.

80

Page 81: oncologie

(b).Analogi ai Camptothecinului: sunt substanţe chimice de semisinteză derivaţi din alcaloizii campthotecin, obţinuţi din scoarţa arborelui ornamental Camptotheca acuminata. Acţiunea lor se manifestă prin formarea de legături covalente cu topoizomeraza I, determinând împiedicarea formării dublului helix şi replicarea DNA, ceea ce duce la moartea celulei. Ex. : Irinotecan, Topotecan. (c).Antibiotice antineoplazice:I.Antibiotice care interferă cu transcripţia: Antraciclinele (Doxorubicina, Epirubicina); sunt antibiotice citotoxice descoperite în speciile de fungi Streptomyces percetus; acţionează prin intercalarea DNA şi inhibarea activităţii topoizomerazei II; toxicitatea majoră este reprezentată de efectele cardiotoxice acute şi cronice dependente de doză şi mielosupresie.II.Antibiotice radiomimetice: Bleomicina este un antibiotic radiomimetic sintetizat din fungul Streptomyces verticullus; se intercalează în DNA, determinând o oxidare spontană cu formarea de radicali liberi de oxigen, ceea ce duce la apariţia de rupturi mono- şi bicatenare în DNA. Principalul efect advers este reprezentat de toxicitatea pulmonară care se manifestă prin tuse, junghi toracic, febra, iar imagistic prin apariţia unor opacităţi liniare sau nodulare care pot conflua; în cazuri grave poate apare fibroza pulmonară progresivă pâna la forma letală.

2.6. Agenţi antitumorali diverşi

(a).Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compuşi endogeni care controlează proliferarea şi diferenţierea celulară. Prin inducerea diferenţierii determină scăderea capacităţii de proliferare celulară.(b).Agenţi anti-angiogenezici: inhibă creşterea tumorală, inhibând angiogeneza prin inhibarea proliferării celulelor endoteliale.(c).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile de a distruge matricea extracelulară şi membrana bazală; au rol important în remodelarea ţesutului normal dar intervin şi în invazia celulelor neoplazice în ţesuturile adiacente prin dizolvarea matricei ţesutului sănătos, precum şi în promovarea angiogenezei şi progresiei.(d).Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm mamar care supraexprimă HER2/neu; Rituximab este utilizat în tratamentul LMNH cu celule B şi este direcţionat împotriva antigenului CD20 de pe suprafaţa celulelor B maligne sau normale.(e).Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurtează cu fiecare diziviune celulară în toate celulele somatice şi posibil în unele celule stem, dar nu şi în celulele germinale; acest fapt se datorează exprimării de către celulele germinale a telomerazei, enzimă specializată în adiţia de secvenţe înalt repetitive la capetele cromozomilor; date recente sugerează că imortalizarea celulelor somatice implică reactivarea telomerazei; inhibitorii de telomeraza acţionează selectiv asupra celulelor ţintă tumorale inducându-le senescenţa sau apoptoza.

3. PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR

81

Page 82: oncologie

-polichimioterapia trebuie să îndeplinească 3 obiective importante ce nu pot fi obţinute prin monochimioterapie:a). să determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minimă pentru gazdă, pentru fiecare citostatic din asociere;b). să acopere un număr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaţie tumorală heterogenă;c). să prevină/întârzie apariţia unor noi linii celulare rezistente la tratament;-alegerea unei scheme de CHT este condusă de următoarele principii:a). fiecare citostatic utilizat în combinaţie trebuie să aibă singur eficienţă maximă demonstrată asupra tipului respectiv de tumoră; între doi agenţi este preferat cel care produce remisiune completă, faţă de cel care produce remisiune parţială;b). daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleaşi clase, care prezintă aceeaşi eficienţă, selectarea unui singur agent trebuie făcută pe baza toxicităţii, astfel încât aceasta să nu se suprapună pe toxicitatea celorlalte citostatice utilizate în combinaţie; deşi acest criteriu de selectare largeşte sfera reacţiilor adverse, minimalizează riscul reacţiilor severe/letale, determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiaşi organ/sistem şi permite ca intensitatea dozei utilizate să fie maximă;c). citostaticele trebuie utilizate în doza maximă tolerată şi în combinaţia optimă;d). trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de acţiune pentru a obţine efecte aditive asupra tumorii şi pentru a preveni instalarea chimiorezistenţei;e). intervalele de administrare trebuie respectate; intervalul dintre cicluri trebuie să fie cât mai scurt posibil, pentru a putea permite refacerea celulelor normale (d.e. măduva hematogenă), dar nu şi a celor tumorale;-în cazul administrării la intervale prea scurte va apare o scădere a numărului de celule tumorale, dar şi a numărului de celule normale, care nu mai au posibilitatea să se refacă în timp util după efectul citotoxic indus cu apariţia de anemie, hemoragii, tulburări funcţionale-administrarea la intervale mai mari decât cel optim, permite celulelor tumorale să recupereze pierderea celulară produsă de chimioterapie, terapia fiind în această situaţie ineficientă-reducerea dozei şi a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezintă unele din principalele motive ale ineficienţei tratamentului la bolnavii oncologici 4. EVALUAREA RǍSPUNSULUI OBIECTIV LA CHIMIOTERAPIE

-evaluarea rezultatelor la tratamentul chimioterapic se face în termenii răspunsului la tratament, timpului de menţinere a remisiunii bolii(supravieţuirea fără semne de boală) şi timpului total de supravieţuire-cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor după CHT se face prin aprecierea răspunsului tumorii la tratament (în general după minimum 2 cicluri de CHT)-aceste răspunsuri pot fi:1. Remisiunea completă (RC): dispariţia completă a tuturor semnelor clinice, imagistice şi biologice pentru un interval minim de 4 săptămâni; nu echivalează cu vindecarea, iar tratamentul trebuie continuat pentru eradicarea micrometastazelor.2. Remisiunea parţială (RU): descreşterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% şi fără apariţia de noi leziuni, pentru un interval minim de 4 săptămâni.

82

Page 83: oncologie

3. Boală staţionară (BS): reducerea cu mai puţin de 50% a dimensiunilor tumorii, creşterea cu mai puţin de 25% a leziunilor existente.4. Boală evolutivă (BE): creşterea cu peste 25% a leziunilor sau apariţia de noi leziuni neidentificate anterior.

5. EFECTELE TOXICE ALE MEDICAŢIEI CITOSTATICE

-toxicitatea citostatică poate fi acută şi cronică-manifestările acute sunt cele care se observă imediat după administrarea unui produs, până la câteva zile de la administrare şi sunt în general reversibile

5.1. Toxicitatea hematologică

-este cea mai frecventă dintre toxicităţi, este legată de utilizarea majorităţii claselor de citostatice şi afectează toate liniile hematopoetice-citostaticele au efect asupra populaţiei celulelor stem aflate în diviziune: diviziunea celulară este rapidă, cu dedublare în 15-24h-efectul se manifestă prin epuizarea populaţiei proliferative de celule stem, cu scăderea numărului de celule sangvine circulante-eritrocitele au o durată de viaţă de 120 zile, trombocitele de 8-10 zile, iar granulocitele de 4-5 zile-primul efect care se observă în sângele periferic este scăderea numărului de leucocite, care apare începând cu ziua a-3-a, în timp ce între zilele 14-18 se înregistrează valorile cele mai scăzute, urmate de perioada de refacere care durează din ziua 21 până în ziua 28-astfel, între cicluri trebuie lăsat un interval liber de 21-28 zile-scăderea trombocitelor poate apare între zilele 10-14 de la începutul tratamentului citostatic-scăderea numărului de eritrocite se observă după 6-8 săptămâni de la tratament-prognosticul aplaziilor medulare severe după CHT a fost ameliorat de utilizarea antibioticelor cu spectru larg în neutropeniile febrile, a factorilor de creştere (G-CSF, GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe şi a eritropoetinei pentru anemia postchimioterapie

5.2. Toxicitatea digestivă

-se manifestă prin: greaţă şi vărsături, diaree, constipaţie, toxicitate mucoasă (xerostomie, esofagită, alterarea gustului)-antiemeticele antiserotoninergice(anti-H3) de tip Ondasetron si Granisetron controlează emeza în peste 75% din cazuri

5.3. Toxicitatea cardiacă

-toxicitatea cardiacă este frecvent cronică şi mai rar, acută-cardiotoxicitatea este un efect secundar important care apare mai ales după utilizarea antraciclinelor şi depinde de doza cumulativă, de ritmul de administrare (săptămânal sau

83

Page 84: oncologie

la interval de 3 săptămâni), de doza administrată de fiecare dată şi de prezenţa antecedentelor cardiovasculare (se poate precipita apariţia unei insuficienţe cardiace congestive)-manifestările cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de tahicardie pe fondul cărora se suprapun extrasistole polimorfe, tulburări de ritm şi conducere, alungirea intervalului QT, instalarea sau agravarea unei insuficienţe cardiace, necroza cordajelor tendinoase şi a miocardului, modificând fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (<40% faţă de normal sau scădere cu mai mult de 15% faţă de nivelul preterapeutic)-Dexrazoxanul este folosit ca agent protector pentru cardiotoxicitatea indusă de antracicline, dar trebuie urmărit a nu se depaşi doza cumulativă maximă de antracicline-Ciclofosfamida şi 5-fluorouracilul pot determina necroză cardiacă acută (foarte rară) când sunt utilizate în doze crescute

5.4. Toxicitatea dermatologică

-include: alopecie, necroză locală, modificări în pigmentarea cutanată, foliculite, reacţii alergice, fotosensibilizare (eritem, edem, vezicule, descuamare)

5.5. Toxicitatea pulmonară

-efectele acute pulmonare sunt posibile după MTX prin apariţia unor pneumopatii interstiţiale acute alergice.-cea mai frecventă toxicitate pulmonară poate surveni dupa Bleomicin şi se caracterizează histologic prin apariţia de leziuni interstiţiale cu exudate fibroase, proliferare atipică de celule epiteliale alveolare şi metaplazie epidermoidă a bronhiilor terminale, modificări care duc în final la fibroză interstiţială extensivă

5.6. Toxicitatea renală

-în general majoritatea citostaticelor ce determină leziuni toxice renale provoacă şi injurii la nivelul tubilor renali-citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul(CDDP) care determină leziuni atât la nivelul tubilor proximali cât şi distali-metodele de reducere a toxicităţii la CDDP includ o hidratare energică cu ser fiziologic (2-3l în 8-12h)-Ciclofosfamida şi Ifosfamida sunt asociate cu apariţia cistitei hemoragice la circa 10% din pacienţi după terapia cu doze uzuale; medicaţia uroprotectoare este Mesna (Uromitexan)

5.7. Toxicitatea germinală

-unele citostatice determină alterarea funcţiilor de reproducere mai ales la bărbaţi-alchilanţii sunt cel mai frecvent implicaţi în azospermie şi amenoree secundară-la femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentului

84

Page 85: oncologie

-Mecloretamina determină sterilitate la pacienţii trataţi pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP-recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care fost instituit tratamentul citostatic-la femeia tânară reversibilitatea apare în peste 50% din cazuri-la bărbaţi sterilitatea poate atinge 100%

5.8. Toxicitatea hepatică

-constă în creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice până la necroză celulară şi ciroză-dublarea valorilor serice ale LDH, FAL şi transaminaze impune reducerea dozelor cu 50%-nu există tratament specific în cazul tulburărilor hepatice consecutive chimioterapiei; se recomandă reducerea dozei agentului citotoxic implicat în generarea acestora, în funcţie de gradul afectării hepatice şi de beneficiul terapeutic-boala veno-ocluzivă poate surveni după doze înalte de CHT; patologic se caracterizează prin obliterare netrombotică a venelor intrahepatice, iar tabloul clinic include dureri abdominale în etajul superior, hepatomegalie, ascită, icter

5.9. Toxicitatea neurologică

-neurotoxicitatea este observată după administrarea de MTX simultan cu radioterapia şi constă în atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă-toxicitatea neurologică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca şi pot apare manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudoocluzive-administrarea intratecală de MTX poate determina apariţia arahnoiditei-administrarea de 5-FU în doze mari poate duce la apariţia de sindrom cerebelos

6. ROLUL CHIMIOTERAPIEI ÎN TRATAMENTUL MULTIMODAL

-după locul pe care îl ocupă în secvenţa terapeutică, CHT poate fi:

6.1. Chimioterapia iniţială (de inducţie)

-este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile, indiferent de stadiu, în timp ce celelalte modalităţi terapeutice loco-regionale (chirurgia şi radioterapia) au un rol ocazional-principalele indicatii ale CHT iniţiale sunt:(a). limfoamele maligne Hodgkin şi non-Hodgkin;(b). coriocarcinomul placentar;(c). mielomul multiplu;(d). cancerele testiculare non-seminomatoase;(e). cancerele pulmonare cu celulă mică;(f). unele cancere ale copilului: neuroblastomul, rabdomiosarcomul, sarcomul Ewing.

6.2. Chimioterapia adjuvantă

85

Page 86: oncologie

-presupune administrarea citostaticelor după ce tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică (chirurgia şi/sau radioterapia)-deoarece răspunsul local a fost obţinut printr-o altă modalitate terapeutică, scopul principal al CHT adjuvante îl reprezintă supravieţuirea fără boală şi este indicată în programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare

6.3. Chimioterapie primară ( neoadjuvantă, preoperatorie)

-precede tratamentul loco-regional şi este recomandată tumorilor local-avansate unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorită volumului tumoral crescut-avantajele CHT primare sunt:(a). reducerea riscului de diseminare la distanţă a tumorii;(b). acţiunea asupra micrometastazelor, presupuse ca deja existente la momentul diagnosticului;(c). permite o diminuare locală a volumului tumoral şi facilitează aplicarea tratamentelor loco-regionale (reconvertirea chirurgicală).

7. MECANISMELE CHIMIOREZISTENŢEI

1. Scăderea acumulării intracelulare a citostaticului prin:(a). scăderea influxului;(b). creşterea efluxului;(c). alterarea mecanismelor intracelulare de transport.2. Creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor activi.3. Scăderea activării citostaticului sau a metaboliţilor activi.4. Creşterea reparării leziunilor induse de citostatic la nivelul DNA, proteinelor, membranei celulare.5. Alterarea cantitativă sau calitativă a proteinelor ţintă.6. Alterarea expresiei genice:(a). mutaţii, amplificări, deleţii DNA.(b). alterarea transcripţiei, translaţiei.7. Bariere farmacologice şi anatomice (sanctuării tumorale: LCR, pleura, pericard, peritoneu).8. Creşterea relativă a sensibilităţii ţesuturilor normale (toxicitate)

-în general, celulele rezistente îşi menţin sensibilitatea la citostatice din clase diferite, cu mecanisme alternative de citotoxicitate-d.e., celulele rezistente la agenţii alchilanţi sau antifolaţi, rămân rezistente la alte clase, cum sunt antraciclinele-excepţia o constituie apariţia rezistenţei încrucişate, la clase multiple, aparent fără similarităţi structurale/funcţionale şi la care pacienţii nu au fost expuşi în cursul tratamentului-studiile arată ca în acest caz citostaticele folosesc căi metabolice comune, sisteme de transport şi proteine ţintă similare.

86

Page 87: oncologie

7.1. Rezistenţa multidrog/pleiotropică mediată de MDR-1

-este o rezistenţă încrucişată, de novo sau dobândită-se datorează activării unui sistem de excreţie membranarţ legat de proteina p-170-celulele rezistente la citostatice prezintă nivele crescute de p-170-P-170 este codificată de o familie de gene numite mdr (Multidrug Resistance): MDR1, MDR2/MDR3-P-170 este normal exprimată de celulele mucoasei colonului şi intestinului subţire, suprarenală, rinichi, ficat, creier şi are rol în eliminarea toxinelor exogene sau metaboliţii endogeni din interiorul celulei-în celulele maligne P-170 creşte efluxul citostaticelor din celula tumorală-expresia cea mai mare a P-170 apare în tumorile ţesuturilor care exprimă în mod normal această proteină, iar lipsa de răspuns la tratament al aceastor tumori este o formă de rezistenţă intrinsecă, de novo-expresia genei MDR1 reprezintă unul din cele mai importante mecanisme ale rezistenţei dobândite la citostatice-citostaticele în relaţie cu rezistenţa mediată de MDR1 includ: antraciclinele, epipodofilotoxinele şi agenţii antimicrotubuli-gena MDR poate fi activată şi prin carcinogeneză; progresia tumorală şi instabilitatea genetică conduce la instalarea fenotipului MDR, chiar în absenţa unui tratament citostatic-expresia crescută a P-170 apare în recidive tumorale şi recăderi şi în general se asociază cu un prognostic prost şi un răspuns deficitar la tratament

7.2. Mecanisme legate de topoizomeraza II

-topoizomeraza este o enzimă esenţială pentru replicarea, recombinarea şi transcripţia DNA-catalizează apariţia tranzitorie de rupturi DNA şi stimulează apoi refacerea lanţurilor DNA-citostaticele specifice(antraciclinele, epipodofilotoxinele) stabilizează complexele DNA-topoizomeraza, împiedicând refacerea lanţurilor DNA cu apariţia rupturilor letale-rezistenţa este indusă de modificări calitative şi cantitative(descreşterea nivelelor) ale enzimei

7.3. Rezistenţa la apoptoză

-citotoxicitatea se datorează în parte, capacităţii de a induce apoptoza-afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezistenţă la tratamentul citostatic-inactivarea genei supresoare p53 care joacă un rol major în inducerea apoptozei prezintă o mare importanţă-studiile sugerează că p53 deficientă sau anormală se asociază cu rezistenţă tumorală la tratamentele citotoxice

87

Page 88: oncologie

-atunci când celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza şi continuă să se dividă, în ciuda defectelor genetice severe, va creşte frecvenţa mutaţiilor genice ce vor conduce la progresie tumorală accelerată-în momentul în care apoptoza este blocată nici un citostatic sau asociaţii citostatice în orice doză nu pot determina eradicarea completă a celulelor maligne

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZICǍ

-reprezintă tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii lor la nivel celular-terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere este controlată de hormoni (hormonodependente) precum: cancerele mamare, prostatice, endometriale, tumori neuroendocrine şi tiroidiene-celula normală dar şi unele celule neoplazice exprimă receptori hormonali-cei mai cunoscuţi sunt receptorii care leagă androgenii, glucocorticoizii, estrogenii şi progesteronul-terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative, hormonoprivative) precum castrarea (ovariectomie, orhiectomie) sau aditive-chirurgia ca metodă hormonosupresivă este eficace în cancerele mamare (ovariectomie) şi prostatice (orhiectomie)-alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia şi adrenalectomia sunt proceduri abandonate astăzi şi înlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace-răspunsurile la terapia hormonală determină diminuarea simptomelor (paleaţie) şi nu tind să modifice sau să vindece boala-aceste răspunsuri sunt limitate în timp şi ameliorează numai calitatea vieţii

1. Hormonoterapia ablativă

-constă în suprimarea sursei principale de secreţie hormonală (ovar, testicul) prin tratament chirurgical, medicamentos sau radioterapiea). ovariectomia – este utilizată în cancerul mamar, rezultatele cele mai bune obţinându-se în cancerele avansate loco-regional şi în cele cu metastaze osoase, pleuro-pulmonare.b). orhiectomia – este utilizată în cancerul de prostată, în cazurile avansate loco-regional sau cu metastaze.

2. Hormonoterapia aditivă

-utilizează hormonii sexuali şi derivaţii lor de sinteză sau compuşi nesteroidieni cu efect de antagonizare competitivă sau privativă

2.1. Hormonoterapia competitivă

88

Page 89: oncologie

-se realizează cu compuşi care au o afinitate crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi-hormonoterapia competitivă determină inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzătoria). Progestativele:-modul de acţiune include o acţiune directă asupra axului hipotalamo-hipofizar cu inhibarea prohormonilor gonadotropi hipofizari şi o acţiune directă de inhibare a proliferării celulare-progestativele, în particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate importantă în tratamentul cancerelor mamare (linia a-II-a şi a-III-a de tratament după ce în prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid şi nu mai apare un răspuns favorabil), endometriale şi unele rezultate în cancerele ovariene şi prostatice-progestativele determină o creştere a apetitului şi câştig ponderal motiv pentru care sunt utilizate şi în terapia simptomaticăb). Estrogenii:-au fost utilizaţi în tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile în postmenopauză şi în cancerele de prostată metastazate-utilizarea lor este restrânsa datorită efectelor secundare cardiovasculare (flebite, AVC, insuficienţa cardiacă) c). Androgenii:-au indicaţii oncologice restrânse (cancer mamar, de endometru), reprezentând o medicaţie de rezervă în cazul eşuarii altor scheme de tratament-efectele secundare constau în virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, trombemboliid). Antiestrogenii:-inhibă proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată de receptorii estrogenici şi blocarea creşterii tumorale mediată prin factorii de creştere tumorali (efect antiangiogenetic şi apoptozic)-medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul-antiestrogenii cresc intervalul liber de boală şi supravieţuirea generală când sunt administraţi ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar în postmenopauză, cu RE+-efectele secundare sunt reduse şi constau în bufeuri, greaţă, vărsături în primele două săptămâni de la administrare, metroragii, trombocitopenie, edeme-administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminată în apariţia adenocarcinoamelor endometrialee). Antiandrogenii:-se clasifică în steroidieni şi nesteroidieni-sunt utilizaţi în tratamentul cancerului de prostată metastazat-efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă

2.2. Terapia hormonală privativă (inhibitivă)

a). Inhibitori ai suprarenalei şi aromatazei:-androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub acţiunea aromatazei-aromataza se gaseşte în suprarenale, ţesut adipos, ovare, muşchi, glandă mamară

89

Page 90: oncologie

-anti-aromatazele determină o suprarenalectomie chimică şi în acelaşi timp blocarea aromatizarii periferice a estrogenilor-inhibitorii nesteroidieni de generaţie I (Aminoglutetimid) sunt utilizaţi ca tratament hormonal de linia a-II-a sau a-III-a în cancerele mamare metastazate, în special cu metastaze osoase şi trebuie administraţi în asociere cu cortizon-inhibitorii de generaţie II (Formestan) şi III (Anastrazol), induc un răspuns terapeutic superior şi nu necesită tratament suplimentar cu cortizonb). Inhibitori ai funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH):-analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determină castrare chimică-expunerea continuă la GnRH duce la diminuarea pâna la dispariţia secreţiei de gonadotrofine (fenomen de “down regulation”, prin proces de degradare accelerată a receptorilor)-după administrarea continuă, în primele două săptămâni de tratament are loc o creştere a secreţiei hipofizare de gonadotrofine cu stimularea producţiei gonadice de hormoni sexuali, urmată de scăderea pâna la dispariţie a secreţiei hipofizare cu stoparea secreţiei endocrine gonadice-indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză

TERAPIILE BIOLOGICE ÎN CANCER

-cuprind tratamentele antitumorale ce utilizează acţiunea mecanismelor naturale de apărare a organismului împotriva tumorii şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor imune

1. Citokinele

1.1. Interleukina 2 (IL-2)

-este o citokina produsă de limfocitele T activate, care se cuplează cu receptorul specific pentru IL-2 de pe suprafaţa limfocitelor T şi menţine şi activează proliferarea limfocitelor T-creşte activitatea limfocitelor T “killer” cu apariţia subpopulaţiei LAK (limfokine activated killer cells), facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către limfocitele B şi induce secreţia altor citokine: IL-1, IL-6, alfa-TNF, gama-IFN-cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze mari de IL-2, iar indicaţiile clinice sunt: carcinoamele renale metastatice, melanomul malign metastatic-toxicitatea majoră a IL-2 se manifestă prin febră, oligurie, emeză, hipotensiune, efecte cardio-vasculare

1.2. Interferonul (IFN) alfa

90

Page 91: oncologie

-IFN are efecte antiproliferative, imunomodulatorii (creşte expresia antigenelor majore de histocompatibilitate şi a antigenelor tumorale asociate), inhibă angiogeneza, stimulează apoptoza-IFN-alfa este indicat în tratamentul leucemiei cu celule “păroase”, melanom malign, carcinom renal-efectele secundare sunt: febra, mialgiile (sindrom pseudogripal)

1.3. Eritropoetina (EPO) -stimulează proliferarea, diferenţierea şi recrutarea precursorilor eritroizi-indicaţia sa principală este în anemiile postchimioterapie unde determină scăderea necesarului de transfuzii de masă eritrocitara

1.4. Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) şi factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite şi macrofage (GM-CSF)

-G-CSF este un factor cu activitate proliferativă pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile-G-CSF sunt utilizaţi pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei şi diminuării riscului de infecţii secundare-GM-CSF stimulează funcţia neutrofilelor şi macrofagelor-cea mai importantă utilizare a factorilor de creştere hematopoetici este în accelerarea refacerii hematologice după transplantul de măduva alogenică sau autologă sau după reinfuzia autologă de celule stem periferice

2. Terapia celulară

2.1. Limfocite killer activate de limfokine (LAK)

-sunt limfocite din sângele periferic, colectate de la pacienţi după câteva zile de la debutul terapiei cu IL-2, în perioada de limfocitoză-după incubare “in vitro” în prezenta IL-2, limfocitele care dezvoltă un nivel înalt de citotoxicitate nespecifică sunt readministrate pacienţilor în asociaţie cu IL-2

2.2. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL)

-sunt limfocite T recoltate direct din ţesutul tumoral după incubarea celulelor tumorale cu IL-2-aceste limfocite manifestă o rată crescută de activitate anti-tumorală, în special în melanomul malign

3. Anticorpii monoclonali

91

Page 92: oncologie

-anticorpii care cuplează antigenele celulare de suprafaţa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin activarea complementului sau a citotoxicităţii mediate de anticorpi-anticorpii pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă-AcMo sunt produşi prin tehnica hibridoamelor: fuziune între un limfocit stimulat antigenic şi o celulă de mielom multiplu care fabrică continuu imunoglobuline3.1. Rituximab:-este un anticorp anti-CD20 utilizat în tratamentul LMNH de joasă malignitate-induce depleţia limfocitelor B,CD20+ la 70-80% din pacienţi, cu descreşterea nivelului seric de imunoglobuline3. Trastuzumab:-este un anticorp monoclonal direcţionat împotriva domeniului extracelular a receptorului Her 2/neu (receptorul EGF) şi este activ fie singur, fie asociat cu chimioterapia în cancerul mamar metastatic-receptorul Her 2/neu este exprimat în 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic

4. Vaccinurile tumorale

-iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în speranţa ca unele antigene asociate tumorii vor determina răspuns imun eficace-pentru acele cancere ce sunt iniţiate sau promovate de virusuri (HVB implicat în etiologia hepatocarcinomului, HTLV-1 în leucemia cu celule T a adultului) este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea preveni debutul bolii maligne-o altă idee este construirea de virusuri recombinate ce exprimă antigenele asociate tumorale, astfel încât celulele infectate să exprime antigenul ţintă în asociaţie cu antigenele MHC ale gazdei şi proteinele virale imunogenice-vaccinuri tumorale sunt în curs de testare în melanomul malign metastatic şi cancerul renal metastatic

TERAPIA GENICA ÎN CANCER

-modalităţile tehnice utilizate în terapia genică a cancerului sunt:• Activarea selectivă a pro-drogurilor prin inserarea în celulele tumorale a unor gene

sensibile la aceste medicamente, numite şi “gene suicidare”;• Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin

mecanisme antisens;• Metode de terapie imunogenică reprezentate de transferul unor gene pentru citokine,

vaccinare cu antigene tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare;• Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor.

92

Page 93: oncologie

Bibliografie:1. De Vita V.T., Hellmann S., Rosenberg S. (ed.) : Cancer principles and practice of Oncology, 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.2. N. GHILEZAN - "Oncologie Generala", Editura Medicala - Bucuresti, 1992.3. LUCIAN MIRON - Oncologie generala, Editura Egal - Bacau, 2000.4. Harrison, Principiile Medicinei Interne, Editia a-14-a, Editia a-II-a in limba romana, vol. I;5. James f. Holland, Robert C. Bast Jr., Donald L. Morton, Emil Frei III, Donald W. Kufe, Ralph R. Weichselbaum. Cancer medicine 4th edition, 1997, Williams & Wilkins.

93

Page 94: oncologie

94