onkologija

7/21/2019 onkologija

http://slidepdf.com/reader/full/onkologija-56d90f5be197d 1/37

Onkologija – nauka o tumorima

Tumor – znači oteklina a sinonimi su neoplazma, karcinom, što se odnosi na tumor neoplastičnog proijekla. Tumor u širem smislu može biti uzrokovan i edemom, krvarenjem ili

neoplastičnom proliferacijom.Tumor neoplastičnog porijekla ili tumor u užem smislu riječi Saltikov definiše kao: lokalno,

atipično, autonomno, neprestano i nesvrsishodno bujanje tkiva.

PODJELA ONKOLOGIJE

1. Eksperimentalna (biohemijska, molekularna, genetska)2. Epidemiološka onkologija3. Klinička onkologija (dijagnostika i terapija)

PODJELA TUMORA

I podjela karcinomi sarkomi leukemije i limfomi embrionalni tumori

II podjela Benigni Neinvazivni (Carcinoma in situ) Invazivni (maligni) tumori

GRAĐA TUMORA

Parenhim – (maligno promijenjene ćelije)Stroma – (krvni sudovi i vezivo)Postoje neke osobenosti u građi krvnih sudova malignih tumora:

1. Nedostatak medije2. Smanjena kontraktilnost

U nekim tumorima preovladava parenhim a u drugim stroma – ovi drugi su izrazito čvrsti(tzv. Skirozni)

Hiperplazija – pojačana proliferacija tj. bujanje ćelija Displazija – poremećaj reda ćelija u tkivu – npr. u strogo stratificiranom epitelu

poremete se slojevi. Metaplazija – izmjena ćelija u nekom tkivu – npr. višeslojni pločasti bez orožavanja

u višeslojni pločasti sa orožavanjem.

Građa tumorskih ćelija Lupoplasia – smanjena diferenciranost ćelija?? Anaplazija (potpuni gubitak diferenciranosti ćelija pa se ne zna iz kojeg tkiva tumor

potiče) Displazija – poremećaj redanja ćelija

Podjela tumora prema stepenu diferenciranosti:1. Dobro diferencirani (G1)

2. Umjereno diferencirani (G2)3. Slabo diferencirani (G3)

1



4. Anaplastični tumori (G4)

Smatra se da se čitav tumor razvija iz samo jedne maligne ćelije ali se onda nameće pitanjeodakle polimorfizam kod tumorskih ćelija a smatra se da on dolazi od toga što je tumorskaćelija genetski nestabilna te da je kod njih česta promjena fenotipa, tj. mutacija.

Karakteristike tumorskih ćelija: Atipija jedara – hiperhromazija Atipija ćelija – patološke mitoze Atipija tkiva – patološki krvni sudovi

Rast tumorskih ćelija razvija se autonomno i nije pod normalnom kontrolom organizma,nego se tkivo razvija autonomno i nesvrsishodno. Ipak za neke tumore bitni su faktori rasta(npr. hormoni) koje dobijaju od organizma – a na te faktore se u onkologiji jako čestoterapijski djeluje.

Imunobiologija tumoraSmatra se da se u organizmu u toku dana notmalno stvori veliki broj tumorskih ćelija koje se

eliminiraju zahvaljujući imunom sistemu tako što bivaju prepoznate kao strano tkivo iuništene. Jedan tumor ima jedan ili više tumor – specifičnih antigena. Da bi se tumorska ćelijarazvila u tumor potreban je poremećaj ovog mehanizma dakle ili da je:

imunobiološki odbrambeni organizam slab ili da tumorski antigen ne bude prepoznat kao strano tkivo.

Postoji više dokaza o postojanju tumor specifičnog imuniteta:- spontana regresija tumora (1-2% melonoma i karcinoma rektuma)- pojava metastaza 10 godina nakon odstranjenja primarnog tumora- nalaz malignih ćelija u krvi, plazmi, limfi, seroznoj tečnosti, operativnoj rani

a iz kojih se nikada ne razvijaju metastaze.- 200x veća učestalost tumora kod imunodefcijentnih osoba (svejedno da li

urođena ili stečena)

Međutim ipak je ogroman broj tumora kod osoba normalno snažnog imuniteta. Pretpostavkaje sljedeća - Tumor se razvija iz jedne ćelije, i u početku je premalen broj tumorskih ćelija

da bi se mogao formirati imuni odgovor. Kasnije se ćelije brzo razmnožavaju te je kasno daimuni sistem zaustavi tumorsku proliferaciju.

EpidemiologijaTumori su u svijetu drugi vodeći uzrok smrti odmah iza kardiovaskularnih oboljenja a

najnoviji podaci govore da se ta dva uzroka približavaju jedan drugom a u nekim zemljamatumori su zauzeli prvo mjesto.

UČESTALOST TUMORA

Muškarci ŽenePluća DojkaProstata PlućaEwingov sarkom KolonKolon ili rektum Ženski polni organi

2



Molekularna biologija malignih tumoraPromjene koje nastaju u toku karcinogeneze vjerovatno genetske prirode dovode do gubitka

normalnih kontrolnih mehanizama. Uzroci genetskih promijena su:- fizički- hemijski- biološki- nasljedni

Osnova genskih promijena leži u promjemama DNK, sastavljenih od nukleotida. Gen jejedna koordinirajuća sekvenca (100-1000 nukleotida) koja kontrolira određene procese.Smatra se da čovjek ima 50-100.000 gena a samo mali procenat učestvuje u izgradnji dok se80-90% uopšte ne transkirptuje – tzv. genetsko smeće.

EKSPRESIJA GENA

Svi geni u jednoj ćeliji nisu uvijek aktivni – nego su to tzv. konstruktivni geni koji se

aktiviraju prema potrebama. Ova ekpresija gena ima određenu ulogu u malignojtransformaciji.

Ćelijski ciklusG0 G1 S G2 M (mejoza i mitoza pročitaj)

R EGULATORI ĆELIJSKOG CIKLUSA

Ekstracelularni matriks (faktori rasta, hormoni, limfokini, nutritivni faktori,metaboliti)

Ćelijska membrana – semipermeabilna – odlučuje koje molekule mogu u ćeliju,ima receptore za određene molekule.

Intracelularni matrix (jedro i citoplazma)

Procesi karcinogenezeSuština karcinogeneze je gensko oštećenje odnosno genske promjene. Smatra se da na nivou

ćelije postoje dvije vrste gena odgovornih za karcinogenezu koji se jedni drugimasuprotstavljaju:Protoonkogeni – koji podstiču rast tumoraAntionkogeni – antionkogeni koji prigušuju rast tumora

Da bi došlo do maligne promjene dovoljna je promjena na jednom alelu protoonkogena ipored toga moraju biti oštećena oba alela antionkogena.Pored promjena na genotipskom nivou za pravi nastanak tumora je bitno i njihovo fenotipsko

pojavljivanje koje se manifestuje:- Pretjeranim rastom- lokalnom invazivnošću- metastaziranjem

1989 Majkl Bišop i Harold Varnus dobili su nobelovu nagradu za otkriće protoonkogena.Ovi ćelijski geni najprije su otkriveni kao geni unutar genoma retrovirusa koji su uzrokovalistvaranjem tumora na eksperimentalnim životinjama.Svaki virusni onkogen nazvan je kao V-onkogen + 3 slova koja predstavljaju virus iz koga

je izolovan:

V-fes – u virusu felin sarkomaV-sis – u virusu simian sarkoma

3



Iako je proučavanje virusnih protoonkogena dovelo prvi uvid u protoonkogene ovaistraživanja nisu dala odgovor na porijeklo tumora kod ljudi koji nisu uzrokovani virusima.Kada zbog genskih promjena protoonkogeni pređu u uonkogene stvaraju se onkoproteini ,koji se razlikuju od proteina protoonkogena time što su izgubili regulatorne elemente. Da bise ovo razumjelo potrebno je dati pregled normalnog razmnožavanja (normalnih ćelija).

Rast se razlučuje na sljedeće stadije1. faktori rasta se vezuju za receptor 2. kompleks faktor-rasta receptor vrši podsticaj na stvaranje proteina koji prenose poruku3. prenos poruke kroz citosol preko sekundarnih vijesnika (mesenger rnk)4. promjene u jediri, cijepanje DNK i dioba ćelije

FAKTORI RASTA – GROWTH FACTORS (GF)To su peptidne materije koje reguliraju proliferaciju, diferencijaciju i život ćelije.

Smještene su ekstracelularno a na ćeliju djeluju preko receptora na ćelijskoj membrani.Djelovanje je na tri načina:

- autokrino – djeluje na ćeliju koja ga stvara- parakrino – djeluje na ćelije u blizini one koja ga je stvorila- endokrino – djeluje na udaljene ćelije.

Tokom maligne alteracije može doći do premjene genetskog koda koji je vezan za stvaranjefaktora rasta i kao rezultat nastaju kvalitativne i kvanititativne promjene.

Faktor rasta protoonkogen TumorPorijeklom iz trombocita Sis (prejako izražavanje) Astrocitom i osteosarkomPorijeklom iz fibroblasta HST (prejako izražavanje) Rak želucaOni koji se vežu ua GTP RAS (tačkaste muztacije) Pankreas, pluća i kolon

R ECEPTORI FAKTORA RASTA

To su molekule vezane za ćelijsku membranu i na njih se vežu faktori rasta. Faktori rastauglavnom djeluju preko protein kinaze koja katalizira fosforilaciju proteina.Onkogeni oblici receptora stalno stimuliraju protein kinazu i bez vezivanja faktora rasta pa

stalno stimuliraju rast i diobu.Znači maligne promjene vezane su i sa pojavom onokogena koji stvaraju patološke receptore

kao i one koji prekomjerno faktore rasta

TRANSKIRIPCIONI FAKTORI

Pronađeno je primjera onkoproteina koji oponašaju normalne citoplazmatske messenger proteine koji sa citoplazme prenose informaciju prema jedri.

Približno 25% tumora sadrži ras-gene a radi se o tačkastim mutacijama gdje je suštinaporemećaja u vezivanju RAS gena za GDP i GTP. Ako se veže za GDP inhibira a za GTPaktivira sistem koji djeluje na adenilat ciklazu i na taj način uzrokuje proliferativni rast.

JEDRO I CITOPLAZMA

Pored ovog ne izneađuje da se mogu desiti i mutacije gena koji učestvuju u prepisivanju DNK na nivou jedre kao jedan od niza procesa diobe ćelija. Primjer tih onkogena su JUN, FOST,REL itd.FOST, JUN – djeluje na proces prepisivanja aREL - na ekspresiju gena zaduženih za sprječavanje diferencijacije

4



AKTIVACIJA PROTONKOGENA – NASTANAK ONKOGENA

Pokretanje onkogena ide preko dvije grupe promjena:- promjena u građi gena: (mutacije, translokacijem, delecije, insercije)

- promjene u regulaciji (amplifikacije?)Tačkaste mutacije – najbolji primjer su RAS koji preko GTP i adenilat ciklaza stvaraju 90%

tumora pankreasa, 50% adenokarcinoma kolona i 30% adenkarcinoma pluća i leukemije.Hromosomske translokalcije – Npr. kod Burkitovog limfoma (translokacije sa 8 na 14

hromozom i obrnuto), kod HML (9 i 12)

ZAKLJUČAK Onokogeni geni koji su potrebni za inicijaciju i održavanje malignog procesa. Sama ćelija

nema gen koji bi je maligno transformirao ali postoje geni esencijalni za normalnofunkcionisano ćelije koji se mogu transformisati u onkogene.Protoonkogeni kodiraju proteine – faktore rasta, receptore za faktor rasta i transmisione

faktore koji putuju kroz citosol. Rezultati promijena protoonkogena su: promjene u građi promjene u ekspresiji promjene u sredini u kojoj geni djeluju

VIRUSNI ONKOGENI (tzv. V-onkogeni) su geni unutar virusa. Brzotransformišući virusi – izazivaju tumor kod eksperimentalnih životinja u roku

od 2 nedjelje i oni sadrže onkogene Sporotransformišući virusi izazivaju tumore na eksperimentalnim životinjama za 3

mjeseca i više. Ne sadrže onkogene nego se inkorporiraju u genom domaćina ubilizinu protoonkogena kojeg aktiviraju

ANTIONKOGENI

Antionkogeni su tzv. tumor sprječavajaći geni - čiji gubitak funkcije može nastati zbogdelecije ili funkcionalne mutacije – iz čega nastaje karcinogeneza.Npr. retinoblastom nastaje gubitkom supresor gena koji su locirani na 13 hromozomu

- u ranom djetinjstvu nastaje kao nasljedan- u poznim godinama mutacijom

Pri prelasku iz G1 u S fazu ili iz G2 u M fazu dolazi do ispitivanja genetičkog materijala, u

čemu učestvuje p53 protein nađen na 17 hromozomu. Ako se utvrdi greška:- ćelija se odmara (ulazi u stanje mirovanja)- uključuju se reparacioni procesi- apoptoza – smrt ćelije (eliminacija ćelija sa greški)

Geni koji kodiraju supstance za ispravljanje genetičkih greški su u stvari antionkogeni. I akooni izgube svoju funkcionalnost ćelije postaju genetički nestabilne.

K OOPERATIVNO DJELOVANJE ONKOGENA

Za većinu tumora nije dovoljna samo jedna genetička promjena nego je potrebno višenjih, tako da se njihove promjene akumuliraju u genetskom materijalu da bi kasnije okinulakarcinogeneza – to je njihovo tzv. kooperativno djelovanje.

Maligni tumori su velikim dijelom u stvari genetička bolest (ma bogati jeli)

5



Etiologija malignih tumoraETIOLOŠKI FAKTORI Etiologija je nepoznata ali postoje neki faktori za koje je dokazano da imaju izravnog uticaja

na razvoj malignih tumora. Ti su faktori utvrđeni epidemiološkim ispitivanjima tumora.Podjela etioloških faktora:

1. HEMIJSKI FAKTORI - Različite štetne i jatrogene supstance2. BIOLOŠKI FAKTORI – Onkogeni virusi3. FIZIČKI FAKTORI - Jonizujuće zračenje

HEMIJSKE SUPSTANCE Veliki broj supstanci odogovorno je za nastanak tumora, kao posljedica zagađenog zraka,

vode itd, a u ovu grupu spadaju i jatrogene supstance (neki lijekovi) kao i neke fiziološkesupstance (hormoni). Što se tiče hemijskih supstanci kao etioloških faktora, primjeri supoliciklični ugljikohidrati, alfa toksini itd.

Neki djeluju direktno na genetski materijal – direktno djelujući a drugim je potrebnametabolička promjena da bi djelovali – prokancerogeni.Karcinogenost nekih tvari se pojačava drugačijim tvarima koji pojačavaju karcinogenost –

promotori.Glavni hemijski kancerogeni:

Izravno djelujući Alkilirajući agensi - antikancerski lijekovi (ciklofosfamid)

Prokancerogeni Policiklinični aromatski ugljikohidrati (benzipiren, benzatocen) Aromatski amidi, amini (2 beta naftalin, 2 acetilaminofloren) Prirodni proizvodi biljaka i mikroba – alfa toksin B1 Ostali – arsen, azbest, nikl, hrom ...

BIOLOŠKI FAKTORI - VIRUSI

Potvrđeno je i eksperimentalno i epidemiološki da su virusi uzrok nekih od malignih tumora. DNK VIRUSI – (EBV, HPV (humani papilloma), hepatitis B)

Važno je istaći da je humani papiloma virus (HPV) čest uzročnik karcinoma cerviksa– u liječenju se radi kauterizacija a ako se nađe porast anttijela na ovaj virus velika jevjerovatnoća ponovne pojave karcinoma

R NK - RETROVIRIDAE

Za većinu je dokazano na životinjama a jedni poznat retrovrius sa ranim nalazom na

čovjeka – HTL virusi tip 1 - (humana T ćelijska leukemija tipa 1)

FIZIČKI FAKTORI - JONIZUJUĆE ZRAČENJE

Etiološki vrlo bitan element. Između ostalog dokazano je da osobe zračene u mladosti radinekog tumora kasnije umiru u starosti od drugog izazvanog upravo tim zračenjemJonizujuće zračenje stvara promjene na genetskom materijalu ima mutageno djelovanje

(hromozomske aberacije) i kao posljedicu imamo karicnogenezu.UV – zračenje – oštećuju DNK, što se obično popravlja dejstvom reparatornih enzima ali ako

ne uspije onda nastaje melanom, karcinom itd.

6



Patogeneza malignih tumoraTo je proces razvoja maligne bolesti. Etiološki faktori (hemijski, biološki i fizički) alteriraju

genom a onda se ovaj ekspresuje u stvaranje malignog tumora.

Maligna transformacija ćelije je proces koji obuhvata i genotipske i fenotipske promjene.

Tok malignog oboljenja1. Maligna transformacija ćelije

2. Stvaranje tumorske mase (primarne tumorske mase)3. Lokalna invazija

4. Metastaze

MALIGNA TRANSFORMACIJA ĆELIJE

Maligna transformacije ćelije je promjena genoma ćelije a iz toga slijedi fenotipskapromjena. Samo primjena u genomu nije dovoljna da bude samo na jednom mjestu nego uviše nivoa te tek tada nastaje maligna transformacijaPostoje 2 stepena u patogenezi:A. INICIJACIJA – započinje maligna transformacija, odnosno oštećenje genetičkog materijala,

što ne znači da mora doći do pojave tumora.a. Direktno djelujući inicijatorib. Indirektno djelujući inicijatori koji moraju da upotrebe neku hemijsku supstancu

B. PROMOCIJA – dešava se pod uticajem nekih drugih supstanci koji potiču kancerogenezu(npr. hormoni tj, inicijator hormoni).

Promjene koje se dešavaju u fazi inicijacije su ireverzibilne ali neodržive tumor ne moženastati bez druge faze.

TUMORSKA MASA

Tumorska masa je na početku homogena a kasnije heterogena zbog dalje mutacije ćelija.Rast tumorske mase karakteriše:

a. veći broj ćelija koje se dijeleb. veći ćelija koje umiruc. velika frakcija rasta

Kod tumorskih ćelija velika je frakcija rasta 60% prema 20% kod normalnih ćelija. Većufrakciju rasta od tumorskih ćelija ima jedino hematopoetski sistem. Iako je broj ćelija koje sedijele u tumoru veći, veći je i broj ćelija koje umiru i to znatno više nego u normalnom tkivu.

TUMOR DOUBLING TIME (DT) – vrijeme je udvodstručenja zapremine tumorske mase(prosječno je 2-3 mjeseca s tim da postoje značajne razlike zavisno od vrste tumora ilinjegove lokalizacije). Sa rastom tumorske mase DT se usporava jer usporava i brzina rastatumora.Najmanji tumor koji se može klinički otkriti je veličine 1cm. Ako se pretpostavi da je tumor

nastao od jedne ćelije za rast do 1cm treba mu oko 30DT a odatle do letalnog (oko 1kg) trebamu 10 DT, što znači da bi pretkliničko vrijeme znatno duže nego kliničko, što i jeste slučajkod nekih tumora ali kod većine nije zbog toga što tumor ne može sebe da hrani tako dobronego raste po Gompertzovoj krivoj – vidi kasnije...

TUMORSKA ANGIOGENEZA – da bi se razvijao krvni sudovi su neophodni kod tumora već kadaon dosegne veličinu 1-2mm. Ispod te veličine on se može hraniti tako što koristi već postojećekrvne sudove.Tumorska angiogeneza odvija se pod djelovanjem angiogenetskih faktora. Koji potiču od

a. same ćelijeb. faktori okoline

Najpoznatiji angiogenetski faktor (AGF) je PGF – trombocitni faktor rasta.

7



LOKALNA INVAZIJA

Tumor se lokalno širi na sljedeće načine:1. EKSPANZIVNI rast2. INFILTRATIVNI rast3. DESTRUKCIJOM I NEKROZOM okolnog tkiva

Tokom rasta tumor prelazi iz in-situ forme u invazivnu. Tj tumorske ćelije probijaju bazalnumembranu i ulaze u intersticijski prostor. Tumorske ćelije tako dobijaju pristup vaskularnimelementima (krvni i limfni sudovi) što su vrata za dalju invaziju tumora.

METASTAZIRANJE

Metastaziranje je stvaranje tumorskih depozita udaljenih od mjesta primarnog tumora.Različiti tumori imaju različit potencijal za metastaziranje tako da se nekada metastazenekada manifestuju i prije primarnog tumoraFAZE METASTAZIRANJA:

- prelezak u cirkulaciju- preživljavanje u cirkulaciji - samo 0,01% ćelija ubačenih u cirkulaciju

preživljava- zaustavljanje u krvnom sudu organa – distribucija zavisi od ph organa,

njegove građe i osobina samog tumora. Neki tumori češće metastaziraju upojedine organe i taj afinitet nije ni do danas objašnjen potpuno

- rast tumorske mase na udaljenom mjestu.

Učinci tumora na domaćinaUčinci tumora na domaćina mogu biti:

LOKALNI – (kompresija, destrukcija, opstrukcija, infiltracija) – bitan faktor kodovog učinka je lokalizacija, npr hipofiza – mali tumor veliki učinak itd.

SISTEMSKI – najčešće su posljedica djelovanja hormonalnih mehanizama tj. nekihtvari koje luči tumor a koje djeluju po cijelom organizmu.

- anemija,- degenerativne promjene CNS-a,- imunološki poremećaji,- hormonalni poremećaji,- kaheksija, - mnogi bolesnici u kasnijim stadjima raka bate od brzog gubitka

tjelesne težine, slabosti i anemije, gubitka apetitia – ovaj iscrpljujućisindrom naziva se tumorska kaheksija

- paraneoplastični sindrom. – kompleks simptoma koji nisu uključeni ukaheksiju a javljaju se kod bolesnika sa rakom i čiji se učinci ne moguobjasniti sa lokalnim širenjem tumora – karcinoid je odličan primjer

Dijagnostika malignih tumora

ANAMNEZA

Početni je korak u dijagnozi svih oboljenja pa i tumora. U onkologiji je posebno bitnaheteroanamneza (ne samo lična nego i porodična jer je poznata predispozicija tumora kodviše članova obitelji npr. kod karcinoma dojke.)Ciljana pitanja u anamnezi –

- povišenje temperature |- svrab na koži |---- npr. limfom- gubitak težine |

- promjena boje urina |---- npr. tumor urinarnog trakta

8



FIZIKALNI PREGLED

- inspekcija (ulceracije, uvlačenje bradavice dojke...)- palpacija (palpacija limfnih loža, palpacija tumorske mase, veličina, oblik

površina, čvrstoća, pokretljivost, fiksiranost za kožu)- perkusija

- auskultacijaLABORATORIJSKE PRETRAGE

Dijele se na specifične i nespecifične.NESPECIFIČNE:

- krvna slika- sedimentacija (ubrzava)- fibrinogen (raste)- pregled urina- Alkalna Fosfataza, LDH,- mineralologram

SPECIFIČNE:

Specifične laboratorijske pretrage koje govore o proširenosti malignog procesa1. Tumorski markeri

- PSA – prostata specifični antigeni kod tumora prostate (uz rast AF i LDH)- α-fetoprotein- CEA – karicnoemrionalni antigen (tumor digestivnog trakta)- β-HCG – kod tumora testisa

2. Hormonalni status – kod tumora raznih endokrinih žlijezda3. Endoskopske pretrage (proktosigmoskopija, kolonoskopija, rektoskopija, cistoskopija)4. Radiološke pretrage, RTG, UZ, CT, MRI5. Radioizotopske pretrage: scintigrafija (štitne žlijezde, kostiju)6. Eksplorativni hirurški zahvati7. Patohistološka dijagnostika – definitivna dijagnostika jer sve ostale mogu dati lažne

pozitivne i lažno negativne rezultate.

PATOHISTOLOŠKA DIJAGNOSTIKA

brisa tečnosti aspiraciona inciziona – samo mali isječak eksciziona – cijela promjena

Patohistološke mikroskopske pretrage- histohemijske- imunohistohemijske pretrage

Da bi PH nalaz bio validan makroskopski opis

da li je promjena maligna ili benigna

da li je primarna ili sekundarna

stepen diferenciranosti – prema broju mitoza, stepenu anaplazije – tzv. Grejdingtumora

kakav je odgovor domaćina

odnos tumora prema okolini (posebno prema bazalnoj membrani) da li je u potpunosti odstranjen? – da li su rubovi čisti i ako nisu koliko ima

malignog na rubu, tj. da li je odstranjen čisto makroskopski ili i mikroskopski (Rx,R0, R1, R2)

Kada se postavi nalaz tumora bitno je hitno odrediti Grejding odnosno Stejdžing tumora.

9



Klasifikacija malignih tumoraKlasifikacija malignih tumora je sistem kategorizacije prema utvrđenim kriterijima i to:1. HISTOLOŠKA DIJAGNOZA prema međunarodnoj klasifikaciji bolesti za onkologiju – 10-ta

revizija.2. UZNAPREDOVALOST, anatomska raširenost3. STUPANJ DIFERENCIRANOSTI – gradus tumora - Gradus tumora (G) Izražava sličnost tumora

sa tkivom od koga potiče.

Svrha klasifikacije tumora- da se odredi najprikladniji način liječenja- da se vidi odgovor na terapiju- da se odredi prognoza bolesti

TNM KLASIFIKACIJA Tnm klasifikacija ima 24 kombinacije.

T – (Tx, T0, Tis, T1-T4)N – (Nx, N0, N1-N3)M – (M0, M1)Kada se uz tumor priključuje i ph govori se o PTNM.

GREJDING TUMORA –

G1 – dobro diferenciranG2 – umjereno diferenciranG3 – slabo diferenciranG4 – nediferenciran

PRISUSTVO ILI ODSUSTVO REZIDUALNOG TUMORA označava se sa R

Rx – ne može se utvrditiR0 – nema rezidualnog tumoraR1 – mikroskopski prisutanR2 – makroskopski prisutan

10



Osnove liječenja malignih tumoraPreduslov započinjanja specijanog radiološkog tretmana je histološka dijagnoza tumora.

Time se pored prave potrvrde dobija malignog tumora dobija i:- histološki tip

- stepen diferenciranosti- precizna lokalizacija- uznapredovalnost- imuni odgovor.

Histološka dijagnoza ne donosi samo odluku o vrsti liječenja nego se moraju ispitati i drugifaktori:

1. tnm klasifikacija - uznapredovalost tumora,2. starost i opšte stanje pacijenta3. socio ekonomski faktor 4. raspoloživost opreme, medikamenata, zdravstvenog kadra (npr. kod nas u ratu)

SPECIFIČNOSTI TERAPIJE U ONKOLOGIJI

U liječenju malignih tumora primjenjuju se:- operativni zahvati- radioterapija- hormonalna terapija- imunoterapija

U onkologiji se znatno češće kombinuju metode liječenja jedna sa drugom nego da se korisitisamo jedna.

SUPORTIVNI TRETMAN - Onkološki tretman vezan je sa brojnim akutnim i hroničnimnuspojavama i komplikacijama, njihovo liječenje označava se terminom suportivni tretman.

Kada se donese odluka o liječenjeu mora se znati: koji je cilj terapije dali očekivani povoljni efekat prevazilazi rizike i troškove koje tretman snosi

U odnosu na cilj terapija u onkologiji može biti:- KURATIVNA

- PALIJATIVNA

Rezultati liječenja se procjenjuju na osnovu dužine preživljavanja – pri čemu odgovor tumora na terapiju može biti:

CR – kompletna remisijaPR – parcijalna remisijaSD – stabilna bolestP – progresija

11



DONOŠENJE ODLUKE U ONKOLOGIJI

PH DIJAGNOZA MALIGNITETRA

|DEFINISANJE STADIJA BOLESTI

|DEFINISANJE LIJEČENJA

|DA LI JE IZLJEČENJE MOGUĆE

da ne/ \

EFEKTI TRETMANA VEĆI OD RIZIKA MOŽE LI PREŽIVLJAVANJE BITI PRODUŽENO

da ne da ne/ \ / \

EFEKAT VEĆI OD RIZIKA

da ne/ \PRIMIJENITI LIJEČENJE

RadioterapijaRadioterapija je medicinska disciplina koja se bavi liječenjem bolesti pomoću jonizujućeg

zračenja. Zbog oštećenja tkiva koje ovo zračenje izaziva koristi se gotovo isključivo zaliječenje malignih tumora. Radioterapija je dio onkologije i naziva se RADIJACIONA ONKOLOGIJA.

Podjela zračenja sa obzirom na cilj: R ADIKALNO – nosilac terapije, potpuno uništenje malignog procesa ADJUVANTNO – pomaže neku drugu onkologijsku terapiju PALIJATIVNO – ne dovodi do izlječenja nego usporava maligni proces i olakšava život.

Podjela zračenja sa obzirom na vrstu terapije JEDNOKRATNO

FRAKCIONISANO

K ONTINUIRANO

Radioterapijske mašine i aparati TELEKOBALTNI APARAT

LINEARNI AKCELERATORI

BETATRONI

Radioterapijski proces- dijagnoza i stepen bolesti- odluka o vrsti i cilju zračenja- prirpema i planiranje radioterapije- zračenje- kontrola tokom i nakon završenog zračenja

U ovome je bitno da se cijeli proces pravilno i potpuno dokumentuje.

12



K LASIFIKACIJA TUMORA PREMA RADIOSENZITIVNOSTI

Radioosjetljivitumori

limfomi, seminomi, meduloblastom,mikrocelularni karcinom pluća

Umjereno osjetljivi karcinom usne duplje, larinksa,

pluća, dojke, prosteteRadiorezistentni Sarkomi, adenokarcinomi GIT-a

Hemoterapija malignih tumoraZajedno sa radioterapijom, hirurškom i hormonskom terapijom spada u 4 osnovna modaliteta

terapije malignih procesa. Hemoterapija je upotreba antikancerogenih citotoksičnih icitocidalnih medikamenata u liječenju.Razvoj savremene hemoterapije počeo je poslje II svjetskog rata kada je u sklopu programa

bojnih otrova dobijen gas – nitrogen mustard – snažan alkilirajući agens, sa sposobnošćuoštećenja limfocita i depresije koštane srži.

VAŽNOST HEMOTERAPIJE

Preko 70% bolesnika od maligne bolesti u nekoj fazi svoje bolesti ima metastaze. Tako da jemaligno oboljenje mnogo češće sistemska nego lokalna bolest a hirurgija i radioterapija imajusamo lokalno djelovanje.Hemoterapija zato djeluje sistemski i njen je cilj eradikacija mikro i makro metastaza.

Gotovo svi antikancerski agensi ispoljavaju određen stepen ovisnosti o frakciji ćelija uproliferativnoj fazi jer djeluju na ćelije koje se dijele i što je veći broj mitoza citostatik jedjelotvorniji

Podjela citostatika alkilirajući agensi antimetaboliti mitotski inhibitori antibiotici ostali

ALKILIRAJUĆI AGENSI – oni su ciklus nezavisni ciklofosfamid fosfamid cisplatin triotepa

ANTIMETABOLITI – strukturni analozi normalnih molekula potrebnih za rast i replikaciju 5- FU metotreksat

MITOTSKI INHIBITORI – alkaloidi izolovani iz biljaka i cilj im je inhibicija mitoze. Oni su ciklusspecifični

vinblastin vinkristin etopsidre toxol

13



ANTIBIOTICI

lbenicin doxorbicin dactionmicin

mitomicin

OSTALI

α-asperginaza hidroksiurea prokarbacin

Slika sa 27 strane

U odnosu na fazu ciklusa mogu se podijeliti na 3 grupeNezaivisni odćelijskog ciklusa

nitrogen-mustard, carmustin – alkilirajući agensi

Faznospecifični agensi

antimitotici, vinblastin, vinkristin

Ciklusspecifični

daktinomicin, 5FU, ciklofosfamid, mitotski inhibitori

VODEĆI PRINCIPI HEMOTERAPIJE (SKIPPEROVI ZAKONI)1. Vrijeme duplicirajanja proliferirajućih tumorskih ćelija je konstantno i formira

pravu liniju u semilogaritamskom sistemu. Smrt nastupa kada tumor dostigne kritičnufrakciju tjelesne težine

2. Određena doza citostaika data u određenom vremenu uništava isti postotak tumorskih ćelija i svaki ciklus uništava konstantan broj ćelija

ako tumor ima 100 ćelija a djelotvornost citostatika je 30% on će prvi put uništiti 30ćelija sljedeći put .... sad je pitanje ne znam jeli 30% od ostatka ili opet po 30 ćelija(nema smisla al tako kaže skipperov zakon, provjeri)

Između eksperimentalnih i humanih tumora postoje bitne razlike:- frakcija rasta je mala- frakcija rasta nije konstantna- ćelijska populacija je heterogena

Skipperovi zakoni rađeni su na ekperimentalnom modelu tumora gdje su sve ćelije iste,frakcija rasta je 100% i konstantna je tokom razvoja tumora. Zbog toga se ovi zakoni samodjelimično mogu primjenjivati na humanim tumorima.

GOMPERTZIANOVA KRIVA (KINETIKA RASTA TUMORA SA VREMENOM)

1825. Benjamin Gompertz opisao je model rastagdje vrijeme dubliranja nije konstantno nego sesmanjuje kako tumor raste. Kriva raste relativnokonstantno (skoro pravolinijski) do otprilike 1/3maksimalnog rasta i na njoj se onda primjetiznačajan pad pri čemu biva zakrivljena. Ovaj paduzrokovan je nemogućnošću organizma daobezbijedi dovoljne količine nutritivnih elemenatazbog čega se vrijeme dubliranja smanjuje.

14



Kad tumor raste dejstvo hemoterapije opada zato što je Frakcija rasta kod tako velikih tumora niska jer je apsolutni broj preživjelih

ćelija svaki put veći nakon svakog ciklusa tj. sve je manje ćelija koje se dijele U velikom tumoru postoji heterogenost ćelijske populacije a samim tim i

promjenjiva osjetjivost na hemoterapijuVažno je sljedeće:CITOSTATICI SE KAO GLAVNI TERAPEUTIK SMIJU PRIMJENJIVATI SAMO DOK JE TUMOR MALI (čak

klinički neprimijetan) A KADA JE VEĆI UVIJEK TREBA URADITI NEKU DRUGU TERAPIJU DA BI SE TUMORSKA MASA SMANJILA A HEMOTERAPEUTIKE KORISTITI KAO DODATNU TERAPIJU.

Citostatici bolje djeluju na ćelije koje se dijele i to je razlog što relativno selektivno napadajutumorske ćelije koje se mnogo brže dijele u odnosu na normalne ćelije ali svakako oštećuju izdrave ćelije tako da se uz njihovu upotrebu javljaju prateća oštećenja i komplikacije.

R EZISTENCIJA NA DJELOVANJE CITOSTATIKA

Nesposobnost postizanja kompletne destrukcije tj. izlječenja pomoću hemoterapije.Neosjetljivost na djelovanje lijeka može nastati različitim mehanizmima:- SPECIFIČNA I PERMANENTNA REZISTENCIJA na određeni preparat može biti urođena ili stečena.

Urođena – mnogi citostatici su prirodni produkti i rezistentnost na njih jeposljedica antitoksinskog odgovora organizma na prisustvo citostatika uorganizmu

Stečena – vjerovatnost nastanka mutacije koja vodi ka rezistenciji je 1:milion atumor veličine 1cm ima oko milijardu ćelija pa je normalno da u takvom tumoruima rezistentnih ćelija (po matematici čak oko hiljadu)

- MDR MULTI-DRUG-RESISTANCE – stalno izlaganje tumorskog tkiva jednomantineoplastičnom agensu će vrlo vjerovatno stvoriti neosjetljivost prema drugimantineoplastičnim agensima iz te klase. Do ovoga vjerovatno dovodi preeksponiranost

gena koji enkodira transmembranski P -GLIKOPROTEIN – koji energetski zavisna aktivnapumpa normalno prisutna u ćeliji i služi za izbacivanje egzogenog toksičnog agensa izćelije.

K OMBINOVANA HEMOTERAPIJA Primjena 2 ili više citostatika u liječenju malignih tumora kojom će se postići više nego

zbrojenim pojedinačnim efektima svakog od lijekova. Uspješnost kombinovane hemoterapijeogleda se u:- uništenje rezistentnih klonova (gore smo vidjeli da u 1cm3 tumora ima oko 1000

rezistentnih ćelija), da bi matematički postojale rezistnente ćelije i na drugi citostatik tumor bi morao imati zapreminu od nekih 100cm3, ali postoje svakako MDR, i normalni

PEH faktor koji proizilazi iz Marfijevih zakona nevjerovatnoće a govori od tome da će senegativna stvar ma kako ona bila nevjerovatna ipak u toku vremena desiti.- Sinergistično djelovanje 2 citostatika- Mogućnost snižavanja doze pojedinačnih citostatika – manje toksičnih efekata

Kombinovana terapija je PRAVILO! Izuzetak su jedino horiokarcinoma i Burkitovog

limfoma – i još nekih rijetkih slučajeva kada se koristi SINGLE TERAPIJA .

PRINCIPI KOMBINOVANE HEMOTERAPIJE

Koriste se Lijekovi za koje se zna da su uspješni i kada se koriste sami, pomogućnosti koriste se lijekovi koji indukuju kompletnu remisiju

Koriste se Lijekovi sa drugačijim mehanizmom djelovanja da bi se dozvolio

sinergističko djelovanje na tumor. Koriste se Lijekovi sa različitom vrstom štetnog djelovanja kombinuju se da

15



dozvoljavaju jedan drugom da se daju u punim ili približno punim terapijskimdozama

Koriste se lijekovi koji stvaraju različite vrste rezistencije da se smanjimogućnost ukrštene rezistencije

Lijekovi se daju u svojim optimalnim dozama i u optimalnim intervalima

Lijekove davati u konstantim intervalima sa najkraćim mogućim pauzamakoji obezbjeđuju oporavak najsenzitivnijeg zdravog tkiva (2-3 nedjelje obično)

TOKSIČNI EFEKTI CITOSTATSKE TERAPIJE - citostatici ne djeluju samo na tumor nego i na obične ćelije – što je neizbježno- posebno su pogođene ćelije koje se mnogo dijele – (koštana srž, sluznice, polni organi)- namjera je dati citostatik u dozi u kojoj će tumor biti uništen a izazvati samo

reverzibilan efekat na zdravo tkivo

INTENZITET DOZE Citotoksično djelovanje nekog preparata je funkcija njegove koncentracije i vremena

djelovanjaD=TC [(mg/m2)/weeks]Promjena doze (koncentracije) ili vremena zadržavanja ima efekat na dejstvo.

UPOTREBA HEMOTERAPIJE U LIJEČENJU 1. JEDINI TRETMAN – kada se sama koristi u liječenju – obično je to kod uznapredovalih

tumora kada se ne može raditi ni jedna druga terapija a onda služi u palijativne svrhe.2. ADJUVANTNI TRETMAN – na dva načina

a. kada se daje nakon primarne onkologijske terapije drugog tipa (nakonradioterapije ili hirurgije)

b. kada se daje prije primjene druge onkologijske terapije radi smanjenja veličine

tumoraObično se daje per os, ali i analno, intravenski, intrakardijalno, intrakavitarno itd. Pogotovozavisno od potrebnog mjesta djelovanja i udaljenosti od mjesta davanja jer je citostatik najjačina mjestu najveće koncentracije a to je upravo mjesto gdje je ušao u organizam tako dauništava tkivo npr na rukama gangrene itd.

Prema osjetljivosti na hemoterapiju tumore dijelimo u 3 grupe:VEOMA

OSJETLJIVI

- leukemije i limfomi- tumori germinativnih ćelija- mikrocelularni karcinom pluća- Willsov tumor – nefroblastom- mijelom

UMJERENO OSJETLJIVI

- dojka- mokraćni mjehur- kolon i rektum- pluća

R EZISTENTNI - karcinomi prostate, bubrega, grlića i materice- sarkomi mekih tkiva i kostiju- tumori mozga

Hormonalna terapijaDva najosjetljivija tumora na hormonalnu terapiju su:

- tumori dojke- tumori prostate.

16



U ovoj terapiji koriste se steroidni hormoni. Hormon se veže za receptor i kao kompleksutiče na ekspresiju ili supresiju nekog gena.

K ARCINOM DOJKE

Na primjer neki karcinomi dojke su osjetljivi na estrogen ili progesteron i mogu rasti samo

uz prisustvo odgovarajućeg hormona. Osjetljivi tumori na svojim ćelijama imajuprogesteronske ili estrogenske receptore PR + ili ER + tumori.Do prestanka djelovanja hormona može se doći– hirurškom kastracijom– hemijskom kastracijom kada se daje daju inhibitori aromataza i time se sprječava

stvaranje estrogena i progesterona -– davanjem supstitucionog supstance koja se takmiči sa tjelesnim estrogenom ili

progesteronom na receptorima a pri tome ne aktivira mehanizme koje bi hormonakitivirao kad bi se vezao na receptor.

K ARCINOM PROSTATE

Može se sastojati od više populacija ćelija koje su različito osjetljive na hormone: vrloosjetljive, srednje osjetljive i neosjetljive (ovo su obično anaplastični oblici).Kada je za rast tumora bitan testosteron te ga treba smanjiti što se najlakše postiže

kastracijom (subkapsularna orhektomija). Nekada su se davali estrogeni koji blokiraju

gonadtropinski feedback ali su imali neželjene efekte:- retencije vode i hipertenzija- ginekomastijaHormonalna terapija se daje kod diseminiranog karcinoma prostate ili lokalnog ali jakovelikog tumora (izvjesno vrijeme a zatim se odstranjuje hirurški i iradijacijom), a ako jetumor lokalizovan onda se radi hirurška ekstripacija i iradijacija.

Uglavnom se hormonalna terapija može provoditi oko 2 godine nakon čega pacijent postaje

rezistentan.

Lijekovi koji se koriste u hormonalnoj terapiji tumora1. ANTIESTROGENI – TAMOXIFEN

2. ANTIANDROGENI (FLUTAMID, ANDROKUR) – blokiraju testosteronske receptore – koriste se zajedno sa hirurškom kastracijom za potpunu androgenu blokadu (5%testosterona u tijelu proizvodi nadbubreg koji ostaje čitav nakon hirurške kastracije)

3. HORMONI – TESTOSTERON (blokira gonadotropine), Estrogen (za karcinom prostate)4. INHIBITORI AROMATAZA – inhibiraju stvaranje polnih hormona – oni su druga linija u borbi

protiv karcinoma dojke odmah poslje Tamoxifena5. RH ANALOZI – Releasing Hormon analozi – oni podstiču oslobađanje LH a onda iscrpe

hipofizu tako da padaju i polni hormoni (ovdje nema kardiovaskularnih poremećaja, to

su depo preparati tako da se daju na svakih mjesec dana ili čak na 6 mjeseci)

Tumori kod kojih se upotrebljava hormonalna terapijaKarcinom

dojke ANTIESTROGENI (Tamoxifen) TESTOSTERON PROGESTERON

INHIBITORI AROMATAZA

Karcinomprostate

Subkapsularna ORHIEKTOMIJA

ESTROGENI

R H – ANALOZI

ANITANDROGENI

Karcinom

endometrija

PROGESTERON

17



Imunoterapija malignih tumoraIMUNOLOŠKE OSOBINE MALIGNIH TUMORA

Preduslov postojanja imunog odgovora protiv neke ćelije je da na njenoj površini postojemolekule koje se razlikuju od onih na normalnim ćelijama tako da ćelija biva prepoznata kaostrano tkivo u organizmu.

TUMORSKI ANTIGENI ???

IMUNOTERAPIJA Imunoterapija malignih tumora je terapijska primjena agenasa koji

podstiču tjelesni antitumorski imuni odgovor ili su sami komponente imunog sistema koje uspostavljaju antitumorski efekat.

Imunoterapija se dijeli na aktivnu i pasivnu

AKTIVNA IMUNOTERAPIJA

Daju se supstance koje podstiču imuni odgovor organizma i zaustavljaju rast tumora Specifično poticanje imunog odgovora - (TUMORSKE VAKCINE) – specifične su za

pojedine vrste tumora, daju se tumorske ćelije ili njihovi fragmenti koji izazivajustvaranje antitijela

Nespecifično poticanje imunog odgovora (BCG vakcina, CORYNEBACTERIUM parvum,glukagon) nisu specifične za tumor ali su poznate kao nespecifični imunostimulatori.

Interferon i interleukini su na granici između aktivne i pasivne grupe.

PASIVNA IMUNOTERAPIJA – ADJUVANTNA IMUNOTERAPIJA

Unos gotovih komponenti imunog sistema. Imamo više mogućnosti1. MONOKLONALNA ANTITIJELA

2. CITOKINI - Interleukini i interferon3. HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTA

4. CITOTOKSIČNE ĆELIJE

MONOKLONALNA ANTITIJELA Usmjerena su protiv tumorski antigena a koriste se najviše u dijagnostičke svrhe:

- imunocitohemijske analize- imunohistohemijske analize

U terapijske svrhe se rijetko koriste obično kao adjuvantna terapija kada je tumor već

odstranjen i potrebno je još odstraniti mikrodepozite. Tada se mogu koristi:- sami- vezani za antitumorske agense – citostatici i radioizotopi

Ovakva terapija nije naročito uspješna zbog slabih antitumorskih djelovanja i brojnihtoksičnih efekata (jetra, bubreg)

CITOKINI

Su solubilni glikoproteini. Imaju regulatornu funkciju na celularne komponente imunog

sistema

INTERFERON – grupa od 20 proteina i glikoproteina nastaje kao odogovor na određenastanja u organizmu (virusnu infekiciju, lijekove, hormon rasta). Postoje dva tipa I i II.Djeluje:

antiproliferativno (sprječava diobu bolesne ćelije) suprimira onkogene

18



stimulira imuni odgovor (pojačava celularni a smanjuje humoralni)Veću djelotvornost pokazuje kod hematoloških malignoma kao što su hair cell leukemija. Relativno je efikasan kod nekih drugih hematoloških malignoma kao štosu HLL (hronična limfoidna leukemija), Hodgkin limfom, Sarcoma Kaposhi itd.

INTERLEUKINI – u praksi se najčešće korisit IL2 koji je proizvod aktivnih T ćelija. Djeluje

na sve ćelije imunog sistema (T-Lym, B-Lym, makrofage, itd.) :o uzrokuje oslobađanje drugih limfokinao ispoljava antitumorsko djelovanjeo limfoidne ćelije pod uticajem IL2 dobijaju antitumorsko djelovanje – zovu se

tzv LAK-ćelije i koriste se u adjuvantnoj terapijiPrijenjuje se kod pacijenata sa uznapredovalim tumorima koji ne odgovaraju na

standardnu terapiju ili kod kojih ne postoji efikasan način liječenja. Kod imunoterapijepreživljavanje se računa u sedmicama a ne u mjesecima i godinama

HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTA Imaju indirektno imunobiološko djelovanja i tu sapadaju limfokini, eritropoetin, GM-CSF,

G-CSF (granulocitno makrofagni stimulirajući faktor), makrofagni CSF, multipotencijalniCSF u koje spadaju i interleukini (IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6).

CITOTOKSIČNE ĆELIJE

NK – ćelije (normalni sastojici bijele loze) sa nespecifičnim antitumorskim dejstvom uz IL2dajuLAK ćelije koje takođe imaju nesepecifično antitumorsko dejstvoTIL – tumor infiltrirajući limfociti – specifična odbrana

Transplantacija u onkologiji

Transplantacija koštane srži (BMT) je procedura kojom se pacijentu daju prekursornehematopoetske ćelije sa ciljem tretmana deficijentnih stanja koštane srži. Koristi se kod:

- aplastične anemije- paroksizmalne noćne hemoglobinurije- nekih urođenih metaboličkih grešaka

Našla je široku primjenu u terapiji malignih neoplazmi gdje su doze koje se koriste daistrijebe maligne ćelije toliko velike da oštećuju koštanu srž, tada se radi transplantacijakoštane srži što omogućava intenziviranje terapije kod nekih tumora.

AUTOLOGNO davanje vlastitih prekursora hematopoetski ćelija koje se uzimaju prije

tretmana SINEGENIČNO davanje – poslje tretmana koji uništi koštanu srž kod jednojajčanih blizanaca ALOGENA TRANSPLANTACIJA – kod različitih osoba sa što većom HLA podudarnošću.Danas se prave tzv. banke koštane srži.

Komplikacije:GRHD (graft rhesus host disease), hronični miokarditis, infekcije, renalna insuficijencija,

toksični hepatitis, pneumonije.GRHD se javlja kod 20-35% HLA identičnih osoba i kada se javi povećava mortalitet 2.5x.

Primjena transplantacije kod:- akutne leukemije- malignih limfoma- karcinom dojke

19



- rjeđe (ovarija, pluća, testisa) kao druga ili treća linija odbrane- kod pacijenata sa lošom prognozom nakon visokih doza citostatika.

Simptomatska (palijativna) terapija

Glavni cilj onkološke terapije je eradikacija maligne bolesti i izlječenje pacijenta. Kada tonije moguće primjenjuje se palijativna terapija.PALIJATIVNA TERAPIJA pomaže pacijentu da lakše savlada simptome uzrokovane samom

bolešću ili toksičnim efektima liječenja.Njen glavni cilj je kontrola bola i drugih simptoma te pomoć kod socio-psiholoških problema

pacijenta – iz čega slijedi da je to potpuna briga o pacijentu kojeg je nemoguće terapijskiliječiti.TERMINALNA NJEGA – je termin koji označava zbrinjavanje pacijenta kojima je ostalo još

nekoliko dana ili sedmica života.SUPORTIVNA NJEGA – je pomoć kod savladavanje toksičnih efekata terapije.

Preduslovi dobre palijativne terapije su:- poznavanje tačnog stadija i prognoze bolesti- otvorena komunikacija o dijagnozi i prognozi sa pacijentom i njegovom porodicom

što je kod nas dubiozno- raspoloživost opreme, kadra i prostora (u svijetu se te ustanove zovu

HRONIKARIJE)- prihvatanje činjenice da je održanje dobrog kvaliteta života važnije od jednostavnog

produženja

Cilj je znači produžiti život ali ne po svaku cijenu ukoliko je izrazito nekvalitetan.

Terapija bolaBol je senzorno i emocionalno iskustvo najčešće vezano sa oštećenjem tkiva na koje utiču

brojni faktori (dob, spol, soc.kultura itd.). Preko 50% bolesnika u u ranoj a do 95% uterminalnoj fazi maligne bolesti ima stalan ili čest bol.Prema WHO 9 miliona ljudi u svijetu pati od kancerskog bola a 20% nema adekvatnu

terapiju bola radi:- nedovoljnog poznavanja farmakologije analgetika- strah od ovisnosti- strah od respiratorne depresije- zakonska ograničenja

Bol se može podijeliti na:- NOCICEPTIVNI – oštećenje tkiva- NON-NOCICEPTIVNI – nervna distribucija

Dalje- AKUTNI

- HRONIČNI

Zatim- SOMATSKI – muskuloskeletne promjene, ulceracije kože i sluznica- VISCERALNI – tumorska invazija torakalnih i abdominalnih organa- NEUROPATSKI bol- bol zbog DEPRESIJE CNS-A

EVALUACIJA BOLA

Obuhvata utvrđivanje lokalizacije, vremena pojavljivanja, kvaliteta i intenziteta –

20



najznačjniji su podaci koje daje sam pacijent jer se ne može objektivno mjeriti a ocjenjuje seprema skali:

- slab- jak - izuzetno jak - nepodnošljiv

Liječenje bola- K AUZALNO

- PALIJATIVNO

a prema proceduri- farmakološka terapija- invazivne nefarmakološke metode- neinvazivne nefarmakološke metode

FARMAKOLOŠKA TERAPIJA

Preporuka za primjenu analgetika WHO:I korak

– slaba bol – NSAIL ili acetaminofen, adjuvantni analgetici

II korak – umjerena bol –

blagi opijati – trodon uz I korak i adjuvantne analgetike po potrebi

III korak – jak bol –

jaki opijati (morfij) uz I korak i adjuvantne analgeitike

Doza se određuje individualno Daje se kontinuirano i redovno Bolja je oralna administracija

Voditi računa o nastanku rezistencije na analgetike, psihičke i fizičke ovisnosti.

Analgetici se u onkologiji ne uzimaju po potrebi nego kontinuirano.

INVAZIVNE I NEFARMAKOLOŠKE METODE Anesteziološke blokade i neurohirurške procedure – koriste se tek nakon neuspjeha sa

drugim neinvazivnim metodama.

NEINVAZIVNE NEFARMAKOLOŠKE METODE (masaža, akupunktura, grijanje, hlađenje) kod blagih bolova ili u kombinaciji sa

analgeticima kod srednje jakih bolova.

Prehrana onkoloških pacijenataMalnutricija je porgresivni gubitak težine i tjelesnih tkiva. Prisutna je kod 27% onkoloških

pacijenata. Gubitak više od 6% tjelesne težine je loš prognostički znak.

Kaheksija udružena sa tumorom je sindrom i kompleksno abnormalno biohemijsko stanje ane samo jednostavna proteinska nultricija.

Tumorska kaheksija nastaje preko nekoliko mehanizama:- Anoreksija - Anoreksija onkoloških bolesnika može biti uzrokovana promjenama u

21



fiziologiji git-a, terapijom, poremećajima čula ukusa i mirisa, bolovima, psihološkimsmetnjama.

- Ubrzan metabolizam- Malapsorpcija- Promjene u metabolizmu- Hormonalna neravnoteža- Tumorski metabolizam

Aktivna ishrana poboljšava kvalitet života onkološkog bolesnika, povećava toleranciju naterapiju i vjerovatnoću uspješnosti, smanjuje broj infekcija i drugih komplikacija.Procjenjuje se da onkološkom bolesniku treba 30% više kalorija nego zdravoj osobi.

NAČIN PREHRANE ONKOLOŠKIH BOLESNIKA

1. ORALNA NUTRICIJA

2. PODRŽAVANA PREHRANA (npr nazogastična sonda kod karcinopma git-a)3. PARENTERALNI RASTVORI –

Sastav: AK, CHO, elektroliti, vitamini –

Rastvori se zbog visoke osmolarnosti daju u venu jugularis ili subklaviju kateterom 3000-3500 ml/dan

22



Karcinom dojkeNajčešći karcinom žena po učestalosti, drugi po smrtnosti (iza Ca pluća) kod žena. Češći u

razvijenim i sjevernim dijelovima svijeta, češći kod genetske predispozicije, upala,nerotkinja, rane menarhe.Prema histološkoj građi dijeli se na1. Carcinoma (inter)duktale 90%2. Carcinoma (inter)lobulare 10%

Podjela karcinoma dojke:Carcinoma scirhosumCarcinoma simplexCarcinoma medulare – starije osobe (nekrotični centar)Carcinoma colloidesPagetova bolest – duktalni rak sa širenjem u kožu

DIJAGNOZA - inspekcija, palpacija,- ultrazvuk, mamografija,- citologija, inciziona dijagnostika, dijagnostika ex tempore

TERAPIJA - operativna (mastectomia, quadratectna? + RTG ili hemoterapija)- hormonska

antiestrogen (tamoxifen) progesteron i testosteron inhibitori aromataza

23



Karcinomi tankog i debelog crijevaDijele se na tumore tankog, debelog crijeva i rektuma.

TUMORI TANKOG CRIJEVA

Benigni: polipi, adenomi, fibromi, hemangiomi, limfangiomi i lipomiMaligni: - rijetki na tankom crijevu ali su češći nego benigni – najčešće cirkularni

adenokarcinom, karcinoid, izuzetno maligni sarkomi .

DIJAGNOSTIKA – dijagnostička pasaža crijeva

TERAPIJA – operativna,– ne reaguju na zračenje

TUMORI DEBELOG CRIJEVA I REKTUMA

Benigni: polipi, adenomi, fibromi, hemangiomi, polipoza crijeva (nasljedna), prekanceroze

50% - Ca rektuma – najčešće na 12 cm iznad anusa i ima bolju prognozu od ostalih20% - Ca sigme6% - Ca colon descendesa8% - Ca colon transversusa i lijenalne fleksure

16% - Ca ascendensa i caecuma

U 95% slučajeva radi se o adenokarcinomima.

- Na lijevoj strani rastu cirkularno i daju simptome opstrukcije – stolicadebljine olovke,

- a na desnoj karfiolasto i daju rjeđu opstrukciju ali krvavo kašastu sluzavustolicu stolicu stolicu.

DIJAGNOSTIKA – Digitorektalno, palpacija,– kolonoskopija, proktoskopija, irigografija, CT

T ERAPIJA – operativno odstranjenje,– ne reaguje na zračenje

24



Tumori jetreBenigni: hemangiomi, limfangiuomi, adenomiMaligni:- Carcinoma hepatocellulare- Carcinoma holangiocellulare

Češći su kod žena, a oboljeli od Hepatitis B imaju veću mogućnost dobijanja karcinomakasnije u životu.

DIJAGNOZA:- UZ, CT, holangiografije

TERAPIJA: - operativno i hemoterapija

Tumori PankreasaBenigni: kongenitalne ciste, retencione ciste, cistadenomiMaligni- adenokarcinom različitih stepena diferenciranosti

može se javiti relativno rano a najčešće 40-50 godina. Češći su kod muškaraca.Raspoređuje se ovako:

glava 60-70% trup 20-30% rep 5-10%

DIJAGNOSTIKA.- Anamneza - bol, proljevi, povraćanje, statoreja, gubitak težine, žutica- UZ, CT, ERHP, arteriografija

T ERAPIJA – operativn i hemoterapija

25



Tumori želucaČiste maligne tvorevine – Češći kod muškaraca, ishrana stres, nasljedni faktori. Jako je česta

u japanu.- adenokarcinomi – pretežno- sarkomi - rijetko

Najčešće se nađu na maloj krivini i prepilorično. Mogu biti:1. ulcerozni2. fungozan3. polipozni4. linits plastica

DIJAGNOSTIKA - Anamneza: mučnina, gađenje, povraćanje, gubitak težine, gađenje na meso

- laboratorijske pretrage,- rtg želuca,- endoskopija

TERAPIJA – operativna i hemoterapija

26



Tumori LarinksaBenigne novotvorevine: polipi i ppilomiMaligne: Karcinom i sarkom

Etiologija: iz papiloma, iritacija, duhan i alkohol, pjevači. Češće muškarci 60-70godinaHistološki- adenokarcinoma- carcinoma planocellulare

- fibrosarcoma- hondrosarcoma- reticulosarcoma

Makroskopski- polipozni

- fungozni- ulcerozni

Po položaju- glotične- supraglotične- subglotične

DIJAGNOSTIKA - Simptomi – afonija, cijanoza, otežano gutanje, Metastaziraju u limfne čvorove vrata- direktna i indirektna laringoskopija

T ERAPIJA - Laringektomija, udruženo sa RTG zračenjem- hemilaringektomija, udruženo sa RTG zračenjem- blok resekcija vrata udruženo sa RTG zračenjem

27



Tumori ezofagusaBenigni – adenomi, fibromi, hemangiomiMaligni – karcinomi i sarkomi

Karcinom je češći kod muškaraca – 50-70 godina ima i izuzetno podmukao tok i lošuprognozu.

90% - planocelularni10% adenokarcinomi

Donja trećina jednjaka zahvaćena je u pola slučajeva.Makroskopski:- ulcerozna- fungozna- infiltrativna

Sarkomi su mnogo rjeđi

DIJAGNOSTIKA - anamneza, disfagija, dispnea,- pasaža jednjaka i- endoskopija

T ERAPIJA - operativna,- hemoterapija- zračenje

28



Tumori štitnjačeBenigni: adenomi, cistični adenomi, fibromi, teratom itd.Maligni – karciniom- papilarni – 60%- folikularni 15%- anaplastični 25% - izuzetno maligan

TERAPIJA - operativna, kombinovana, češće RTG jer hemoterapija ima slab efekat

Tumori mozgaZbog svog posebnog mjesta i maligne i benigne novotvorevine su maligne lokalizacije

Opšti znaci: povišenje intrakranijalnog pritiska, edem mozga

Lokalni znaci: žarišno

Veliki broj tumora je metastaza u mozak tumora druge pirmarne lokalizacije (posebno pluća,pankreas)

Gliomi: tumori glija ćelija 50%- astrocitomi- ependimomi (ventrikuli)- oligodendrogliom- meduloblastom – 15-35godina lat. Hemisfere

Meningeomi – tumor meminga 15-20%

Ostali: 30% (švanomi, kraningofaringeom, harmatromi)

DIJAGNOSTIKA - Anamneza,- kraniogram,- CT,- MRI,- arteriografija

TERAPIJA - Operativna, hemoterapija i radioterapija

29



Tumori bubregaBeningni: adenomi, hemangiomi, lipomi (uopšte rijetki su benigni tumori)

Maligni:

ADENOKARCINOMA (HIPERNEFROM)

tumor maligno promijenjenih tubula, čini 4/5 svih tumora bubrega. Velik je, karfiolast, žut, nekrotičan, najčešće se nađe na gornjem ili donjim bol Metstazira u pluća, kosti, mozak

DIJAGNOSTIKA – - bezbolna hematurija,- IV urografija,- UZ,

- arteriografija art. Renalis,- CT...

TERAPIJA - operativna,- radiorezistentan

WILMSOV TUMOR – NEFROBLASTOMA

Javlja se kod djece do 6g. Može narasti jako veliki. Daje hematogene metastaze

DIJAGNOSTIKA:o kao hipernefrom

TERAPIJA o Operativno + radioterapija

30



Karcinom mokraćnog mjehura

karcinom prelaznog epitela adenokarcinomi

carcinoma planocellulareMuškarci 50-70 godina, nasljedni faktori

DIJAGNOSTIKA

- anamneza i hematrurija- Cistoskopija,- retrogradna urecistografija,

T ERAPIJA. - Operativna cistoskopom i radioterapija

Tumori testisaSEMINOMA 3% tumora muškaraca, najčešći su u dobi 20-30godina

DijagnostikaBol, težina u testisu, gubitak tjelesne težine

Terapija.Operativna, hemoterapija

Nije rijedak ni teratom u testisu

31



Limfomi Maligne promjene na limfnim čvorovima (limfociti, retikulociti, histiociti)Djele se na:1. difuzne2. nodularne

Češći su kod muškaraca preko 60 godina

Etiologija: EBV – burkitov limfom (virusi, imunodeficijentna stanja)Za sve limfome karakteristično je nodularno ili difuzno povećanje limfnih čvorova tj. bujanje

limfnocita, retikulocita ili histiocita uz povećanje jetre, slezene a kasnije i ostalih organa

Limfocitni – dobro i slabo diferenciraniRetikulocitni – uključuje i burkitov limfomHistiocitni – retikulosarkom

Hodgkinova bolest – je histiocitni limfom sa karkterističnim nalazom Reed Stendbergovihorijaških ćelija.

TERAPIJA:- operativno, hemoterapija i radioterapija.

Prognoza i nije tako loša 75% petogodišnjeg preživljavanja

32



LeukemijeMaligno bujanje bijelih krvnih ćelija. 4% svih tumora otpada na leukemije. Dijele se:

Prema vrsti ćelija- mijeloična- limfatična- monocitna

Prema broju leukocita u perifernoj krvi- leukopenična- aleukopenična

Prema toku- akutna- hronična

Uzroci: jonizujuće zračenje, virusi, hemijski (benzol), genetskiOpćenito akutne su vezane za dječiju dob, hronične za starije, AML za sve uzraste, ALLdjeca

HLL 28%HML 26%ALL 20%AML 16%AMoL 8%

Kod mijeloičnih slezena

Kod limfatičnih – limfni čvoroviKod limfatičnih? – jetra

DIJAGNOSTIKA

- periferni razmaz,- punktat koštane srži

T ERAPIJA - hemoterapija – bolje reaguju djeca. HLL bolja prognoza od HML

33



Karcinom prostateKarcinom prostate je drugi po učestalosti kod muškaraca i samo je karcinom pluća češći i sa

većim procentom smrtnosti od karcinoma prostate.Najčešće se javlja iza 50 godina i to oko 70-te. Smatra se da je uzrok karcinoma prostate rast

testosterona i pad estrogena što za posljedicu ima malignu alteraciju koritkalnog dijelaprostate i to u stražnjem režnju 90%.Po histološkom nalazu to je adenokarcinom sa različitim stupnjevima diferenciranosti.

Klasificira se po TNM.Ćelije karcinoma su različito osjetljive na testosteron

a) dobrob) umjerenoc) slabod) neosjetljive

Po tome se određuje i prognoza jer su neosjetljive i najviše anaplastične a i teško je do njihdoprijeti terapijom.

Najčešće metastazira u kosti

TERAPIJA: 1. hormonska2. subkapsularna orhiektomija3. estrogeni4. RH analozi5. antiandrogeni.

Hormonska terapija koristi se kod diseminiranih oblika a hirurška kod lokalizovanih uz RTGzračenje.

34



Tumori bronha i plućaKarcinom pluća najčešći je tumor kod muškaraca sa najvećim brojem smrtnosti. Iako žene

6x manje umiru od ovog karcinoma on je i kod žena na prvom mjestu po smtnosti a nadrugom po oboljevanju (iza karcinoma dojke)

Etiologija:- industrijska sredina, hereditet, pušenje, profesionalno

90% - karcinom bronha2% - karcinoma alveolare8% - benigne novotvorevine

Podjela Ca bronha (pluća=1. carcinoma planocellulare2. adenocarcinoma

3. carcinoma anaplasticum s. Microcellulare

DIJAGNOSTIKA - Perkusija, auskultacija,- RTG,- bronhoskpija, bronhografija, CT, MRI,

TERAPIJA - operativno, radioterapija

Prognoza

– loša

35



Karcinom cerviksaTo je jedan od očitih primjera kako rana prevencija može imati uticaj na terapijski efekat, tj.

koliko koristi može imati dijagnoza karcinoma u neinvazivnom stadiju.

Etiologija: češći je u zemljama nižeg standarda i ranog sekusalnog života, promiskuiteta,velikog broja poroda.

95% planocelulularni5% adenokarcinoma

- fungozni- infiltrativni- ulcerozni

Javlja se na prelazu pločastog u cilindirčni epitel

TNM klasifikacija – jako bitna

DIJAGNOSTIKA - Pregled pod spekulima- Kolposkopija- Šilerova proba- Citologija – papanikolau

TERAPIJA.- Konizacija- Amputacija cerviksa

- Histerektomija- Radioterapija + hsih (C0 i Cs)

36



Tumori tijela matericeBenigne: miomi (leiomiomi i fibromimomi)Maligne – Karcinom endometrija- javlja se kod starijih žena iza menopauze. Alarmantno je kada žena počne krvariti iza

menopauze i tada treba pomisliti na adenokarcinomi. Rjeđi su kod nerotkinja

smatra se nastaje kao posljedica produžene estrogene stimulacije85% adenokarcinomi15% adenoakantomi

klasificiraju se na TNM

TERAPIJA.

Operativna, radioterapija

Sarkomi i leiomiosarkomi su rijetki

Tumori jajnika1. adenomi, cistadenomi, adenokarcinomi, cistični adenokarcnimi2. fibromi, fibromimomi,, fibrohondromi3. teratomi4. tumori teka i granuloza ćelija5. disgerminomi

onkologija

Documents