2011

ISSN 1726-9776

3

VI КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВоткрывается 5 октября 2011 г.Москва, гостиничный комплекс «Космос»

Молекулярные маркеры рака мочевого пузыря: от частного к целому

Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки

Технологии автоматизированной оценки качества жизни больных в клинической практике онкоурологического отделения

Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы

1

RU.DOC.11.08.01.

Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция).Адрес: 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22Тел.: (495) 721–14–00, факс: (495) 721–14–11.www.sanofi-aventis.ru

Дополнительную информацию о препарате можно получить в представительстве компании GlaxoSmithKline: 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп. 3, 5 эт. · Тел: (495) 777-89-00; Факс: (495) 777-89-01

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата ВОТРИЕНТ ® (пазопаниб)Форма выпускаВОТРИЕНТ® (пазопаниб) 200 мг и 400 мг таблетки, покрытые оболочкой. Каж-дая таблетка содержит пазопаниба гидрохлорид, что эквивалентно 200 мг и 400 мг пазопаниба, соответственно.Показания: Лечение распространенного почечно-клеточного рака.Способ применения и дозы: Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Применяется натощак (за 1 час до или че-рез 2 часа после еды) 800 мг один раз в день. Не следует дробить таблетки, рекомендовано проглатывать целиком. Модификация дозы осуществляется пошагово по 200 мг в зависимости от индивидуальной переносимости или нежелательных явлений, но не более 800 мг. Нарушение функции почек: требуется осторожность при назначении пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл / мин. Печеночная недостаточность: рекомендуемая доза при умеренной печеноч-ной недостаточности – 200 мг один раз в день; прием противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. Педиатрия (<18 лет): не рекомендуется.Противопоказания:Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам, тяжелая печеночная недостаточность.Взаимодействие: Избегайте одновременного применения пазопаниба с мощными ингибито-рами CYP3A4, р-гликопротеина (P-GP), белка BCRP и индукторами CYP3A4. Следует с осторожностью назначать одновременно с субстратом уридин-дифосфат-глюкуронозил1A1 трансферазы (UGT1A1). Не рекомендуется при-нимать во время лечения грейпфрутовый сок. Беременность и лактация: Не достаточно данных о применении у беременных женщин. Рекомендовано

использование надежных методов контрацепции. Нет данных о содержании пазопаниба в грудном молоке, поэтому грудное вскармливание должно быть прекращено.Влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами: Исследования не проводились. Нежелательные явления:Наиболее значимые серьезные нежелательные явления, связанные с пазопанибом в клиниче-ских исследованиях были следующие: тромбозы, ишемический инсульт, ишемия мио-карда; сердечная недостаточность; перфорация кишечника/свищ; удлинение интервала QT; легочное / гастроинтестинальное кровотечения, кровоизлия-ние в мозг. Все события произошли у <1% больных. Нежелательные явления, свя-занные с лечением пазопанибом распространенного ПКР, отмечались со следующей частотой: Очень часто: Снижение аппетита, извращение вкуса, гипертензия, диарея, тошнота, рвота, боли в животе, изменения цвета волос, слабость, повышение уровня АЛТ и АСТ; Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; ги-потиреоз, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение функции печени, гипербилирубинемия, сыпь, алопеция, ладонно-подошвенный син-дром, гипо/депигментация кожи, протеинурия, астения, мукозит, отек, боль в груди, уменьшение веса, повышение креатинина / билирубина / липазы / давления / ТТГ / ГГТППередозировка:Нет специфического антидота. Лечение должно сопровождаться поддержи-вающей терапией

Производитель: MA holder Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 ONN. Legal category POM. PAZ/PRI/09/44675/1. March 2010. Votrient is a trademark of the GlaxoSmithKline group of companies.

Новый высокоселективный ингибитор ангиогенеза для эффективной терапии 1-й и 2-й линии распространенного почечно- клеточного рака, сохраняющий оптимальное качество жизни пациентов

Дата выпуска материала: 2011 г.

БЫСТРОИПРОСТО

Эффективное лечение распро-страненного гормонозависимого рака предстательной железы1,2

Высокий профиль безопасности1,2

Удобство и простота использо-вания:

– хранение при комнатной тем- пературе3

– самая тонкая игла (0,5 мм)4

– единственный агонист с двой- ным путем введения – под- кожно и внутримышечно3

Новая форма – PDS-шприц(предварительно наполненный шприц)

Инструкция по медицинскому применению препарата Люкрин депо®

Люкрин депо® (Лейпрорелин)

Регистрационный номер: П N015554/01 от 04.05.2010

Лиофилизат для приготовления суспензии для инъекций для внутримышечного и подкожного введения пролонгированного действия. Для препарата во фла-

коне: Флакон содержит лейпрорелина ацетата 3,75 мг. Для препарата в двухкамерном шприце: Камера содержит лейпрорелина ацетата 3,75 мг.

Показания к применению: Прогрессирующий рак предстательной железы (паллиативное лечение), в т.ч. когда орхиэктомия или лечение эстрогена-

ми не показаны или не применимы у данного пациента. Эндометриоз (на период до 6 месяцев как основная терапия или дополнение к хирургическо-

му лечению). Фибромиома матки (на период до 6 месяцев в качестве предоперационной подготовки к удалению миомы или гистероэктомии, а так-

же для симптоматического лечения и улучшения состояния у женщин в период менопаузы, которые отказываются от хирургического вмешательства).

Рак молочной железы в перименопаузальном периоде в сочетании с гормонотерапией. Дети с преждевременным половым созреванием (ППС) цен-

трального генеза. Противопоказания: Повышенная чувствительность к лейпрорелину, аналогичным препаратам белкового происхождения или к лю-

бому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы. Хирургическая кастрация. Беременность и период кормле-

ния грудью. Вагинальные кровотечения неустановленной этиологии. Гормононезависимый рак предстательной железы. Детский возраст (кроме де-

тей с ППС). Женщины старше 65 лет. Способ применения и дозы: Вводят внутримышечно или подкожно один раз в месяц. Место инъекции следует пе-

риодически менять. Побочное действие: Отеки, стенокардия, изменения ЭКГ, тромбозы, боли в молочных железах, гинекомастия, увеличение щитовид-

ной железы, андрогеноподобные эффекты-вирилизация, акне, себорея, изменение голоса, боли в костях, артралгия, повышение тонуса мышц. Пол-

ную информацию о препарате смотрите, пожалуйста, в инструкции по применению. Информация для врачей. Название и адрес производителя:

Эбботт Лэбораториз С. А., Испания, произведено Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед, Япония.

Список литературы

1. W. Bischoff «3.75 mg and 7.5 mg leuprorelin acetate depot in the treatment of advanced Prostatic Cancer: Preliminary Report». Journal of International Medical

Research 1990; 18 (Suppl. 1), p. 103 -113.

2. Mazzei T. et al. Drugs Exptl Clin Res 1989; 15(8); 373-387. Исследовались ежемесячные дозы: 3.75 mg, 7.5 mg, 15 mg & 30 mg.

3. Действующая инструкция по применению.

4. Abbott CMS File for Lucrin depo®. 3.2.P.7. Container Closure System.

ООО «Эбботт Лэбораториз»

115114 , г. Москва, Дербеневская набережная, д.11а

Тел.: (495) 258-42-70. Факс: (495) 258-42-71

www.abbott.com

PR-R

U-A

BB-L

UC-7

2(09

/11)

ИД «АБВ-пресс» представляет

Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии

Автор: И.В. Нехаев

Монография посвящена проблеме сепсиса в торакоабдоминальной онкологии. В работе дано определение сепсиса, отражены его основные эпидемиологические показатели, разобраны этиологические причины и факторы риска развития сепсиса у оперированных больных с опу-холями торакоабдоминальной зоны. В монографии представлена оригинальная концепция патогенеза сепсиса и выделены основные различия отдельных звеньев и последовательности цепи патологических событий, ведущих к развитию тяжелого сепсиса и септического шока. Автором подробно описана клиническая картина, предложены диагностический алгоритм и принципы лечения сепсиса, а также отмечены основные причины смерти и факторы про-гноза у больных сепсисом, развившимся после хирургического вмешательства.

Как приобрести книгу? Для того, чтобы получить книгу, вам необходимо отправить заполненную анкету на ее доставку, а также квитанцию с от-меткой банка об оплате по факсу +7 (499) 929-96-19 или по e-mail: book@abvpress.ru., либо отправить в редакцию по адресу: г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, строение 15, НИИ Канцерогенеза, 3-й этаж, Издательский дом «АБВ-пресс». Анкету на доставку книги вы можете распечатать с сайта ИД «АБВ-пресс»: www.abvpress.ru

Формат книги: 170 x 220 мм.Бумага: мелованная матовая.

Объeм: 220 страниц. Переплет: мягкий.

р

И З Д А Н И Е О Б Щ Е Р О С С И Й С К О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И « Р О С С И Й С К О Е О Б Щ Е С Т В О О Н К О У Р О Л О Г О В »Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов,

в которых публикуются основные научные результаты диссертаций

на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ

ЖУРНАЛОНКОУРОЛОГИЯГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

докт. мед. наук, проф.,

засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев

докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин

член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран

докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

докт. мед. наук, проф.

А.С. Переверзев (Украина)

докт. мед. наук, проф.

О.Г. Суконко (Беларусь)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва)

докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва)

докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва)

докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань)

докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва)

докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург)

докт. мед. наук, проф. А.Д. Каприн (Москва)

канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург)

докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону)

канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург)

докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва)

докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург)

докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург)

канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов)

докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва)

докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва)

канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа)

докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

EDITOR-IN-CHIEF

B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof.,

Honored Scientist of the Russian Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF

Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem.

O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem.

I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR

B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine)

O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus)

EDITORIAL BOARD

B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow)

E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan)

S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg)

A.D. Kaprin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg)

M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don)

V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg)

V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg)

S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg)

A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa)

L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

’11Адрес редакции:Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.rue-mail: abv@abvpress.ru

Статьи направлять по адресу:Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвеевуwww.netoncology.rue-mail: roou@roou.ru

Заведующая редакцией А.Г. ШегайРедактор-координатор Б.Ш. Камолов

Корректор А.Ф. МатвейчукДизайн Е.В. СтепановаВерстка Е.В. Романова

Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19,baza@abvpress.ruСлужба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19,gm@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологийи массовых коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна.

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 1726-9776Онкоурология. 2011. № 3. 1—152

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169

Отпечатано в типографииЗАО «ГРУППА МОРЕ»Тел.: +7 (495) 917-82-25

Тираж 4000 экз.

3

ЛЕКЦИЯ

А.А. Заболотнева, Н.М. Гайфуллин, А.А. Буздин, Б.Я. Алексеев,

Ю.Ю. Андреева, П.В. Шегай, Д.Г. Соков, И.Г. Русаков

Молекулярные маркеры рака мочевого пузыря: от частного к целому . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

И.В. Чернышев, Г.Д. Ефремов, А.С. Тертычный, Д.В. Перепечин

Иммуногистохимические и молекулярно-генетические факторы прогноза при ранних стадиях инвазивного рака мочевого пузыря. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

Рак почки

П.В. Глыбочко, Н.Б. Захарова, А.Н. Понукалин, Д.А. Дурнов, Н.К. Шахпазян

Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

А.П. Иванов, В.Н. Федоров, И.В. Чернышев, И.А. Тюзиков

Нарушение обмена катехоламинов после резекции почки и нефрэктомии в эксперименте . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

И.А. Зеленкевич

Результаты радикального хирургического лечения пациентов с почечно-клеточным раком I стадии и анализ факторов прогноза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36

Р.Х. Галеев, Д.Д. Хамитов

Двусторонние опухоли и опухоли единственной функционирующей почки при поражении другой неонкологическим заболеванием . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42

Д.А. Носов, Е.С. Яковлева, М.Ю. Федянин, Д.А. Чекини, М.Н. Синицына, Н.А. Савёлов,

Д.С. Михайленко, Д.В. Залетаев, Л.Н. Любченко, С.А. Тюляндин

Прогностическое значение инактивирующих нарушений в гене VHL у больных метастатическим почечно-клеточным раком. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47

Д.А. Носов

Взгляд химиотерапевта на «Роль адъювантной гамма-терапии в лечении рака почки» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

М.В. Петерс, Н.В. Апанович, В.Б. Матвеев, А.В. Карпухин

Анализ экспрессии генов — потенциальных мишеней при системной терапии рака почки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

В.Е. Шевченко, С.В. Ковалев, В.А. Юрченко, В.Б. Матвеев, Д.Г. Заридзе

Картирование протеома плазмы крови человека в норме и при светлоклеточном раке почки . . . . . . . . . . . . . . . . . .65

Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский

Эффективность применения комбинации Авастина с интерфероном α-2а в низкой дозе в лечении метастатического почечно-клеточного рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

Рак мочевого пузыря и верхних мочевых путей

В.П. Авдошин, И.И. Бабиченко, Е.В. Котельникова

Прогностическое значение экспрессии иммуногистохимических маркеров Ki-67, ММР-9 и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75

О.Ф. Каган, В.Х. Хейфец, А.Ю. Плеханов

Опыт нового метода фотодинамической терапии поверхностного рака мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

В.О. Магер, С.Е. Завацкий, К.А. Ильин, А.В. Замятин, А.С. Орлов, В.П. Щеглова

Ранние послеоперационные осложнения после радикальной цистэктомии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85

С О Д Е Р Ж А Н И Е

С О Д Е Р Ж А Н И Е

И.Г. Русаков, М.П. Головащенко

Химиотерапия мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90

Рак предстательной железы

М.И. Коган, Ю.Л. Набока, Л.И. Васильева, М.Б. Чибичян, А.В. Ильяш, О.Н. Васильев

Сравнительный анализ бактериальной популяции простаты при раке и доброкачественной гиперплазии простаты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95

Ю.В. Толкач, С.Б. Петров, S. Schelin, М.В. Резванцев

Новый способ реконструкции шейки мочевого пузыря во время радикальной простатэктомии у пациентов с локализованным раком предстательной железы (клиническое исследование). . . . . . . . . . . . . . . . . . .99

О.И. Аполихин, И.В. Чернышев, М.И. Катибов

Хирургический опыт — основной фактор улучшения результатов радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . .107

С.Н. Нестеров, В.В. Рогачиков, К.П. Тевлин, А.А. Страт

Робот-ассистированная лапароскопическая простатэктомия: наш опыт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко

Радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфаденэктомией и адъювантная гормональная терапия у больных лимфогенно-диссеминированным раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

В.И. Широкорад, Ю.И. Штевнина, С.Л. Швырев, А.Н. Махсон, Д.В. Долгих

Использование технологии автоматизированной оценки качества жизни больных в клинической практике онкоурологического отделения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

М.В. Петерс, Д.А. Рощин, А.И. Карселадзе,

И.Н. Соколова, В.Б. Матвеев

Местный рецидив тубулокистозной карциномы через 4 года после резекции почки (клиническое наблюдение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129

В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, Л.Л. Гурарий, В.А. Черняев,

И.Е. Тюрин, Е.Н. Холявка, Г.Н. Черняева

Гигантские ангиомиолипомы почек как проявление болезни Бурневилля—Прингла. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132

ОБЗОР

В.В. Протощак, А.В. Кукушкин, П.А. Бабкин, А.Ю. Шестаев,

Н.Д. Кубин, Е.С. Шпиленя, А.И. Новиков

Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136

А.В. Говоров, Д.Ю. Пушкарь

Применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149

МЕРОПРИЯТИЯ РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

Регистрационная анкета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .152

C O N T E N T S

LECTURE

A.A. Zabolotneva, N.M. Gaifullin, A.A. Buzdin, B.Ya. Alekseyev,

Yu.Yu. Andreyeva, P.V. Shegai, D.G. Sokov, I.G. Rusakov

Molecular markers of bladder cancer: from the particular to the general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

I.V. Chernyshev, G.D. Efremov, A.S. Tertychnyi, D.V. Perepechin

Immunohistochemical and molecular genetic prognostic factors for early-stage invasive bladder cancer. . . . . . . . . . . . . .20

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS

Renal cancer

P.V. Glybochko, N.B. Zacharova,

A.N. Ponukalin, D.A. Durnov, N.K. Shachpazyan

Diagnostic value of angiogenesis rates in renal-cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

A.P. Ivanov, V.N. Fedorov, I.V. Chernyshev, I.A. Tyuzikov

The disorder of kathecholamine metabolism after a kidney resection and nephrectomy in the experiment . . . . . . . . . . . . .31

I.A. Zelenkevich

Results of radical surgical treatment in patients with stage I renal cell carcinoma and analysis of prognostic factors . . . .36

R.Kh. Galeev, D.D. Khamitov

Bilateral tumors and tumors in a solitary functioning kidney in combination with contralateral neo-cancer . . . . . . . . . . .42

D.A. Nosov, E.S. Yakovleva, M.Yu. Fedyanin, D.A. Chekini, M.N. Sinitsyna,

N.A. Savelov, D.S. Mikhailenko, D.V. Zaletayev, L.N. Lyubchenko, S.A. Tyulyandin

Prognostic value of VHL gene inactivation events in patients with metastatic renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . .47

D.A. Nosov

A chemotherapist of the “Role of adjuvant gamma-therapy in the treatment of kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57

M.V. Peters, N.V. Apanovich, V.B. Matveev, A.V. Karpukhin

Analysis of expression of genes, the potential targets for systemic therapy for kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

V.E. Shevchenko, S.V. Kovalev,

V.A. Yurchenko, V.B. Matveev, D.G. Zaridze

Human plasma proteome mapping in health and clear cell carcinoma of the kidney. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65

B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinsky

Efficiency of using a combination of Avastin and low-dose interferon α-2a in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

Urinary bladder and upper urinary tract cancer

V.P. Avdoshin, I.I. Babichenko, E.V. Kotelnikova

Prognostic significance of Ki-67, MMP-9 and Col IV immunohistochemical markers at bladder tumors . . . . . . . . . . . . .75

O.F. Kagan, V.Kh. Kheifets, A.Yu. Plekhanov

Experience with a novel photodynamic therapy technique for superficial bladder carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80

V.O. Mager, S.E. Zavatsky, K.A. Ilyin,

A.V. Zamyatin, A.S. Orlov, V.P. Shcheglova

Early postoperative complications after radical cystectomy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85

C O N T E N T S

I.G. Rusakov

Chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90

Prostate cancer

M.I. Kogan, Yu.L. Naboka, L.I. Vasilyeva,

M.B. Chibichyan, A.V. Ilyash, O.N. Vasilyev

Comparative analysis of the bacterial population of the prostate in its cancer and benign hyperplasia . . . . . . . . . . . . . . . .95

Yu.V. Tolkach, S.B. Petrov, S. Schelin, M.V. Rezvancev

A new method of bladder neck reconstruction during the radical prostatectomy in patients with localized prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99

O.I. Apolikhin, I.V. Chernyshev, M.I. Katibov

Surgical experience is a major factor to improve the results of radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107

S.N. Nesterov, V.V. Rogachikov, K.P. Tevlin, A.A. Strat

Robot-assisted laparoscopic prostatectomy: our experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

B.Ya. Alekseev, K.M. Nyushko

Radical prostatectomy with extended pelvic lymphadenectomy and adjuvant hormonal therapy in patients with lymphogenic disseminated prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

V.I. Shirokorad, Yu.I. Shtevnina, S.L. Shvyrev, A.N. Makhson, D.V. Dolgih

The use of quality of life automatized assessment technology in patients in clinical practice of the oncourological department . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121

CLINICAL NOTE

M.V. Peters, D.A. Roshchin,

A.I. Karseladze, I.N. Sokolova, V.B. Matveev

Local recurrence of tubulocystic carcinoma 4 years after renal resection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129

V.B. Matveev, M.I. Volkova, L.L. Gurariy,

V.A. Chernyaev, I.E. Tyurin, E.N. Kholyavka, G.N. Chernyaeva

Giant renal angiomyolipomas as a manifestation of Bourneville-Pringle disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132

REVIEW

V.V. Protoshchak, A.V. Kukushkin, P.A. Babkin,

A.Yu. Shestayev, N.D. Kubin, E.S. Shpilenya, A.I. Novikov

Intravesical therapy for bladder cancer: state-of-the art . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136

A.V. Govorov, D.Yu. Pushkar

Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following radical prostatectomy: a review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144

INFORMATION FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149

MEASURES OF THE RUSSIAN SOCIETY OF ONCOUROLOGISTS . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

Registration form . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .152

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

16

Лекция

По распространенности среди опухолей мочевы-

делительной системы рак мочевого пузыря (РМП)

занимает 2-е место, а среди всех злокачественных но-

вообразований — 9-е место в мире. Ежегодно диагно-

стируется около 356 тыс. новых случаев РМП [1].

У мужчин заболеваемость выше. Частота выявления

заболевания сильно варьирует в зависимости от гео-

графической области (от 1,8 до 27,1 заболевших

на 100 тыс. человек у мужчин и от 0,5 до 4,1 у женщин)

и достигает максимальных значений в странах с пре-

обладанием европеоидного населения [2].

РМП составляет 3,1 % общей смертности от зло-

качественных новообразований у мужчин и 1,8 %

у женщин. Выделены 3 группы наиболее значимых

факторов риска развития РМП: систематическое воз-

действие некоторых химических веществ на организм,

хронические заболевания мочевого пузыря, а также

специфические молекулярно-генетические особенно-

сти организма пациента.

Наиболее значимый фактор — это курение таба-

ка, служащее причиной РМП в 50−65 % случаев у муж-

чин и 20−30 % у женщин. Второй по значению фактор

риска РМП (20−25 % всех случаев) — связанный с про-

Молекулярные маркеры рака мочевого пузыря: от частного к целому

А.А. Заболотнева 1, Н.М. Гайфуллин 2, А.А. Буздин 1, Б.Я. Алексеев 3, Ю.Ю. Андреева 3, П.В. Шегай 3, Д.Г. Соков 4, И.Г. Русаков 3

1Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва; 2факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова;

3МНИОИ им. П.А. Герцена; 4Московский городской онкологический диспансер

Контакты: Антон Александрович Буздин anton@humgen.siobc.ras.ru

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 2-е место по распространенности среди злокачественных опухолей мочеполовой системы.

Ранняя диагностика РМП, как правило, существенно повышает вероятность успешного лечения пациента. В статье рассмот-

рены методы неинвазивной диагностики РМП и приводится база данных известных молекулярных маркеров этого заболевания.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, молекулярная диагностика, биомаркерные молекулы, специфичность, чувствительность

Molecular markers of bladder cancer: from the particular to the general

A.A. Zabolotneva 1, N.M. Gaifullin 2, A.A. Buzdin 1, B.Ya. Alekseyev 3, Yu.Yu. Andreyeva 3, P.V. Shegai 3, D.G. Sokov 4, I.G. Rusakov 3

1Acad. M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow; 2Faculty of Fundamental Medicine, M.V. Lomonosov Moscow State University;

3P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute; 4Moscow City Oncology Dispensary

Bladder cancer (BC) is the second most common urinary tract malignancy. Early diagnosis of BC generally increases the probability of suc-

cessful treatment in a patient. The paper considers noninvasive diagnosis methods for BC and gives a database of the known molecular

markers of this disease.

Key words: bladder cancer, molecular diagnosis, biomarker molecules, specificity, sensitivity

фессиональной деятельностью контакт с некоторыми

химическими веществами: производными аминов,

анилиновыми красителями, нитритами и нитратами,

акролеином и мышьяком.

Хронические повреждения мочевого пузыря, та-

кие как хроническая инфекция мочевыводящих путей

(ИМП), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на об-

ласть малого таза и длительное ношение мочевого ка-

тетера, также увеличивают риск возникновения РМП.

Инвазивный РМП напрямую связан с хроническими

ИМП. Также сообщалось о 2−4-кратном увеличении

риска развития вторичных злокачественных опухолей

мочевого пузыря после применения ДЛТ при гинеко-

логических и онкоурологических злокачественных

опухолях [3]. Генетические факторы включают мута-

ции и отклонения от нормы в экспрессии некоторых

генов, контролирующих клеточный цикл и дифферен-

цировку.

Более 90 % опухолей мочевого пузыря составляют

переходно-клеточные карциномы, 5 % — плоскокле-

точные карциномы и менее 2 % — аденокарцино-

мы [4]. По классификации, принятой ВОЗ в 2004 г.,

уротелиальные опухоли разделяют на 4 категории: па-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

17

Лекция

пиллярную, уротелиальную опухоль с низким злока-

чественным потенциалом, уротелиальный рак низкой

(low grade carcinoma) и высокой степени злокачествен-

ности (high grade carcinoma).

По классификации TNM, утвержденной в 2002 г.

Международным противораковым союзом, выделяют

4 стадии в зависимости от степени повреждения или

инвазии в мочевой пузырь. Примерно 70 % вновь ди-

агностируемых случаев переходно-клеточного РМП

представлено поверхностными опухолями (стадии Ta,

T1) или преинвазивными карциномами (Tis), при этом

50−70 % из них рецидивируют и около 10−20 % про-

грессируют до стадий T2−T4 — инвазии в мышечный

слой, окружающие ткани. У пациентов со стадией Та

и высокой степенью дифференцировки опухоли

15-летняя выживаемость без прогрессии опухоли со-

ставляет 95 %. При аналогичной стадии заболевания,

но низкой степени дифференцировки опухоли выжи-

ваемость составляет 61 %, а при стадии Т1 — уже 44 %.

Применяемые в клинике методы диагностики РМП. Используемые сегодня в клинике методы диагностики

РМП можно разделить на 2 основные группы: инвазив-

ные и неинвазивные. К неинвазивным методам отно-

сятся обнаружение в физиологических жидкостях мар-

керов РМП, трансабдоминальная ультрасонография,

компьютерная томография, магнитно-резонансная то-

мография, цитологическое исследование мочи или про-

мывной жидкости [5].

К наиболее часто применяемым инвазивным мето-

дам диагностики относят цистоскопию, позволяющую

визуализировать опухоль и провести комплексное ис-

следование с биопсией подозрительных участков сли-

зистой оболочки мочевого пузыря [6]. Несмотря на то

что цистоскопическое исследование связано с высокой

стоимостью, дискомфортом для пациента и низкой чув-

ствительностью, оно является основным и наиболее

достоверным методом диагностики в современной кли-

нической практике. Все применяемые системы диа-

гностики имеют свои недостатки. Инвазивные методы

связаны с дороговизной и сложностью выполнения. Не-

инвазивные методы на сегодняшний день недостаточ-

но чувствительны и специфичны.

В последнее время большое внимание уделяется

поиску молекулярно-генетических маркеров РМП.

В первую очередь это связано с быстрым развитием

методов, позволяющих обнаружить функциональ-

ные и структурные генетические изменения. Глав-

ный недостаток существующих панелей молеку-

лярных биомаркеров РМП — это их низкая чувстви-

тельность. Выделяют следующие группы молекуляр-

ных биомаркеров:

1) молекулы РНК, по-разному представленные

в норме и при РМП;

2) маркеры метилирования ДНК;

3) маркеры геномной нестабильности;

4) биохимические маркеры, специфические для

мочи или крови больных РМП.

Дифференциально экспрессирующиеся РНК. Имеет-

ся множество данных по поиску и анализу генов, по-

разному работающих в нормальных и опухолевых тка-

нях мочевого пузыря. Интегральный анализ этой

информации позволит не только обнаружить значи-

мые для диагностики гены, но и объяснить механизмы

развития болезни, спрогнозировать ее течение и на-

значить адекватную терапию. К наиболее распростра-

ненным современным методам поиска дифференци-

ально экспрессирующихся генов относят прямое

секвенирование транскриптомов, анализ экспрессии

генов на микрочипах, серийный анализ генной экс-

прессии (SAGE), вычитающую гибридизацию и при-

менение полимеразной цепной реакции в реальном

времени с обратной транскрипцией [7−9]. На основе

обнаруженных дифференциальных генов создаются

панели маркеров, потенциально применимые в кли-

нической практике. В частности, в моче больных РМП

зафиксированы повышенные уровни мРНК для генов

сурвивина [10], гиалуронидазы [11], теломеразы [12],

цитокератина 20 [13], цитокератина 7 и виментина [9].

Основной проблемой этих диагностических панелей

является их недостаточная чувствительность. По-

видимому, это связано с тем, что наиболее специфи-

ческие и чувствительные маркерные молекулы пока

еще не обнаружены. Создание новых способов моле-

кулярной диагностики на основе дифференциально

экспрессирующихся генов остается наиболее перспек-

тивным и активно развивающимся направлением

в поиске маркеров РМП.

Другими маркерными молекулами, способными

служить целям молекулярной диагностики, являются

малые РНК. С их помощью регулируется экспрессия

по крайней мере каждого 3-го гена человека [14]. Ма-

лые РНК также участвуют в канцерогенезе, выступая

в роли онкогенных или онкосупрессорных молекул.

Поэтому их дифференциальная экспрессия, в том чис-

ле микроРНК (miRNA), служит важным показателем

для определения и прогнозирования заболевания.

Известны miRNA, дифференциально экспрессирую-

щиеся при РМП, причем различаются профили

экcпрессии miRNA для прогрессирующих и непро-

грессирующих опухолей, а также для опухолей различ-

ных стадий [15]. Однако из-за высокой сложности

анализа этот метод диагностики пока не получил рас-

пространения в клинике.

Маркеры метилирования ДНК. Известно, что на ра-

боту генов влияет метилирование регуляторных обла-

стей ДНК. В промоторных областях многих генов

находятся многократно повторяющиеся последо-

вательности CG-динуклеотидов — CpG-островки.

При раке часто отмечаются их аномальное метилиро-

вание и связанное с этим изменение генной экспрес-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

18

Лекция

сии. Гипо- или гиперметилирование CpG-островков

генов обнаружено для самых разных типов опухолей,

включая РМП. Например, при РМП гиперметилиро-

ваны промоторные области онкосупрессорных генов

p14 ARF и p16 INK4a [16], VHL, MLH1, RASSF1 [17], BCL2,

DAPK, PYCARD [18]. Между тем метилирование этих

локусов иногда обнаруживается и в нормальном уро-

телии, причем количество заметилированных CpG-

островков увеличивается с возрастом и под действием

некоторых внешних факторов, например курения [19].

Это существенный недостаток для разработки диагно-

стикумов, поскольку максимальное число больных

РМП приходится на пожилой возраст — 70−80 лет, при

этом наибольшую долю составляют курящие [2].

Маркеры геномной нестабильности. Общепринята

теория образования злокачественных опухолей путем

накопления в геноме множественных изменений, при-

водящих к активации онкогенов и репрессии онкосу-

прессорных генов. Часто причиной измененной рабо-

ты генов при раке служат мутации и хромосомные

аберрации. Обнаружение генных делеций, вставок,

амплификаций, а также потери/возникновения копий

хромосом — важный диагностический критерий. Хро-

мосомные перестройки, широко встречающиеся при

РМП, эффективно обнаруживают с помощью метода

флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) [20].

Более чем в 50 % всех случаев РМП в 9-й хромосоме

обнаруживаются делеции. Примерно в 20 % случаев

имеются потери участков 10р, 11р и Y-хромосом [21].

На основе этих изменений рассматриваются различ-

ные механизмы возникновения болезни и этиологи-

ческие варианты РМП. Известно также, что утрата

участка 9р21, несущего онкосупрессорный ген р16, —

одно из самых ранних и наиболее частых изменений

при РМП. В клинической практике проводят FISH-

гибридизацию с 4 флуоресцентными зондами к цен-

тромерным участкам хромосом 3, 7 и 17, а также

к локусу 9р21 (тест UroVision). Обнаруженная ампли-

фикация хромосом или потеря локуса 9р21 указывает

на присутствие раковых клеток.

Как альтернативный подход предлагается анализ

перестроек в микросателлитных последовательностях

генома, поскольку микросателлитная нестабильность

(МН) служит одним из маркеров рака [22]. Однако

этот метод нельзя считать универсальным, поскольку

популяции различной этнической принадлежности

характеризуются разными маркерами МН [23]. Кроме

того, даже у одних и тех же пациентов известно обна-

ружение МН в совершенно разных геномных локусах,

если сравнивать первичные опухоли с рецидивирую-

щими новообразованиями. С риском развития РМП

могут быть также связаны однонуклеотидные поли-

морфизмы ДНК (single nucleotide polymorphisms —

SNP) [24]. Например, в гене белка фактора некроза

опухоли известен SNP, связанный с предрасположен-

ностью к РМП и с его повышенной агрессивно-

Используемые в клинической практике неинвазивные диагностические тесты для обнаружения РМП

Тест Маркер Чувствительность, % Специфичность, %

Цитологическая диа-

гностика

Опухолевые клетки, обнаруживаемые

в моче

7−17 — для высокодифференцированных

опухолей, стадии Та−Т1;

53−90 — для низкодифференцированных

90−98

BTA Stat и BTA TRAKАнтиген, связанный с РМП (bladder

tumor antigene)50−80 50−75

NMP-22Ядерный белок, высвобождаемый

при апоптозе

50 — для неинвазирующих опухолей;

90 — для инвазирующих70−85

ImmunoCytВысокомолекулярные карциноэмбрио-

нальные антигены и муцины 50−95 60−85

UroVision (FISH)Флуоресцентные зонды на хромосомы 3,

7, 17, 9р2170−100 66−93

FDP Продукты деградации фибрина 78−91 75−90

CYFRA 21.1 Уровень цитокератина 19 73 41

ГК-ГИУровень гиалуроновой кислоты и гиалуро-

нидазы86 61

UBC Уровень цитокератинов 8 и 18 54 97

CK20 Уровень цитокератина 20 85 76

Survivin Уровень сурвивина 82 90

LeX Уровень антигена Льюиса 75 85

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

19

Лекция

стью [25]. Однако из-за высокой вариабельности SNP

у разных индивидуумов и разных популяций чувстви-

тельность этого метода невысока.

Биохимические маркеры РМП. Биохимическими мар-

керами РМП служат прежде всего белки и продукты

белковой деградации. Эти молекулы обнаруживаются

в моче или крови больного и не детектируются или об-

наруживаются в значительно меньшей концентрации

у здорового человека [26]. Для обнаружения маркерных

молекул в моче или плазме крови используют иммуно-

ферментный анализ (ИФА). На основе ИФА создан ряд

доступных систем диагностики РМП (см. таблицу)

[27−30]. Эти и другие методы диагностики, основанные

на ИФА, обладают недостаточно высокой чувствитель-

ностью (см. таблицу), в связи с чем на нынешнем этапе

нельзя отказаться от проведения инвазивной цистоско-

пии. По-видимому, в будущем важным шагом на пути

к созданию универсального неинвазивного диагности-

кума РМП будет комбинирование нескольких панелей

биомаркеров.

Методы поиска новых биомаркеров. Современные ме-

тоды поиска биомаркерных молекул основаны на гене-

тическом, протеомном, эпигенетическом, а также имму-

нологическом анализе. Методы генетического анализа

включают в себя поиск дифференциально экспрессиру-

ющихся генов, мутантных геномных локусов, а также

хромосомных аномалий и полиморфизмов ДНК. Эпиге-

нетические изменения обнаруживают с помощью анали-

за малых РНК и метилирования геномной ДНК. Проте-

омный и иммунологический анализ позволяет найти

белковые, пептидные и другие маркерные биомолекулы.

Интегрированная база данных маркеров РМП.

Основную задачу этой статьи авторы видят в освеще-

нии неинвазивных биомаркерных систем диагности-

ки РМП, либо существующих на настоящий момент,

либо потенциально важных в обозримом будущем.

Как можно видеть из предложенного обзора, практи-

чески все они основаны на анализе молекулярных из-

менений, происходящих в раковых клетках. Чтобы об-

легчить систематизацию таких изменений, авторы

предлагают к рассмотрению интегрированную базу

данных опубликованных молекулярных маркеров

РМП. База данных, доступная в Интернете по адресу:

http://cellgenetics.ru/BladderCancerMarkers.xls, создана

на основе поиска всех известных из источников лите-

ратуры биомаркеров РМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2):74–108.2. Ploeg M., Aben K.K., Kiemeney L.A. The present and future burden of urinary bladder cancer in the world. World J Urol 2009;27(3):289–93.3. Jacobs B.L., Lee C.T, Montie J.E. Bladder cancer in 2010: how far have we come? CA Cancer J Clin 2010;60(4):244–72.4. Kaufman D.S., Shipley W.U., Feldman A.S. Bladder cancer. Lancet 2009; 374(9685):239–49.5. O' Donoghue P.M., McSweeney S.E., Jhaveri K. Genitourinary imaging: current and emerging applications. J Postgrad Med 2010;56(2):131–9.6. Qu X., Huang X., Wu L. et al. Comparison of virtual cystoscopy and ultrasonography for bladder cancer detection: A meta-analysis. Eur J Radiol 2010.7. Sanchez-Carbayo M. Use of high-throughput DNA microarrays to identify biomarkers for bladder cancer. Clin Chem 2003;49(1):23–31.8. Junttila T.T., Laato M., Vahlberg T. et al. Identification of patients with transitional cell carcinoma of the bladder overexpressing ErbB2, ErbB3, or specific ErbB4 isoforms: real-time reverse transcription-PCR analysis in estimation of ErbB receptor status from cancer patients. Clin Cancer Res 2003;9(14):5346–57.9. Yang Y.C., Li X., Chen W. Characterization of genes associated with different phenotypes of human bladder cancer cells. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2006;38(9):602–10.10. Kenney D.M., Geschwindt R.D., Kary M.R. et al. Detection of newly diagnosed bladder cancer, bladder cancer recurrence and bladder cancer in patients with hematuria using quantitative rt-PCR of urinary survivin. Tumour Biol 2007;28(2):57–62.11. Van Tilborg A.A., Bangma C.H., Zwarthoff E.C. Bladder cancer biomarkers and

their role in surveillance and screening. Int J Urol 2009; 16(1):23–30.12. Eissa S., Swellam M., Ali-Labib R. et al. Detection of telomerase in urine by 3 methods: evaluation of diagnostic accuracy for bladder cancer. J Urol 2007;178(3 Pt 1):1068–72.13. Christoph F., Muller M., Schostak M. et al. Quantitative detection of cytokeratin 20 mRNA expression in bladder carcinoma by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Urology 2004;64(1):157–61.14. Carrington J.C., Ambros V. Role of microRNAs in plant and animal development. Science 2003;301(5631):336–8.15. Dyrskjot L., Ostenfeld M.S., Bramsen J.B. et al. Genomic profiling of microRNAs in bladder cancer: miR-129 is associated with poor outcome and promotes cell death in vitro. Cancer Res 2009;69(11):4851–60.16. Kawamoto K., Enokida H., Gotanda T. et al. p16INK4a and p14ARF methylation as a potential biomarker for human bladder cancer. Biochem Biophys Res Commun 2006;339(3):790–6.17. Tada Y., Wada M., Taguchi K. et al. The association of death-associated protein kinase hypermethylation with early recurrence in superficial bladder cancers. Cancer Res 2002;62(14):4048–53.18. Friedrich M.G., S. Chandrasoma K.D. Siegmund et al. Prognostic relevance of methylation markers in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma. Eur J Cancer 2005;41(17):2769–78.19. Marsit C.J., Houseman E.A., Schned A.R. et al. Promoter hypermethylation is associated with current smoking, age, gender and survival in bladder cancer. Carcinogenesis 2007;28(8):1745–51.20. Sarosdy M.F., Schellhammer P., Bokinsky G. et al. Clinical evaluation of a multi-target fluorescent in situ hybridization assay for detection of bladder cancer. J Urol 2002;168(5):1950–4.

21. Knowles M.A. Molecular pathogenesis of bladder cancer. Int J Clin Oncol 2008;13(4):287–97.22. Van Rhijn B.W., Lurkin I., Kirkels W.J. et al. Microsatellite analysis–DNA test in urine competes with cystoscopy in follow-up of superficial bladder carcinoma: a phase II trial. Cancer 2001;92(4):768–75.23. Zhang J., Fan Z., Gao Y. et al. Detecting bladder cancer in the Chinese by microsatellite analysis: ethnic and etiologic considerations. J Natl Cancer Inst 2001;93(1):45–50.24. Goode E.L., Ulrich C.M., Potter J.D. Polymorphisms in DNA repair genes and associations with cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11(12):1513–30.25. Marsh H.P., Haldar N.A., Bunce M. et al. Polymorphisms in tumour necrosis factor (TNF) are associated with risk of bladder cancer and grade of tumour at presentation. Br J Cancer 2003;89(6):1096–101.26. Liotta L.A., Petricoin E.F. Serum peptidome for cancer detection: spinning biologic trash into diagnostic gold. J Clin Invest 2006;116(1):26–30.27. Babjuk M., Soukup V., Pesl M. et al. Urinary cytology and quantitative BTA and UBC tests in surveillance of patients with pTapT1 bladder urothelial carcinoma. Urology 2008;71(4):718–22.28. Fernandez-Gomez J., Rodriguez-Martinez J.J., Barmadah S.E. et al. Urinary CYFRA 21.1 is not a useful marker for the detection of recurrences in the follow-up of superficial bladder cancer. Eur Urol 2007;51(5):1267–74.29. Lodde M., Mian C., Comploj E. et al. uCyt+ test: alternative to cystoscopy for less-invasive follow-up of patients with low risk of urothelial carcinoma. Urology 2006;67(5):950–4.30. Miyanaga N., Akaza H., Tsukamoto S. et al. Usefulness of urinary NMP22 to detect tumor recurrence of superficial bladder cancer after transurethral resection. Int J Clin Oncol 2003;8(6):369–73.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

20

Лекция

Морфологическая оценка степени инвазии опухоли

мочевого пузыря служит решающим фактором для

определения тактики лечения и наблюдения. Если опу-

холи стади Та, Т1, как правило, требуют органосох-

раняющей тактики, то при стадии Т2 основной упор

делается на органоуносящее лечение [1]. Стратифика-

ция группы мышечно-неинвазивного рака на группы

риска на основании прогноза позволяет выработать

более точные показания для адъювантной терапии.

Данная группа больных разнородна, и на основании

традиционных клинических, морфологических факто-

ров прогноза нельзя в полной мере прогнозировать

течение опухолевого процесса [2]. Применение ком-

плекса иммуногистохимических (ИГХ) и молекулярно-

генетических факторов прогноза направлены на улуч-

шение морфологической диагностики.

Оценка истинной глубины инвазии порой сопро-

вождается рядом сложностей в связи с наличием ря-

дом артефактов в гистологических препаратах, таких

как тангенциальный срез блока, неправильная ориен-

тация препарата, термические повреждения мате риала

при трансуретральной резекции (ТУР), воспалитель-

ная реакция. При проникновении опухоли в толщу

подлежащей стромальной ткани единичными клетка-

ми или образовании мелких гнезд опухолевых клеток

возможен феномен парадоксальной дифференциров-

ки, что приводит к ложноотрицательному результату.

При распространении карциномы in situ на гнезда фон

Иммуногистохимические и молекулярно-генетические факторы прогноза

при ранних стадиях инвазивного рака мочевого пузыря

И.В. Чернышев1, Г.Д. Ефремов1, А.С. Тертычный2, Д.В. Перепечин1

1ФГУ НИИ урологии Минздравсоцразвития России, Москва; 2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Контакты: Геннадий Дмитриевич Ефремов efremov.gen@yandex.ru

Рак мочевого пузыря (РМП) относится к наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованиям. Более 90 % реги-

стрируемых случаев морфологически диагностируются как переходно-клеточный рак, причем более 70 % из них представляют

собой ранние стадии заболевания (Та, Tis, Т1). Наиболее сложной группой больных с ранними стадиями РМП считаются паци-

енты с опухолью, диагностированной как Т1. Несмотря на благоприятный в целом прогноз течения этой стадии РМП после

проведенного лечения, у большинства больных возникнет рецидив опухоли, а у 15–20 % — прогрессия до более распространенной

стадии. В связи с этим продолжается поиск прогностических маркеров, ассоциирующихся с неблагоприятным прогнозом заболе-

вания. Определен ряд морфологических, иммуногистохимических и молекулярных признаков, которые, по данным исследователей,

коррелируют с риском развития рецидива и прогрессии РМП. Тем не менее алгоритм диагностических исследований, позволяющий

предсказать течение заболевания по данным первичного гистологического исследования, пока до конца не разработан. Необходи-

мо проведение дальнейших исследований, которые позволят разработать информативную панель диагностических и прогности-

ческих маркеров, позволяющих патологу правильно определить стадию и прогноз заболевания, а клиницисту — выбрать опти-

мальную лечебную тактику для каждого пациента.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, стадия Т1, иммуногистохимический анализ, флуоресцентная гибридизация in situ

Immunohistochemical and molecular genetic prognostic factors for early-stage invasive bladder cancer

I.V. Chernyshev 1, G.D. Efremov 1, A.S. Tertychnyi 2, D.V. Perepechin 1

1Research Institute of Urology, Moscow; 2I.M. Sechenov First Moscow Medical University

Bladder cancer (BC) is one of the most common malignancies. More than 90 % of the notified cases are morphologically diagnosed as tran-

sitional cell carcinoma; moreover, over 70 % of them are the early stages (Ta, Tis, and T1) of the disease. Patients with diagnosed T1 tumor

are deemed to be the most difficult group of patients with early-stage BC. Despite the generally good prognosis of the course of this stage of BC

after performed therapy, the tumor recurs in most patients and progresses to a more disseminated stage in 15–20 %. In this connection, there

is a continuous search for the prognostic markers associated with the poor prognosis of the disease. A number of morphological, immunohis-

tochemical, and molecular signs that, according to the investigators’ data, correlate with the risk for BC recurrence and progression have

been identified. Nonetheless, a diagnostic testing algorithm that permits the prediction of the course of the disease from primary histological

data remains to be elaborated. There should be further investigations that enable one to develop an informative panel of diagnostic and prog-

nostic markers that allow a pathologist to correctly define the stage and prognosis of the disease and a clinician to choose an optimal treat-

ment policy for each patient.

Key words: bladder cancer, stage T1, immunohistochemical analysis, fluorescence in situ hybridization

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

21

Лекция

Брунна может создаться впечатление о проникнове-

нии опухоли в lamina propria. Реакция стромы на ин-

вазию, особенно воспалительная, может так же маски-

ровать наличие инвазии. Более того, реакция стромы

определяется не во всех случаях инвазивной карцино-

мы, особенно при микроинвазии [3]. Этим объясня-

ется несовпадение оценки разными патологами одно-

го и того же материала. Например, 35 % случаев с Т1

при пересмотре морфологической комиссией оцене-

ны как Та, 3 % — как Т2–4 [4]. При просмотре препа-

ратов стадии Т1 несколькими специалистами мнения

патологов совпадают лишь в 80 % случаев [5].

Опухоли, охарактеризованные как Т1 по бесспор-

ным критериям, существенно отличаются друг от друга

по клиническому течению, частоте рецидивирования и

прогрессии. В течение последних лет предпринимают-

ся попытки разработать достоверную, простую в приме-

нении, воспроизводимую систему внутреннего стадиро-

вания опухолей Т1, основанную главным образом на

глубине опухолевой инвазии в собственную пластинку

слизистой оболочки, что привело к субклассификации

стадии Т1. Стадия Т1а определялась как инвазия, не вы-

ходящая за пределы muscularis mucosae, стадия Т1b —

как опухоль, проникающая в мышечную пластинку.

Выделение стадии Т1с (полное разрушение мышечной

пластинки) в последующем было признано не оправдан-

ным. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) больных

с РМП стадии Т1а составляла 75 % по сравнению с 11 %

со стадией Т1b [6, 7]. При мультивариантном анализе

факторов неблагоприятного прогноза обнаружено, что

глубина инвазии опухолью собственной мышечной пла-

стинки слизистой оболочки мочевого пузыря оказалась

единственным статистически достоверным признаком,

определяющим риск рецидива и прогрессирования за-

болевания [8]. Однако в связи со сложностью визуали-

зации слоя muscularis mucosae, сложностью рутинного

практического применения и неоднозначностью опу-

бликованных результатов прогностическое значение

субклассификации РМП стадии Т1, базирующейся на

поражении muscularis mucosae, признается не всеми па-

тологами [9].

Были предложены другие методы субстадирования

опухоли. Выявлено, что 5-летняя выживаемость без

прогрессирования у больных с опухолью, инвазирую-

щей собственную пластинку более чем на 1,5 мм,

по данным микрометрических измерений, составила

67 %, если менее чем на 1,5, то 93 % [10]. Отмечено, что

эндофитный (солидный) рост опухоли и выраженная

лимфоваскулярная инвазия оказались единственны-

ми признаками, статистически достоверно коррели-

ровавшими с риском прогрессии и безрецидивной вы-

живаемостью [11,12]. Проводилось оценка типа инва-

зии опухоли как фактора неблагоприятного прогноза:

инфильтрирующий рост сопровождается высоким ри-

ском развития рецидива (относительный риск (ОР)

1,86, доверительный интервал (ДИ) 1,14–3,05) и про-

грессирования заболевания (ОР 3,01; ДИ 1,38–6,57)

[13]. Для определения истинного значения выявлен-

ных закономерностей необходимо проведение допол-

нительных крупных проспективных исследований.

Применение ИГХ-методик открывает новые воз-

можности для точной оценки глубины инвазии. Экс-

прессия панцитокератина позволяет дифференциро-

вать Т1 и Та. Реакция с десмином дает возможность

выявить слой muscularis mucosae и провести субклас-

сификацию T1 на Т1а и Т1b. Использование этих

2 маркеров в исследовании Mhawech и соавт. позволи-

ло провести правильную субклассификацию в 11 слу-

чаях из 93 по гистологическим препаратам, окрашен-

ным гематоксилином и эозином. В 7 случаях,

квалифицированных как Т1b, после проведения ИГХ-

анализа была установлена стадия Т1a, в 4 случаях,

диагностированных как Т1a, определена стадия Т1b.

Тем не менее в 3 случаях уточнить диагноз с помощью

ИГХ-исследования вследствие особенности техноло-

гии обработки готовых препаратов было невозможно

[14]. Окрашивание на цитокератины не всегда иден-

тифицирует исключительно клетки уротелиального

происхождения. Аберрантная экспрессия цитокерати-

нов встречается у миофибробластов, часто определяю-

щихся в зонах хронического воспаления, особенно

после ранее проведенной ТУР.

В работе Tamas и соавт. было проведено исследо-

вание 3 цитокератиновых маркеров AE1/AE3, CAM5.2,

высокомолекулярного цитокератина, а также SMA

и десмина в 29 повторных биопсиях после ТУР для

выявления резидуальных опухолевых клеток. В 6 слу-

чаях в препаратах выявлялись клетки, положительные

хотя бы по 2 цитокератинам, в 8 случаях — только

по цитокератину СК АЕ1/АЕ3. Из этих 8 случаев в 6

клетки имели веретеноклеточную морфологию и экс-

прессировали маркер SMA при отсутствии экспрессии

десмина, что позволило авторам отнести эти клетки

к популяции миофибробластов [15]. Таким образом,

для исключения неправильной интерпретации данных

при проведении ИГХ-анализа патологу необходимо

учитывать морфологические характеристики клетки,

в сложных случаях рекомендуется определение экс-

прессии дополнительных маркеров.

Для дифференциального диагноза стадий Т1 и Т2

предложено определение экспрессии смутелина —

протеина, относящегося к белкам цитоскелета и экс-

прессирующегося только на полностью дифференци-

рованных гладкомышечных клетках. Использование

этого маркера позволяет успешно различать собствен-

ную мышечную пластинку слизистой оболочки и не-

посредственно мышечный слой мочевого пузыря,

в том числе при просмотре образцов, полученных при

ТУР. Чувствительность в определении инвазии соб-

ственного мышечного слоя мочевого пузыря состав-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

22

Лекция

ляет 97 % [16]. Процент использования смутелина

в комбинации с десмином и виментином на миоцитах

и миофибробластах в дифференциальной диагностике

изучаемых клеток приближается к 100 [17]. Отмечает-

ся наибольшее значение ИГХ-маркеров как факторов

прогноза рецидива и прогрессирования мышечно-

неинвазивного РМП. Прежде всего это относится

к протеинам, участвующим в регуляции клеточного

цикла, апоптоза и пролиферации. Первоначально

изучалась роль мутаций гена TP53 — одного из основ-

ных опухолевых супрессоров. Мутации гена TP53, как

правило, приводят к аберрантной нуклеарной экс-

прессии белка p53. Мутантный протеин обладает по-

вышенной устойчивостью к разрушению в сравнении

с нормальным р53.

При метаанализе 26 исследований, включавших

3241 пациента, 68 % из которых имели стадии Ta, T1,

Tis, была обнаружена значительная корреляция между

положительным окрашиванием клеток опухоли на р53

и прогрессией опухоли для пациентов со стадией Т1

и более распространенными стадиями заболевания

(р = 0,0001). Для стадии Та подобной закономерности

выявлено не было. Результаты требуют определенной

осторожности в трактовке, так как анализируемые ис-

следования существенно различались по методологии

и размеру выборки [18].

Для изучения прогностического значения экс-

прессии различных анаплазий при различных РМП

Mhaweck и соавт. провели исследование протеинов

регуляторов клеточного цикла p16, p27, p21, p53, ци-

клина D1 и Ki-67 как маркера пролиферации. Была

обнаружена корреляция экспрессии циклина D1 и р27

со стадией и степенью злокачественности опухоли, од-

нако корреляции с развитием рецидива и прогресси-

рованием заболевания выявлено не было. Сочетанная

экспрессия 2 маркеров — р16 и р21 ассоциировалась

со стадией Т1b, но малый размер выборки не позво-

ляет экстраполировать результаты на всю генеральную

совокупность больных [19]. Отмечены ассоциация ги-

перэкспрессии Aurora-A/STK15 и снижение или от-

сутствие экспрессии E-Cadherin с рецидивами и про-

грессией опухолей стадии Т1. Высокая экспрессия

Raf-1 коррелировала со степенью злокачественности

опухоли, однако не имела прогностического значения

[20]. Изучалось значение экспрессии протеинов

FGFR3, 14-3-3σ, Aurora-A, E-Cadherin, Hamartin [21].

Ни один из исследуемых маркеров не оказался доста-

точно информативным для проведения субстадирова-

ния Т1 на Т1а и Т1b, хотя сочетание экспрессии

FGFR3 и E-Cadherin коррелировало с развитием ре-

цидива заболевания как при Т1а, так и при Т1b.

Ни один из протеинов не был статистически достовер-

ным прогностическим признаком прогрессии [22].

Была выявлена корреляция между аберрантной экс-

прессией р53, р27 и Ki-67 и риском рецидива и спец-

ифической смертностью от РМП. Добавление данных

маркеров к стандартным гистологическим критериям

неблагоприятного прогноза увеличило прогностиче-

ские индексы сочетания признаков с 54,7 до 71,7 % для

риска прогрессирования и с 64,3 до 77,5 % для риска

гибели от заболевания [23].

В настоящее время проводится проспективное ис-

следование, посвященное изучению роли экспрессии

7 протеинов (FGFR3, EGFR, Rb1, p53, Ki-67, VEGF

и CK20, p21, Her-2/neu, Bax/bcl-2, CD-40), в которое

включено 1070 пациентов с различными стадиями

РМП; планируемый срок наблюдения составляет 5 лет.

Возможно, результаты этой работы позволят разрабо-

тать алгоритм ИГХ-исследований при уротелиальном

раке [24]. В таблице представлены ИГХ-маркеры, наи-

более часто исследуемые при ранних стадиях инвазив-

ного РМП.

Применение молекулярно-генетических методов от-

крывает новые горизонты для диагностики РМП. Опу-

холи стадии Та характеризуются делецией 9-й хромосо-

мы и активирующими мутациями гена FGFR3

ИГХ-маркеры, наиболее часто исследуемые при ранних стадиях инвазивного РМП

А в то рыГод

изда-н ия

Исследуемые маркеры

p53 Ki-67 p21 pRB p16 p27 Cyclin D1 E-Сadherin Aurora-A/STK15 FGFR3 Hamartin Survivin EGFR

Dybowski et al. 2003 + +

P. Mhawech et al. 2004 + + + + + +

Hitchings et al. 2004 + + +

P. Mhawech-

Fauceglia et al.2006 + +

P. Mhawech-

Fauceglia et al.2007 + + + +

S. Shariat et al. 2009 + + + + +

R. Bryan et al. 2009 + + + + +

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

23

Лекция

(3 рецептора фактора роста фибробластов), N-RAS, ре-

же — PI3K. Хромосомный набор этих опухолей, как пра-

вило, диплоидный, с делецией длинного плеча или мо-

носомией 9-й хромосомы как единственным

нарушением, свидетельствующим о потере гетерозигот-

ности [25]. В опухолях стадии Т1 определяются другие

признаки потери гетерозиготности, чаще за счет делеции

короткого плеча 11-й хромосомы, где находятся гены

CCND1 и CDKN1C [26]. Иногда в клетках определяются

увеличение копийности генов на длинных плечах 1, 17 и

20-й хромосом, амплификация длинного плеча 11-й хро-

мосомы (в том числе в локусе гена циклина D1) и деле-

ция длинного плеча 10-й хромосомы. Дальнейшее про-

грессирование опухоли до стадии Т2 и выше приводит к

нарастанию генетической нестабильности, выражаю-

щейся в выраженной анеуплоидии и структурных нару-

шениях: при кариотипировании обнаруживаются поте-

ри коротких плеч 5, 6, 16 и 18-й хромосом, а также

длинных плеч 3-й и 11-й хромосом [27]. Достаточно ча-

сто нарушается экспрессия ряда генов, принадлежащих

к семейству эпидермальных факторов роста: ERBB2

(гиперэкспрессия — в 10–50 %, амплификация —

в 10–20 % случаев), EGFR (гиперэкспрессия в 30–50 %

случаев) [28]. По мере прогрессирования опухоли возни-

кают мутации основных генов-супрессоров: TP53, RB1,

CDKN2A/ARF, PTEN [29].

Самыми частыми первичными нарушениями

в опухоли in situ являются мутации гена ТР53, а также

RB и реже PTEN [30]. Дальнейшее прогрессирование

заболевания ведет к развитию генетической неста-

бильности и выражается в виде количественных

и структурных аномалий кариотипа.

Для определения генетической нестабильности

используют флуоресцентную гибридизацию in situ

(FISH), сравнительную геномную гибридизацию,

гибридизацию на ДНК-чипах. При FISH применяют

флуоресцентные центромерные ДНК-зонды, позво-

ляющие выявлять анеуплоидию 3, 7 и 17-й хромосом,

а также локус-специфический зонд, выявляющий на-

рушения в локусе 9р21 в клетках мочевого осадка.

В 2006 г. Mian и соавт. опубликовали работу, в которой

оценивали значение хромосомных нарушений для те-

чения ранних стадий РМП (Та, Т1 и Tcis). Авторами

были сформированы 2 группы по генетическому ри-

ску, основанные на данных проведенного исследова-

ния. В группу низкого риска вошли пациенты, у ко-

торых либо выявлялся нормальный диплоидный

хромосомный набор, либо определялось нарушение

плоидности по 3-й хромосоме или потеря гетерозигот-

ности по короткому плечу 9-й хромосомы, поскольку

эти генетические находки характерны для неинвазив-

ного РМП. В группу высокого риска были включены

больные, у которых определялась анеуплоидия по 7-й

и 17-й хромосоме. При проведении анализа установ-

лено, что у больных группы высокого риска рецидив

и прогрессирование заболевания возникали чаще, чем

у больных группы низкого риска (23,5 и 11,1% для

группы низкого риска и 50 и 54,5 % для группы высо-

кого риска соответственно; p < 0,001) [31]. Прогности-

ческое значение нарушений плоидности 17-й хромо-

сомы выявлено в дальнейшем. Амплификация гена

ERBB-2 (Her-2/neu) является достаточно редким со-

бытием при уротелиальной карциноме и не превыша-

ет 10 %, в то время как гиперэкспрессия протеина

встречается достаточно часто (60,3 % случаев). В 58,7 %

случаев определялась полисомия 17-й хромосомы,

на которой расположен ген ERBB-2. Корреляция меж-

ду амплификацией гена, полисомией и уровнем экс-

прессии протеина отсутствовала, что было расценено

как влияние механизмов эпигенетической регуляции

транскрипции и трансляции на аберрантную экспрес-

сию белка. Выявлена корреляция между полисомией

17-й хромосомы и степенью злокачественности опу-

холи (р < 0,001), что в целом укладывается в представ-

ления о неблагоприятной роли нарастания генетиче-

ской нестабильности при РМП [32]. В дальнейшем

было установлено, что амплификация гена циклина

D1 нередко сопровождается амплификацией центро-

мерного региона и формированием двойных ацентри-

ческих мини-хромосом (double minute chromosomes),

представляющих собой свободно плавающие в цито-

плазме копии многократно амплифицированного реги-

она короткого плеча 11-й хромосомы, способные к са-

мостоятельной репликации. Оказалось, что РМП

стадии Т1, сопровождающийся развитием данной хро-

мосомной аномалии, приводит к существенному сокра-

щению безрецидивной и ОВ пациентов (р < 0,001) [33].

Следующим этапом стало сочетание молекулярно-

генетических исследований с ИГХ. Опубликованная

в 2009 г. работа Bollman и соавт. была проведена с це-

лью определения прогностической роли так называе-

мого молекулярного индекса, значение которого фор-

мировалось с учетом ИГХ-исследований, выявляющих

экспрессию р53 и Ki-67, анализа плоидности ДНК

и результатов FISH на указанные ранее маркеры гене-

тической нестабильности. Оценка результатов FISH

проводилась следующим образом: в благоприятную

группу включались больные без нарушений кариоти-

па, с делецией короткого плеча 9-й хромосомы в ка-

честве единственной аномалии или полисомией

по любой из исследуемых хромосом, определяющейся

менее чем в 10 % клеток. В неблагоприятную группу

вошли пациенты, с делецией 9р21 и с любым видом

анеуплоидии по одной или нескольким хромосомам,

встречающимся более чем в 10 % клеток. Была обна-

ружена корреляция между молекулярным индексом

и безрецидивной выживаемостью (р = 0,02). Благо-

приятная и неблагоприятная группы по результатам

FISH также коррелировали со стадией и степенью зло-

качественности опухоли [34].

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

24

Лекция

Опубликован ряд работ, посвященных исследова-

нию профилей генной экспрессии при РМП, позво-

ляющих проводить молекулярную субклассификацию

ранних стадий уротелиальных опухолей. Достаточно-

го количества данных, подтверждающих прогности-

ческую значимость обнаруженных нарушений, в на-

стоящее время еще нет [35].

Заключение. Диагностика и определение прогноза

течения ранних стадий инвазивного РМП по-прежнему

остается сложной задачей для патолога. Стало очевид-

ным, что использование какого-либо одного биологи-

ческого маркера не может обеспечить адекватной оцен-

ки как глубины инвазии, так и рисков дальнейшего

прогрессирования и рецидивирования заболевания. Вы-

бор адекватной панели маркеров, включающей морфо-

логические, ИГХ и молекулярно-генетические, явля ется

наиболее актуальной задачей в настоящее время. Раз-

работка подобной диагностической и прогностической

панели сможет помочь патологу в формировании алго-

ритма исследования образца опухоли и окажет несо-

мненную помощь клиницисту в определении тактики

лечения каждого больного.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Чернышев И.В. Оптимизация подходов диагностики и лечения рака мочевого пузы-ря: дис. ... д-ра мед. наук. М., 2004. 369 с.2. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Уточняющая диагностика рака с использованием иммуногистохими-ческого определения маркеров. Медицин-ская технология. М., 2009.3. Cheng L., Montironi R., Davidson D., Lopez-Beltran A. Staging and reporting of urotelial carcinoma of the urinary bladder. Modern Path 2009;22:70–95.4. Tosoni I., Wagner U., Sauter G. et al. Clinical significance of interobserver differences in the staging and grading of superficial bladder cancer. BJU Int 2000;85:48–53.5. Bol M.G., Baak J.P., Buhr-Wildhagen S. et al. Reproducibility and prognostic variability of grade and lamina propria invasion in stages Ta, T1 urothelial carcinoma of the bladder. J Urol 2003;169:1291–4.6. Angulo J.C., Lopez J.I., Grignon D.J., Sanchez-Chapado M. Muscularis mucosa differentiates two populations with different prognosis in stage PT1 bladder cancer. Urology 1995;45:47–53.7. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C. et al. The importance of the depth of invasion in stage T1 bladder carcinoma: a prospective cohort study. J Urol 1997;157:800–4.8. Hermann G.G., Horn T., Steven K. The influence of the level of lamina propria invasion and the prevalence of p53 nuclear accumulation on survival in stage PT1 transitional cell bladder cancer. J Urol 1998;159:91–4.9. Epstein J.I., Amin M.B., Reuter V.R. et al. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998;22:1435–48.10. Cheng L., Neumann R.M., Weaver A.L. et al. Predicting cancer progression in patients with stage T1 bladder carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:3182–7.11. Andius P., Johansson S.L., Holmang S. Prognostic factors in stage T1 bladder cancer: tumor pattern (solid or papillary) and vascular invasion more important than depth of invasion. Urology 2007;70:758–62.12. Cho K.S., Seo H.K., Joung J.Y. et al. Lymphovascular invasion in transurethral resection specimens as predictor of progression

and metastasis in patients with newly diagnosed T1 bladder urothelial cancer. J Urol (2009);182(6):2625−30.13. Lopez J.I., Angulo J.A. Growth pattern in superficial urothelial bladder carcinomas. Histological review and clinical relevance. Int Urol Nephrol (2009) 41:847−54.14. Mhawech P., Iselin C., Pelte M.F. Value of immunohistochemistry in staging T1 urothelial bladder carcinoma. Eur Urol 2002;42:459–63.15. Tamas E.F., Epstein J.I. Detection of residual tumor cells in bladder biopsy specimens: pitfalls in the interpretation of cytokeratin stains. Am J Surg Pathol 2007;31:390–7.16. Bovia I., Al-Quran S., Rosser C. et al. Smoothelin immunohistochemistry is a useful adjunct for assessing muscularis propria invasion in bladder cancer. Histopat 2010;56:951−6.17. Council L., Hameed O. Differential expression of immunohistochemical markers in bladder smooth muscle and myofibroblasts, and the potential utility of desmin, smoothelin and vimentin in staging of bladder carcinoma. Mod Path 2009;22:639−50.18. Goebel P., Groshen S., Bernd J. et al. p53 immunohistochemistry in bladder cancer — a new approach to an old question.Urol Oncol 2010, 28(4):377−88.19. Mhawech P., Greloz V., Oppikofer C. et al. expression of cell cycle proteins in T1a and T1b urothelial bladder carcinoma and their value in predicting tumor progression. Cancer 2004;100:2367−75.20. Mhawech-Fauceglia P., Fischer G., Becka A. et al. Raf1, Aurora-A/STK15 and E-cadherin biomarkers expression in patients with pTa/pT1 urothelial bladder carcinoma; a retrospective TMA study of 246 patients with long-term follow-up. Eur J Surg Oncol 2006; 32(4):439−44.21. Mhawech-Fauseglia P., Cheney R., Schwaller J. Genetic alterations in urothelial bladder carcinoma. Cancer 2006;106:1205−16.22. Mhawech-Fauseglia P., Fisher G., Alvarez V. et al. Predicting outcome in minimally invasive urothelial bladder carcinoma using biomarkers: a high throughput tissue microarray analysis. BJU 2007; 100:1182−7.23. Shariat S., Bolenz C., Godoy G. et al. Predictive value of combined immunohisto-chemical markers in patients with pT1 urothelial carcinoma at radical cystectomy. J Urol 2009;182:78−84.

24. Bryan R., Zeegers M., James N. et al. Biomarkers in bladder cancer. BJU Int 2009;105:608−13.25. Fadl-Elmula I., Gorunova L., Mandahl N. et al. Karyotypic characterization of urinary bladder transitional cell carcinomas. Genes Chromosomes Cancer 2000;29:256–65.26. Hoffmann M.J., Florl A.R., Seifert H.H., Schulz W.A. Multiple mechanisms downregulate CDKN1C in human bladder cancer. Int J Cancer 2005;114:406–13.27. Knowels M. Molecular subtypes of bladder cancer: Jekyll and Hyde or chalk and cheese? Carcinogenesis 2006;27(3):361−73.28. Chow N.H., Chan S.H., Tzai T.S. et al. Expression profiles of ErbB family receptors and prognosis in transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Clin Cancer Res 2001; 7:1957–62.29. Nicholson B.E., Frierson H.F., Conaway M.R. et al. Profiling the evolution of human metastatic bladder cancer. Cancer Res 2004; 64:7813–21.30. Cordon-Cardo C. Molecular alterations associated with bladder cancer initiation and progression. Scand J Urol Nephrol 2008; 42 (Suppl 218):154−65.31. Mian С., Lodde M., Comploj E. et al. Multiprobe fluorescence in situ hybridisation: prognostic perspectives in superficial bladder cancer. J Clin Pathol 2006;59:984–7.32. Simonetti S., Russo R., Ciancia C. et al. Role of polysomy 17 in transitional cell carcinoma of the bladder: immunohistochemical study of HER2/neu expression and FISH analysis of c-erbB-2 gene and chromosome 17. Int J Surg Pathol 2009:17(3):198−205.33. del Rey J., Prat E., Ponsa I. et al. Centrosome clustering and cyclin D1 gene amplification in double minutes are common events in chromosomal unstable bladder tumors. BMC Cancer 2010;10:280−91.34. Bollman D., Bollman M., Bankfalvi A. et al. Quantitative molecular grading of bladder tumours: A tool for objective assessment of the biological potential of urothelial neoplasias. Oncol Rep 2009;21:39−47.35. Lindgren D., Frikvesi A., Guidionsson S. et al. Combined gene expression and genomic profiling define two intrinsic molecular subtypes of urothelial carcinoma and gene signatures for molecular grading and outcome. Cancer Res 2010;70(9):3463−72.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

25

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ВведениеПочечно-клеточный рак (ПКР) представляет в на-

стоящее время одну из наиболее важных проблем он-

коурологии в связи с ежегодно возрастающими пока-

зателями заболеваемости [1–3].

В России по темпам прироста рак почки (РП) за-

нимает 1-е место (41,35 %) в общей популяции, 2-е ме-

сто (42,94 %) после рака предстательной железы у муж-

чин. В 2008 г. в нашей стране диагностировано 17 653

больных РП, при этом показатель смертности от этого

заболевания достиг 8370 [4].

Примерно у 25–33 % больных к моменту установ-

ления диагноза выявляются отдаленные метастазы

и у 30–40 % возникает рецидив болезни после выпол-

нения радикальной операции [5–7].

Уровень поздней диагностики РП в 3 раза выше,

чем при других урологических новообразованиях.

У многих пациентов РП обнаруживают случайно во

время профилактического ультразвукового исследова-

ния (УЗИ), и это является неожиданностью как для

больного, так и для врача [4, 8–10].

За последние годы производились попытки ис-

пользования многих опухолевых маркеров при РП, та-

ких как SCC, CA 125, CEA, CA 19-9, CA 15-3, однако

значимость ни одного из них не подтверждена в свя-

зи с низкой чувствительностью и специфичностью.

Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки

П.В. Глыбочко 1, Н.Б. Захарова 2, А.Н. Понукалин 2, Д.А. Дурнов 2, Н.К. Шахпазян 2

1Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; 2Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского

Контакты: Денис Андреевич Дурнов dendurnov@mail.ru

Проведен анализ результатов исследования 130 пациентов с объемными образованиями почек, получавших лечение в ГКБ

им. С.Р. Миротворцева. Выполнена оценка диагностической значимости метаболического онкомаркера TuM2Pk, матриксных

металлопротеиназ (ММР) — ММР-9, ММP-3, фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и ангиогенных цитокинов — факто-

ра некроза опухоли α, интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-8, ИЛ-12. Установлено, что наибольшее диагностическое значение при диффе-

ренциальной диагностике между опухолью почки и кистами почек, а также при стадировании опухолевого процесса по ТNМ име-

ет определение содержания в сыворотке крови ФРЭС.

Ключевые слова: рак почки, фактор роста эндотелия сосудов, онкомаркер TuM2Pk

Diagnostic value of angiogenesis rates in renal-cell carcinoma

P.V. Glybochko 1, N.B. Zacharova 2, A.N. Ponukalin 2, D.A. Durnov 2, N.K. Shachpazyan 2

1I.M. Sechenov First Moscow Medical University; 2Saratov State Medical Univercity n.a. V.I. Razumovskiy

The results of research in 130 patients with space-occupying lesions of kidneys treated in MCH n.a. S.R. Mirotvorcev were analysed.

The diagnostic significance of metabolic tumor marker TuM2Pk, matrix metalloproteinases ММР-9, ММP-3, vascular endothelial growth

factor (VEGF) and angiogenic cytokines (TNF-α, IL-8, IL-12) was evaluated. It was determined that VEGF detection in blood serum has

the most important diagnostic value in differential diagnosis between renal tumor and renal cyst and in TNM staging.

Key words: renal carcinoma, vascular endothelial grows factor, tumorm arker TuM2Pk

Наиболее значимым из онкомаркеров в настоящее

время представляется метаболический онкомаркер

TuM2Pk. Первые исследования данного маркера бы-

ли проведены у больных РП. G.M. Oremek и соавт. [1,

11] опубликовали результаты, показавшие четкие раз-

личия между значениями TuM2Pk у больных РП

и у пациентов с воспалительными заболеваниями по-

чек. В последующем была показана высокая чувстви-

тельность данного онкомаркера при раке легкого,

раке поджелудочной и молочной железы [2].

В 2006 г. А.В. Серегин и В.В. Мовсесян исследова-

ли диагностическую значимость опухолевого маркера

TuM2Pk при новообразованиях почки. Полученные

результаты свидетельствуют о возможности и целесо-

образности применения TuM2Pk в диагностике ПКР.

Его чувствительность составляет 80,1 %, а специфич-

ность — 85,2 %. Также выявлена высокая специфич-

ность в отношении пациентов с доброкачественными

опухолями и кистами почек [12].

Цель исследования — проведение сравнительного

анализа диагностической специфичности различных

биомаркеров у больных РП.

Материалы и методыВ исследование были включены 75 первичных па-

циентов с РП (1-я группа), 25 больных с кистами по-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

26

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

чек (2-я группа) и 30 доноров (3-я группа), всего 130

наблюдаемых.

Распределение обследованных пациентов по полу

и возрасту представлено в табл. 1.

Всем больным с целью дифференциальной диа-

гностики, а также с целью стадирования РП про-

изводились следующие исследования: УЗИ почек,

обзорная и экскреторная урография — у всех,

магнитно-резонансная томография (МРТ) — у 54 %

наблюдаемых, компьютерная томография (КТ) или

мультиспиральная КТ почек как с контрастировани-

ем, так и без такового — у 46 %.

Степень дифференцировки опухоли (Fuhrman grade)

установлена у всех больных РП: G1 — у 22 (29,3 %),

G2 — у 29 (38,8 %), G3 — у 19 (25,3 %), G4 — у 5 (6,6 %)

пациентов.

Определение содержания исследуемых биомарке-

ров при РП проводили методом твердофазного имму-

ноферментного анализа:

• в сыворотке крови — фактор роста эндотелия

сосудов (ФРЭС), матриксные металлопротеиназы

(ММР): ММР-9, ММР-3;

• в плазме крови — TuM2Pk;

• во фракции мононуклеаров — интерлейкин (ИЛ):

ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-a.

Уровень TuM2Pk оценивали в плазме крови с по-

мощью тест-системы ScheBo® TuM2Pk (ScheBo-

Biotech, Германия). Результаты выражали в ед/мл.

Содержание ФНО-α, ИЛ-8 и ФРЭС в сыворотке

крови определяли с помощью наборов реактивов фирмы

«Вектор-Бест» (Новосибирск). Исследование уровня

ИЛ-12, ММР-9 и ММР-3 в сыворотке крови произво-

дили наборами реактивов фирмы «Биосорс» (Biosource,

Бельгия). Результаты выражали в пг/мл.

Для математического и статистического анализа по-

лученных результатов использовались пакеты компью-

терных программ Statistica v6.0 (StatSoft Inc.), SPSS 13.0

for Windows (SPSS Inc.), Microsoft Office Excel 2007.

Эффективность диагностики РП по анализу чув-

ствительности и специфичности оценивалась с по-

мощью построения характеристической кривой (ROC-

анализ) при разных точках разделения значений

лабораторных показателей.

Для выявленных методом ROC-анализа эффек-

тивных диагностических показателей построены

кривые зависимости чувствительности и специфич-

ности от уровня точки отсечения. Для выделенных

эффективных диагностических тестов предложены

точки отсечения, соответствующие максимально

возможной чувствительности и специфичности вы-

явления РП.

РезультатыРезультаты исследования изменения уровня онко-

маркеров и показателей ангиогенеза у больных РП

представлены в табл. 2, 3 и на рис. 1–6.

У больных РП стадии рТ3 наблюдался значимый

подъем уровня ангиогенных цитокинов ФРЭС, ИЛ-12

и ММР-9 по сравнению с ФНО-α, ИЛ-8 и ММР-3.

Одновременно увеличивалось содержание TuM2Pk.

У доноров и пациентов с кистами почек этот показа-

тель находился в пределах нормы (15,2 и 15,6 ед/мл

соответственно). В 1-й группе больных РП среднее зна-

чение этого маркера значительно превышало дискри-

минационный уровень и составило 47,6 ед/мл (при

I стадии — 36,2 ед/мл, при II стадии — 35,5 ед/мл

и при III стадии — 71,1 ед/мл).

Представленные данные свидетельствуют о высо-

кой специфичности (70 % ) и чувствительности (80 %)

TuM2Pk при РП (см. рис. 1).

Среднее значение и доля TuM2Pk-положитель-

ных случаев у больных с разными стадиями опухоле-

вого процесса увеличивается с повышением стадии.

Так, при I стадии заболевания доля TuM2Pk-поло-

жительных случаев составляет 67 %, при II — 77 %,

а при III — 91 %.

У доноров и пациентов с кистами почек показа-

тели ИЛ-12 также находились на уровне 19,08

и 35,5 пг/мл соответственно, тогда как в 1-й группе

среднее значение этого маркера значительно превы-

Таблица 1. Распределение обследованных лиц по полу и возрасту

ПараметрПрактически здоровые

лицаБольные с кис тами

почекБольные РП стадии

Т1Больные РП стадии

Т2Больные РП стадии

Т3

Пол:

мужской 18 11 14 13 16

женский 12 14 11 12 9

Возраст, лет:

< 50 30 12 4 6 4

50–59 0 10 14 14 6

> 60 0 3 7 5 15

О Н К О У Р О Л О Г И Я

27

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

шало уровень — 77,8 пг/мл (при I стадии — 73,9 пг/мл,

при II стадии — 87,2 пг/мл, при III стадии —

128,8 пг/мл; см. рис. 2).

Чувствительность маркера составила 79,6 %, спец-

ифичность — 85,3%.

У всех пациентов с РП в сыворотке крови увели-

чивалось содержание ФРЭС. У доноров и пациентов

с кистами почек его уровень находился на уровне 78,9

и 158,0 пг/мл соответственно, в 1-й группе среднее

значение данного маркера значительно превышало

этот уровень и составило 649,3 пг/мл (при I стадии —

546,4 пг/мл при II стадии — 593,6 пг/мл, при III ста-

дии — 810,8 пг/мл; см. рис. 3).

Чувствительность метода составила 91 %, специ-

фичность — 86 %.

Среднее значение уровня MMP-9 у доноров соста-

вило 156 нг/мл, у пациентов с кистами оно не пре-

вышало 2083 нг/мл, при I стадии заболевания —

4360 нг/мл, при II стадии — 3697 нг/мл, при

III стадии — 3671 нг/мл (см. рис. 4).

Средний25–75 %

мин.–макс.

Средний25–75 %

мин.–макс.

Рис. 1. Содержание метаболического онкомаркера TuM2Pk

в плазме крови у больных с новообразованиями почек

Рис 2. Содержание антиангиогенного цитокина ИЛ-12 в сы-

воротке крови у больных с новообразованиями почек

Рис. 3. Содержание ФРЭС в сыворотке крови у больных с ново-

образованиями почек

Рис. 4. Содержание ММР-9 в сыворотке крови у больных с ново-

образованиями почек

0

20

40

60

80

100

200

Ед/мл

Группы пациентов0 1 2 3 4

180

160

140

120

Значение TuM2Pk

– 200

0

200

400

600

800

Группы пациентов0 1 2 3 4

пг/мл

1800

1600

1400

1200

1000

ФРЭС

– 1000

0

1000

2000

3000

4000

Группы пациентов0 1 2 3 4

нг/мл

9000

8000

7000

6000

5000

ММР-9

0

50

100

150

200

250

350

пг/мл

Группы пациентов0 1 2 3 4

300 Значение ИЛ-12

Контрольная группа

На рис. 1 — 4:

Пациенты с кистами почек Пациенты с РП Т1 Пациенты с РП Т2 Пациенты с РП Т3

О Н К О У Р О Л О Г И Я

28

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Значимых изменений содержания ИЛ-8, ФНО-α

и ММР-3 в сыворотке крови у больных всех 3 групп

не выявлено.

Результаты позволяют заключить, что онкомарке-

ры TuМ2Pk, ИЛ-12, ММР-9 и ФРЭС могут рассматри-

ваться как показатели при определении стадии РП.

В табл. 2 приведены данные о чувствительности и

специфичности значимых, на наш взгляд, маркеров,

исходя из результатов исследования. Следует отме-

тить, что при стадии рТ1 чувствительность и специ-

фичность показателей определялась по отношению к

пациентам с кистами почек, а при стадиях рТ2 и рТ3

по отношению к таковым при стадии рТ1.

В табл. 3 приведены результаты чувствительности

и специфичности значимых, на наш взгляд, маркеров,

исходя из результатов исследования. Оценка чувстви-

тельности и специфичности показателей определялась

по отношению к донорам.

Однако не все из представленных маркеров имели

одинаковую чувствительность при определении ста-

дии опухолевого процесса (см. рис. 6).

Так, маркер ММР-9 продемонстрировал низкую

диагностическую значимость при стадировании опу-

холевого процесса. Однако такие показатели, как

TuМ2Pk, ИЛ-12 и ФРЭС, по результатам ROC-анализа

способны реагировать на степень инвазии опухолево-

го процесса (см. рис. 6).

ОбсуждениеВ настоящее время особенно активно исследуется

неоангиогенез при онкологических заболеваниях,

прежде всего при РП.

Гипотеза неоангиогенеза была высказана J. Folk-

man. В отсутствие кровоснабжения кислород и пита-

тельные вещества поступают в опухоль благодаря диф-

фузии и обычно новообразования имеют в диаметре

не более 1–2 мм. В опухоли, не имеющей сосудов, тем-

пы роста клеток равны темпам их гибели, поэтому

опухоль остается в «спящем» состоянии до тех пор, по-

ка в ней не начнется рост кровеносных сосудов

из близлежащих капилляров — процесс, известный

под названием ангиогенеза. Начало ангиогенеза («ан-

гиогенное переключение») ведет к формированию но-

вого кровоснабжения и способствует быстрому росту

и метастазированию опухоли, благодаря чему она ак-

тивизируется [13–16].

Опухоли передают свои сигналы о потребности

в кровоснабжении путем секреции ростовых факто-

ров, запускающих ангиогенез. Хотя в опухолевом ан-

гиогенезе участвует много ростовых факторов, уста-

новлено, что ФРЭС — мультифункциональный цито-

кин, самый мощный доминирующий медиатор этого

процесса [12,16].

После секреции опухолью ФРЭС связывается

с рецепторами на близлежащих сосудистых эндоте-

лиальных клетках, непосредственно стимулируя

рост новых сосудов. ФРЭС также играет ключевую

роль в поддержании функционирования недавно

сформировавшихся кровеносных сосудов опухоли,

которые сохраняют черты незрелости даже по мере

своего роста [15,17].

Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза

привело к обнаружению про- и антиангиогенных фак-

торов, динамический баланс которых обеспечивает

формирование и развитие новых сосудов внутри опу-

холи. Основным активатором ангиогенеза считают

ФРЭС, вызывающий пролиферацию и миграцию эн-

дотелиальных клеток. Кроме того, ФРЭС активирует

урокиназу и коллагеназу, в результате чего происходит

лизис эндотелиального матрикса и повышается спо-

Рис. 5. Чувствительность и специфичность маркеров TuM2Pk, ИЛ-12,

ФРЭС, ММР-9 у пациентов с доброкачественными и злокачественными

новообразованиями почек (кисты к РП Т1–2)

Рис. 6. Чувствительность и специфичность маркеров TuM2Pk, ИЛ-12,

ФРЭС, ММР-9 у пациентов с РП (стадия Т1–2 к Т3)

На рис. 5, 6: TuM2Pk; ИЛ-12; ФРЭС; ММР-9; x = y.

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

Чувс

твит

ельн

ость

0,9

1,0

0

01-специфичность, %

0,2 0,4 0,6 0,8 1

Чувс

твит

ельн

ость

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

01-специфичность, %

0,2 0,4 0,6 0,8 1

0

О Н К О У Р О Л О Г И Я

29

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

собность опухолевых клеток к инвазии и метастазиро-

ванию. К. Sato и соавт. (1999) изучали содержание

уровней ФРЭС у больных ПКР. Было установлено, что

при уровне сывороточного ФРЭС > 100 пг/мл чувстви-

тельность маркера при РП составляла 80 %, специфич-

ность — 72,7 %. Авторы предположили, что ФРЭС

может служить маркером РП [13]. В работах М.Ф. Тра-

пезниковой, П.В. Глыбина, Н.Е. Кушлинского и др.

отмечено, что в опухолевой ткани при РП уровни

ФРЭС более высокие по сравнению с неизмененной

тканью почки. При этом уровень ФРЭС в опухоли до-

стоверно повышался при снижении степени диффе-

ренцировки клеток рака и увеличении показателя рТ

первичной опухоли [18].

В настоящее время наиболее эффективный метод

лечения РП — хирургический. Однако при распро-

страненных формах заболевания данный метод огра-

ничен паллиативной нефрэктомией и удалением со-

литарных метастазов различных локализаций. Един-

ственная возможность улучшить прогноз у пациентов

с неоперабельным местно-распространенным и дис-

семинированным РП — это системное лечение.

В течение длительного времени в качестве стан-

дартного подхода к лечению метастазирующего РП ис-

пользовали иммунотерапию, дававшую эффект лишь

у небольшого процента больных. Благодаря послед-

ним достижениям в области молекулярной биологии

был выявлен ряд путей передачи сигнала в патогенезе

развития и прогрессирования ПКР, возникла идея соз-

дания так называемых таргетных препаратов, специ-

фически ингибирующих эти пути. В настоящее время

для лечения распространенного РП применяют тар-

гетные препараты 3 групп: 1) тирозинкиназные (муль-

тикиназные) ингибиторы — сорафениб (Нексавар)

и сунитиниб (Сутент); 2) ингибиторы mTOR — темси-

ролимус (Торисел) и эверолимус; 3) моноклональные

Таблица 2. Специфичность и чувствительность величин биомаркеров

у пациентов с РП и кистами почек

ПоказательЗначение

показателейСпецифич-

ность, %Чувствитель-

ность, %

Пациенты с рТ1

TuM2Pk,

ед/мл31,6 79,8 70,3

ИЛ-12,

пг/мл55,7 85 80

ФРЭС,

пг/мл198 79,4 93,7

ММР-9,

нг/мл2554 83,3 88,8

Пациенты с рТ2

TuM2Pk,

ед/мл39,4 62,5 41,1

ИЛ-12,

пг/мл83,2 80 57

ФРЭС,

пг/мл455 56,25 74,7

ММР-9,

нг/мл43,25 44,5 55,5

Пациенты с рТ3

TuM2Pk,

ед/мл46,1 70 75

ИЛ-12,

пг/мл102,8 64 75

ФРЭС

пг/мл633 72,7 71,4

ММР-9,

нг/мл5213 75 25

Таблица 3. Специфичность и чувствительность величин биомаркеров

у пациентов с РП и у практически здоровых лиц

ПоказательЗначение

показателейСпецифич-

ность, %Чувствитель-

ность, %

Пациенты с рТ1

TuM2Pk,

ед/мл26,3 85,7 62,5

ИЛ-12,

пг/мл24,6 80 92

ФРЭС,

пг/мл174 87.5 93,7

ММР-9,

нг/мл2245 88,8 90,9

Пациенты с рТ2

TuM2Pk,

ед/мл26,4 76,4 71,4

ИЛ-12,

пг/мл24,46 96,8 85,7

ФРЭС,

пг/мл268 96,3 90,1

ММР-9,

нг/мл2089 92,8 85,3

Пациенты с рТ3

TuM2Pk,

ед/мл40,28 96,8 94,7

ИЛ-12,

пг/мл27,1 96,8 97

ФРЭС

пг/мл437 98,8 90,1

ММР-9,

нг/мл5058 92,8 94,5

О Н К О У Р О Л О Г И Я

30

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

антитела — бевацизумаб (Авастин), применяемый

в комбинации с интерфероном a-2а.

Однако до настоящего времени нет такого марке-

ра, который бы служил надежным критерием в оцен-

ке эффективности лечения препаратом. Результаты

исследований последних лет, направленные на изуче-

ние содержания ФРЭС, говорят о возможном его ис-

пользовании в клинической практике как маркера

опухолевого роста при РП.

ЗаключениеУстановленные высокие уровни в сыворотке кро-

ви ключевого ангиогенного цитокина ИЛ-12, ФРЭС

и ММР-9 у больных РП подтверждают высокий анги-

огенный потенциал РП и биологическую роль ангио-

генеза в росте и развитии злокачественных новообра-

зований.

TuМ2Pk, ИЛ-12 и ФРЭС согласно результатам

ROC-анализа способны реагировать на степень инва-

зии опухолевого процесса и могут рассматриваться как

показатели, имеющие значение в определении стадии

опухолевого процесса при РП.

Наиболее высокая чувствительность и специфич-

ность ФРЭС при диагностике опухолевого процесса

позволяет предложить использование данного пока-

зателя для определения стадии РП.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.

Global cancer statistics 2002.

CA Cancer J Clin 2005;55:74–108.

2. Skinner D.G., Colvin R.B., Vermilion C.D.

et al. Diagnosis and anagement of renal cell

carcinoma. Cancer 1971;28:1165–77.

3. Weyman P.J., McClennan B.L., Stanley R.J.

et al. Comparison of CT and angiography in the

evaluation of renal cell carcinoma. Radiology

1980; 137:417–24.

4. Злокачественные новообразования в

России в 2008 году. Под ред. В.И. Чиссова,

В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2010.

5. Клиническая онкоурология. Под ред.

Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003. 716 с.

6. Cohen H.T., McGovern F.J. Renal-cell

carcinoma. N Engl J Med 2005; 353:2477–90.

7. Parton M., Gore M., Eisen T. Role of

cytokine therapy in 2006 and beyond for

metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol

2006;24:5584–92.

8. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Резекция

почки при раке. М.: Медицина, 2001. 222 с.

9. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли.

М.: Медицина, 1984. 46 с.

10. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ремен-

ник Л.В. Основные показатели состояния

онкологической помощи населению

Российской Федерации в 1994 году. М.,

1995. 163 с.

11. Oremek G.M., Teigelkamp S., Kramer W.

et al. The pyruvate kinase isoenzyme Tumor

M2 (TuM2Pk) as a tumor marker for renal

carcinoma. Anticancer Res 1999;19:2599–602.

12. Мовсесян В.В. Диагностическая значи-

мость опухолевого маркера TuM2Pk при но-

вообразованиях почки. Дис. … канд. мед.

наук. М., 2006.

13. Sato K., Tsuchiya N., Sasaki R et al.

Increased serum levels of vascular endothelial

growth factor in patients with renal cell

carcinoma. Jpn J Cancer Res 1999;

90(8):874–9.

14. McMahon G. VEGF receptor signaling

in tumor angiogenesis. The Oncologist

2000;5:11:3–10.

15. Motzer R.J., Michaelson M.D., Redman B.G.

et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor

of vascular endothelial growth factor receptor and

platelet-derived growth factor receptor, in patients

with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol

2006;24:16–24.

16. Bergers G., Benjamin L.E. Tumorigenesis

and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer

2003;3:401–10.

17. Oremek G.M., Bickeboller R., Seiffert U.B.

et al. Aussagekraft des neuen Tumormarkers

Tumor M2-Pk bei Patiented mit Hodentumor

12. Symposium für Experimentelle Urologie.

Berlin, 1995.

18. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.В.,

Туманян В.Г. и др. Фактор роста эндотелия

сосудов и его рецептор 2-го типа в сыво-

ротке крови, опухоли и паренхиме почки

больных почечно-клеточным раком.

Урология 2010;4:3–7.

19. Schneider J., Schulze G. Anticancer Res

2003;23:5089–94.

20. Paradis V., Lagha N.B., Zeimoura L. et al.

Expression of vascular endothelial growth

factor in renal cell carcinomas. Virchows Arch

2000; 436(4):351–6.

21. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation

of angiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer

2002; 2:727–39.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

31

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Нарушение обмена катехоламинов после резекции почки и нефрэктомии в эксперименте

А.П. Иванов1, В.Н. Федоров1, И.В. Чернышев 2, И.А. Тюзиков 31ГОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия;

2 ФГУ НИИ урологии Минздравсоцразвития России, Москва; 3Медицинский центр диагностики и профилактики, Ярославль

Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru

Экспериментальное моделирование резекции почки и нефрэктомии в серии на 100 лабораторных крысах в сравнении с группой

контроля выявило существенные достоверные (p < 0,05) нарушения обмена катехоламинов не только в оперированной почке, но

и в противоположной, а также в сердце и ЦНС. В результате 30-дневного наблюдения за животными выявлено, что указанные

нарушения катехоламинов в раннем послеоперационном периоде после нефрэктомии выражены гораздо в большей степени и со-

храняются до конца эксперимента по сравнению с группой резекции почки, в которой к 30-му дню опыта все изучаемые параме-

тры нормализовались. Данная работа является экспериментальным обоснованием большей патофизиологической безопасности

резекции почки в сравнении с нефрэктомией.

Ключевые слова: резекция почки, нефрэктомия, катехоламины, адреналин, норадреналин, дофамин

The disorder of kathecholamine metabolism after a kidney resection and nephrectomy in the experiment

A.P. Ivanov 1, V.N. Fedorov 1, I.V. Chernyshev 2, I.A. Tyuzikov 31Yaroslavl State Medical Academy; 2Research Institute of Urology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow;

3Medical Center of Diagnosis and Prevention, Yaroslavl

The experimental modeling of a kidney resection and nephrectomy in a series on 100 laboratory rats in comparison with group of the control

animals has revealed essential authentic (p < 0,05) the disorder of kathecholamine metabolism not only in operating kidney, but also in op-

posite, and also in heart and Central nerve System. As a result of 30-day's supervision over animals is revealed, that the specified the disor-

der of kathecholamine metabolism in the early postoperative period after nephrectomy are expressed much in the greater degree and up to the

end of experiment is saved in comparison with group of a kidney resection, in which by 30 day of experience all investigated parameters were

normalized. The given study is an experimental substantiation the greater pathophysiological safety of a kidney resection in comparison with

nephrectomy.

Key words: kidney resection, nephrectomy, kathecholamines, adrenalin, noradrenalin, dophamine

ВведениеВ последние годы в связи с внедрением в клини-

ческую практику высокоэффективных и безопасных

лучевых методов диагностики стало возможным вы-

явление рака почки на более ранних стадиях [1−4].

Данные литературы последних лет свидетельствуют,

что при раке почки стадии Т1а органосохраняющая

операция по своей эффективности, радикальности

и отдаленным результатам не уступает классической

нефрэктомии, а количество послеоперационных

осложнений существенно меньше, о чем свидетель-

ствуют результаты клинических и лучевых методов

мониторинга [1−5]. Однако в современной литературе

практически нет сообщений о преимуществе резекции

почки с точки зрения патофизиологической безопас-

ности в раннем послеоперационном периоде, а имею-

щиеся доступные работы по нарушению обмена

биогенных аминов (в частности, катехоламинов) при

различной патологии относятся к концу XX в. [6,

8−16]. Вместе с тем роль биогенных аминов в регуля-

ции гомеостаза чрезвычайно важна и недостаточно изу-

чена при отдельных клинических ситуациях [7−9, 12].

Цель исследования — выявление преимущества ре-

зекции почки перед ее эктомией в связи с нарушени-

ем обмена катехоламинов в раннем послеоперацион-

ном периоде в эксперименте.

Материалы и методыИсследования выполнены на 100 белых беспород-

ных крысах-самцах с массой тела 180−200 г, колебания

в массе тела животных одной группы были в пределах

10−20 г. С ла бораторными животными работали в соот-

ветствии с действующими «Правилами проведения ра-

бот с использованием экспериментальных животных»

и «Международными рекомендациями по проведению

медико-биологических исследований с использованием

животных» (1985). Все животные находились в одинако-

вых условиях обитания (древесная подстилка из опилок

и стружки, температура помещения 22−24 ºС, 12-часо-

вой режим смены освещения) и кормления (стандарт-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

32

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ный брикетированный корм). Все опытные животные

были разделены на 2 группы: 1-й группе белых крыс бы-

ла произведена частичная резекция левой почки, у 2-й

группы крыс почка была удалена полностью. В обеих

группах животных определение биохимических показа-

телей производили в крови, обеих почках (1-я группа)

или правой почке (2-я группа), сердце и в лобных частях

коры больших полушарий перед операцией, на 7, 16

и 30-й дни после операции. Группа контроля составили

30 интактных крыс, у которых в течение всего периода

эксперимента изменений в изучаемых параметрах не от-

мечалось. Для приготовления стандартных проб ис-

пользовали гистамин дигидрохлорид фирмы Fluka

(Швейцария) и серотонин-креатинин сульфат фирмы

Reanal (Венгрия). Уровень адреналина (АД), норадрена-

лина (НА) и дофамина (ДА) определялся диффе-

ренциально-флуорометрическим методом В.О. Осин-

ской. Концентрация катехоламинов в крови выражалась

в мкг/мл, в сердце и мозге — мкг/г. Коэффициенты

АД/НА; ДА/(АД+НА) вычислялись математическим

путем. Анализ данных исследования проводился на

основании набора статистических стандартных про-

грамм EXCELL, XP SP2 и Statistica for Window v.6.0. Ста-

тистически значимым для всех показателей считался

критерий достоверности p < 0,05.

РезультатыДинамика содержания АД у крыс с резециро-

ванной и эктомированной почкой представлена

в табл. 1.

Как видно из табл. 1, на 7-й день после резекции

почки в крови повышалась концентрации АД на 23 %

(p < 0,05), в то же время после нефрэктомии его уро-

вень достоверно повышался на 52 % по отношению

к интактным крысам и на 23 % по отношению к груп-

пе с резекцией почки. К 16-му дню в обеих опытных

группах отмечалось падение содержания АД на 35 %

при резекции и на 50 % при эктомии по отношению

к интактным крысам и на 48 и 68 % по отношению

к 7-му дню. К окончанию эксперимента в обеих груп-

пах опытных животных имела место нормализация

исследуемого показателя. Эксперимент показал, что,

несмотря на то что операции подвергалась только ле-

вая почка (резекция или эктомия), содержание АД из-

менялось и в другом парном органе. Так, в правой

почке на 7-й день после резекции достоверно снижал-

ся уровень АД на 34 %, после эктомии — соответствен-

но на 78 % (p < 0,05). На 16-й день опыта по отноше-

нию к 7-му дню в группе крыс после резекции

произошло повышение уровня АД на 13 %, а у живот-

ных с эктомией концентрация АД возрастала в 2,8

раза. К 30-му дню исследования происходила норма-

лизация изучаемого показателя. В группе животных

с резекцией почки на протяжении всего эксперимен-

та изменения концентрации АД в миокарде были ми-

нимальны, после эктомии в сердце животных к 7-му

дню уровень АД падал в 3,2 раза, затем несколько под-

нимался к 16-му дню (+ 60 % к 7-му дню, но – 48%

к контролю) и выраженно возрастал на 65% к оконча-

нию эксперимента (p < 0,05). После резекции почки

Таблица 1. Содержание АД у белых крыс с резецированной и эктомированной почкой

Вмешательство До операции 7-й день 16-й день 28-й день

Кровь

Резекция0,072 ± 0,006

0,088 ± 0,005* 0,046 ± 0,003* 0,094 ± 0,011

Эктомия 0,111 ± 0,009*/** 0,036 ± 0,003*/** 0,072 ± 0,007

Левая почка

Резекция 0,392 ± 0,044 0,189 ± 0,010* 0,244 ± 0,042* 0,370 ± 0,038

Правая почка

Резекция0,486 ± 0,031

0,320 ± 0,030* 0,360 ± 0,028* 0,401 ± 0,038

Эктомия 0,100 ± 0,012*/** 0,280 ± 0,031*/** 0,460 ± 0,015

Сердце

Резекция0,565 ± 0,045

0,571 ± 0,040 0,701 ± 0,059 0,445 ± 0,045

Эктомия 0,180 ± 0,034*/** 0,289 ± 0,030*/** 0,940 ± 0,055**

Кора больших полушарий

Резекция0,381 ± 0,035

0,501 ± 0,030*/** 0,386 ± 0,065 0,394 ± 0,025

Эктомия 0,376 ± 0,024 0,377± 0,022 0,356 ± 0,023

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * достоверная разница (p < 0,05) между опытными и интактными животными; **достоверная разница (p < 0,05) между группами животных с резекцией и эктомией левой почки.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

33

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

в ЦНС имело место повышение уровня АД на 30 %

на 7-й день эксперимента с дальнейшей его норма-

лизацией. После эктомии левой почки изменений

в содержании АД в коре больших полушарий не на-

блюдалось. При изучении динамики содержания НА

у экспериментальных животных получены следующие

результаты (табл. 2).

Как представлено в табл. 2, на 7-й день после резек-

ции в крови повышался уровень НА на 22 %, а после

удаления почки его концентрация снижалась на 18 %

(p < 0,05) по отношению к интактным крысам и на 38 %

(p < 0,05) по отношению к группе с ее резекцией.

К 16- му дню эксперимента в обеих опытных группах

животных концентрация НА возросла на 60 % после ре-

зекции и на 25 % после эктомии по отношению к ин-

тактным крысам и на 30 и 49 % по отношению к 7-му

дню. К окончанию эксперимента в группе животных

с резекцией имела место нормализация исследуемого

показателя; во 2-й группе уровень НА был достоверно

повышен и в отношении контроля (на 52 %) и в отноше-

нии 1-й группы (на 48 %). Исследование показало, что

достоверной разницы в изучаемых показателях в правой

и левой почке не обнаружено.

На 7-й день после резекции левой почки в ней до-

стоверно в 1,9 раза повышалось содержание НА, оста-

ваясь на этом уровне до 16-го дня опыта. К концу экс-

перимента уровень НА в ней оставался достоверно по-

вышенным по отношению к интактным крысам на

62 %, хотя по отношению к 7—16-му дню эксперимен-

та снизился на 14 %.

В правой почке на 7-й день после резекции левой

почки достоверно повышался уровень НА на 62 %

(p < 0,05), а если левая почка была удалена полностью,

то на 92 % (p < 0,05). На 16-й день эксперимента по от-

ношению к 7-му дню в группе крыс после резекции

произошло снижение содержания НА на 10 %. У живот-

ных с эктомией левой почки концентрация НА в правой

почке практически не изменялась. К 30-му дню экспе-

римента в группе животных с резекцией произошла нор-

мализация НА. На фоне же эктомии левой почки в пра-

вой уровень НА оставался достоверно более высоким

по отношению к интактному контролю на 48 %. В груп-

пе животных с резекцией почки изменения обмена НА

в миокарде были минимальными. В сердце у животных

после эктомии уровень НА почти в 2 раза повышался

на 7-й день после операции, а затем до конца экспери-

мента стабилизировался на уровне + 20 % от исходного.

После резекции почки имело место повышение кон-

центрации НА в ЦНС лишь на 16-й день на 45 %. После

нефрэктомии на 7-й и 30-й дни эксперимента по отно-

шению к исходному состоянию наблюдалось достовер-

ное повышение уровня НА, который был увеличен на

протяжении всего эксперимента на 32–41 % (p < 0,05).

Динамика уровней ДА в ходе эксперимента пред-

ставлена ниже в табл. 3.

Как видно из табл. 3, на 7-й день после резекции

и эктомии левой почки в крови имело место снижение

содержания ДА на 32 и 2 6% (p < 0,05) соответственно.

К 16-му дню эксперимента в обеих опытных группах

животных содержание ДА упало на 43 % после резек-

ции и на 78 % после эктомии по отношению к интакт-

ным крысам и на 16 и 70 % соответственно по отноше-

нию к 7-му дню. К окончанию эксперимента в группе

животных с резекцией почки имела место нормализа-

Таблица 2. Содержание НА у белых крыс с резецированной и эктомированной почкой

Вмешательство До операции 7-й день 16-й день 28-й день

Кровь

Резекция0,128 ± 0,009

0,156 ± 0,011 0,202 ± 0,012* 0,133 ± 0,007

Эктомия 0,106 ± 0,014** 0,159 ± 0,015** 0,194 ± 0,016*/**

Левая почка

Резекция 2,286 ± 0,105 4,325 ± 0,101* 4,349 ± 0,095* 3,728 ± 0,110*

Правая почка

Резекция3,092 ± 0,105

5,015 ± 0,175* 4,653 ± 0,232* 3,406 ± 0,195

Эктомия 5,874 ± 0,181*/** 5,593 ± 0,100*/** 4,988 ± 0,240*/**

Сердце

Резекция1,282 ± 0,055

1,255 ± 0,087 1,520 ± 0,142 1,354 ± 0,110

Эктомия 2,510 ± 0,175*/** 1,569 ± 0,100* 1,672 ± 0,108*/**

Кора больших полушарий

Резекция0,382 ± 0,035

0,414 ± 0,057 0,544 ± 0,102 0,400 ± 0,028

Эктомия 0,534 ± 0,035* 0,535 ± 0,100 0,504 ± 0,040*

О Н К О У Р О Л О Г И Я

34

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ция исследуемого показателя, во 2-й группе концен-

трация ДА была достоверно ниже как в отношении

контроля (на 52 %), так и в отношении 1-й группы

(на 44 %). Исследование показало, что достоверной

разницы в изучаемых показателях в правой и левой

почке не обнаружено. На 7-й день после частичной

резекции левой почки уровень ДА в ней достоверно

снижался в 3,2 раза. В последующий 3-недельный пе-

риод происходило постепенное восстановление изу-

чаемого показателя. К концу эксперимента в левой

почке концентрация ДА оставалась достоверно сни-

женной на 47 %. В правой почке на 7-й день после ре-

зекции левой почки достоверно снижался уровень ДА

на 28 % (p < 0,05), а после эктомии — на 37 % соответ-

ственно. На 16-й день в группе крыс после резекции

уровень ДА был без изменения. У животных после эк-

томии левой почки состояние дофаминергической

системы в почке продолжало ухудшаться: содержание

ДА продолжало снижаться (на 30 % по отношению

к 7-му дню) и стало достоверно отличаться (на 34 %)

от 1-й группы животных. К 30-му дню эксперимента

в группе животных с резекцией произошло восстанов-

ление уровня ДА, на фоне же эктомии левой почки

в правой концентрация ДА оставалась более низкой

по отношению к интактному контролю на 54 % и к 1-й

группе — на 44 %. В группе животных с резекцией поч-

ки уровень ДА в миокарде достоверно по отношению

к контролю повышался в 1,9 раза только на 7-й день

после операции. В сердце у животных после эктомии

левой почки уровень ДА на 7-й день резко увеличи-

вался в 3,3 раза, затем резко снижался к 16-му дню

(– 81 % к 7-му дню и – 43 % к контролю) и нормализо-

вался к 30-му дню. При резекции почки изменения

в обмене ДА в ЦНС не наблюдалось. При полной эк-

томии почки на 7-й же день имело место возрастание

в ЦНС концентрации ДА на 67 % с последующим ее

снижением, которое стало достоверным (– 44 %) к 30-

му дню.

ОбсуждениеТечение раннего послеоперационного периода

у экспериментальных животных характеризовалось из-

менениями обмена катехоламинов (КА) как в опериро-

ванном органе, так и противоположной почке, сердце

и ЦНС. На 7-й день после резекции почки имело место

параллельное повышение активности как медиаторного,

так и гормонального звена симпатоадреналовой системы

(САС), о чем свидетельствует неизменность значений

«адреналинового» показателя. Снижение в крови уров-

ня ДА и значений «дофаминового» показателя говорит

о превалировании в организме сосудосуживающих вли-

яний. В эти же сроки после эктомии повышался уровень

активности гормонального звена САС в ущерб медиа-

торному, о чем и свидетельствует значимое повышение

«адреналинового» коэффициента. К 16-му дню экспе-

римента в обеих группах животных имело место значи-

мое падение функциональной активности мозгового

слоя надпочечников на фоне повышения работы сим-

патической нервной системы, о чем и свидетельствует

выраженное снижение «адреналинового» коэффици-

ента. Дальнейшее падение концентрации ДА крови

(в большей степени выраженное в группе эктомии) при-

Таблица 3. Содержание ДА у белых крыс с резецированной и эктомированной почкой

Вмешательство До операции 7-й день 16-й день 28-й день

Кровь

Резекция0,114 ± 0,008

0,077 ± 0,006* 0,065 ± 0,009* 0,097 ± 0,009

Эктомия 0,084 ± 0,009* 0,025 ± 0,005*/** 0,055 ± 0,004*/**

Левая почка

Резекция 1,640 ± 0,080 0,514 ± 0,030* 0,760 ± 0,055* 0,914 ± 0,058*

Правая почка

Резекция1,652 ± 0,121

1,217 ± 0,062* 1,183 ± 0,031* 1,392 ± 0,230

Эктомия 1,120 ± 0,080* 0,806 ± 0,051*/** 0,78 ± 0,065*/**

Сердце

Резекция0,328 ± 0,031

0,627 ± 0,070* 0,493 ± 0,071 0,483 ± 0,073

Эктомия 1,090 ± 0,072*/** 0,186 ± 0,051*/** 0,355 ± 0,073

Кора больших полушарий

Резекция0,327 ± 0,051

0,255 ± 0,030 0,275 ± 0,041 0,245 ± 0,053

Эктомия 0,545 ± 0,022*/** 0,292 ± 0,050 0,183 ± 0,039*

О Н К О У Р О Л О Г И Я

35

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

вело к дальнейшему усилению вазоконстрикторного

влияния НА и АД, что неблагоприятно сказывается на

кровоснабжении паренхиматозных органов. К оконча-

нию эксперимента в группе животных с резекцией име-

ла место нормализация исследуемых показателей, после

эктомии нормализация коснулась только АД. Уровень

НА и «адреналиновый» показатель были достоверно

повышены и в отношении контроля (на 52 %) и в отно-

шении 1-й группы (на 48 %); концентрация ДА и «до-

фаминовый» показатель были достоверно ниже и в от-

ношении контроля (на 52 и 67 %), и в отношении

1-й группы (на 44 и 56 %). Эксперимент показал, что

операция на почках (как резекция, так и эктомия) со-

провождается нарушением обмена КА крови, что явля-

ется отражением общих патологических процессов,

происходящих в организме и в большей степени про-

являющихся после нефрэктомии, когда на 30-й день

после нее полной нормализации обмена КА в исследо-

ванном органе не произошло. Это, по-видимому, явля-

ется свидетельством неполного клинического выздо-

ровления. В группе животных с резекцией изменения

обмена КА в сердце были минимальных и касались

только системы ДА (увеличение «дофаминового» по-

казателя). Это можно считать адаптивным моментом

(ДА повышает объемный кровоток в миокарде и усили-

вает силу сердечных сокращений, способствуя, таким

образом, повышению кровоснабжения внутренних ор-

ганов, в том числе и почек). В сердце у животных после

нефрэктомии наблюдались существенные нарушения

обмена КА. Так, дважды наблюдались так называемые

качели: колебания уровней АД и ДА с падением и повы-

шением их содержания в крови в течение эксперимента.

Резкое падение коэффициента АД/НА в ранний по-

слеоперационный период в 6,3 раза свидетельствует

о низкой функциональной активности мозгового слоя

надпочечников, а также, по-видимому, снижении спо-

собности миокарда захватывать АД из крови. Это в боль-

шей степени адаптивная реакция, чем патологическая.

НА и ДА, концентрация которых в миокарде повыша-

ется, в большей степени, чем АД, регулируют систоли-

ческую функцию сердца. В то же время снижение в ми-

окарде содержания АД снижает и потребность сердца

в кислороде. В последующем коэффициент АД/НА воз-

растает и к 30-му дню эксперимента его показатели

достоверно не отличаются от интактного контроля.

ЗаключениеИзменения КА-обмена в почках приводят к си-

стемному изменению гомеостаза организма живот-

ных, проявлением которого являются изменения из-

учаемых показателей в крови внутренних органах.

После резекции почки указанные изменения мини-

мальны и в течение раннего послеоперационного пе-

риода нормализуются. Нефрэктомия характеризуется

существенно более глубокими и длительными нару-

шениями обмена КА в организме, способствуя фор-

мированию патологических сосудистых реакций,

влияющих на работу сердечно-сосудистой системы

и сохраняющихся в течение всех 30 дней динамиче-

ского наблюдения за животными. Выраженные нару-

шения обмена КА после нефрэктомии убедительно

доказывают гораздо большую патофизиологическую

безопасность именно резекции почки перед нефрэк-

томией, что является дополнительным эксперимен-

тальным обоснованием целесообразности выполнения

резекции почки в онкоурологической практике при

наличии соответствующих показаний к органосбере-

гающей операции.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Выбор

диагностической и лечебной тактики

при опухоли почки. М., 2005. 221 с.

2. Атдуев В.А., Овчинников В.А.

Хирургия опухолей паренхимы почки.

М.: Медицинская книга, 2004. 91 с.

3. Матвеев Б.П. Клиническая

онкоурология. М., 2003.

4. Серегин А.В. Органосохраняющие

операции при раке почки. Автореф.

дис. … д-ра мед. наук. М., 2002. 39 с.

5. Фихтнер Й., Гуттенберг Й. Диагностика

и терапия локально ограниченной почечно-

клеточной карциномы. Сб. тезисов

Второго Международного урологического

симпозиума «Диагностика и лечение

опухолей почек». Н.Новгород, 2000; с. 16−9.

6. Айнсон Х.Х., Айнсон Э.И.

Влияние изменений в метаболизме

серотонина на его содержание в лимфе

и крови. Сравнительно-физиологические

исследования вегетативных функций.

М., 1988; с. 98−105.

7. Бизунок Н.А. Биогенные амины —

эндогенные модуляторы клеточной

генерации активных форм кислорода.

Белорусск мед журн 2004;4 (10):11−8.

8. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н.

Гистамин в биохимии и физиологии.

М.: Наука, 1981. 278 с.

9. Валеева Л.А., Сергеев П.В.,

Шиманский Н.Л. Рецепторы серотонина

(результаты фармакологического анализа).

Эксперим и клин фармакол 1997;6:57−61.

10. Кубарко А.И., Переверзев В.А.,

Балаклеевский А.И., Гомолко Н.Н.

Анализ изменений содержания гистамина,

серотонина и простагландина Е2

в спинномозговой жидкости и тканях

организма при гипертермиях различного

происхождения. Вопр мед химии.

1991;1:26−8.

11. Метелица Т.В. Серотонин, его

физиологическая и патофизиологическая

роль. Кетансерин (Обзор).

Кардиология 1989;29(9):120−4.

12. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.,

Петров В.И. Рецепторы. М.—Волгоград,

1999. 640 с.

13. Bueno L., Fioramonti J., Delvaux M.,

Frexinos J. Mediators and pharmacology

of visceral sensitivity: from basic to clinical

investigations. Gastroenterol

1997;112(5):1714−43.

14. Dormandy J.A. Serotonin and

haemoreology. Int J Cardiol 1987; 14:213−9.

15. Essman W.B. [Ed.]. Serotonin in health

and diseases. New York: Spectrum, 1977;

4:201−392.

16. Mitchell J., Rowe W., Meaney M.

Serotonin regulates type II corticosteroid

receptor binding hippocampal cell cultures.

J Neurosci 1990;10:1745−52.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

36

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Результаты радикального хирургического лечения пациентов с почечно-клеточным раком I стадии

и анализ факторов прогноза

И.А. ЗеленкевичГУ Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова,

Республика Беларусь, Минск

Контакты: Илья Анатольевич Зеленкевич zelenkevich@tut.by

В ходе исследования проведены оценка общей и скорректированной выживаемости, а также анализ роли клинических, морфоло-

гических и лабораторных показателей в прогнозировании результатов хирургического лечения больных почечно-клеточным раком

(ПКР) I стадии. Установлена высокая общая и скорректированная выживаемость больных ПКР I стадии. Определен независимый

фактор прогноза — скорость оседания эритроцитов, — статистически значимо связанный с риском смерти от основного за-

болевания.

Ключевые слова: рак почки, хирургическое лечение, прогностические факторы, общая выживаемость, скорректированная выжи-

ваемость, скорость оседания эритроцитов

Results of radical surgical treatment in patients with stage I renal cell carcinoma and analysis of prognostic factors

I.A. ZelenkevichN.N. Aleksandrov Republican Scientific-and-Practical Center of Oncology and Medical Radiology, Minsk, Republic of Belarus

The study estimated overall and adjusted survival rates and analyzed the role of clinical, morphological, and laboratory parameters in pre-

dicting the results of surgical treatment in patients with Stage I renal cell carcinoma (RCC). The patients with RCC were found to have high

overall and adjusted survival rates. An independent prognostic factor, such as erythrocyte sedimentation rate, that was statistically signifi-

cantly related to the risk of death from the underlying disease was identified.

Key words: renal carcinoma, surgical treatment, prognostic factors, overall survival, adjusted survival, erythrocyte sedimentation rate

ВведениеЗаболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР)

в Республике Беларусь (РБ) неуклонно растет. Если

в 2000 г. она составляла 12,6 на 100 тыс. населения,

то в 2010 г. — 18,9. В последние годы в связи с развитием

медицины, появлением новых методов диагностики,

а также большей доступностью медицинского обслужи-

вания увеличился процент больных, у которых заболе-

вание диагностировано на ранних стадиях. Так, в 2000 г.

в Республике Беларусь было выявлено 196 новых случа-

ев ПКР I стадии (15,3 %), а в 2010 г. — 862 из 1772, т. е.

более 48,6 %.

До недавнего времени «золотым стандартом» в ле-

чении операбельного ПКР являлась нефрэктомия.

В последние 15 лет возрос интерес к выполнению ре-

зекции почки вследствие улучшения методов визуа-

лизации новообразований и совершенствования хи-

рургической техники. Однако до настоящего времени

нет определенного мнения о целесообразности выпол-

нения органосохраняющих операций при опухоли

почки размером > 4 см.

Таким образом, актуальной является разработка

обоснованных рекомендаций по выбору метода опе-

ративного лечения при ПКР I стадии. Для решения

этой задачи прежде всего необходимо исследовать вы-

живаемость и определить факторы прогноза для паци-

ентов данной категории.

Цель исследования — оценка общей и скорректи-

рованной выживаемости, а также анализ роли клини-

ческих, морфологических и лабораторных показате-

лей в прогнозировании результатов лечения больных

ПКР I стадии.

Материалы и методыМатериалом для исследования послужили данные

пациентов с морфологически подтвержденным диагно-

зом ПКР I стадии (pT1N0M0), которым в отделении он-

коурологической патологии Республиканского научно-

практического центра онкологии и медицинской

радиологии им. Н.Н. Александрова в 1998—2008 гг. было

проведено лечение по радикальной программе.

В исследование не включены пациенты:

• с единственной функционирующей почкой;

• при наличии значимой патологии контралате-

ральной почки, что обусловило выполнение органо-

сохраняющей операции по абсолютным показаниям;

• с синхронными опухолями (рак желудка, под-

желудочной железы, легкого и др.);

О Н К О У Р О Л О Г И Я

37

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

• выбывшие из-под наблюдения сразу после про-

веденного лечения.

Для статистического анализа были использованы

следующие показатели:

• демографические — пол, возраст;

• морфологические — гистологический тип опу-

холи, степень злокачественности;

• данные клинического обследования — сторона

поражения, наличие болевого синдрома, макрогема-

турия;

• данные лабораторных исследований — эритро-

циты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, скорость

оседания эритроцитов (СОЭ), мочевина, билирубин,

общий белок, креатинин;

• методы проведенного хирургического лече-

ния — резекция почки, нефрэктомия, нефрадреналэк-

томия.

Статус пациентов и причины смерти получены из

канцер-регистра РБ на 1 января 2010 г.

Общая и скорректированная выживаемость вы-

числены методом Каплана—Майера. Потенциальные

прогностические факторы категоризированы, затем

проведен моновариантный анализ с помощью регрес-

сионной модели Кокса. Для всех анализируемых пока-

зателей рассчитаны отношения рисков (ОР), 95 % до-

верительный интервал (ДИ), уровень статистической

значимости. Показатели с р < 0,1 включены в мультива-

риантный анализ. В качестве порогового уровня значи-

мости принята величина р = 0,05. Расчеты выполнены

в программном комплексе STATISTICA 7.0.

РезультатыВсего в исследование были включены 626 пациен-

тов: 342 (54,6 %) мужчины, 284 (45,4 %) женщины.

Средний возраст 55 лет (от 23 до 81 года), интерквар-

тильный диапазон 48–63 года. Характеристика паци-

ентов приведена в табл. 1, величины анализируемых

лабораторных показателей — в табл. 2. Резекция была

выполнена 324 (51,8 %) больным, нефрэктомия — 252

(40,3 %), нефрадреналэктомия — 50 (7,9 %).

Медиана наблюдения за больными составила

53,5 мес (от 6,7 до 131,8 мес), интерквартильный диа-

пазон 29,5 — 81,8 мес. За период наблюдения от основ-

ного заболевания умерли 18 (2,9 %) пациентов, от других

причин — 19 (3,0 %). Пятилетняя общая выживаемость

(ОВ) для всей когорты больных составила 94,3 %

(95 % ДИ 92,1–95,9), скорректированная 5-летняя вы-

живаемость — 97,4 % (95 % ДИ 95,9–98,5 %) (рис. 1).

Пятилетняя ОВ в группах больных с выполненной ре-

зекцией и органоуносящей операцией — 96,3 ± 1,1 %

и 92,7 ± 1,6 % (p = 0,089), скорректированная 5-летняя

выживаемость — 99,0 ± 0,6 % и 96,5 ± 1,3 % (р = 0,070)

соответственно.

По результатам моновариантного анализа (табл. 3)

установлено, что из всех исследуемых показателей

Таблица 1. Характеристика пациентов

Параметр Число пациентов %

Пол:

женщины 284 45,4

мужчины 342 54,6

Возраст, медиана (квартили)55 (49−63)

< 40 лет 47 7,5

40−49 лет 137 21,9

50−59 лет 234 37,4

60−69 лет 153 24,4

70 лет 55 8,8

Боль:

есть 492 78,6

нет 134 21,4

Сторона:

правая 340 54,3

левая 284 45,7

Полюс:

верхний 169 27,0

средний 267 42,7

нижний 190 30,3

Распространенность:

< ½ почки 568 90,7

> ½ почки 58 9,3

Степень дифференцировки:

G1

411 65,7

G2

201 32,1

G3

14 2,2

Морфологический вариант:

светлоклеточный 571 91,2

папиллярный 37 5,9

хромофобный 9 1,5

типа собирательных канальцев 7 1,1

саркоматозный тип 2 0,3

Объем операции:

резекция 324 51,8

нефрэктомия 252 40,3

нефрадреналэктомия 50 8,0

Лимфодиссекция:

проведена 320 51,1

не проведена 306 48,9

Примечание. Размер, медиана (квартили) 3,5 (3,0−4,5).

О Н К О У Р О Л О Г И Я

38

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

только степень дифференцировки и СОЭ статистиче-

ски значимо ассоциированы со смертью от рака. Так,

при наличии G3 риск неблагоприятного исхода увели-

чивается в 5,8 раза (95 % ДИ 1,24–26,6; p = 0,026)

по сравнению с G1. При СОЭ 30 мм/ч и более риск

повышается в 8,4 раза (95 % ДИ 3,04–23,11; p < 0,001)

по сравнению со значениями этого показателя в пре-

делах нормы.

Перечисленные показатели были включены в муль-

тивариантный анализ, по данным которого только СОЭ

явилась независимым прогностическим фактором, вли-

яющим на скорректированную выживаемость (табл. 4).

Пятилетняя скорректированная выживаемость

при значениях СОЭ в пределах нормы составила

99,0 % (95 % ДИ 97,6–99,7), при повышении

СОЭ > 30 мм/ч — 86,5 % (95 % ДИ 73,7–94,3; р < 0,001)

(рис. 2, табл. 5).

Анализ зависимости ОВ от отдельных исследуемых

факторов показал, что статистически значимое влия-

Таблица 2. Лабораторные показатели

Показатель Медиана Нижний и верхний квартили

Эритроциты, 1012/л 4,9 4,5−5,2

Гемоглобин, г/л 114,5 135−154

Лейкоциты, 109/л 6,4 5,4−7,7

Тромбоциты, 109/л 236,5 189−285

СОЭ, мм/ч 8 4−15

Мочевина, ммоль/л 5,7 4,7−6,9

Билирубин, мкмоль/л 10,0 7,4−15,9

Общий белок, г/л 74 71−78

Креатинин*, мкмоль/л 86 78−97

* Креатинин определен у 503 пациентов.

Скор

рект

иров

анна

я вы

жив

аем

ость

Время наблюдения, мес

900 12 24 36 48 60 72 84 96

92

94

96

98

100

%

Рис. 1. Скорректированная выживаемость больных ПКР I стадии

Таблица 3. Моновариантный анализ скорректированной

выживаемости

Параметр ОР 95 % ДИ p

Пол:

мужчины/женщины 1,00 0,39−2,53 0,994

Возраст, лет:

< 60 / 60 1,39 0,54−3,60 0,493

Сторона:

левая/правая 0,56 0,21−1,50 0,250

Полюс:

верхний 1,0

средний 0,78 0,26−2,33 0,658

нижний 0,77 0,24−2,54 0,672

Распространенность:

> 1/2 почки / < 1/2 почки 0,77 0,18−3,42 0,736

Размер, см:

> 4 / < 4 1,39 0,55−3,53 0,491

Степень дифференцировки:

G1

1,0

G2

1,80 0,67−4,88 0,246

G3

5,74 1,24−26,6 0,026

Морфологический вариант:

светлоклеточный 1,0

папиллярный 2,49 0,71−8,75 0,154

Эритроциты*:

> 5,1 / 3,7–5,1 0,73 0,23−2,26 0,585

Гемоглобин:

< 115 1,0

116–164 0,41 0,09−1,78 0,232

> 164 0,29 0,03−3,18 0,309

Лейкоциты:

8,9 / < 8,9 1,50 0,49−4,55 0,476

Тромбоциты:

< 160 1,0

160−319 0,95 0,27−3,33 0,942

> 319** − − −СОЭ:

< 15 1,0

16−29 2,06 0,54−7,88 0,290

30 8,38 3,04−23,11 < 0,001

Мочевина:

8,3 / < 8,3 1,54 0,35−6,72 0,566

Билирубин:

> 20,5 / 20,5 2,21 0,73−6,73 0,162

Общий белок:

65 / < 65 0,57 0,13−2,51 0,461

Креатинин***:

> нормы / норма 2,55 0,53−12,38 0,244

* < 3,7 мкмоль/л — у 7 пациентов; ** выживаемость в группе 100 ± 1,1 %, оценку параметров произвести невозможно; *** меньше нормы — у 4 пациентов.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

39

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ние оказывают следующие: возраст, морфологический

вариант и СОЭ (табл. 6).

Пациенты в возрасте 60 лет и старше имеют

в 2 раза больший риск смерти после радикального

хирургического лечения (ОР 2,06; 95 % ДИ 1,08–

3,93; р = 0,028). Папиллярный вариант опухоли

значительно неблагоприятнее, чем светлоклеточный

Скор

рект

иров

анна

я вы

жив

аем

ость

Время наблюдения, мес

До 15 От 16 до 2978

760 12 24 36 48 60 72 84 96

82

80

86

84

90

88

94

92

100

98

96

%

30 и более

Рис. 2. Скорректированная выживаемость больных ПКР I стадии в за-

висимости от СОЭ

Таблица 4. Параметры модели пропорциональных рисков Кокса

для скорректированной выживаемости

Параметр

Значение

Степень дифференцировки (G

3 / G

1+ G

2)

СОЭ ( 30 / < 30)

Beta 1,131 1,894

Standard Error 0,766 0,491

t-value 1,478 3,854

Exponent beta 3,100 6,648

Wald Statist. 2,184 14,855

p 0,139 < 0,001

Таблица 5. Скорректированная выживаемость в зависимости

от СОЭ

ПараметрЗначение

СОЭ < 15 СОЭ 16−29 СОЭ ≥ 30

Число пациентов, п 475 100 51

Медиана наблюдения, мес 53,5 56,1 52,3

5-летняя выживаемость, % 99,0 96,2 86,5

95 % ДИ 5-летней выжи-

ваемости97,6−99,7 90,1−98,9 73,7−94,3

Таблица 6. Моновариантный анализ ОВ

Показатель ОР 95 % ДИ p

Пол:

мужчины/женщины 1,49 0,76−2,93 0,246

Возраст, лет:

< 60 / 60 2,06 1,08−3,93 0,028

Сторона:

левая/правая 0,86 0,45−1,84 0,643

Полюс:

верхний 1,0

средний 1,27 0,57−2,85 0,560

нижний 1,13 0,47−2,73 0,787

Распространенность:

> 1/2 почки / < 1/2 почки 0,99 0,38−2,58 0,899

Размер, см:

> 4 / < 4 1,04 0,54−2,03 0,491

Степень дифференцировки:

G1

1,0

G2

1,90 0,97−3,71 0,060

G3

2,77 0,64−11,90 0,171

Морфологический вариант:

светлоклеточный 1,0

папиллярный 2,46 1,02−5,94 0,046

Эритроциты*:

> 5,1 / 3,7–5,1 0,67 0,30−1,47 0,313

Гемоглобин:

< 115 1,0

116–164 0,89 0,21−3,72 0,875

> 164 0,68 0,11−4,01 0,666

Лейкоциты:

8,9 и > / до 8,9 1,95 0,94−4,03 0,072

Тромбоциты:

<160 1,0

160–319 0,93 0,38−2,25 0,870

> 319** − − −

СОЭ:

< 15 1,0

16—29 1,21 0,54−7,88 0,707

30 4,96 2,39−10,29 < 0,001

Мочевина:

8,3 / < 8,3 1,48 0,52−4,18 0,461

Билирубин:

> 20,5 / 20,5 0,94 0,33−2,66 0,908

Общий белок:

65 / < 65 0,46 0,18−1,18 0,107

Креатинин***

> нормы / норма 1,73 0,50−5,96 0,384

Примечания. * Ниже 3,7 мкмоль/л — у 7 пациентов; ** выживае-мость в группе — 100 ± 1,1 %, оценку параметров произвести невоз-можно; *** ниже нормы — у 4 пациентов.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

40

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

(ОР 2,46; 95 % ДИ 1,02—5,94; р = 0,046). При значе-

ниях СОЭ 30 мм/ч риск выше в 5 раз (95 % ДИ

2,39—10,29,11; p < 0,001).

В соответствии со схемой исследования в мульти-

вариантный анализ включены перечисленные пока-

затели, а также те, уровень значимости которых соот-

ветствует условию р < 0,1: степень дифференцировки

(ОР 1,90; 95 % ДИ 0,97–3,71; р = 0,060) и уровень лей-

коцитов крови (ОР 1,95; 95 % ДИ 0,94–4,03; р = 0,072).

По результатам мультивариантного анализа установ-

лено, что статистически значимое влияние на ОВ ока-

зывает только СОЭ (табл. 7).

В табл. 8 представлены параметры 5-летней ОВ

при различных значениях СОЭ.

Таким образом, установлено, что как на скоррек-

тированную, так и на ОВ независимое влияние оказы-

вает только СОЭ.

ОбсуждениеВ первую очередь следует отметить, что при лече-

нии больных ПКР I стадии достигнуты высокие по-

казатели выживаемости. В нашем исследовании

5-летняя скорректированная выживаемость состави-

ла 97,4 % (95 % ДИ 95,9–98,5). Аналогичные резуль-

таты радикального хирургического лечения пациен-

тов ПКР I стадии получены и в других странах. Так,

по данным F. Becker (Германия) [1], 5-летняя скор-

ректированная выживаемость 488 пациентов, полу-

чивших органосохраняющее хирургическое лечение

в 1975–2002 гг., составила 97,8 %, 369 пациентов по-

сле нефрэктомии — 95,8 %. В 2003 г. были опублико-

ваны результаты органосохраняющего лечения 344

пациентов с ПКР I стадии в клинике Мейо [2]. Пяти-

летняя скорректированная выживаемость соста-

вила 94,4 %. По данным российских авторов, этот

показатель равен 94–98 % [3].

Таким образом, отдаленные результаты хирурги-

ческого лечения, по данным различных исследова-

телей, идентичны с точностью до статистической

ошибки и объективно близки к 100 %, т. е. к практи-

чески полному излечению. Поэтому для этой когор-

ты больных актуальными становятся усилия, на-

правленные на улучшение качества жизни, более

широкое применение органосохраняющих методов

лечения.

Исследования факторов прогноза исхода заболе-

вания как при локализованном, так и при распростра-

ненном ПКР проводятся в последнее время во многих

крупных центрах Европы, США, стран СНГ. Общеиз-

вестными прогностическими факторами при РП яв-

ляются: стадия, степень дифференцировки, наличие

некроза опухоли, гистологический тип опухоли, общее

состояние больного, некоторые цитогенетические

маркеры. Однако для локализованных форм ПКР, осо-

бенно для I стадии (Т1N0М0), характерно уменьшение

числа влияющих факторов. По результатам нашего ис-

следования только СОЭ явилась независимым про-

гностическим фактором, влияющим на скорректиро-

ванную выживаемость.

Аналогичные результаты получены и в других ис-

следовательских центрах. По данным японских ученых,

опубликованных в 2009 г. [4], с помощью мультивари-

антного анализа установлено, что при локализованном

ПКР (Т1–Т3) статистически значимое влияние на скор-

ректированную выживаемость имеют стадия и СОЭ,

однако при Т1 независимым прогностическим факто-

ром, влияющим на скорректированную выживаемость,

оказалась только СОЭ.

Таблица 7. Параметры модели пропорциональных рисков Кокса для ОВ

Показатель Beta Standard Error t-value Exponent beta Wald Statist. p

Возраст, лет: < 60 / 60 0,497 0,351 1,417 1,644 2,007 0,157

Степень дифференцировки 0,193 1,034 − 0,187 0,824 0,035 0, 852

Морфологический вариант 0,879 0,454 1,937 2,410 3,754 0,053

Лейкоциты 0,361 0,398 0,908 1,435 0,824 0,364

СОЭ 1,464 0,394 1,719 4,322 13,828 < 0,001

Таблица 8. ОВ в зависимости от СОЭ

Значение СОЭ Число пациентов Медиана наблюдения, мес 5-летняя выживаемость, % 95 % ДИ 5-летней выживаемости

< 15 475 53,5 96,0 93,8−97,6

16−29 100 56,1 96,2 90,1−98,9

30 51 52,3 77,8 64,7−88,7

О Н К О У Р О Л О Г И Я

41

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

В исследование, проведенное в 2005 г. в клинике

Мейо [5], были включены 3008 пациентов после

нефрэктомии. Установлено, что СОЭ была ассоции-

рована с риском смерти от основного заболевания при

светлоклеточной, папиллярной и хромофобной фор-

мах рака почки. ОР составило 3,6 (95 % ДИ 1,1–1,9),

3,8 (95 % ДИ 1,4–10,6) и 10,3 (95 % ДИ 1,2–89,5) соот-

ветственно. Эта зависимость сохранялась при мульти-

вариантном анализе для светлоклеточного рака

(ОР 1,5; 95 % ДИ 1,2–2,0).

В 2006 г. корейские ученые [6] исследовали влияние

лабораторных показателей (гемоглобин, лейкоциты, эри-

троциты, тромбоциты, кальций, белок, билирубин, ала-

нинаминотрансфераза, аспартата мино трансфераза, СОЭ,

щелочная фосфатаза) в группе 355 пациентов. Независи-

мыми прогностическими факторами, влияющими на

скорректированную выживаемость при локализованных

формах ПКР, явились СОЭ и щелочная фосфатаза.

Таким образом, многочисленные исследования

показали, что наибольшее влияние как на скоррек-

тированную, так и на ОВ пациентов с ПКР I стадии

оказывает СОЭ. На наш взгляд, это связано с тем,

что при опухолях, ограниченных почкой, показате-

ли, определяющие состояние больного, еще не име-

ют значительных отклонений, а повышение СОЭ

> 30 мм/ч характеризует наличие агрессивной формы

опухоли и приводит к худшим результатам хирурги-

ческого лечения.

Выводы• Установлена высокая ОВ и скорректированная

выживаемость (94,3 ± 1,1 % и 97,4 ± 0,7 % соответ-

ственно) больных ПКР I стадии после радикального

хирургического лечения.

• У пациентов с ПКР I стадии после радикаль-

ного хирургического лечения только СОЭ являет-

ся независимым фактором прогноза, статистически

значимо связанным с риском смерти от основ-

ного заболевания (ОР 6,65; 95 % ДИ 2,54–17,42;

p < 0,001).

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Becker F., Siemer S., Humke U. et al.

Elective nephron sparing surgery should

become standard treatment for small unilateral

renal cell carcinoma: Long-term survival data

of 216 patients. Eur Urol 2006;49(2):308−13.

2. Krejci K.G., Blute M.L., Cheville J.C. et al.

Nephron-sparing surgery for renal cell

carcinoma: clinicopathologic features

predictive of patient outcome. Urology 2003

Oct;62(4):641−6.

3. Матвеев В.Б., Матвеев Б.П.,

Волкова М.И. Роль органосохраняющего

хирургического лечения рака почки

на современном этапе. Онкоурология 2007;

2:5−11.

4. Kawai Y., Matsuyama H., Korenaga Y. et al.

Preoperative erythrocyte sedimentation rate is

an independent prognostic factor in Japanese

patients with localized clear cell renal cell

carcinoma. Urol Int 2009;83(3):306−10.

5. Sengupta S., Lohse C.M., Cheville J.C. et al.

The preoperative erythrocyte sedimentation

rate is an independent prognostic factor in renal

cell carcinoma. Cancer 2006;

106(2):304−12.

6. Lee S.E., Byun S.S., Han J.H. et al.

Prognostic significance of common

preoperative laboratory variables in clear cell

renal cell carcinoma. BJU Int

2006;98(6):1228−32.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

42

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Двусторонние опухоли и опухоли единственной функционирующей почки при поражении другой

неонкологическим заболеванием

Р.Х. Галеев, Д.Д. ХамитовКафедра урологии и нефрологии, отделение пересадки почки ГУЗ РКБ МЗ Республики Татарстан, Казань

Контакты: Денис Динарович Хамитов x305ka@rambler.ru

Заболеваемость раком почки составляет 2 — 3 % всех злокачественных новообразований и имеет тенденцию к росту. Если во-

просы лечения пациентов с опухолью почки при хорошей функции контралатеральной почки в основном решены, то проблема ле-

чения больных с двусторонними опухолями и опухолью единственной функционирующей почки продолжает обсуждаться. В част-

ности, не до конца определен тот предел снижения функции сохранившейся почки у больного после нефрэктомии, до достижения

которого не требуется заместительная почечная терапия, не выяснено также, какая часть единственной почки при наличии

опухолей сможет обеспечить пациенту сохранение хорошего качества жизни без гемодиализа.

Ключевые слова: рак почки, двустороннее поражение, контралатеральная почка, нефэктомия, резекция, выживаемость

Bilateral tumors and tumors in a solitary functioning kidney in combination with contralateral neo-cancer

R.Kh. Galeev, D.D. KhamitovDepartment of Urology and Nephrology, Department of Kidney Transplantation,

Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

The incidence of kidney cancer is 2–3 % of all malignancies and tends to rise. If the problems of treatment in patients with a renal tumor and

a normally functioning contralateral kidney have mainly been solved, how to treat patients with bilateral tumors and a tumor in a solitary

functioning kidney continues to be discussed. In particular, the limited decrease in renal function of the remaining kidney in a patient after

nephrectomy, whose achievement does not require renal replacement therapy, has not been conclusively defined; what part of a solitary kid-

ney with tumors will be able to maintain a good quality of life in the patient, without doing hemodyalisis, has not been elucidated either.

Key words: kidney cancer, bilateral involvement, contralateral kidney, nephrectomy, resection, survival

ВведениеЗаболеваемость раком почки (РП) составляет 2−3 %

всех злокачественных новообразований [1−3] и имеет

тенденцию к росту. Если в 1989 г. в Российской Феде-

рации было вновь выявлено 6702 больных РП, то

в 1996 г. — уже 11 413. РП часто выявляется в запущен-

ной стадии. У большого числа больных в ближайшие

сроки после операции наблюдают местные рецидивы

и отдаленные метастазы. По данным Б.П. Матве ева [1],

рецидив заболевания диагностируется при стадии

T2N0M0 в 14,6 %, а при T3N0M0 — в 52,8 % случаев.

В настоящее время неуклонно растет частота вы-

явления опухолей почки, что объясняется как совер-

шенствованием диагностики новообразований данно-

го органа, так и ростом истинной заболеваемости.

В связи с активным внедрением в клиническую прак-

тику новейших методов обследования отмечают зна-

чительное повышение выявляемости двусторонних

поражений почек и тенденцию к увеличению числа

больных с опухолью почки в сочетании с неонкологи-

ческими заболеваниями противоположной почки.

Ранняя дооперационная диагностика опухоли почки

и сопутствующих различных неонкологических по-

ражений противоположной почки (мочекаменная бо-

лезнь — МКБ, кисты, гидронефротическая трансфор-

мация, хронический пиелонефрит) имеет большое

значение, так как от правильного и своевременного

распознавания болезни зависит выбор тактики лече-

ния. В связи с угрозой прогрессирования сочетанного

заболевания чрезвычайно важно определение после-

довательности и характера лечебных мероприятий,

а также целесообразности органосохраняющих опера-

ций (ОСО) по поводу опухоли. Своевременная доопе-

рационная диагностика и определение рациональной

лечебной тактики у этих больных окажут существен-

ное влияние на течение послеоперационного периода

и позволят предупредить развитие осложнений. Про-

веденный анализ литературы, а также наши наблюде-

ния свидетельствуют о наличии целого ряда неразре-

шенных вопросов, касающихся ведения больных

с опухолью почки в сочетании с поражением противо-

положной почки неонкологическим заболеванием.

Это обстоятельство продиктовало необходимость тща-

тельного исследования данной проблемы.

Если вопросы лечения пациентов с опухолью поч-

ки при хорошей функции контралатеральной почки

О Н К О У Р О Л О Г И Я

43

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

в основном решены, то проблема лечения больных

с двусторонними опухолями и с опухолью единст-

венной функционирующей почки продолжает обсуж-

даться. В частности, не до конца определен тот предел

снижения функции сохранившейся почки у больного

после нефрэктомии, до достижения которого не тре-

буется заместительная почечная терапия, а также ка-

кая часть оставшейся единственной почки сможет

обеспечить пациенту сохранение хорошего качества

жизни без гемодиализа.

Существует несколько подходов к лечению паци-

ентов с двусторонними опухолями и опухолями

единственной функционирующей почки. Основным

методом лечения является оперативное вмешатель-

ство — резекция почки. Альтернативным методом

лечения при неоперабельной опухоли единственной

почки или отказе пациента от оперативного лечения

может служить суперселективная эмболизация ново-

образования [4−6] либо применение методов локаль-

ного воздействия на опухоль — радиочастотной тер-

модеструкции, криодеструкции, а также применение

системной химиогормонотерапии, а в ряде слу чаев —

нефрэктомии с последующим гемодиализом и/или

трансплантацией почки.

Материалы и методыМы проанализировали данные больных с опухо-

лями единственной функционирующей почки, двусто-

ронними опухолями и опухолями почки в сочетании

с неонкологическими заболеваниями противополож-

ной почки: МКБ, кистами, гидронефрозом и хрониче-

ском пиелонефритом. Среди 110 больных с опухолью

почки, находившихся на обследовании и лечении в от-

делении пересадки почки ГУЗ РКБ МЗ Республики

Татарстан в период с 2004 по 2010 г., перечисленные

выше неонкологические заболевания на противопо-

ложной стороне выявлены в 68 наблюдениях, двусто-

ронние опухоли почки — в 23, у 19 пациентов диагно-

стированы опухоли единственной функционирующей

почки. Сочетание опухоли почки и камней противо-

положной почки отмечено у 10 больных. Камень поч-

ки выявлен у 9 пациентов, камень мочеточника — у 1.

Среди 45 больных с опухолью почки и со смешан-

ными кам нями почки или мочеточника на противо-

положной стороне — 8 (57,8 %) мужчин, 2 (42,2 %)

женщины.

Из 110 больных с опухолью почки в сочетании

с неонкологическими заболеваниями противопо-

ложной почки кисты выявлены у 5, гидронефроз —

у 3 (1,6 %), хронический пиелонефрит — у 50 (50,6 %)

пациентов.

Выполнены резекции почек 85 больным, рентге-

ноэндоваскулярная окклюзия сосудов опухоли по-

чек — 10, лапароскопическая резекция — 2, нефрэк-

томии — 13 пациентам.

Всем пациентам проведено полное комплексное

обследование с применением лабораторных, инстру-

ментальных методов: ультразвуковое исследование, динамическая нефросцинтиграфия и сцинтиграфия

костей, рентгеновская компьютерная или магнитно-

резонансная томография, ангиография сосудов почек

с трехмерным изображением.

При гистологическом исследовании диагностиро-

ваны: рак почки — у 71 (94,5 %) пациента, доброкаче-

ственные опухоли — у 39 (14,7 %): ангиомиолипома —

у 23 (7,9 %), онкоцитома — у 2 (4,3 %), лейомиома —

у 1 (1,3 %), доброкачественная кистозная нефрома —

у 3 (0,4 %), аденома — у 10 (0,4 %) больных.

Проведен анализ данных 85 пациентов с морфо-

логически верифицированным диагнозом рака почки,

которым выполнено открытое оперативное лечение.

Из них 45 (56,9 %) мужчин, 26 (43,1 %) женщин, сред-

ний возраст больных — 53,7 (18−77) года. У 31,3 % па-

циентов диагностировано поражение правой почки,

у 40,6 % — левой, у 28,1% — двусторонние опухоли.

Новообразование резецированной почки локали-

зовалось в верхнем полюсе в 37,9 % случаев, в ниж-

нем — в 29,4 %, в среднем сегменте почки — в 32,7 %.

Средний диаметр опухоли почки, по поводу которой

было проведено органосохраняющее хирургическое

вмешательство, составил 3,8 (0,5−14) см, среднее чис-

ло удаленных во время резекции почки опухолевых

узлов — 1 (1−11). Категория Т1 была диагностирована

у 75,7 %, Т2 — у 21,2 %, Т3а — у 2,6 %, Т3b — у 0,5 %

пациентов.

Среди 38 пациентов с двусторонним поражением

категория Т1 с контралатеральной стороны имела ме-

сто в 26,9 %, Т2 — в 11,4 %, Т3а — в 12,0 %, Т3b —

в 3,4 %, Тх — в 46,3 % случаев. Поражение регионар-

ных лимфатических узлов выявлено у 2 (1,5 %) из 85

больных. Отдаленные метастазы (в печень, кости, кон-

тралатеральный надпочечник) на момент хирургиче-

ского лечения имелись у 1 (0,5 %) пациента.

Абсолютные показания к резекции почки были

у 39,9 % пациентов: двустороннее поражение —

у 27,5 %, единственная почка (по не связанным с он-

кологическим заболеванием причинам) — у 3,9 %, не-

функционирующая вторая почка — у 1,6 % больных.

Выполнена резекция 21 больному с опухолями

единственной почки, размерами 3,5–18 см. Для

предотвращения развития почечной недостаточности

требуется сохранение максимального объема почеч-

ной паренхимы в условиях минимального времени

ишемии, в наших случаях до 40 мин после наложения

зажима на почечную ножку на фоне противоишеми-

ческой защиты, а именно обкладывание крошками

льда всей почки (рис. 1), кроме области операционно-

го вмешательства. С помощью нашей методики мы

добились своевременного восстановления функции

почки после снятия зажима Сатинского с почечной

О Н К О У Р О Л О Г И Я

44

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ножки и в 85 % случаев хорошей функциональной спо-

собности почки после ее резекции.

Из 38 пациентов с двусторонним раком почки 10

(17,2 %) больным выполнена только резекция с одной

стороны, 8 из этих 10 (82,2 %) проведена операция

на обеих пораженных почках: резекция с последую-

щей нефрэктомией — 5 (15,5 %), резекции с обеих сто-

рон — 5 (19,0 %).

При открытой резекции почки использовали пре-

имущественно технику с резекцией 11-го ребра люм-

ботомическим доступом. Охлаждение почки путем

обкладывания ее льдом с целью уменьшения частоты

ишемических повреждений использовалось в 75,9 %

наблюдений.

Среднее время ишемии составило 15,1 (5−40) мин

(тепловой — 9,5 мин, холодовой — 19,4 мин).

Резекцию выполняли, отступив от визуально

определяемого края опухоли на 0,5−1,0 см. В случае

вскрытия собирательной системы почки производили

ее герметичное ушивание.

Интраоперационных осложнений, летальных ис-

ходов не зарегистрировано.

Острая почечная недостаточность (ОПН) в раннем

послеоперационном периоде, потребовавшая прове-

дения гемодиализа, развилась у 2 (2,1 %) из 110 паци-

ентов. Среднее число сеансов гемодиализа составило

7 (3−10). Во всех наблюдениях исходная функция 2-й

почки отсутствовала или была снижена.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН)

после окончания лечения диагностирована у 2 (2,8 %)

больных. Один (0,5 %) пациент находился на про-

граммном гемодиализе.

Прогрессирование заболевания выявлено у 5 (3,9 %)

из 110 пациентов, в среднем через 46,1 (4−100) мес после

окончания лечения. Местный рецидив диагностирован

у 1 (1,5 %), отдаленные метастазы — у 2 (5,4 %) больных.

За период с 2008 по 2010 г. рентгеноэндоваску-

лярная окклюзия сосудов опухоли почек под местной

анестезией была выполнена 10 больным из 110.

На ангиограммах оценивали размеры патологичес кого

образования, а также источники и характер крово-

снабжения опухоли (рис. 2).

После диагностического этапа приступали к про-

цедуре селективной эмболизации. Окклюзию осу-

ществляли таким образом, чтобы эмболизирующий

материал не попал в артерии, снабжающие кровью

здоровую ткань почки. В качестве эмболизатов ис-

пользовали частицы поливинилалкоголя. При необ-

ходимости дополнительно вводили фрагменты метал-

лической спирали. Процедуру считали адекватно

выполненной, если на контрольных ангиограммах

определялось отсутствие кровотока в патологическом

образовании при сохранении кровоснабжения здоро-

вой ткани почки.

После процедуры оценивали выраженность пост-

эмболизационного синдрома. Для определения

функционального состояния оставшейся части по-

чечной паренхимы в течение 1−2 нед оценивали био-

химические показатели сыворотки крови. Сроки

госпитализации составили 7−10 сут. Через 4 мес па-

циенты проходили контрольное обследование, при

котором по данным ультразвукового исследования

и/или компьютерной томографии оценивалась дина-

мика изменений размеров образования, а по биохи-

мическим показателям крови — функциональное

состояние почки.

ОбсуждениеУ больных с опухолью единственной функциони-

рующей почки при выявлении неонкологического за-

болевания противоположной почки в первую очередь

необходимо определить последовательность лечебных

мероприятий, после чего следует решить вопрос о ха-

рактере операции на пораженной опухолью почке.

Показания к ОСО по поводу опухоли обусловлены

функциональным состоянием контралатеральной

почки и степенью выраженности ХПН.

В последнее десятилетие все шире используется ор-

ганосохраняющий подход к лечению больных с опухо-

лью почки. Совершенствование, широкое внедрение

и доступность методов диагностики явились причиной

Рис. 1. Обкладывание крошками льда всей почки

Рис. 2. Ангиография правой почечной артерии.Определяется патоло-

гическая васкуляризация в верхней трети почки (стрелки)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

45

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

«миграции» стадии почечно-клеточного рака во всех

развитых странах. Согласно данным Центра исследова-

ния рака памяти Слоан-Кеттеринг (MSKCC) в 1989 г. на

момент первичного обращения локализованный рак

почки диагностировался в 47 %, а в 1998 г. — уже в 80 %

случаев [7]. Повышение частоты выявления ранних ста-

дий опухолей данной локализации позволяет выполнять

резекцию почки все большему числу пациентов. В на-

шем центре отмечается постепенное увеличение про-

центного числа ОСО при опухолях почки.

Исходя из нашего опыта, можно заключить, что

в настоящее время каждый 4-й пациент с РП может

быть кандидатом для органосохраняющего лечения,

которое выгодно отличается от радикальной нефрэк-

томии по целому ряду позиций.

Говоря о достоинствах органосохраняющего лече-

ния, нельзя забывать о существовании риска развития

опухоли во 2-й почке, которая в случае нефрэктомии

окажется единственной.

Резекция почки изначально предложена как ме-

тод выбора в лечении больных с опухолями един-

ственной почки, единственной функционирующей

почки, при наличии системного заболевания, спо-

собного привести к резкому снижению функции

контралатеральной почки, а также при двусторон-

нем опухолевом поражении. Сохранение функцио-

нирующей почечной паренхимы у данной категории

пациентов позволяет избежать ренопривного состо-

яния, необходимости проведения программного ге-

модиализа, а также ассоциированных с ним ослож-

нений и летальности.

Единственным крупным рандомизированным ис-

следованием, в ходе которого сравнивали эффектив-

ность нефрэктомии и резекции почки при размерах

опухоли < 5 см в диаметре, является протокол EORTC

30904. Предварительные результаты данного исследо-

вания говорят об отсутствии различий в выживаемо-

сти пациентов в группах при незначительно большей

частоте осложнений после ОСО [8].

В связи с этим органосохраняющее лечение при

наличии нормальной функционирующей 2-й почки

правомерно. В большинстве работ подчеркивается,

что небольшой размер опухоли (< 4 см) служит основ-

ным условием, обеспечивающим хорошие отдаленные

результаты органосохраняющего лечения [9].

Осложнения после резекции почки связаны в основ-

ном с техническими особенностями проведения хирур-

гического вмешательства — мобилизацией почечных

сосудов, длительностью их пережатия, объемом удаляе-

мой почечной паренхимы, реконструкцией чашечно-

лоханочной системы. В нашем исследовании осложне-

ния отмечены у 19,1 % пациентов: ранние — у 8,2 %,

поздние — у 10,9 %. Это сравнимо с результатами других

авторов. Так, в серии наблюдений R. Thompson и соавт.

[10], включившей 823 пациента, подвергнутых резекции

почки, ранние осложнения зарегистрированы в 6,9 %,

поздние — в 24,6 % случаев.

По нашим данным, наиболее частое осложне-

ние — почечная недостаточность (ОПН — 3,1 %

и ХПН — 7,3 %). Тщательно выполненный гемостаз

позволяет избежать ранних послеоперационных кро-

вотечений. Для предотвращения развития почечной

недостаточности требуется сохранение максимально-

го объема почечной паренхимы в условиях минималь-

ного времени ишемии на фоне противоишемической

защиты. После резекции почки также возможны раз-

витие стриктуры мочеточника, формирование моче-

вых свищей и инфекционные осложнения. Профи-

лактика мочевых свищей предполагает тщательное

ушивание вскрытой чашечно-лоханочной системы.

Большинство свищей закрывается самостоятельно,

однако в некоторых случаях требуется установка мо-

четочникового стента. Инфекционных осложнений

после резекции почки можно избежать при адекват-

ном дренировании и отсутствии мочевой инфекции.

Рентгеноэндоваскулярное исследование показало,

что опухоль была гиперваскулярной во всех случаях.

В кровоснабжении патологического очага в 2 из 10

случаев принимали участие ветви основного ствола

почечной артерии, причем в одном наблюдении 1 из

2 опухолей снабжалась кровью ветвями основной по-

чечной артерии, а другая — добавочной (к верхнему

полюсу). Суперселективная окклюзия сосудов опухо-

ли была технически успешной у всех больных (рис. 3).

Осложнений после эмболизации отмечено не было.

Постэмболизационный период сопровождался умерен-

ными болями в области почки в течение 4 сут у 5

больных. Все симптомы прошли самостоятельно и не

потребовали медикаментозной коррекции. Макрогема-

турия, имевшая место у 1 больного, прекратилась на 2-е

сутки после эмболизации. У 2 больных отмечалось не-

значительное повышение мочевины и креатинина.

Средние показатели мочевины до процедуры состави-

ли 4,5 ммоль/л, а через 1 и 2 нед после эндоваскуляр-

ного вмешательства — 4,5 и 6,5 ммоль/л. Показатели

Рис. 3. Артериография до и после селективной эмболизации опухоли

левой почки: а — до эмболизации, в нижнем полюсе опухоль размерами

4х5 см; б — после эмболизации, васкуляризация в опухоли отсутству-

ет, артерии здоровой ткани сохранены (стрелки)

а б

О Н К О У Р О Л О Г И Я

46

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

креатинина в аналогичные сроки составили 69

и 72 мкмоль/л.

Через 1 мес после эмболизации все пациенты от-

метили улучшение самочувствия, исчезновение болей.

Уменьшение объема опухоли на 45 % отмечено у 7 па-

циентов, у остальных 3 наблюдалась стабилизация

процесса.

Контрольная ангиография подтвердила полную де-

васкуляризацию опухоли после первой эмболизации.

В результате эмболизаций уменьшение объема па-

тологического образования в 1 наблюдении позволило

выполнить органосохраняющее хирургическое удаление

опухоли. В настоящее время 9 из 10 больных живы и на-

ходятся в состоянии ремиссии в сроки от 1 до 2,7 года.

Один пациент умер через 7 мес после эмболизации

от распространения опухолевого процесса, возникшего

через 3 мес после эндоваскулярной процедуры.

ЗаключениеНаша серия наблюдений показала, что онкологиче-

ские результаты резекции почки при адекватном отборе

больных для выполнения ОСО не уступают результатам

нефрэктомии. Сохранение функционирующей парен-

химы позволяет улучшить качество жизни больных,

а в ряде случаев избежать программного гемодиализа

и ассоциированных с ним осложнений. Соблюдение

всех принципов резекции почки позволяет добиться хо-

роших функциональных результатов.

При выборе доступа и метода резекции почки сле-

дует учитывать локализацию и размеры новообразо-

вания. Большинство авторов отдают предпочтение

лапароскопическому доступу при опухолях размером

< 3 см, преимущественно растущих экстраренально

[11−13]. Однако некоторые хирурги считают возмож-

ным выполнение лапароскопической резекции почки

при новообразованиях < 5 см даже при центральной

локализации опухоли [14]. Ретроспективный анализ

результатов 1029 открытых и 721 лапароскопической

резекций, выполненных в 3 клиниках США, не выя-

вил различий в выживаемости, однако показал досто-

верно большую частоту случаев положительного края

резекции, кровотечений и необходимости повторных

вмешательств, а также большую длительность тепло-

вой ишемии у пациентов, перенесших лапароскопи-

ческие операции [7].

В случае нерезектабельной опухоли, выраженной

сопутствующей патологии или отказе пациента от опе-

ративного лечения дополнением, а иногда и альтерна-

тивой системной химиогормонотерапии может служить

суперселективная эмболизация новообразования, одна-

ко в большинстве сообщений описаны лишь единичные

наблюдения [15,16]. По данным литературы, эмболиза-

ция опухоли почки достаточно эффективна и безопасна

в комбинации с методами локального воздействия [17].

Как показывают результаты диагностической ан-

гиографии, основным источником кровоснабжения

опухоли служат ветви основного ствола почечной арте-

рии. Однако в ряде случаев дополнительными источни-

ками питания новообразования быть надпочечниковые,

капсулярные, а также добавочные почечные артерии.

В связи с этим необходимо проводить тщательное

ангиографическое исследование, включающее в себя

выполнение катетеризации всех сосудов, которые могут

участвовать в кровоснабжении почки и опухоли.

Серьезных осложнений, в том числе выраженной

почечной недостаточности, после эндоваскулярного

вмешательства не было ни в одном случае. Постэмболи-

зационный период у наших пациентов сопровождался

лишь незначительными болями в области почки.

Являясь безопасным методом лечения, суперсе-

лективная эмболизация опухолевых артерий позволя-

ет достичь частичного ответа или стабилизации опу-

холевого процесса у большинства больных, а также

успешно купировать гематурию [18]. Макрогематурия,

возникшая у 4 наших больных, прекратилась на 2-е

сутки после эмболизации.

Результаты контрольной ангионефросцинтигра-

фии показали во всех случаях отсутствие кровотока

в опухоли у всех пациентов. Это подтвердили и данные

повторных ангиографических исследований [19, 20].

Таким образом, собственные наблюдения и дан-

ные литературы свидетельствуют о том, что суперсе-

лективную эмболизацию можно рассматривать как

эффективный и безопасный метод лечения отобран-

ных пациентов с неоперабельной опухолью един-

ственной почки.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Аль-Шукри С.Х., Комяков В.К.,

Горелов С.И. Оперативное лечение больных

раком единственной почки. Пленум

Всероссийского общества урологов: тезисы

докладов. Кемерово,14−16 июня 1995 г.

Кемерово, 1995; с. 48−9.

2. Матвеев Б.П. Клиническая онкоуроло-

гия. М., 2003.

3. Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х. Хирурги-

ческое лечение больных раком почки. Пле-

нум Всероссийского общества урологов:

тезисы докладов. Кемерово, 14−16 июня

1995 г. Кемерово, 1995; с. 141−2.

4. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Локализован-

ный и местно-распространенный рак поч-

ки: нефрэктомия или резекция? Онкоуро-

логия 2005;(1):10−4.

5. Duque J.L., Loughlin K.R., O'Leary M.P.

et al. Partial nephrectomy: Alternative

treatment for selected patients with renal

cell carcinoma. Urology 1998;

52(4):584−90.

6. Black P., Filipas D., Fichtner J. et al.

Nephron sparing surgery for central renal

tumors: experience with 33 cases. J Urol 2000;

163(3): 737−43.

7. Moinzadeh A., Gill A.M., Finelli A. et al.

Laparoscopic partial nephrectomy:

3-year followup. J Urol 2006;

175:459−62.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

47

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

8. Van Poppel H., Da Pozzo L., Albrecht W. et al.

Prospective randomized EORTC intergroup

phase 3 study comparing the complications of

elective nephron- sparing surgery and radical

nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma.

Eur Urol 2006. [Epub ahead of print].

9. Uzzo R.G., Novick A.C. Nephron sparing

surgery for renal tumors: indications, techniques

and outcomes. J Urol 2001;166(1):6−18.

10. Thompson R.H., Leibovich B.C.,

Lohse C.M. Complications of contemporary

open nephron sparing surgery: a single

institution experience. J Urol

2005;174(3):855−8.

11. Jeschke K., Peschel R., Wakonig L. et al.

Laparoscopic nephron-sparing surgery for renal

tumors. Urology 2001;58:688−92.

12. Rasweiler J., Abbou C., Janetschek G. et al.

Laparoscopic partial nephrectomy, the

European experience. Urol Clin North Am

2000;27:721−36.

13. Winfield H.N., Donovan J.F., Lund G.O.

et al. Laparoscopic partial nephrectomy: initial

experience and comparison to the open surgical

approach. J Urol 1995;153:1409−14.

14. Desai M.M., Gill I.S., Kaouk J.H. et al.

Laparoscopic partial nephrectomy with suture

repair of the pelvicaliceal system. Urology

2003;61:99−104.

15. Deutz F.J., Rubben H., Vorverk D.,

Lutzeyer W. Superselective embolization of

inoperable renal carcinoma in patients with

solitary kidney. Eur Urol 1988;

15(1−2):134−8.

16. Cos L.R., Gutierrez O. Repeat selective

embolization of solitary with renal cell

carcinoma: case report. J Urol

1989;141(1):115−6.

17. Sokiranski R., Gorich J., van Ahlen H.

et al. Superselective embolization of tumor

nodes in solitary kidney in inoperable patients.

RöFo 1996;164(5):427−31.

18. Gebauer B., Werk M., Lopez-Hanninen E.

et al. Radiofrequency ablation in combination

with embolization in metachronous recurrent

renal cancer in solitary kidney after

contralateral tumor nephrectomy. Cardiovasc

Intervent Radiol 2007;30(4):644−9.

19. Поликарпов А.А., Таразов П.Г., Суво-

рова Ю.В. и др. Ангиографическая оценка

коллатерального кровообращения инопера-

бельной опухоли почки после эмболизации.

Урол нефрол 1996;(3):15−7.

20. Soo C.S., Chuang V.P., Wallace S. et al.

Segmental renal artery embolization

in solitary renal carcinoma. Urology 1981;

18(4):420−3.

Прогностическое значение инактивирующих нарушений в гене VHL у больных

метастатическим почечно-клеточным раком

Д.А. Носов1, Е.С. Яковлева1, М.Ю. Федянин1, Д.А. Чекини1, М.Н. Синицына1, Н.А. Савёлов2, Д.С. Михайленко3, Д.В. Залетаев3, Л.Н. Любченко1, С.А. Тюляндин1

1РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; МГОБ № 62; 3Медико-генетический центр РАМН, Москва

Контакты: Дмитрий Александрович Носов nosov@mail.ru

Цель исследования — определение частоты мутаций и гиперметилирования промотора гена VHL в популяции больных споради-

ческими формами метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) и оценка значения данного молекулярного нарушения

в качестве фактора, прогнозирующего течение заболевания и эффективность лекарственного лечения.

Материалы и методы. Опухолевый материал для генетического исследования был доступен у 88 больных мПКР, которым после

диагностирования метастатического процесса в период с 1994 по 2010 гг. проводилась противоопухолевая терапия. Из них

53 пациента получали различные режимы иммунотерапии с включением интерферона (ИФН) альфа и 35 больных — таргетную

терапию с включением ингибиторов VEGFR. Мутации VHL выявляли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) экзонов

1–3, SSCP-анализа (singl strand conformation polymorphism analysis — анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма)

ПЦР-продуктов и последующего секвенирования. Метилирование гена VHL определяли с помощью метилчувствительной ПЦР

(МЧ-ПЦР).

Результаты. Соматические мутации и/или гиперметилирование промотора гена VHL выявлены у 23 (26 %) больных, при этом

у 15 пациентов наблюдалась только мутация гена VHL и у 7 больных только гиперметилирование промотора. В 1 случае отме-

чалась одновременно мутация гена и метилирование промотора. Мутации гена VHL выявлялись только у больных со светлокле-

точным вариантом ПКР, в то время как аберрантное метилирование промотора наблюдалось как при светлоклеточном, так

и при папиллярном варианте ПКР. При медиане времени наблюдения за больными 34 мес (2−127 мес) медиана времени до прогрес-

сирования и медиана продолжительности жизни для всей группы больных составили 5,8 и 26,7 мес соответственно. У больных

с наличием и отсутствием нарушений в гене VHL медиана времени до прогрессирования составила 5,5 и 6,9 мес (p = 0,15) соот-

ветственно, а медиана продолжительности жизни – 22,0 и 34,5 мес (p = 0,98) соответственно. При оценке влияния инактиви-

рующих событий в гене VHL на результаты иммунотерапии (n = 53) и таргетной терапии (n = 35) нами не было выявлено до-

стоверных различий в частоте объективных эффектов, времени до прогрессирования и общей выживаемости (ОВ) между

подгруппами пациентов с нормальным (VHL «—») и поврежденным (VHL«+») геном VHL (p > 0,05).

Выводы. У больных мПКР мутации и/или гиперметилирование промотора гена VHL наблюдались в 26 % случаев. Данные инак-

тивирующие нарушения в гене VHL не имели самостоятельного прогностического значения и не оказывали достоверного влияния

О Н К О У Р О Л О Г И Я

48

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

на частоту объективных эффектов, время до прогрессирования и ОВ больных мПКР при проведении иммунотерапии с включени-

ем ИНФ или антиангиогенной терапии ингибиторами VEGFR.

Ключевые слова: метастатический рак почки, таргетная терапия, мутации гена VHL, гиперметилирование промотора

Prognostic value of VHL gene alteration in patients with metastatic renal cell carcinoma

D.A. Nosov1, E.S. Yakovleva1, M.Yu. Fedyanin1, D.A. Chekini1, M.N. Sinitsyna1, N.A. Savelov2, D.S. Mikhailenko3, D.V. Zaletayev3, L.N. Lyubchenko1, S.A. Tjulandin1

1N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences (Moscow); 2Moscow Cancer Hospital №62; 3Research Center for Medical Genetics (Moscow)

Objective: to estimate the rate, predictive and prognostic value of VHL gene alterations in the population of patients with sporadic metastatic

renal cell carcinoma (mRCC).

Subjects and methods. Paraffin embedded tumor tissue blocks were available from 88 patients with mRCC who had undergone antitumor

therapy in 1994- 2010. Of them, 53 patients received only immunotherapy regimens with interferon (IFN)-α and 35 patients had targeted

therapy with VEGFR inhibitors. VHL mutations were detected by polymerase chain reaction (PCR) for exons of 1-3, single-strand confor-

mation polymorphism analysis of PCR products, and further sequencing. VHL gene methylation was determined by methyl-sensitive PCR.

Results. Somatic mutations and/or promoter hypermethylation of the VHL gene were found in 23 (26%) patients; Of them, VHL gene muta-

tions and promoter hypermethylation were found in 15 patients and 7 patients respectively. Mutation and promoter methylation VHL were

simultaneously observed in one case. VHL gene mutations were detected only in patients with clear cell RCC while aberrant promoter meth-

ylation was seen in both clear cell and papillary RCC. With a median follow-up of 34 months (range, 2-127 months), the median time to

progression (TTP) and median overall survival (OS) for the entire group of patients were 5.8 and 26.7 months, respectively. In patients with

and without VHL gene alterations, the median TTP was 5.5 and 6.9 months, respectively (p = 0.15) and the median overall survival time

was 22.0 and 34.5 months, respectively (p = 0.98). Moreover, the subgroup analysis revealed that VHL gene inactivation events had no im-

pact on the objective response rate (ORR), TTP and OS in the subgroup of patients who received immunotherapy (n = 53) or antiangiogenic

targeted therapy (n = 35) (p > 0.05).

Conclusion. VHL gene mutations and/or promotor hypermethylation observed in 26% of patients with mRCC. These VHL gene alterations

were neither prognostic nor predictive factors in mRCC patients during immunotherapy with IFN or antiangiogenic therapy with VEGFR in-

hibitors.

Key words: metastatic renal cell carcinoma, targeted therapy, VHL gene mutation, promoter hypermethylation

ВведениеДо недавнего времени неспецифическая имму-

нотерапия с использованием интерферонов альфа

(ИФН-α) и интерлейкина-2 (ИЛ-2) как в монорежи-

мах, так и в комбинациях являлась единственным

стандартом лекарственного лечения больных метаста-

тическим ПКР (мПКР) при относительно невысокой

средней частоте объективных эффектов — всего 15 %

[2]. Существенное улучшение результатов лечения па-

циентов c мПКР связано с активным использовани-

ем в клинической практике таргетных препаратов

(сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб, пазопаниб,

темcиролимус, эверолимус), действие которых осно-

вано на понимании молекулярных механизмов, лежа-

щих в основе развития данного заболевания.

Известно, что в 1−2 % случаев почечно-клеточный

рак (ПКР) является одним из проявлений наслед-

ственного синдрома Хиппеля—Линдау (VHL) —

аутосомно-доминантного заболевания, обусловленно-

го инактивацией одноименного супрессорного гена

вследствие его герминальной мутации [3−5]. С учетом

результатов молекулярно-генетических исследований,

проведенных у больных с синдромом VHL, была вы-

сказана гипотеза о том, что нарушение активности

гена VHL и контролируемых им внутриклеточных сиг-

нальных путей служит одним из основных этапов опу-

холевой трансформации при развитии спорадических

форм светлоклеточного рака почки (сПКР). Сомати-

ческие мутации и/или гиперметилирование промото-

ра данного гена при сПКР, по данным разных авторов,

выявляются в 30−70 и 5−10 % случаев соответственно.

При других гистологических вариантах ПКР — папил-

лярном, хромофобном и тубулярном раке, мутации

гена VHL не выявляются [1, 6−8]. Как правило, одно-

временно с мутацией гена VHL обнаруживается по-

теря гетерозиготности (LOH) в результате аллельной

делеции локуса 3p25 [9]. Данные события сопровожда-

ются инактивацией гена VHL, в результате которой он

уже не способен выполнять свою функцию.

Ген VHL локализован на коротком плече 3-й хро-

мосомы (3р25) и содержит 3 экзона. В физиологиче-

ских условиях белковый продукт (pVHL) данного гена,

который по природе своей является геном-супрессо-

ром, обеспечивает внутриклеточную регуляцию уров-

ня транскрипционного фактора HIF-1α и HIF-2α

(фактор, индуцируемый гипоксией), связываясь с HIF

и инактивируя его в результате протеасомной деграда-

ции. Для связывания pVHL с HIF-1α последний дол-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

49

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

жен быть подвергнут гидроксилированию с помощью

фермента HIF пролилгидроксилазы (HPHs), который

служит своеобразным сенсором для определения

внутриклеточной концентрации кислорода. При ги-

поксии активность данного фермента падает, соот-

ветственно HIF не может быть гидроксилирован,

а рVHL, в свою очередь, не способен его эффективно

связать и инактивировать. В результате наблюдается

внутриклеточная аккумуляция HIF-α, его перемеще-

ние в ядро с образованием активного транскрипцион-

ного комплекса HIF-α с другой субъединицей HIF-β.

Данный комплекс стимулирует транскрипцию других

генов, ответственных за синтез сосудисто-эндо-

телиального фактора роста (VEGF-A-C), тромбоци-

тарного фактора роста (PDGF), трансформирующего

фактора роста (TGF-α), инсулиноподобного фактора

роста (IGF), карбоангидразы-IX (CA-IX) и ряда других

факторов, которые позволяют клетке временно адап-

тироваться к гипоксии. При опухолевой трансформа-

ции, сопровождающейся инактивацией гена VHL,

внутриклеточный уровень HIF повышается, а проду-

цируемые опухолевыми клетками в большом количе-

стве факторы роста (VEGF и PDGF) служат мощными

стимуляторами опухолевого неоангиогенеза. В резуль-

тате физиологический механизм временной адаптации

клетки к условиям гипоксии начинает «работать» на

опухоль. В одном из исследований была продемон-

стрирована четкая корреляция между мутацией в гене

VHL, гиперэкспрессией HIF-1α и гиперпродукцией

VEGF в опухолевой ткани у больных сПКР [10].

Таким образом, молекулярные нарушения на раз-

личных этапах VHL-зависимого сигнального пути,

в частности инактивация гена VHL, с одной стороны,

могут обосновывать использование ингибиторов ан-

гиогенеза в лечении данного заболевания, а с другой —

могут иметь прогностическую значимость и предска-

зывать эффективность лекарственных подходов при

ПКР. Связь мутации VHL с важнейшими клинически-

ми характеристиками изучалась в нескольких ретро-

спективных исследованиях, в ходе которых было про-

демонстрировано, что инактивирующие нарушения

в гене VHL происходят уже на ранних стадиях заболе-

вания и предположительно являются одним из клю-

чевых событий в канцерогенезе данного вида опухоли.

В некоторых исследованиях, результаты которых до-

статочно противоречивы, оценивали также влияние

инактивирующих событий в гене VHL (вследствие со-

матических мутаций и/или гиперметилирования про-

мотора) на прогноз больных сПКР.

В отдельных работах наличие мутации VHL ассо-

циировалось с улучшением выживаемости больных с ло-

кальными формами сПКР после радикальной нефрэк-

томии [11, 12)]. В то же время в одном из исследований

не было выявлено четкой связи между нарушением

функции гена VHL у 185 больных сПКР и их прогнозом

независимо от стадии заболевания [13]. При этом у па-

циентов c IV стадией заболевания на момент диагности-

рования (n = 32) частота выявляемых мутаций VHL не

превышала 19 %. Авторами не приводятся данные о ме-

тодах лекарственного лечения, их эффективности и свя-

зи с выявленными молекулярными нарушениями из-за

небольшого числа пациентов с поздними стадиями бо-

лезни (N+ и M1). В другой работе инактивирующие

мутации в гене VHL, зарегистрированные всего в 17 %

случаев, служили отрицательным прогностическим фак-

тором для 83 больных сПКР I−IV стадии [14]. Пока нет

единого мнения о прогностической значимости генети-

ческих и эпигенетических нарушений в гене VHL в свя-

зи с тем, что анализируемые группы больных слишком

разнородны по своим клиническим характеристикам,

стадиям и методам определения инактивирующих му-

таций. Для подгруппы больных с распространенным

опухолевым процессом также трудно сделать какие-

либо однозначные выводы о влиянии мутации VHL

на общую выживаемость (ОВ) и эффективность лече-

ния, поскольку число больных с IV стадией было крайне

ограничено, а анализ выживаемости больных в пред-

ставленных выше исследованиях проводился еще

до активного использования в клинической практике

таргетных лекарственных подходов. С появлением но-

вых патогенетически обоснованных лекарственных под-

ходов необходимость в идентификации молекулярных

маркеров, предсказывающих противоопухолевую эф-

фективность терапии, стала ощущаться еще более остро.

Различные нарушения в VHL/HIF/VEGF-сигнальном

пути теоретически могут рассматриваться в качестве по-

тенциальных маркеров.

Цель исследования — определение частоты мута-

ций и гиперметилирования промотора гена VHL в по-

пуляции больных спорадическими формами диссеми-

нированного ПКР, а также оценка значения данного

молекулярного нарушения в качестве фактора, про-

гнозирующего течение заболевания и эффективность

лекарственного лечения.

Материалы и методыПроанализированы данные историй болезни

267 больных диссеминированным ПКР, которые по-

лучали различные варианты иммунотерапии и анти-

ангиогенной терапии в отделении клинической фар-

макологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина

РАМН в период с 1994 по 2010 г. У 88 пациентов опу-

холевый материал (парафиновые блоки) был доступен

для молекулярно-генетического и иммуногистохими-

ческого (ИГХ-) исследований. У 86 пациентов генети-

ческое исследование проводилось на опухолевом ма-

териале, полученном из первичной опухоли, и у 2

больных использовался материал после удаления от-

даленных метастазов. В анализ были включены сле-

дующие данные на каждого из 88 пациентов: инфор-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

50

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

мация о поле, возрасте, гистологическом варианте

опухоли, стадии на момент диагностирования болезни,

характере метастазирования, исходные лабораторные

показатели, наличие молекулярно-генети ческих на-

рушений гена VHL, вид лекарственного лечения. В до-

полнение к этому были проанализированы результаты

проведенной терапии: частота объективных эффектов,

время до прогрессирования и ОВ. Непосредственная

эффективность лечения оценивалась в соответствии

с RECIST-критериями. ОВ рассчитывалась от дня на-

чала лечения до даты последнего наблюдения/смерти.

Время до прогрессирования определялось от даты на-

чала лечения до даты прогрессирования. Выбывшие

из-под наблюдения пациенты были цензурированы

на момент проведения анализа по дате их последнего

визита. Время до прогрессирования и ОВ анализиро-

вались методом Каплана—Майера, сравнение данных

показателей проводилось с помощью log-rank-теста.

Непараметрические данные в зависимости от количе-

ства наблюдений анализировались с использованием

теста χ2 или точного критерия Фишера. Во всех случа-

ях применялся 95 % доверительный интервал и двусто-

ронний p.

Определение мутаций и/или гиперметилирования промотора гена VHL. Анализ соматических мутаций

и аберрантного метилирования гена VHL проводили

в лаборатории эпигенетики Медико-генетического

научного центра РАМН.

Выделение ДНК из клинического материала. Пред-

варительно получали 3−5 срезов по 25 мкм каждый

с поверхности парафиновых блоков (архивный мате-

риал первичной опухоли/метастазов). Затем прово-

дили депарафинизацию срезов ксилолом и этанолом,

выделяли геномную ДНК методом обработки образ-

цов протеиназой К с последующей фенолхлороформ-

ной экстракцией.

Обработка геномной ДНК метилчувствительной

рестриктазой. Для анализа метилирования промотор-

ных областей исследуемых генов проводилась обра-

ботка геномной ДНК метилчувствительной рестрик-

тазой BstHHI. К 0,1−0,5 мкг геномной ДНК добавляли

15 е.а. BstHHI, 2 мкл соответствующего 10-кратного

буфера и деионизованную воду до объема 20 мкл.

Инкубировали смесь при 50 °С в течение 10−16 ч.

Анализ мутаций в кодирующей части гена VHL. Му-

тации VHL выявляли с помощью полимеразной цеп-

ной реакции (ПЦР) экзонов 1−3, SSCP-анализа (singl

strand conformation polymorphism analysis — анализ

одноцепочечного конформационного полиморфизма)

ПЦР-продуктов и последующего секвенирования.

Экзон 1 из-за его большой протяженности анализиро-

вали как 3 отдельных ПЦР-продукта с частично пере-

крывающимися последовательностями.

Метилчувствительная ПЦР (МЧ-ПЦР). Метилиро-

вание гена VHL определяли с помощью МЧ-ПЦР. Мат-

рицей для МЧ-ПЦР служили 2 мкл продуктов рестрик-

ции BstHHI. В качестве внутреннего контроля МЧ-ПЦР

амплифицировали 2-й экзон VHL. Контролем полноты

гидролиза служила ПЦР рестрикционных фрагментов

MspI, проводимая в тех же условиях. Рестриктаза MspI

не чувствительна к метилированию, ее сайт узнавания,

как и BstHHI, содержит CpG-динуклеотид.

Секвенирование ПЦР-продуктов. ПЦР-продукты

подвергали электрофорезу в агарозном геле, затем

эллюировали с помощью колонок Quantum Prep®

Freeze’N Squeeze DNA Gel Extraction Spin Columns

(Bio-Rad Laboratories) согласно протоколу фирмы-

производителя. Секвенирование проводили с исполь-

зованием BigDye® Terminator v 3.1. Cycle Sequencing Kit

и генетического анализатора ABI3100 в соответствии

с протоколами фирмы Applied Biosystems.

ИГХ-исследование экспрессии HIF-1α. ИГХ-иссле-

дование выполнялось в молекулярно-биологической

лаборатории МГОБ № 62.

Подготовка материала. Срезы толщиной 3−4 мкм

монтировались на полилизиновые стекла и высу-

шивались при t = 54 оC в течение ночи в термостате. По-

сле депарафинизации в ксилоле, проводки по спиртам

и регидратации в дистиллированной воде стекла со сре-

зами помещались в РТ-модуль, где производилась дема-

скировка антигенов в 10мМ Tris / 1мМ EDTA с 0,3 %

Tween 20 (рН 9,1) в течение 20 мин. Затем препараты

отмывались в 0,3 % растворе Tween 20 и помещались в

автостейнер (Autostainer 360 2D, Thermo Scientific, USA).

Протокол иммунного окрашивания. Нанесение 3 %

водного раствора Н2О

2 — 10 мин, отмывка 0,3 % Tween

20, нанесение 1М Tris / 0.1 глицин (рН 7,4) — 15 мин,

отмывка 0,3 % Tween 20, нанесение первых антител

к HIF-1α (клон H1α67, 1:300, Thermo Scientific, USA),

отмывка в TBST — 2 раза по 5 мин, нанесение системы

детекции (UltraVision Quanto Detection System HRP,

Thermo Scientific, USA, в соответствии с прилагаемой

инструкцией), инкубация диаминобензидина — 10 мин,

отмывка в дистиллированной воде — 2 раза по 5 мин,

инкубация в 0,5 % растворе медного купо роса — 5 мин,

докраска ядер гематоксилином, проводка по спиртам

и ксилолу, заключение под покровное стекло.

Оценка результатов иммунного окрашивания. Про-

водилась качественная оценка иммунного окрашива-

ния. Оценивались следующие параметры: тип клеток,

экспрессирующих HIF-1α, компартментализация сиг-

нала (ядерная или цитоплазматическая экспрессия).

Внутренним положительным контролем служил гло-

мерулярный эндотелий.

РезультатыГруппа из 88 больных, включенных в данный ана-

лиз, представляла собой типичную выборку пациентов

с мПКР (табл. 1). По данным гистологического иссле-

дования, в 95 и 3 % случаев соответственно опухоль

О Н К О У Р О Л О Г И Я

51

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

была представлена светлоклеточным и папиллярным

гистологическим вариантом ПКР. У 31 (35 %) больно-

го метастазы локализовались в легких, у 22 (25 %) —

в лимфатических узлах (ЛУ), у 14 (16 %) — в костях, у 4

(5 %) — в печени. У 80 % больных общий соматический

статус, оцениваемый по шкале ECOG, составлял 0−1

балл. В подавляющем большинстве случаев (98 %) на

различных этапах заболевания больным была выпол-

нена паллиативная или радикальная нефрэктомия до

начала лекарственного лечения.

С лечебной целью на этапе диссеминации процес-

са в отношении 53 (60 %) больных были использованы

различные режимы иммунотерапии с включением

ИФН в качестве 1-й линии лекарственного лечения.

Всем больным иммунотерапевтической группы лече-

ние проводилось в 1994−2005 гг., поэтому ни один из

них в дальнейшем при прогрессировании болезни не

получал таргетную терапию. Антиангиогенная терапия

с включением ингибиторов VEGFR (тивозаниб, суни-

тиниб, сорафениб, пазопаниб) применялась в отно-

шении 35 (40 %) пациентов в качестве 1-й или 2-й ли-

нии лечения в 2005−2010 гг.

Мутации и/или гиперметилирование промотора

гена VHL были выявлены в общей сложности у 23

(26 %) больных. Все выявленные мутации были со-

матические, т. е. присутствовали только в опухолевой

ткани и не обнаруживались в соответствующих им

участках нормальной почечной паренхимы, что наряду

с клиническими данными позволило исключить син-

дром Хиппеля—Линдау и рассматривать имеющиеся

образцы как выборку спорадического варианта

ПКР. При этом у 15 пациентов наблюдалась только

мутация гена VHL и у 7 больных только гиперметили-

рование промотора данного гена. В 1 случае у больно-

го сПКР отмечались одновременно мутация и метили-

рование промотора. Мутации гена VHL выявлялись

у больных только со светлоклеточным вариантом ПКР,

в то время как аберрантное метилирование промотора

данного гена было выявлено у 5 больных светлоклеточ-

ным и у 2 пациентов с папиллярным вариантом ПКР.

Ни в одном случае не было выявлено гипер-

метилирование в гистологически нормальной

(неопухолевой) ткани. Частота выявления мутации/

метилирования гена VHL в зависимости от клинико-

морфологических характеристик больных представле-

на в табл. 2. Среди обнаруженных мутаций (n = 15)

в 11 (73 %) случаях выявлялись делеции, у 2 (13 %)

пациентов — однонуклеотидные замены, у 1 — инсер-

ция и в 1 случае — комплексная мутация с наличием

делеции. В 10 (66,7 %) случаях мутации приводили

к сдвигу рамки считывания и формированию новых

стоп-кодонов. Мы можем предполагать, что в нашей

серии наблюдений все генетические и эпигенетичес-

кие изменения в гене VHL были инактивирующими,

поскольку либо приводили к сдвигу рамки считыва-

Таблица 1. Характеристика больных мПКР, включенных в анализ

Параметр Значение

Пол, n = 88 (100 %)муж.

жен.

61 (69 %)

27 (31 %)

Средний возраст, лет 56 (19−91)

Стадия на момент постановки диагноза, n (%)

I−II

III−IV

неизвестно

13 (15 )

64 (72 )

11 (13 )

Гистологический вариант, n (%)светлоклеточный

светлоклеточный с саркоматоидным

компонентом

папиллярный

почечно-клеточный (без уточнения)

76 (86)

8 (9)

3 (3)

1 (1)

Степень дифференцировки опухоли, n (%)G

1−2

неизвестно

35 (40)

33 (38)

20 (22)

Локализация метастазов, n (%)легкие

ЛУ

кости

печень

мягкие ткани

надпочечники

31 (35)

22 (25)

14 (16)

4 (5)

2 (2)

4 (5)

Число пораженных метастазами органов, n (%)

1

2

3

38 (43)

39 (44)

11 (13)

Статус ECOG, n (%)0

1

2

24 (27)

47 (53)

17 (20)

Нефрэктомия, n (%)радикальная нефрэктомия

паллиативная нефрэктомия

резекция почки

не выполнялась

40 (46)

46 (52)

1 (1)

1 (1)

Вид терапии, n (%)иммунотерапия ИФН

антиангиогенная терапия

тивозаниб

сунитиниб

пазопаниб

сорафениб

53 (60)

35 (40)

31

1

2

1

Инактивирующие нарушения в гене VHL, n (%)мутация VHL

гиперметилирование промотора VHL

мутация + гиперметилирование VHL

23 (26)

15 (17)

7 (8)

1 (1)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

52

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ния ДНК (делеции, инсерции), либо локализовались

в тех участках ДНК (миссенс-мутации), которые яв-

ляются критическими для процесса транскрипции

данного гена.

При ИГХ-исследовании во всех 88 случаях экс-

прессия HIF-1α не была обнаружена в опухолевых

клетках (ни в ядерном, ни в цитоплазматическом ком-

партментах). Цитоплазматическая экспрессия была

выявлена только в новообразующихся сосудах в об-

ласти фронта инвазии опухоли (рис. 1). Ядерная экс-

прессия не наблюдалась ни в одном типе клеток в пре-

делах исследованного материла.

При анализе частоты инактивирующих событий

в гене VHL в зависимости от клинико-морфологических

характеристик нами не было выявлено какой-либо ас-

социации с полом, возрастом больных, стадией заболе-

вания на момент его диагностирования, морфологиче-

ским вариантом и степенью дифференцировки опухоли

(табл. 3). Частота повреждений аллеля гена VHL у боль-

ных с ранними (I−II) и поздними (III−IV) стадиями за-

болевания составила 38,5 % (5/13) и 26,6 % (17/64) соот-

ветственно. Отсутствие достоверной разницы между

этими показателями позволяет предположить, что мо-

лекулярные нарушения в данном гене, вероятно, явля-

ются одним из ранних событий в канцерогенезе при

ПКР, так как обнаруживаются уже при I−II стадиях за-

болевания. Несмотря на то что у 3 больных папилляр-

ным вариантом ПКР отсутствовала мутация гена VHL,

в 2 случаях определялось гиперметилирование промо-

тора данного гена, которое также могло вызвать его

инактивацию.

Мы также проанализировали ассоциацию между

статусом гена VHL и локализацией отдаленных мета-

стазов на момент постановки диагноза диссеминиро-

ванного ПКР (табл. 4). При наличии инактивирующе-

го события в гене VHL у пациентов достоверно чаще

наблюдалось метастазирование в ЛУ (48 % против

17 %) и печень (17 % против 0 %), чем при отсутствии

данных генетических нарушений.

Прогностическая роль молекулярных нарушений в гене VHL и результаты лекарственного лечения. Ме-

диана времени до прогрессирования и медиана про-

должительности жизни для всей группы больных

Таблица 2. Локализация и тип мутации гена VHL

Характеристика мутацийЧисло больных,

n = 15 (100 %)

Локализация мутации:

экзон 1

экзон 2

экзон 3

4 (26,7)

5 (33,3)

6 (40)

Тип мутации:

делеция

инсерция

комплексная мутация с наличием делеции

однонуклеотидные замены

11 (73)

1 (7)

1 (7)

2 (13)

Рис. 1. Экспрессия HIF-1α при cПКР. Экспрессия обнаружена в новооб-

разующихся сосудах из области фронта инвазии опухоли (стрелочки).

Опухолевые клетки отрицательны. Вставка: выраженная экспрессия

в гломерулярном эндотелии (внутренний положительный контроль)

Таблица 3. Частота мутаций и/или гиперметилирования гена VHL

в зависимости от клинических характеристик пациентов

Параметр

Число больных

с инактивирующими

событиями в гене VHL (%)

р

Пол:

муж., n = 61 (100 %)

жен., n = 27 (100 %)

16 (26)

7 (26)0,8

Возраст, лет :

< 56, n = 45 (100 %)

56, n = 43 (100 %)

12 (27)

11 (26)0,9

Стадия на момент постановки диагноза ПКР:

I−II, n = 13 (100 %)

III−IV, n = 64 (100 %)

Неизвестно, n = 11 (100 %)

5 (38)

17 (27)

1 (9)

0,5

Степень дифференцировки:

G1–2

, n = 35 (100 %)

G3–4

, n = 33 (100 %)

Неизвестно, n = 20 (100 %)

7 (20)

10 (30)

6 (30)

0,5

Морфологический тип:

светлоклеточный,

n = 84 (100 %)

папиллярный,

n = 3 (100 %)

21 (25)

2 (67)

0,3

О Н К О У Р О Л О Г И Я

53

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

(n = 88) составили 5,8 и 26,7 мес соответственно. Ме-

диана времени наблюдения за больными, которые

продолжают наблюдаться (n = 32), достигла 34

(2−127) мес. Проведенный анализ продемонстриро-

вал, что время до прогрессирования и ОВ для всей

группы больных, включенных в данное исследова-

ние, не зависят от статуса гена VHL (рис. 2). Мы от-

дельно проанализировали результаты лечения и по-

казатели выживаемости пациентов в подгруппах,

получавших иммунотерапию с включением ИФН

и таргетную антиангиогенную терапию с включени-

ем ингибиторов VEGFR.

Частота полной (ПР) и частичной ремиссии (ЧР)

среди 53 пациентов, получавших различные режимы

иммунотерапии с включением ИФН, в качестве 1-й

линии лекарственного лечения, составила 15 % (n = 8).

В 19 % случаев наблюдалась длительная ( 6 мес) ста-

билизация процесса. Медиана времени до прогрес-

сирования и медиана продолжительности жизни па-

циентов в данной группе составили 5,7 и 20 мес

соответственно. У 10 (19 %) больных наблюдались на-

рушения в гене VHL. При оценке влияния инактиви-

рующих событий в гене VHL на результаты иммуноте-

рапии нами не было выявлено достоверных различий

в частоте объективных эффектов, времени до прогрес-

сирования и ОВ между подгруппами пациентов с нор-

мальным (VHL «–») и поврежденным (VHL«+») геном

VHL (табл. 5).

В подгруппе пациентов, которым проводилась

таргетная антиангиогенная терапия (n = 35), частота

объективных эффектов достигла 26 % при медиане

времени до прогрессирования 5,9 мес. Медиана про-

должительности жизни не достигнута; 15 больных

продолжают наблюдаться при медиане времени на-

блюдения 33 мес (2,2−39 мес). У 13 из 35 пациентов

были зарегистрированы те или иные инактивирующие

VHL-нарушения. Группы пациентов с наличием

(n = 13) и отсутствием (n = 22) генетических наруше-

ний были сбалансированы по основным прогности-

ческим характеристикам в соответствии с моделью

MSKCC. Эффективность антиангиогенной терапии

и выживаемость больных мПКР не зависела от ста туса

гена VHL, хотя прослеживалась тенденция к увеличе-

нию частоты объективных эффектов и медианы вре-

Таблица 4. Локализация метастазов в зависимости от наличия инактивирующих событий в гене VHL

Статус гена VHLЛокализация метастазов

Легкие ЛУ Кости Печень Надпочечники Мягкие ткани

Мутация/метилирование гена VHL:

да, n = 23 (100 %)

нет, n = 65 (100 %)

6 (26)

25 (38)

11 (48)

11 (17)

5 (22)

9 (14)

4 (17)

−2 (9)

2 (3)

−2 (3)

p 0,2 0,004 0,2 0,003 0,9 0,6

VHL «–» n = 65Медиана 6,9 мес

VHL «–» n = 65Медиана 34,5 мес

VHL «+» n = 23Медиана 5,5 мес

p = 0,15ОР 0,68 (95 % ДИ 0,36–1,16)

p = 0,98ОР 0,99 (95 % ДИ 0,52–1,87)

VHL «+» n = 23Медиана 22 мес

Числ

о бо

льны

х

Мес

100

75

50

25

00 12 24 36 48 60 72 84

%

б

Мес

Числ

о бо

льны

х

100

75

50

25

0 12 24 36 48 60 72 840

%

а

Рис. 2. Время до прогрессирования (А) и ОВ (Б) больных мПКР в за-

висимости от инактивирующих нарушений в гене VHL. VHL «+» —

наличие инактивирующих событий в VHL; VHL «–» — отсутствие

генетических нарушений в VHL

О Н К О У Р О Л О Г И Я

54

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

мени до прогрессирования с 15 до 32 % и с 6 до 11 мес

соответственно у больных без инактивирующих на-

рушений в данном гене (табл. 6).

ОбсуждениеПроведенный анализ продемонстрировал относи-

тельно невысокую частоту (26 %) инактивирующих

событий (мутации/гиперметилирование промотора)

в гене VHL в данной выборке больных диссеминиро-

ванным ПКР. Так же как и в других работах, мы

не выявили ассоциации между стадией заболевания

на момент диагностирования ПКР и частотой инак-

тивирующих нарушений VHL. Данное наблюдение

еще раз подтверждает, что инактивация в гене VHL

является ранним генетическим нарушением, возни-

кающим на начальных стадиях заболевания. Несмотря

на то что мутации VHL встречались только при

светлоклеточных вариантах ПКР, у 2 из 3 пациентов

с папиллярным раком наблюдалось гиперметилиро-

вание промотора гена VHL. И хотя для папиллярного

рака почки характерны собственные молекуляр-

ные нарушения (му тация, амплификация MET-

протоонкогена), данное наблюдение может указывать

на возможные общие генетические нарушения при

обоих гистологических вариантах ПКР.

Поскольку у всех больных, включенных в данный

анализ, отмечалась диссеминация процесса, мы про-

анализировали влияние инактивирующих событий

в гене VHL на характер метастазирования. При нали-

чии нарушений VHL частота метастазирования в ЛУ

и печень была достоверно выше. Данная ассоциация

не исключает влияния нарушений VHL на путь мета-

стазирования, хотя может быть также связана с не-

большим числом больных, включенных в исследова-

ние. Несмотря на то что отмечалась тенденция

к увеличению продолжительности жизни больных без

инактивирующих событий в гене VHL в сравнении

с группой с мутированным или гиперметилированным

геном — медиана 34,5 и 22 мес соответственно, раз-

ница в показателях не достигла статистической значи-

мости (p = 0,98). Мы не проводили сравнительного

анализа эффективности иммунотерапевтического

и таргетного подходов, поскольку, во-первых, преиму-

щество таргетной терапии перед ИФН с точки зрения

увеличения частоты объективных эффектов и времени

до прогрессирования уже доказано в ходе хорошо

Таблица 5. Результаты иммунотерапии в зависимости от статуса гена VHL

Эффективность иммунотерапииЧисло больных,

n = 53 (%)VHL «–» больные*,

n = 43 (%)VHL «+» больные*,

n = 10 (%)p

ПР 2 (4) 2 (5) — 0,8

ЧР 6 (12) 5 (12) 1 (10) 0,7

Клинический эффект

(ПР+ЧР+стабилизация > 6 мес)18 (34) 16 (37) 2 (20) 0,5

Время до прогрессирования (медиана), мес 5,7 6,1 4,3 0,8

Продолжительность жизни (медиана), мес 20 20,3 23,3 0,76

Примечание. *VHL «–» — отсутствуют генетические нарушения; VHL«–» — инактивирующие события.

Таблица 6. Результаты таргетной терапии в зависимости от статуса гена VHL

ПараметрОбщее число больных,

n = 35 (100 %)VHL «–» больные,

n = 22 (100 %)VHL «+» больные,

n = 13 (100 %)p

Прогностическая группа (MSKCC)Благоприятный прогноз

Промежуточный прогноз

13 (37)

22 (63)

8 (36)

14 (64)

5 (38)

8 (62)

0,8

ПР − − −

ЧР 9 (26) 7 (32) 2 (15) 0,5

Клинический эффект (ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес) 23 (66) 15 (68) 8 (62) 0,9

Время до прогрессирования (медиана), мес 5,9 11,0 6,0 0,5

Продолжительность жизни (медиана), мес Не достигнута Не достигнута 19 0,4

О Н К О У Р О Л О Г И Я

55

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

спланированных рандомизированных исследований.

Во-вторых, в иммунотерапевтической группе мы не

располагали в полном объеме всеми прогностически-

ми параметрами (ЛДГ — лактатдегидрогеназы, Ca —

кальция), необходимыми для стратификации пациен-

тов в группы риска и, соответственно, сравнение

показателей выживаемости в иммунотерапевтической

группе с результатами лечения пациентов, получавших

таргетную терапию, было бы некорректным. Прове-

денный анализ не выявил также явной зависимости

между наличием нарушений VHL и эффективностью

иммунотерапии или антиангиогенной терапии. Отсут-

ствие ассоциации между нарушениями VHL и продол-

жительностью жизни пациентов (n = 53), которые по-

лучали только иммунотерапию, может указывать на

то, что данные генетические нарушения не имеют

прогностической значимости с точки зрения есте-

ственного течения опухолевого процесса с момента

диагностирования отдаленных метастазов, хотя ИФН

также обладают некоторой антиангиогенной активно-

стью. В то же время в группе пациентов, получавших

различные варианты таргетной терапии (n = 35), про-

слеживалась тенденция к увеличению времени до про-

грессирования и ОВ у больных без инактивирующих

изменений в гене VHL. С учетом того, что подгруппы

пациентов с наличием и отсутствием генетических на-

рушений были хорошо сбалансированы по своим про-

гностическим характеристикам, можно предполагать

большую эффективность таргетного лекарственного

подхода у пациентов с неизмененной функцией гена

VHL. Данное наблюдение несколько противоречит до-

ступным на сегодняшний день результатам 2 других

исследований, в которых отмечалась обратная тенден-

ция [15, 16]. Частота объективных эффектов и время

до прогрессирования при использовании антиангио-

генного подхода, наоборот, были выше у больных с на-

личием инактивирующих событий в гене VHL. И хотя

в этих исследованиях также не было выявлено стати-

стически достоверной ассоциации между наличием

генетических нарушений в VHL и эффективностью

таргетной терапии, в целом подобная тенденция соот-

ветствовала представлениям о большей эффективно-

сти патогенетически обоснованной терапии у пациен-

тов с функциональными нарушениями VHL.

Как известно, мутации и другие инактивирующие

события в гене VHL не являются единственным

возможным регулятором проангиогенного сигнала,

реализуемого через данный сигнальный путь. При нор-

мально функционирующем гене стимуляция ангио-

генеза также возможна вследствие гиперпродукции

транскрипционного фактора HIF-1/2α. Уровень дан-

ного фактора внутри клетки при сПКР может регу-

лироваться не только на посттрансляционной (после

синтеза) стадии с помощью pVHL, но и за счет гипер-

активации сигнального пути PI3K-AKT-mTOR, непо-

средственно стимулирующего биосинтез HIF-α в из-

быточном количестве. Видимо, поэтому назначение

ингибиторов VEGF/VEGFR может иметь успех даже

при отсутствии мутации VHL.

Данная гипотеза подтверждается результатами

клинического исследования, в котором у больных

ПКР in vivo изучалась связь между мутациями VHL,

гиперэкспрессией HIF и VEGF, измеряемых ИГХ-

методом и методом Вестерн-блоттинга [10]. Несмо-

тря на то что между этими показателями существо-

вала прямая корреляционная зависимость, в 14 %

случаев гиперэкспрессия HIF-1 в ядрах опухолевых

клеток наблюдалась без мутации VHL, что свиде-

тельствует о существовании альтернативных меха-

низмов регулирования концентрации HIF. Таким

образом, внутриклеточный уровень HIF как ключе-

вого элемента сигнального пути, отвечающего за не-

оангиогенез, может также служить дополнительным

или самостоятельным прогностическим маркером.

По немногочисленным данным литературы, при ис-

пользовании ИГХ-метода для оценки уровня экс-

прессии HIF гиперэкспрессия указанного фактора

ассоциировалась с неблагоприятным прогнозом

у больных диссеминированными формами ПКР

[17]. То же самое наблюдается при раке шейки мат-

ки и при раке молочной железы, где повышение

внутриклеточного уровня HIF служит фактором не-

благоприятного прогноза, несмотря на отсутствие

мутации в гене VHL. Вероятно, гиперпродукция

данного фактора позволяет приобрести опухолевым

клеткам в процессе деления более агрессивный фе-

нотип и резистентность к лекарственной терапии,

поскольку они легче адаптируются к условиям ги-

поксии [18,19]. К сожалению, нами не была обнару-

жена экспрессия HIF-1α в ни в ядрах, ни в цито-

плазме опухолевых клеток. Используя антитела

клона H1α67, мы смогли только выявить неоангио-

генез в области фронта инвазии опухоли. Выявлен-

ные различия с данными литературы, вероятно, от-

ражают различия в методологических подходах

к изучению экспрессии с помощью H1α67.

Еще одним недостатком данного анализа является

использование для генетического исследования опу-

холевого материала, полученного преимущественно

из первичной опухоли на различных стадиях заболе-

вания. Мы не смогли найти в доступных литературных

источниках анализа, в котором бы изучалась частота

встречаемости инактивирующих событий в гене VHL

в метастазах ПКР. В нашей серии наблюдений

у 2 больных состояние данного гена оценивалось

в опухолевой ткани из удаленных метастазов.

Ни в одном из этих случае не было выявлено инакти-

вирующих нарушений. Возможно, что состояние пер-

вичной опухоли не в полной мере отражает характер

генетических нарушений в метастазах.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

56

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Тем не менее бесспорное преимущество данного

исследования заключается в анализе генетических на-

рушений в относительно однородной выборке боль-

ных с точки зрения степени распространенности опу-

холевого процесса — у всех пациентов терапия

проводилась с момента диагностирования отдаленных

метастазов. Результаты исследования указывают, что

нарушения в гене VHL инактивирующего характера

в данной серии наблюдений не являлись факторами,

достоверно прогнозирующими течение заболевания

на этапе его диссеминации, и критерием, определяю-

щим эффективность как иммунотерапии, так и тар-

гетной антиангиогенной терапии.

Очевидно, процессы регуляции уровня ростовых

факторов, ответственных за ангиогенез и пролифера-

тивную активность клеток, многообразны и не сводят-

ся к функционированию единственного сигнального

пути (AKT/mTOR/HIF/VEGF, PDGF), которому уде-

ляется в настоящее время больше всего внимания.

Например, уровень экспрессии опухолью VEGF может

также регулироваться с помощью других сигнальных

систем, в том числе зависеть от состояния гена ТР53

или изменения внутриклеточного уровня оксида ни-

трата, т. е. существуют альтернативные VHL/HIF-

независимые механизмы регулирования концентрации

VEGF и неоангиогенеза в целом [10]. На это косвенно

указывает эффективность анти-VEGF/VEGFR-

терапии при других видах опухолей — рака печени,

рака толстой кишки, которые в меньшей степени ас-

социированы с дисфункцией HIF и/или мутацией в ге-

не VHL [20−22]. Более того, характер молекулярных

нарушений при ПКР не ограничивается одной или

несколькими генетическими поломками, например,

как при гастроинтестинальных стромальных опухолях,

а подразумевает наличие альтернативных сигнальных

путей, регулирующих пролиферативную активность

и процессы ангиогенеза [10, 20−22]. По этому вряд ли

можно ожидать, что какое-либо одно молекулярно-

генетическое нарушение при ПКР будет единственным

фактором, прогнозирующим течение данного заболе-

вания, или служить маркером, предсказывающим эф-

фективность того или иного лекарственного подхода.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Михайленко Д.С., Григорьева М.В.,

Землякова В.В. и др. Молекулярно-

генетические нарушения в гене VHL

и метилирование некоторых генов су-

прессоров в спорадических светлоклеточ-

ных карциномах почки. Онкоурология

2010;(2):32−6.

2. Bukowski R.M. Natural history and therapy

of metastatic renal cell carcinoma. The role

of interleukin-2. Cancer 1997;80:1198−220.

3. Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M.

et al. Von Hippel-Lindau disease. Lancet

2003;361:2059–67.

4. Latif F., Tory K., Gnarra J. et al.

Identification of the von Hippel-Lindau

disease tumor suppressor gene. Science

1993;260:1317–20.

5. Iliopoulos O., Levy A.P., Jiang C. et al.

Negative regulation of hypoxia-inducible

genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc

Natl Acad Sci USA 1996;93:10595–9.

6. Foster K., Prowse A., van den Berg A. et al.

Somatic mutations of the von Hippel-Lindau

disease tumour suppressor gene in non-

familial clear cell renal carcinoma. Hum Mol

Genet 1994;3:2169–73.

7. Gnarra J.R., Tory K., Weng Y. et al.

Mutations of the VHL tumour suppressor gene

in renal carcinoma. Nat Genet 1994;7:85–90.

8. Shuin T., Kondo K., Torigoe S. et al.

Frequent somatic mutations and loss

of heterozygosity of the von Hippel-Lindau

tumor suppressor gene in primary human

renal cell carcinomas. Cancer Res

1994;54:2852–5.

9. Kondo K., Yao M., Yoshida M. et al.

Comprehensive mutational analysis of the

VHL gene in sporadic renal cell carcinoma:

relationship to clinicopathological parameters.

Genes Chromosomes Cancer 2002;34:58–68.

10. Nuan X., Rian C., Messing E.et al.

Overproduction of vascular endkthelial growth

factor related to VHL tumor supressor gene

mutations and hypoxia-unducible factor-1a

expression in renall cell carcinoma. J Urology

2003;170:588−92.

11. Yao M., Yoshida M., Kishida T. et al. VHL

tumor suppressor gene alterations associated

with good prognosis in sporadic clear-cell

renal carcinoma. J Natl Cancer Inst

2002;94:1569–75.

12. Patard J.J., Fergelot P., Karakiewicz P.I.

et al. Low CAIX expression and absence

of VHL gene mutation are associated with

tumor aggressiveness and poor survival of clear

cell renal cell carcinoma. Int J Cancer

2008;123:395–400.

13. Smits K.M., Schouten L.J., van Dijk B.A.

et al. Genetic and epigenetic alterations in the

von hippel-lindau gene: the infl uence on renal

cancer prognosis. Clin Cancer Res

2008;14:782–7.

14. Schraml P., Struckmann K., Hatz F. et al.

VHL mutations and their correlation with

tumour cell proliferation, microvessel density,

and patient prognosis in clear cell renal cell

carcinoma. J Pathol 2002;196:186–93.

15. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. et al.

Clinical response to therapy targeted

at vascular endothelial growth factor in

metastatic renal cell carcinoma: impact

of patient characteristics and Von Hippel-

Lindau gene status. BJU Int 2006;98:756–62.

16. Choueiri T.K., Vaziri S.A., Jaeger E. et al.

Von Hippel-Lindau gene status and response

to vascular endothelial growth factor targeted

therapy for metastatic clear cell renal cell

carcinoma. J Urol 2008;180:860–5; discussion

865–6.

17. Klatte T., Seligson D.B., Riggs S.B. et al.

Hypoxia-inducible factor 1 alpha in clear cell

renal cell carcinoma. Clin Cancer Res

2007;13(24):7388–93.

18. Birner P., Schindl M., Obermair A.,

Plank C. et al. Overexpression of hypoxia-

inducible factor 1a is a marker for an

unfavourable prognosis in early-stage invasive

cervical cancer. Cancer Res 2000;60:4693– 6.

19. Schindl M., Schoppmann S.F.,

Samonigg H. et al. Overexpression of hypoxia-

inducible factor 1a is associated with an

unfavourable prognosis in lymph node-positive

breast cancer. Clin Cancer Res 2002;8:1831–7.

20. Miller K., Wang M., Gralow J. et al.

Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel

alone for metastatic breast cancer. N Engl

J Med 2007;357:2666–76.

21. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W.

et al. Bevacizumab plus irinotecan,

fluorouracil, and leucovorin for metasta tic

colorectal cancer. N Engl J Med

2004;350:2335–42.

22. Lovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al.

Sorafenib in advanced hepatocellular

carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378–90.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

57

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Взгляд химиотерапевта на «Роль адъювантной гамма-терапии

в лечении рака почки»

Д.А. НосовРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Дмитрий Александрович Носов nosov@mail.ru

Одноименная статья [1], опубликованная в недав-

нем номере журнала, не может не вызывать научного

и практического интереса не только у хирургов-онко-

урологов, но и тех клиницистов, которые активно за-

нимаются лекарственным лечением больных почечно-

клеточным раком (ПКР). По этой причине я взял

на себя смелость прокомментировать некоторые поло-

жения этой статьи.

Как известно, лишь в 1–3 % случаев после ради-

кального хирургического удаления первичной опухоли

у больных ПКР выявляются изолированные местные

рецидивы, в отношении которых наиболее эффектив-

ный метод лечения — это попытка их повторного ра-

дикального удаления [2–4]. В то же время приблизи-

тельно у 30 % пациентов с локальными стадиями ПКР

в различные сроки после ранее выполненной радикаль-

ной нефрэктомии (РНЭ) развиваются отдаленные ме-

тастазы. По различным данным, представленным еще

20–30 лет назад, у 10–14 % больных вместе с отдален-

ными метастазами одновременно могут диагностиро-

ваться местные рецидивы, которые способны ухудшать

прогноз пациентов на этапе диссеминации процесса

[5–8]. Поэтому внедрение простых и воспроизводимых

в клинической практике лечебных методик, способ-

ствующих снижению частоты местных рецидивов,

представляется весьма актуальной задачей, особенно в

подгруппе больных, у которых риск развития подобных

рецидивов наиболее высок. Авторами статьи предлага-

ется одна из таких методик.

Несмотря на то что при данном заболевании опи-

сываются единичные казуистические случаи регрес-

сии как рецидивных, так и других метастатических

опухолевых образований под воздействием лучевой

терапии, которая в основном используется с паллиа-

тивной целью у пациентов с костными метастазами,

ПКР по-прежнему продолжает считаться новообразо-

ванием, резистентным к данному методу лечения [9,

10]. Поэтому идея авторов повысить эффективность

лучевой терапии за счет гиперфракционирования оча-

говой дозы с одновременным использованием радио-

модификатора (5-фторурацила (5-ФУ) + лейковорин)

заслуживает особого внимания и отдельной дискус-

сии, которая могла бы в той или иной степени обо-

сновать целесообразность дальнейшего клинического

изучения данной методики. Несмотря на то что авторы

в статье не уделили этому достаточного внимания, хо-

телось бы здесь избежать рассуждений на данную тему,

поскольку, как нам кажется, важнее остановиться на

методологических аспектах представленного в статье

анализа результатов адъювантного лечения.

Авторы оценивают результаты хирургического ле-

чения больных ПКР стадии рT1–4N0–2M0. Сравне-

ние проводится между контрольной (n = 212) и основ-

ной (n = 223) группами, наблюдение за которыми

разделено на 2 периода — 1998–2003 и 2000–2008 гг.

соответственно. Пациенты контрольной группы после

выполнения им РНЭ находились под динамическим

наблюдением, в то время как в отношении больных

основной группы была использована адъювантная лу-

чевая терапия. В соответствии с представленными ре-

зультатами адъювантная терапия достоверно снижала

частоту местных рецидивов у пациентов со стадией

T1N0M0 (G2 4

) на 12 % (с 15,7 до 3,7; p < 0,05), не ока-

зывая при этом существенного влияния на частоту по-

явления отдаленных метастазов. В то же время сниже-

ние частоты местных рецидивов сопровождалось

улучшением показателей общей выживаемости (ОВ)

больных со стадией T1N0M0 и увеличением медианы

ОВ с 47 до 58 мес (p < 0,05). Причем наибольшая раз-

ница отмечалась в показателях 5-летней выживаемо-

сти (57 и 76 % соответственно).

На первый взгляд, авторы делают вполне обосно-

ванный вывод о целесообразности применения «адъю-

вантного пособия в виде ДГТ в режиме ускоренного

фракционирования в сочетании с еженедельными

внут ривенными инфузиями небольших доз 5-ФУ

и лейковорина при локализованных процессах, отяго-

щенных низкой степенью дифференцировки». Но

прежде чем другие клиницисты начали бы использо-

вать данную методику в практике, необходимо более

детально разобраться в методологии представленного

анализа, чтобы понять, какие другие факторы, поми-

мо адъювантной терапии, могли оказать непосред-

ственное влияние на результаты хирургического лече-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

58

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ния и в какой степени они учитывались авторами при

проведении анализа. Считаю необходимым остано-

виться на основных моментах, которые вызывают наи-

большее сомнение в правильности анализа.

Во-первых, в связи с тем, что в статье не приво-

дится ссылка на используемую статистическую мето-

дику, не совсем понятна логика авторов, в соответ-

ствии с которой они сразу выделили группу больных

(n = 151) со стадией T1N0M0 и дифференцировкой

G2–4

и при этом полностью исключили из анализа 34

пациента со стадией T2N0M0 (G1–4

).

Во-вторых, известно, что одним из независимых не-

гативных прогностических факторов при ПКР, повы-

шающих риск развития рецидива заболевания (местный

рецидив или метастазы) после радикальной операции,

является размер первичной опухоли. Даже в такой от-

носительно гомогенной популяции больных стадией

T1N0M0 увеличение размера первичного образования

ассоциируется с повышением риска рецидивирования

и метастазирования [11–13]. По данным Delahunt (2002),

частота метастазирования возрастает с 14 до 28 % при

увеличении размера первичной опухоли с 4 до 7 см.

Именно поэтому была пересмотрена классификация

TNM 1997 г. и T1 стадия была разделена на T1a (< 4 см)

и T1b (4–7 см). Возможно, что неудовлетворительные

результаты хирургического лечения в контрольной груп-

пе связаны именно с преобладанием в ней больных

со стадией T1b. Учитывая, что в данную группу включа-

лись больные, которым была выполнена нефрэктомия

в период с 1998 по 2003 г., можно предполагать наличие

у них опухоли большего размера в связи с меньшими

диагностическими возможностями, характерными для

того периода времени.

В-третьих, авторами не приводятся данные о сред-

ней продолжительности наблюдения за больными

в обеих группах, у которых после выполнения РНЭ

не было зарегистрировано прогрессирования. Хорошо

известно, что одновременно с увеличением сроков на-

блюдения за больными увеличивается частота реги-

стрируемых рецидивов. Соответственно, если боль-

ным контрольной группы лечение проводилось

в более ранний период (1998–2003 гг.), то можно пред-

положить, что и медиана времени наблюдения за ними

будет выше, чем в основной группе (2003–2008 гг.).

В-четвертых, в статье не упоминаются особенно-

сти хирургического вмешательства (хирургический

доступ, ревизия, качество, объем) у пациентов кон-

трольной и основной группы. Автору настоящего

письма как химиотерапевту сложно судить о том, ка-

кое значение с точки зрения снижения частоты мест-

ных рецидивов имеют особенности хирургической

техники [2]. Но, вероятнее всего, немалое, если авторы

обсуждаемой статьи отдельно упоминают, что 35 %

больных в обеих группах подверглись радикальному

хирургическому лечению в неспециализированных

лечебных учреждениях. Даже в рамках одного специ-

ализированного лечебного учреждения хирургическая

методика может эволюционировать в течение 5–10 лет

и также существенным образом отразиться на резуль-

татах лечения.

Другой немаловажный аспект, который настора-

живает и наводит на размышления, — относительно

высокая частота развития локальных рецидивов

(15,7 %) у пациентов со стадией T1N0M0 в контроль-

ной группе. По данным одного из крупных метаана-

лизов 2002 г., который позднее лег в основу стратифи-

кации 804 больных ПКР в группы риска, вероятность

появления локальных рецидивов (в сочетании или без

отдаленных метастазов) в течение 5 лет после РНЭ

у пациентов группы промежуточнго риска (T1–3N0M,

G1–4

) составила всего 3,7 % без какой-либо адъювант-

ной терапии [14]. Столь существенная разница в по-

казателях (15,7 % против 3,7 %) прежде всего может

объясняться хирургическим этапом лечения.

Не могу не затронуть еще один методологический

момент, а именно вывод авторов о том, что «при

местно-распространенном процессе адъювантная хи-

миолучевая терапия способствует увеличению продол-

жительности жизни больных в течение первых 2 лет».

Хотелось бы понять метод оценки показателей ОВ

в данном ретроспективном исследовании, когда раз-

личия в 2-летней выживаемости между группами до-

стигают статистической значимости (53,7 % против

69,7 %; p < 0,05), а медиана продолжительности жиз-

ни — нет (33 мес против 40 мес). Даже если это дей-

ствительно так, то желательно услышать рассуждения

авторов о причине данного феномена, поскольку ими

не приводится никаких сведений о частоте развития

местных рецидивов и/или отдаленных метастазов

в этой подгруппе больных.

В данном письме отмечены только наиболее суще-

ственные моменты, без полного понимания которых

не только невозможно делать какие-либо однозначные

выводы, но даже строить предположения об эффек-

тивности описываемой авторами методики.

Лечение локализованного и метастатического рака

почки продолжает стремительно развиваться — осваи-

вается новая хирургическая техника, успешно выполня-

ются тромбэктомии при местно-распространенных

стадиях, изучаются в ходе клинических исследований

новые лекарственные препараты и т. д. И пациентам,

и врачам предстоит пройти очень сложный и интерес-

ный путь. Вот почему очень важно «не заблудиться»

в начале этого пути, а двигаться в правильном направ-

лении, опираясь при этом на результаты хорошо спла-

нированных исследований с соответствующей научной

гипотезой, методологически верным анализом и обо-

снованными выводами.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

59

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Л И Т Е Р А Т У Р А1. Джабаров Ф.М., Шевченко А.Н.,

Розенко Л.Я. Роль адьювантной гамма-

терапии в лечении рака почки.

Онкоурология, 2011:16–9.

2. Давыдов М.И., Матвеев В.Б. Хирургиче-

ское лечение локорегионарного рецидива

рака почки после нефрэктомии. Клиниче-

ская онкоурология. М., 2003; с. 151–158.

3. Finney R. An evaluation of postoperative

radiotherapy in hypernephroma treatment-α

clinical trial. Cancer 1973;32:1332–40.

4. Rafla S. Renal cell carcinoma: natural

history and results of treatment. Cancer

1970;25:26–40.

5. DeKernion J.B., Ramming K.P., Smith R.B.

The natural history of metastatic renal cell

carcinoma: a computer analysis. J Urol

1978;120:148–52.

6. Alter A.J., Uehling D.T., Zwiebel W.J.

Computed tomography of the retroperitoneum

following nephrectomy. Radiology

1979;133:663–8.

7. Parienty R.A., Pradel J., Richard F. et al.

Local recurrence after nephrectomy for

primary renal cancer. Prog Clin Biol Res

1984;100:409.

8. Itano N.B., Blute M.L., Spotts B. et al.

Outcome of isolated renal cell carcinoma fossa

recurrence after nephrectomy. J Urol

2000;164:322.

9. Cho J., Kim G.E., Rha K.H. et al.

Hypofractionated high-dose intensity-

modulated radiotherapy (60 Gy at 2.5 Gy per

fraction) for recurrent renal cell carcinoma:

a case report. Korean Med Sci 2008;

23(4): 740–3.

10. Gez E., Libes M., Bar-Deroma R. et al.

Postoperative irradiation in localized renal cell

carcinoma: the Rambam Medical Center

experience. Tumori 2002;88(6):500–2.

11. Delahunt B., Kittelson J.M., McCredie M.R.

et al. Prognostic importance of tumor size for

localized conventional (clear cell) renal cell

carcinoma: assessment of TNM T1 and T2 tumor

categories and comparison with other prognostic

parameters. Cancer 2002;94(3):658–64.

12. Lau W.K., Cheville J.C., Blute M.L. et al.

Prognostic features of pathologic stage T1 renal

cell carcinoma after radical nephrectomy.

Urology 2002;59(4):532–7.

13. Di Silverio F., Casale P., Colella D. et al.

Independent value of tumor size and DNA

ploidy for the prediction of disease progression

in patients with organconfined renal cell

carcinoma. Cancer 2000;88(4):835–43.

14. Zisman A., Pantuck A., Wieder J. et al.

Risk group assessment and clinical outcome

algorithm to predict the natural history

of patients with surgically resected renal cell

carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:4559–66.

Анализ экспрессии генов — потенциальных мишеней при системной терапии рака почки

М.В. Петерс, Н.В. Апанович, В.Б. Матвеев, А.В. КарпухинРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Мария Витальевна Петерс omega0803@mail.ru

Введение. Одной из возможных причин низкой эффективности таргетной терапии у больных раком почки (РП) является гете-

рогенность опухолей, заключающаяся в разных генотипических нарушениях. В результате опухоли одинакового гистологическо-

го типа по-разному реагируют на лекарственную терапию.

Материалы и методы. На основании данных сформирована панель генов, связанных с развитием светлоклеточного РП, и прове-

дено исследование профилей их экспрессии у 10 больных РП. Из свежезамороженных образцов нормальной и опухолевой ткани,

полученной при операции, тотальную РНК выделяли при помощи набора для выделения РНК Yellow Solve («Клоноген», Санкт-

Петербург). Концентрацию выделенной РНК определяли спектрофотометрически при помощи NanoDrop ND-1000 UV/VIS

NanoDrop Technologies USA.

Обратную транскрипцию проводили с использованием в качестве затравки случайных гексамеров и набора для обратной транс-

крипции ImProm-IIIM Reverse Transcription (Promega, CША). Количественное определение экспрессии генов осуществляли с ис-

пользованием полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) на приборе Step One Plus фирмы Applied Biosystems

(США). Каждое измерение проводили трехкратно. Измененной в опухоли считали экспрессию гена, отличающуюся в 2 и более

раза, что превосходит предел случайных колебаний результатов измерений, не превышающий 50 %.

Результаты. Наиболее часто повышенный уровень экспрессии при РП из 10 исследованных генов наблюдался в генах VEGFR1,

VEGFR2 и VEGF. Повышенная экспрессия хотя бы 2 из указанных генов наблюдалась во всех исследованных случаях, в 50 % случа-

ев были активированы все 3 указанных гена. Обнаружено частое понижение экспрессии гена PDGFRα.

Уровень экспрессии наиболее выраженно отличался в опухоли по отношению к здоровой ткани в генах VEGFR1 и PDGFRα. Самый

низкий уровень экспрессия гена PDGFRα (в 500 раз ниже нормы) соответствовал наименьшему изменению экспрессии гена VEGFR1

в опухоли по сравнению со здоровой тканью. Неизмененный уровень экспрессия гена PDGFRα соответствовал увеличенному при-

мерно в 80 раз уровню экспрессии гена VEGFR1 в опухоли. В половине случаев была повышена экспрессия гена EGFR. В 2 случаях

была повышена экспрессия гена AXL, что может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе течения заболевания. Повы-

шенная экспрессия mTOR была отмечена только у 2 из 10 наших пациентов.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

60

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Выводы. Результаты анализа профилей экспрессии генов могут быть использованы в качестве прогностических маркеров от-

вета на терапию, указывая на потенциальные мишени терапевтического воздействия, а также использоваться для персонали-

зации проводимого лечения, что, возможно, позволит повысить эффективность проводимой терапии.

Ключевые слова: рак почки, факторы эффективности таргетной терапии, антиангиогенная терапия метастатического почечно-

клеточного рака, экспрессия генов VEGFR1, 2, 3, PDGFRα, β, PI3K, PTEN, AXL, mTOR, EGFR

Analysis of expression of genes, the potential targets for systemic therapy for kidney cancer

M.V. Peters, N.V. Apanovich, V.B. Matveev, A.V. KarpukhinN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Background. Tumor heterogeneity lying in different genotype disorders is one of the possible reasons for the low efficiency of targeted therapy

in patients with kidney cancer (KC). As a result, tumors of the same histological type respond differently to drug therapy.

Materials and methods. Based on the available data, the authors formed a panel of genes associated with the development of clear cell KC

and studied their expression profiles in 10 patients with this disease. Fresh-frozen intact and tumor tissue samples from surgical procedures

were used to isolate total RNA, by applying a Yellow Solve kit (Clonogen, Saint Petersburg). The concentrations of the RNA isolated were

spectrometrically determined by NanoDrop ND-1000 UV/VIS NanoDrop Technologies, USA.

Reverse transcription was performed using random hexamer primers and an ImProm-IIIM Reverse Transcription kit (Promega, USA). Gene

expressions were quantified using real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) on a StepOne Plus device (Applied Biosystems, USA).

Each measurement was made three times. An altered tumor was employed to calculate gene expression that differed by 2 times or more,

which was not 50% greater than the limit of random fluctuations in measurements.

Results. Out of 10 genes under study, VEGFR1, VEGFR2, and VEGF were observed to have the most commonly found increased expression

in kidney cancer. The higher expression in at least 2 of the above genes was seen in all of the cases examined; all the three genes were acti-

vated in 50% of cases. There was frequently a reduction in PDGFRα gene expression.

The expression in the VEGFR1 and PDGFRα genes in the tumor differed most markedly from that in the intact one. The lowest expression

(500-fold less than the normal value) of the PDGFRα gene corresponded to the least change in VEGFR1 gene expression in the tumor versus

the intact tissue. The unchanged expression in the PDGFRα gene was appropriate to nearly 80-fold increases in VEGFR1 gene expression in

the tumor. There was higher EGFR gene expression in half of tumor cases. AXL gene expression was increased in 2 cases, which may suggest

the poor prognosis of the disease. Higher mTOR expression was noted in only 2 of our 10 patients.

Conclusion. The results of analyzing the expression profiles may be used as markers for predicting a response to therapy, by indicating poten-

tial targets for therapeutic exposure, and for personalizing the treatment performed, which will possibly enhance its efficiency.

Key words: kidney cancer; factors of the effectiveness of targeted therapy; antiangiogenic therapy for metastatic renal cell carcinoma; ex-

pression of VEGFR1, 2, 3, PDGFRα, β, PI3K, PTEN, AXL, mTOR, EGFR genes

ВведениеОдна из главных проблем терапевтического лече-

ния рака — недостаточная эффективность лекарствен-

ных средств и их значительное побочное воздействие

вследствие низкой избирательности существующей

химиотерапии. Низкая эффективность терапии обу-

словлена также гетерогенностью злокачественных

опухолей даже одной локализации, заключающейся

в разных генотипических нарушениях. В результате

раковые опухоли одинакового типа и происхождения

по-разному реагируют на лекарственную терапию.

Метастатический почечно-клеточный рак (мПКР) —

довольно устойчивый к цитотоксической химиотерапии,

ответ на которую не превышает 10 % [1]. Иммунотерапия

на основе интерферона альфа (ИФН-α) приводит к отве-

ту в 10−20 % случаев и продолжается в среднем 3−16 мес.

Иммунотерапия с внутривенным вливанием высоких

доз интерлейкина-2 (ИЛ-2) показала длительный пол-

ный ответ приблизительно в 6 % случаев, хотя такое ле-

чение связано с существенной токсичностью [2].

Развитие молекулярной системной (таргетной) тера-

пии позволило улучшить результаты лечения больных

метастатическим раком почки (РП). Действие таргетных

препаратов основано на блокировании функции гена-

мишени, являющегося существенным звеном в опухоле-

вом росте. Однако гетерогенная на молекулярном уровне

природа раковых опухолей оказывает влияние на эффек-

тивность и таргетной терапии. Это обусловлено актива-

цией разных генов-мишеней в опухолях больных. По этой

причине применение определенного таргетного препара-

та будет давать положительный эффект только у больных,

в опухоли которых активирован ген, являющийся мише-

нью данного противо опухолевого препарата. Для боль-

ных, развитие опухоли которых обусловлено действием

других генов, этот препарат не эффективен. Рассмотрен-

ное обстоятельство указывает на необходимость выявле-

ния функциональных характеристик генов — потенци-

альных мишеней таргетных средств для назначения

оптимальной терапии (индивидуализация лечения).

В настоящей работе проведен анализ данных по ге-

нам, связанным с развитием РП, и предложена возмож-

ность их использования в качестве потенциальных

мишеней терапевтического воздействия или маркеров

ответа на проводимое лечение. Сформирована соответ-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

61

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ствующая панель генов и проведено исследование про-

филей их экспрессии у 10 больных светлоклеточным РП.

Материалы и методыИз свежезамороженных образцов нормальной

и опухолевой ткани, полученной при операции, то-

тальную РНК выделяли при помощи набора

для выделения РНК Yellow Solve (Клоноген, Санкт-

Петербург). Чистоту и качество выделения контроли-

ровали с помощью электрофореза в 3 % агарозном

геле. Качественными считали образцы РНК, демон-

стрирующие четкие полосы 18S и 28S РНК, без детек-

тируемой электрофоретически примеси ДНК.

Концентрацию выделенной РНК определяли спектро-

фотометрически при помощи NanoDrop ND-1000 UV/

VIS NanoDrop Technologies USA.

Обратную транскрипцию проводили с использо-

ванием в качестве затравки случайных гексамеров

и набора для обратной транскрипции ImProm-IIIM

Reverse Transcription (Promega, CША).

Количественное определение экспрессии генов осу-

ществляли с использованием полимеразной цепной

реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) на приборе Step

One Plus фирмы Applied Biosystems (США). Каждое из-

мерение проводили трехкратно. Измененной в опухоли

считали экспрессию гена, отличающуюся в 2 и более

раза, что превосходит предел случайных колебаний ре-

зультатов измерений, не превышающий 50 %.

РезультатыНа основании существующих данных была сформи-

рована панель генов, связанных с развитием РП (табл. 1).

Критериями для выбора генов служили значимость генов

для развития РП, их присутствие в патогенетической

цепочке функциональных нарушений и наличие уже

существующих таргетных препаратов к этим генам.

Профили экспрессии сформированной панели

генов, определенные с использованием ПЦР-РВ ото-

бражены в виде нижеприведенных диаграмм. Были

получены сравнительные (в опухолевой и здоровой

ткани) профили экспрессии генов для 10 больных.

На рис. 1 приведен пример анализа экспрессии

генов разработанной панели для РП у больного N.

Как видно из результатов, отображенных на рис. 1,

у данного больного в опухоли РП наиболее активиро-

ваны гены VEGFR1, VEGFR2 и VEGF121, связанные

с ангиогенезом. Повышенная экспрессия гена PTEN

свидетельствует о противодействии активации сиг-

нального пути PI3K/Akt/mTOR, что подтверждается

отсутствием активации гена mTOR.

На рис. 2 приведен другой пример уровней экс-

прессии ряда генов исследованной панели в опухоли

больного Ф. с РП по отношению к уровню экспрессии

в нормальной ткани почки этого же больного. В дан-

ном случае также наблюдается повышенная экспрес-

сия трех генов ангиогенеза, но в иных пропорциях.

Существенной отличительной чертой этой опухоли

является активация гена EGFR (см. рис. 2).

На рис. 3 даны дополнительные примеры профи-

лей экспрессии генов в образцах РП относительно

нормальной ткани.

Наиболее часто повышенный уровень экспрессии

при РП из 10 исследованных генов наблюдался в генах

VEGFR1, VEGFR2 и VEGF. Повышенная экспрессия хотя

Таблица 1. Гены-мишени и модификаторы их функции

при лечении РП

Ген Лекарственное средство Гены-модификаторы

VEGF Бевацизумаб (Авастин) Axl, VHL

VEGFR1 Сунитиниб

Неостат−

VEGFR2 Сунитиниб

Сорафениб−

PDGFRα Сунитиниб −

PDGFRβ Сорафениб

Сунитиниб

Иматиниб (Гливек)

−

m-TOR Эверолимус

Темсиролимус

Сиролимус

PTEN, PI3K

EGFR Эрлотиниб

Гефитиниб (Иресса)

Лапатиниб

mTOR

– 10

10

0

30

20

40

50

60

70

80

90

77,4

1

82,2

2

5,2

3

1,2

4

1,3

5

1,7

6

4,1

7

2

8

–1,3

9

1,5

10

Рис. 1. Диаграмма уровней экспрессии ряда генов в опухоли РП отно-

сительно экспрессии в нормальной ткани почки.

На рис. 1 — 3: По оси абсцисс даны: 1 — ген VEGFR1, 2 — ген VEGFR2,

3 — ген VEGF121, 4 — ген PDGFRα, 5 — ген PDGFRβ, 6 — ген PI3K, 7 —

PTEN, 8 — AXL, 9 — mTOR, 10 — EGFR; по оси ординат — отношение

уровней экспрессии указанных генов в опухоли и в нормальной ткани.

Отрицательные значения даны для наглядности и отражают меньшие

значения экспрессии в опухоли по сравнению с нормальной тканью

О Н К О У Р О Л О Г И Я

62

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

бы 2 из указанных генов наблюдалась во всех исследо-

ванных случаях, в половине случаев были активированы

все 3 указанных гена. Обнаружено частое понижение

экспрессии гена PDGFRα.

Уровень экспрессии наиболее выраженно (на 1−2

порядка величины) отличался в опухоли по отношению

к здоровой ткани в генах VEGFR1 и PDGFRα. Причем

самый низкий уровень экспрессия гена PDGFRα (в 500

раз ниже нормы) соответствовал наименьшему измене-

нию экспрессии гена VEGFR1 в опухоли по сравнению

со здоровой тканью. И наоборот, неизмененный уровень

экспрессия гена PDGFRα соответствовал увеличенному

примерно в 80 раз уровню экспрессии гена VEGFR1

в опухоли. В половине случаев была повышена экспрес-

сия гена EGFR. В 2 случаях была повышена экспрессия

гена AXL, что может свидетельствовать о неблагоприят-

ном прогнозе течения заболевания. Повышенная экс-

прессия mTOR была отмечена только у 2 из 10 наших

пациентов.

ОбсуждениеГистологически выделяют 3 главных подтипа ПКР:

светлоклеточный (80−90 % случаев), папиллярный

(10−15 %) и хромофобный (4−5 %). Наиболее изучены

пути патогенеза светлоклеточного РП.

Инактивация гена VHL — наиболее частый случай

как наследственного, так и спорадического светлокле-

точного РП (см. рис. 1). У 2 % больных РП служит одним

из проявлений наследственного синдрома von Hippel—

Lаndau (VHL) — аутосомно-доминантного заболевания,

обусловленного инактивацией одноименного супрессор-

ного гена (3р25) вследствие его эмбриональной мутации.

При ПКР также наблюдается инактивация гена VHL

вследствие соматических мутаций или метилирования

гена. Белковый продукт гена VHL в нормальных услови-

ях регулирует уровень HIF (hypoxia inducible factor — фак-

тор, индуцируемый гипоксией), связываясь с последним

и инактивируя его. В результате инактивации VHL повы-

шается активность HIF, вследствие чего увеличивается

экспрессия ряда генов, связанных с гипоксией, напри-

мер, VEGF, PDGFRβ, и активируются многие сигнальные

пути, например, PI3K (phosphoinositide-3-kinase) / Akt

(protein kinase B) / mТOR (mammalian target of rapamycin)

и Ras (ras signal transduction protein) / Raf (protein encoded

by the murine leukemia viral oncogene homolog) / MEK (mi-

togen-activated protein kinase) / ERK (extracellular signal-

regulated kinase) [3, 4]. Передача сигнала через mTOR

присутствует в большинстве случаев светлоклеточного

РП. В дополнение к эффектам опухолевой пролифера-

ции, ангиогенезу и апоптозу активация mTOR может

также потенцировать деятельность HIF. Схема сигналь-

ных путей, участвующих в онкогенезе РП, представлена

на рис. 4 [5].

Наиболее часто повышенный уровень экспрессии

при РП наблюдается в генах VEGFR1, VEGFR2 и VEGF,

– 20

– 15

– 10

– 5

0

5

107,3

1

1,9

2

2,3

3

–16,7

4

–1,7

5

–1,1

6

–1,4

7

1,6

8

–3,3

9

–1,7

10

– 600

– 500

– 400

– 300

– 200

– 100

0

100

1,1

1

2,1

2

6,7

3

–500

4

1,3

5

1,1

6

–1,7

7

2,5

8

–1,4

9

3,6

10Рис. 3. Уровни экспрессии ряда генов в злокачественной опухоли почки

относительно экспрессии в нормальной ткани почки

– 10

– 5

0

5

10

15

20

4,8

1

18,7

2

9,2

3

–5,3

4

1,4

5

–1,4

6

–2,5

7

–2

8

–3,3

9

2,3

10

Рис. 2. Уровни экспрессии ряда генов в опухоли РП относительно

экспрессии в нормальной ткани почки

О Н К О У Р О Л О Г И Я

63

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

что указывает на необходимость блокирования генов,

связанных с процессами ангиогенеза.

Повышенная экспрессия хотя бы 2 из указанных

генов наблюдалась во всех исследованных нами слу-

чаях и в половине случаев были активированы все 3

указанных гена. Профиль экспрессии генов нашего

пациента, избраженный на рис. 1, может говорить

о том, что для данного больного теоретически может

быть эффективна антиангиогенная таргетная терапия,

преимущественно направленная на подавление актив-

ности генов VEGFR1 и VEGFR2. Препаратами, блоки-

рующими обе данные мишени, являются ингибиторы

тирозинкиназ сунитиниб, пазопаниб и акситиниб.

Активация гена VEGF, хотя и существенно меньшая,

может указывать на потребность в комбинированной

терапии с участием бевацизумаба — моноклонального

антитела к VEGF [6].

Определенную роль в онкогенезе РП играет ген EGFR.

Экспрессия EGFR при РП встречается в 70−90 % случаев

[7]. Потеря VHL также служит причиной повышения экс-

прессии TGF-α (transforming growth factor) через HIF-2α-

зависимый механизм [1]. В нашей серии наблюдений

в половине случаев опухолей была повышена экспрессия

гена EGFR. Существенной отличительной чертой опухоли,

профиль экспрессии генов которой представлен на рис. 2,

является активация гена EGFR в сочетании с активацией

генов VEGFR1, VEGFR2 и VEGF. Гипотетически у данного

больного наиболее эффективным могла бы быть комби-

нация или последовательная терапия, составляющими

компонентами которой являются ингибиторы тирозин-

киназ, моноклональные антитела к VEGF и блокаторы

EGFR (эрлотиниб, лапатиниб).

Axl — тирозинкиназный рецептор, описанный как

митогенный фактор совместно с его лигандом Gas-6.

Потеря VHL

Увеличение

активности HIF

VEGF

Рецептор

PI3K

Akt

mTOR

Увеличение

транскрипции

Ангиогенез

Анти-EGFR

RTKs e.g. EGFR,

IGFR-1, гормоны

Ras

HDAC- или HSP90-

ингибиторы

Множественная

HIF-регуляция

генов

TGFα / EGFR

через HIF-2α

VEGF Бевацизумаб

Парамицин

Темсиролимус

Эверолимус

PTEN

Сунитиниб

Сорафениб Raf

MEK

ERK

ПролиферацияАпоптоз

Рис. 4. Схема сигнальных путей, участвующих в развитии РП [4]

О Н К О У Р О Л О Г И Я

64

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Axl — протоонкоген, экспрессирующийся во многих

тканях, вместе с Tyro3 и Mer составляет семейство TAM

тирозинкиназных рецепторов, которые имеют общий

лиганд Gas-6. Совместно эти рецепторы регулируют

многие процессы, включающие клеточную пролифера-

цию, выживание, адгезию и миграцию клеток, стабили-

зацию кровяного сгустка, воспалительные процессы,

выброс цитокинов и фагоцитоз апоптотических кле-

ток [8]. Повышенная экспрессия Axl наблюдается при

развитии рака молочной железы, немелкоклеточного

рака легкого, рака толстой кишки, щитовидной железы

и яичников. Повышенная экспрессия связана с плохой

выживаемостью пациентов. Также Axl принимает уча-

стие в регуляции ангиогенеза. В исследовании Benjamin

I. Chung и др. была статистически достоверно установ-

лена большая экспрессия Axl в образцах светлоклеточ-

ного РП по сравнению с образцами нормальной почеч-

ной ткани [8]. Среди наших пациентов у 50 % была

повышена экспрессия гена axl, что может свидетель-

ствовать о неблагоприятном прогнозе течения заболе-

вания и, возможно, требует более агрессивных видов

лекарственной терапии.

Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) —

важная мишень в таргетной терапии мПКР, хотя ме-

ханизмы его активации полностью еще не изучены.

Ингибирование mTOR приводит к ингибированию

опухоли in vitro и in vivo [5]. Сигналы через PI3K, Akt

и mTOR регулируют клеточный рост, метаболизм,

пролиферацию и адгезию. Генетические изменения

компонентов в этом пути включают мутации PI3K

и PTEN, стимулируя туморогенез и распространение

опухоли. Путь PI3K/Akt/mTOR играет важную роль

в клеточном ответе на гипоксию и истощение энер-

гии, активация этого пути при раке связана с рези-

стентностью клеток опухоли к лучевой и химиотера-

пии. Активация mTOR имеет множественные

нисходящие эффекты, включая увеличение экспрес-

сии гена HIF-α. Кроме того, у некоторых пациентов

с метастатическим РП показано снижение экспрес-

сии или потеря функции гена PTEN (phosphatase and

tensin homolog), вследствие фосфорилирования Akt,

с последующим эффектом на рост и пролиферацию

клеток, которые могут быть заблокированы действи-

ем производных рапамицина [2]. Темсиролимус —

производное сиролимуса (рапамицина), ингибирует

mTOR в PI3K/Akt-пути, контролирующего трансля-

цию специфической мРНК.

Успешные результаты были получены при ингиби-

ровании нижестоящего в этом пути компонента mTOR

при лечении больных метастатическим РП. В 1-й линии

терапии у пациентов с плохим прогнозом темсиролимус

повышал выживаемость по сравнению с интерфероно-

вой терапией [9]. Среди пациентов, у которых было от-

мечено прогрессирование заболевания на фоне терапии

сунитинибом и/или сорафенибом, пероральный инги-

битор mTOR эверолимус улучшал выживаемость без

прогрессирования по сравнению с плацебо [5,10]. Эти

результаты указывают на возможные успехи при ис-

пользовании ингибиторов PI3K, Akt и mTOR [5]. Повы-

шенная экспрессия mTOR была отмечена только у 2

из 10 наших пациентов. Данный факт, вероятно, можно

объяснить активацией сигнального пути PI3K/Akt/mTOR

преимущественно у пациентов группы плохого про-

гноза, в то время как в остальных случаях большее зна-

чение имеют другие сигнальные пути.

Таким образом, улучшенное понимание молеку-

лярной биологии метастатического РП привело к раз-

работке новых препаратов, действующих целенаправ-

ленно (таргетно) и являющихся более эффективными,

чем применявшиеся ранее цитокиновые препараты.

Используемые в настоящее время таргетные препара-

ты направлены на 3 основные мишени: сосудистый

эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитак-

тивирующий фактор роста (PDGF) и мишень рапами-

цина млекопитающих (mTOR) [1, 2].

Результаты анализа профилей экспрессии генов

могут быть использованы в качестве прогностических

маркеров ответа на терапию, указывающих на потен-

циальные мишени терапевтического воздействия,

а также для персонализации проводимого лечения,

что, возможно, позволит повысить эффективность

проводимой терапии.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Yagoda A., Petrylak D., Thompson S. Cytotoxic

chemotherapy for advanced renal cell carcinoma.

Urol Clin N Am 1993;20:303.

2. Savage P.D., Muss H.B. Renal cell cancer.

Philadelphia: Lippincott Co, 1995;

p. 373−387.

3. Gan H.K., Seruga B., Knox J.J. Targeted

therapies for renal cell carcinoma: more gains from

using them again. Urologic Oncology

2009;16:45−51.

4. Jeanny B. Aragon-Ching1 and William L.

Dahut2. Anti-angiogenesis approach to

genitourinary cancer treatment. Update Cancer

Ther 2009;3(4):182–8.

5. Kapoor A. Inhibition of mtor in kidney cancer.

Urologic Oncology 2009; 16:33−9.

6. Giuseppe Di Lorenzo, Riccardo Autorino,

Cora N. Sternberg. Metastatic Renal

Cell Carcinoma: Recent Advances in the

Targeted Therapy Era. EURURO−318.

2009. P. 13.

7. Ravaud A., Hawkins R., Gardner J.P. et al.

Lapatinib versus hormone therapy in patients

with advanced renal cell carci noma: a randomized

phase III clinical trial. J Clin Oncol 2008;

26:2285–91.

8. Gustafsson A., Martuszewska D., Johansson M.

et al. Differential Expression of Axl and Gas6 in Re-

nal Cell Carcinoma Reflecting Tumor Advancement

and Surviva. Clin Cancer Res 2009; p. 4742−9.

9. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al.

Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced

renal-cell carcinoma. New Engl J Med

2007;356:2271–81.

10. Rini B.I., Campbell S.C., Escudier B. Renal cell

carcinoma. Lancet 2009;373:1119–32.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

65

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ВведениеРак почки (РП) составляет 3 % всех случаев злока-

чественных опухолей у взрослых. В год РП в мире за-

болевают около 300 тыс. человек. Особенно высока

заболеваемость РП в некоторых странах Восточной

Европы, например в Чехии (23 на 100 тыс. населения

среди мужчин и 13 среди женщин). Кроме того,

в большинстве стран мира отмечается рост заболевае-

мости этой формой рака [1, 2].

Более 95 % всех случаев РП составляет почечно-

клеточный рак (ПКР). В свою очередь, доминирующей

формой ПКР является светлоклеточный рак почки

(сПКР), который составляет 80 % всех случаев ПКР.

Остальные 20 % ПКР представляют собой папиллярный

рак, хромофобный рак, а также другие формы ПКР [3].

ПКР в 2 раза чаще встречается у мужчин, чем

у женщин, что, скорее всего, обусловлено повышен-

ным риском РП в связи с курением. Другими факто-

рами риска служат избыточный вес, гипертония, а так-

же некоторые профессиональные факторы [3].

В России заболеваемость РП также высока и в не-

которых регионах достигает 17 случаев на 100 тыс. на-

селения среди мужчин и 10 среди женщин. В год в на-

шей стране РП заболевают 16 тыс. человек, а умирают

8 тыс. Пятилетняя выживаемость больных в большин-

стве стран мира, в том числе и в России, не превышает

50 %. Необходимость улучшения этого показателя тре-

бует разработки новых методов скрининга, ранней диа-

гностики и лечения этого заболевания [4]. В связи

с этим идентификация соответствующих опухолевых

маркеров является актуальной задачей.

Существует 2 подхода к поиску биомаркеров: геном-

ные и протеомные исследования. О важности геномных

методов говорит тот факт, что 80 % случаев сПКР связа-

но с мутациями или эпигенетическими нарушениями

гена фон Хиппеля—Линдау [3, 5, 6]. Систематическое

выявление таких нарушений может быть полезным для

поиска новых биомаркеров ПКР.

Поиск и идентификация протеомных маркеров

ПКР также представляется перспективным направле-

нием научных исследований. На основании гипотезы

о том, что опухолевые маркеры могут секретироваться

в кровоток самой опухолью или различными органами

и тканями в ответ на возникновение неоплазии, про-

теом плазмы/сыворотки крови служит важным объек-

том для поиска потенциальных опухолевых маркеров.

Поиск маркеров ПКР в плазме крови человека осущест-

влялся методом усиленной поверхностью лазерной де-

сорбции /ионизации [7] и методом двумерного гель-

электро фо реза [8]. Известные биологические маркеры

ПКР (Ki-67, карбоангидраза IX, ферритин, NMP-22,

неоптерин, HIF-2, IMP3 и др. [9]) не обладают достаточ-

ной чувствительностью и специфичностью. До сих пор

ни один из потенциальных маркеров не прошел все ста-

Картирование протеома плазмы крови человека в норме и при светлоклеточном раке почки

В.Е. Шевченко, С.В. Ковалев, В.А. Юрченко, В.Б. Матвеев, Д.Г. ЗаридзеРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Сергей Васильевич Ковалев sergekov@mail.ru

Проведено масс-спектрометрическое картирование протеома плазмы крови больных почечно-клеточным раком (ПКР) и конт-

рольной группы. Идентифицировано 247 белков, из них экспрессия 12 белков увеличивалась при переходе от данных контрольной

группы к анализам больным с I−II и III−IV стадиями заболевания. Снижение экспрессии в этом ряду показывали 14 белков.

Из 26 протеинов, показавших изменение экспрессии, 7 относятся к белкам острой фазы, 3 белка связаны с межклеточным мат-

риксом. Данные белки могут быть потенциальными маркерами ПКР.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, масс-спектрометрия, протеомные маркеры

Human plasma proteome mapping in health and clear cell carcinoma of the kidney

V.E. Shevchenko, S.V. Kovalev, V.A. Yurchenko, V.B. Matveev, D.G. ZaridzeN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Plasma proteome from patients with renal cell carcinoma (RCC) and controls underwent mass spectrometric mapping. A total of 247 proteins

were identified; the expression of 12 proteins of them increased on transition from the controls to patients with Stages I–II and III–IV RCC.

There was decreased expression of 14 proteins in this series. Out of the 26 proteins showing a change in their expressions, 7 proteins belong

to acute-phase ones, 3 proteins are associated with the intercellular matrix. These proteins can be potential markers for RCC.

Key words: renal cell carcinoma, mass spectrometry, proteomic markers

О Н К О У Р О Л О Г И Я

66

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

дии валидации. Маркеры, идентифицированные про-

теомными методами (виментин, аннексин IV, Mn-SOD,

бета-энолаза и т. д.), также обладают низкой специфич-

ностью и чувствительностью [10].

Цель исследования — сопоставление протеомных

карт плазмы крови больных ПКР I−II и III−IV стадий

с контролем и выявление потенциальных диагностиче-

ских и прогностических протеомных маркеров.

Материалы и методыПациенты и забор крови. Работа проводилась в рам-

ках международного исследования молекулярной эпи-

демиологии РП. В исследование были включены все

больные первичным РП, госпитализированные в хирур-

гическое отделение онкоурологии РОНЦ им. Н.Н. Бло-

хина и «контрольные» неонкологические больные,

госпитализированные в больницы общего профиля

г. Москвы. Дополнительным условием включения в кон-

трольную группу было отсутствие острой воспалитель-

ной патологии, а также заболеваний, вызванных куре-

нием. Больные РП и «контрольные» лица опрашивались

опытными, прошедшими соответствующую подготовку

интервьюерами по стандартной анкете, в которой со-

держались вопросы о факторах образа жизни, профес-

сионального маршрута, семейного и медицинского

анамнеза. У больных и «контрольных» лиц забор крови

проводили натощак на 2−3-й день после госпитализа-

ции, до хирургического вмешательства и до начала при-

менения противоопухолевой терапии. Для забора крови

использовали специальные пробирки, содержащие ка-

лиевую соль ЭДТА, кровь центрифугировали при ком-

натной температуре в течение 10 мин при 3000 об/мин

(1600 g). Полученную плазму аликвотировали по 100 мкл

в пробирки с емкостью 200 мкл, маркировали и хранили

при –80 °С. Готовили суммарную фракцию образцов

плазмы крови контрольной группы и больных с I−II

и III−IV стадиями путем смешивания равных аликвот

плазмы каждого пациента группы.

Удаление высокопредставленных белков и разделение на фракции. Для удаления высокопредставленных бел-

ков плазмы крови использовали аффинную хрома-

тографию на спин-картрижде MARS Hu-14 (Agilent

Technologies, Inc., Palo Alto, CA, USA) по методике про-

изводителя [11]. Проводили 3 последовательных про-

гона 10 мкл плазмы через спин-картридж. Фракцию

низкопредставленных белков разделяли на хроматогра-

фе Agilent 1200 Semipreparative c колонкой mRP-C18.

Собирали 12 фракций с 6-й по 54-ю минуту через рав-

ные промежутки времени. Полученные фракции упари-

вали досуха при 60 °С на центрифужном испарителе

Eppendorf Concentrator 5301. Трипсинолиз каждой фрак-

ции проводили по методике с трифторэтанолом [12].

Масс-спектрометрический анализ. Анализ каждой

фракции проводили на нанопроточном хроматографе

Agilent 1200 в сочетании с масс-спектрометром Agilent

6340 Ion Trap с чипом HCT ChipCube для хроматогра-

фирования и ионизации образца. Объем инжектируе-

мой пробы 2 мкл. Соблюдали условия хроматографи-

рования, описанные в работе J. Martosella и соавт. [13].

Обработку результатов проводили с помощью про-

граммного пакета Spectrum Mills версии А.03.03 (Agilent).

После поиска проводили автовалидацию белков со ско-

ром больше 20, после чего продолжали дополнительный

поиск по следующим возможным модификациям: де-

амидирование NQ, пироглутаминовая кислота, окис-

ленный метионин и фосфорилирование STY. Затем про-

сматривали спектры пептидов со скором больше

5 и проводили ручную валидацию хороших спектров.

Для количественного сравнения использовался

алгоритм protein-protein comparison columns для бел-

ков, прошедших валидацию. Для сравнения уровней

использовали суммарные интенсивности всех пепти-

дов белка. Принимали во внимание изменения уров-

ней белков в 2 и более раз.

РезультатыВсего было исследовано образцов плазмы от 58

больных ПКР и 17 «контрольных» лиц. Из 58 больных

ПКР у 45 был поставлен гистологический диагноз сПКР,

у 4 — папиллярного рака. У 9 больных ввиду того, что им

по разным причинам не проводилось хирургического

лечения, нет гистологической верификации подтипа

ПКР. Диагностированы I−II стадия заболевания у 26

больных, III−IV стадия — у 32 пациентов.

В результате картирования протеомов плазмы крови

в контрольной группе идентифицировали 409 уникаль-

ных пептидов, соответствующих 140 белкам. В группе

больных ПКР с I−II стадией заболевания обнаружили

407 уникальных пептидов, соответствующих 136 белкам.

В группе пациентов с III−IV стадией ПКР идентифици-

ровали 419 пептидов и 117 белков соответственно. Все-

го в 3 группах идентифицировали 247 белков. Уровни

12 (4,9 %) белков последовательно увеличивались при

переходе от данных контрольной группы к результатам

больных с I−II, а затем пациентов с III−IV стадией ПКР

(табл. 1). Уровни 14 (5,7 %) белков уменьшались в этом

ряду (табл. 2). Также мы обнаружили 17 (6,9 %) белков,

уровни которых изменяются только в плазме больных

с III−IV стадией ПКР.

ОбсуждениеПри картировании протеома плазмы крови челове-

ка в норме и при ПКР мы идентифицировали 247 бел-

ков. Из них 169 (68 %) белков имеются в списке протеи-

нов, обнаруженных проектом протеома плазмы крови

человека HPPP (подразделение проекта протеома чело-

века HUPO) [14], что говорит о достоверности получен-

ных нами результатов. Следует отметить, что эта база

составлена для плазмы крови здоровых людей, что мо-

жет объяснять отсутствие в базе остальных белков, воз-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

67

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

можно, связанных с наличием патологии, в частности

злокачественной опухоли. Из 78 таких белков, иденти-

фицированных нами, 45 выявлены у больных ПКР, сле-

довательно, они могут быть связаны с опухолевым ро-

стом. Особенно следует отметить С-реактивный белок

(СРБ), не обнаруженный у лиц контрольной группы,

уровень которого растет при переходе от I−II к III−IV

стадиям (см. табл. 2). Этот белок острой фазы является

потенциальным прогностическим маркером рака почки

[15]. Однако нужно учесть, что этот белок обнаружива-

ется при других формах рака и, кроме того, у больных

с различными воспалительными процессами.

Белки, уровни которых повышаются при РП. Большая

часть белков данной группы (7 из 12) относятся к белкам

острой фазы (БОФ). Известно, что хроническое воспа-

ление может стимулировать рост опухолевых клеток при

некоторых формах рака. В воспалительных очагах об-

разуются свободные радикалы (активные формы кисло-

рода и азота) и ингибируются антиоксидантные меха-

низмы, что приводит к повреждению ДНК [16]. Однако

острое воспаление может давать противоположный эф-

фект: быстро растущие опухоли, некротизируясь, вы-

деляют сигналы, вызывающие инфильтрацию лейко-

цитами и иммунный ответ, что может приводить

к замедлению опухолевого роста [16].

Гаптоглобин относится к сывороточным сиало-

гликопротеинам и обладает большим сродством к гемо-

глобину. Основная его функция — связывание гемогло-

бина для его деградации. Гаптоглобин также относится

к БОФ, обладает антибактериальной активностью, игра-

ет роль в модуляции иммунного ответа и может вы-

ступать в качестве антиоксиданта (связываясь с гемо-

глобином и выводя его из циркуляции, он снижает

концентрацию активных форм кислорода, образующих-

ся под действием железа, входящего в состав гема) [17].

Показано изменение экспрессии гаптоглобина при не-

которых видах рака, в частности при РП его уровень по-

вышается в плазме крови [18]. В нашем исследовании

уровень гаптоглобина был повышен по сравнению

с контролем в 3,9 раза у больных с I−II стадией ПКР,

и в 4,2 раза у больных с III−IV стадией ПКР.

Сывороточный амилоид альфа (САА) является ши-

роко известным БОФ с разнообразными биологически-

ми функциями. При воспалении уровень САА может

возрастать на несколько порядков [19]. Концентрация

САА увеличивается при раке легкого, предстательной

железы, толстой кишки. В результате применения масс-

спектрометрических методов показано изменение экс-

прессии САА при раке легкого, яичников, носоглотки

и почки [18]. В работе [20] обнаружено, что САА служит

Таблица 1. Белки, уровни которых возрастают при прогрессировании ПКР

Белок

Суммарная интенсивность пиков пептидов белка, ·106

КонтрольI−II

стадияIII−IV стадия

Гаптоглобин 210 813 939

Альфа-1В-гликопротеин 698 1010 1520

Богатый лейцином альфа-2-

гликопротеин261 538 665

Препро-С3В/С4В-инактиватор 52,6 248 312

Сывороточный амилоид альфа 30,3 106 153

Белок, связывающий компонент

комплемента С450,1 124 259

Компонент комплемента С3 н. д. 45,6 71,2

С-реактивный белок н. д. 30,5 96,9

Тромбоцитарный фактор 4 н. д. 49,9 58,0

Связывающий фосфодиэстеразу

4D белокн. д. 57,5 71,7

Компонент комплемента С1,

субъединица sн. д. 13,2 131

CDK5-ассоциированный белок н. д. 38,7 55,4

Примечание. Здесь и в табл. 2: показатели интенсивности даны в абсолютных единицах счета; н. д. — концентрация белка ниже предела детектирования масс-спектрометра.

Таблица 2. Белки, уровни которых снижаются при прогрессировании РП

Белок

Суммарная интенсивность пиков пептидов белка, ·106

КонтрольI–II

стадияIII–IV стадия

Аполипопротеин A-I 4950 2760 1230

Аполипопротеин A-IV 1180 900 448

Фактор дифференцировки

эпителия (PEDF)65,4 39,1 16,8

Тимозин бета 4 55,3 29,2 н. д.

Цитокератин 9 52,5 30,8 н. д.

Кератин 10 24,2 20,5 н. д.

Люмикан 40,3 26,9 16,5

Кератин 75 54,4 43,0 н. д.

Компонент комплемента С7 44,4 36,8 н. д.

Ингибитор сывороточной про-

теазы С173,8 22,0 н. д.

Аполипопротеин Е 63,6 7,0 н. д.

IGF-связывающий белок, ла-

бильная кислотная субъединица10,7 7,0 н. д.

S100-кальцийсвязывающий

белок A999,8 68,3 н. д.

Пре-мРНК-расщепляющий

комплекс II312 156 н. д.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

68

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

маркером метастазирования при ПКР. Его концентра-

ция у больных с регионарными метастазами увеличива-

лась в 2,8 раза, а с отдаленными метастазами в 12 раз.

Наши данные указывали на повышение уровня САА

у больных с III−IV стадией ПКР по сравнению с кон-

трольной группой более чем в 5 раз, что согласуется

с данными вышеприведенной работы.

Компонент комлемента С3 проявляет противовос-

палительные свойства при связывании с G-протеин-

связывающим белком. Он вызывает сокращение мышц,

увеличивает проницаемость кровеносных сосудов, при-

влекает моноциты и нейтрофилы к месту воспаления,

а также запускает генерацию активных форм кислорода

макрофагами. Компонент комплемента С3 был иденти-

фицирован масс-спектрометрическими методами как

возможный маркер рака толстой кишки, молочной же-

лезы, гепатоцеллюлярного рака [18]. Показано, что экс-

прессия соответствующего гена С3 в опухолевой ткани

почки возрастает в 7−13 раз [21]. В нашем исследовании

компонент комплемента С3 не был обнаружен в кон-

трольной группе, а при переходе от I−II к III−IV стадиям

заболевания его концентрация возросла в 1,6 раза. От-

сутствие этого белка в плазме лиц контрольной группы,

скорее всего, говорит о том, что его концентрация на-

ходилась ниже предела обнаружения масс-спектрометра.

СРБ является маркером системного воспаления.

Он продуцируется печенью под действием цитокинов:

интерлейкина (ИЛ) 1, фактора некроза опухоли и осо-

бенно ИЛ-6. Исследования клеточных линий ПКР и об-

разцов опухолевой ткани показало, что при некоторых

видах ПКР клетки секретируют ИЛ-6, т. е. ПКР может

индуцировать системный воспалительный ответ, что

подтверждают наши данные о повышении уровней 7

БОФ. Повышение уровня СРБ в крови говорит о плохом

прогнозе как в случае локализованного, так и метаста-

тического ПКР. СРБ служит потенциальным маркером

эффективности лечения, снижение его уровня после не-

фрэктомии у пациентов с метастазами сопровождается

увеличением продолжительности жизни пациентов [22].

Что касается остальных 8 белков, уровни которых

в нашем исследовании возрастают по мере прогресси-

рования заболевания, нет данных об их связи с ПКР.

Однако показано, что альфа-1В-гликопротеин повы-

шается при раке молочной железы [23], мочевого пузы-

ря [24] и толстой кишки [25]. Этот белок — наи более

значимый маркер рака мочевого пузыря. Он обнаружи-

вается в моче всех больных раком мочевого пузыря,

но отсутствует в моче лиц контрольной группы [24]. К

сожалению, его функция в организме пока неизвестна.

Тромбоцитарный фактор 4 принадлежит к семейству

хемокинов, секретируется тромбоцитами для связыва-

ния гепарина, играет роль в воспалительных процессах

и при заживлении ран [26]. Его уровень повышается при

прогрессии рака предстательной [26] и поджелудочной

железы [27]. Он является возможным маркером началь-

ных стадий некоторых видов рака в ткани, но не в плаз-

ме крови [28]. Циклинзависимая киназа CDK5 участву-

ет в передачи болевых сигналов, а также в процессах

созревания и миграции нейронов. Ингибирование

CDK5 приводит к торможению роста клеток рака под-

желудочной [29] и молочной железы [30].

Белки, уровни которых снижаются при ПКР. Экс-

прессия аполипопротеина А-IV значительно снижает-

ся в плазме крови при ПКР. В нашем исследовании его

уровень уменьшился в 1,8 раза при I−II и в 4 раза при

III−IV стадиях заболевания по сравнению с контро-

лем. Этот белок играет важную роль в процессах пере-

носа жиров и липопротеинов в организме и связан

с развитием атеросклероза. Его уровень в плазме кро-

ви снижается при раке яичника [31], однако причины

таких изменений неизвестны.

Тимозин-бета 4 описан в литературе как возмож-

ный маркер ПКР [32] (вместе с родственным бета-

тимозином 10), но в цитируемой работе было выявле-

но повышение его уровня в опухолевой ткани, тогда

как в нашем исследовании его уровень в плазме крови

снижался. Тимозин бета-4 присутствует во всех клет-

ках организма, его основная биологическая роль за-

ключается в связывании с глобулярным актином при

образовании и разрушении микрофиламентов.

Относительно остальных белков нет данных лите-

ратуры об их связи с ПКР, но есть сведения об изме-

нениях их уровней при других онкологических забо-

леваниях. Так, уровень S100-кальцийсвязывающего

белка А9 (S100A9) повышен при раке легкого и корре-

лирует с метастазированием [33]. В клеточных линиях

рака молочной железы понижена экспрессия таких

секретируемых белков, как PEDF, ингибитор сыворо-

точной протеазы С1 [34]. По мнению авторов, такие

изменения приводят к увеличению инвазивности ра-

ковых клеток за счет ремоделирования межклеточно-

го матрикса. Снижение уровня стромального белка

люмикана в нашем исследовании (в 2,5 раза на позд-

них стадиях РП) подтверждает эту гипотезу.

Важную роль при возникновении и прогрессии

некоторых онкологических заболеваний играет семей-

ство белков инсулиноподобного ростового фактора

(IGF). Эти белки являются частью сложной системы

коммуникации клетки с ее физиологическим окруже-

нием. IGF-I обладает эффектом, схожим с инсулином,

играет важную роль в клеточной пролиферации и ин-

гибировании апоптоза, биосинтезе ДНК, а также при

эмбриональном развитии различных тканей. IGF-II

обладает схожими функциями, с той лишь разницей,

что он преимущественно является эмбриональным

белком. Однако и во взрослом организме он играет

важную роль и экспрессируется главным образом

в мозге, поджелудочной железе и почках. Оба этих

протеина регулируются се мейством IGF-связывающих

белков, модулирующих эффекты IGF различными пу-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

69

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

тями: связывая IGF вместо рецепторов и, наоборот,

селективно перенося IGF к рецепторам. В нашей ра-

боте было обнаружено снижение уровня кислотной

лабильной субъединицы IGF-связывающего белка

(IGFBP) (в 1,5 раза при I−II стадии РП, на поздних

стадиях концентрация оказалась ниже предела обна-

ружения). Это согласуется с данными литературы

о том, что снижение уровня IGFBP в плазме крови

связано с повышенным риском и плохим прогнозом

рака толстой кишки, предстательной железы, легкого

и поджелудочной железы [35].

ЗаключениеТаким образом, в нашем исследовании при сравне-

нии протеомов плазмы крови человека в норме и при

ПКР выявлены закономерные изменения уровней 2 се-

мейств белков: протеинов острой фазы и белков, отве-

чающих за устойчивость и ремоделирование межкле-

точного матрикса. Уровни 7 белков острой фазы

повышаются, что можно объяснить как воспалительной

реакцией организма на опухоль, так и секрецией вос-

палительных цитокинов раковыми клетками. Уровни

3 белков, отвечающих за поддержание стабильности

межклеточного матрикса и его ремоделирование, на-

оборот, снижаются по мере прогрессии заболевания,

что, скорее всего, способствует увеличению инвазивно-

го и метастатического потенциала. Выявленные белки

являются потенциальными маркерами ПКР, однако для

их валидации требуются исследования на больших вы-

борках больных ПКР и «контрольных» лиц.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ljungberg B., Cowan N.C., Hanbury D.C.

et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma:

the 2010 update. Eur Urol 2010;58:398–406.

2. Chow W.H., Dong L.M., Devesa S.S.

Epidemiology and risk factors for kidney

cancer. Nature Reviews Urology

2010;7:245−57.

3. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al.

Improved identification of von Hippel-Lindau

gene alternations in clear cell renal tumors.

Clin Cancer Res 2008;14:4726–34.

4. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. М.:

ИМА-ПРЕСС, 2009.

5. Perroud B., Lee J., Valkova N. et al. Pathway

analysis of kidney cancer using proteomics and

metabolic profiling. Mol Cancer 2006;5:64−81.

6. Craven R.A., Stanley A.J., Hanrahan S. et al.

Proteomic analysis of primary cell lines

identifies protein changes present in renal cell

carcinoma. Proteomics 2006;6:2853–64.

7. Banks R.E., Craven R.A., Harnden P. et al.

Key clinical issues in renal cancer: a challenge

for proteomics. World J Urol 2007;25:537–56.

8. Opatrná S., Chiangjong W., Korabecná M. et

al. Plasma proteome profiling of von Hippel-

Lindau disease after total and subtotal

nephrectomy: a preliminary study. Clin

Biochem 2010;43:142−9.

9. Eichelberg C., Junker K., Ljungberg B. et al.

Diagnostic and prognostic molecular markers

for renal cell carcinoma: a critical appraisal of

the current state of research and clinical

applicability. Eur Urol 2009;55:851–63.

10. Janech M.G., Raymond J.R., Arthur J.M.

Proteomics in renal research. Am J Physiol

Renal Physiol 2007;292:F501–F512.

11. http://www.chem.agilent.com/Library/

usermanuals/Public/5969-1597.pdf

12. http://www.chem.agilent.com/Library/

usermanuals/Public/G2458-90003_

SamplePrepGuide_online.pdf P. 67 77.

13. Martosella J., Zolotarjova N., Liu H. et al.

Reversed-phase high-performance liquid

chromatographic prefractionation of

immunodepleted human serum proteins to

enhance mass spectrometry identification of

lower-abundant proteins. J Proteome Res

2005;4:1522−37.

14. www.hppp.org

15. Saito K., Tatokoro M., Fujii Y. et al. Impact

of C-reactive protein kinetics on survival of

patients with metastatic renal cell carcinoma.

Eur Urol 2009;55:1145–54.

16. Markiewski M.M., Lambris J.D.

Is complement good or bad for cancer patients?

A new perspective on an old dilemma.

Trends Immunol 2009;30:286−92.

17. Sadrzadeh S.M., Bozorgmehr J.

Haptoglobin phenotypes in health

and disorders. Am J Clin Pathol

2004;121(Suppl):97−104.

18. Karpova M.A., Moshkovskii S.A.,

Toropygin I.Y. et al. Cancer-specific

MALDI-TOF profiles of blood serum

and plasma: biological meaning and

perspectives. J Proteomics 2010;73:537−51.

19. Tolson J., Bogumil R., Brunst E. et al.

Serum protein profiling by SELDI mass

spectrometry: detection of multiple variants

of serum amyloid alpha in renal cancer patients.

Lab Invest 2004;84:1220–1.

20. Ramankulov A., Lein M., Johannsen M.

et al. Serum amyloid A as indicator of distant

metastases but not as early tumor marker in

patients with renal cell carcinoma. Cancer Lett

2008;269:85−92.

21. Meyer H.A., Tulle A., Jung M. et al.

Identification of stanniocalcin 2 as prognostic

marker in renal cell carcinoma. Eur Urol

2009;55:669–78.

22. Reichle A., Grassinger J., Bross K. et al.

C-reactive protein in patients with metastatic

clear cell renal carcinoma: an important

biomarker for tumor-associated inflammation.

Biomark Insights 2007;1:87–98.

23. Zeng Z., Hincapie M., Haab B.B. et al. The

development of an integrated platform to

identify breast cancer glycoproteome changes

in human serum. J Chromatogr A

2010;1217:3307−15.

24. Kreunin P., Zhao J., Rosser C. et al.

Bladder cancer associated glycoprotein

signatures revealed by urinary proteomic

profiling. J Proteome Res 2007;6:2631−9.

25. Alvarez-Chaver P.,

Rodriguez-Piсeiro A.M., Rodriguez-Berrocal

F.J. et al. Identification of hydrophobic proteins

as biomarker candidates for colorectal cancer.

Int J Biochem Cell Biol 2007;39:529−40.

26. Cervi D., Pak B., Venier Н.L. et al.

Micronutrients attenuate progression

of prostate cancer by elevating the endogenous

inhibitor of angiogenesis, platelet factor-4.

BMC Cancer 2010;10:258-258.

27. Fiedler G.M., Leichtle A.B., Kase J. et al.

Serum peptidome profiling revealed platelet

factor 4 as a potential discriminating Peptide

associated with pancreatic cancer. Clin Cancer

Res 2009;15:3812−9.

28. Cervi D., Yip T.-T., Bhattacharya N. et al.

Platelet-associated PF-4 as a biomarker of early

tumor growth. Blood 2008;111:1201−7.

29. Feldmann G., Mishra A., Hong S.M. et al.

Inhibiting the cyclin-dependent kinase CDK5

blocks pancreatic cancer formation and

progression through the suppression of Ras-Ral

signaling. Cancer Res 2010;70:4460−9.

30. Upadhyay A.K., Ajay A.K., Singh S. et al.

Cell cycle regulatory protein 5 (Cdk5) is a novel

downstream target of ERK in carboplatin

induced death of breast cancer cells. Curr

Cancer Drug Targets 2008;8:741−52.

31. Haiman M., Salvenmoser W., Scheiber K.

et al. Immunohistochemical localization of

apolipoprotein A-IV in human kidney tissue.

Kidney Int 2005;68:1130–6.

32. Hall A.K. Amplification-independent

overexpression of thymosin beta-10 mRNA

in human renal cell carcinoma. Ren Fail

1994;16:243−54.

33. Sparvero L.J., Asafu-Adjei D., Kang R.

et al. RAGE (Receptor for Advanced Glycation

Endproducts), RAGE ligands, and their role

in cancer and inflammation. J Transl Med

2009;7:7−17.

34. Liang X., Huuskonen J., Hajivandi M. et al.

Identification and quantification of proteins

differentially secreted by a pair of normal and

malignant breast-cancer cell lines. Proteomics

2009;9:182−93.

35. Forstenberger G., Senn E., Morant R. et al.

Serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 during

adjuvant chemotherapy for primary breast

cancer. Breast 2006;15:64−8.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

70

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Ежегодно в мире выявляют более 200 тыс. новых

случаев почечно-клеточного рака (ПКР), что состав-

ляет 2–3 % в структуре онкологической заболевае-

мости [1]. ПКР занимает 3-е место по заболеваемости

среди злокачественных новообразований мочеполо-

вой системы [2].

Заболеваемость ПКР неуклонно растет и, несмотря

на улучшение ранней диагностики и высокий процент

первично диагностируемого локализованного ПКР

(50–60 %), у 20–40 % больных впоследствии выявляют

метастазы [1, 3]. В «цитокиновую» эру медиана общей

выживаемости (ОВ) больных диссеминированным ПКР

редко превышала 1 год, а 5-летняя выживаемость со-

ставляла < 20 % [3, 4].

С развитием молекулярной биологии и внедрени-

ем в клиническую практику препаратов, относящихся

к классу ингибиторов ангиогенеза в лечении метаста-

тического ПКР (мПКР) удалось добиться значитель-

ных успехов. Появление группы таргетных препаратов

значимо изменило в лучшую сторону прогноз течения

заболевания и привело к увеличению выживаемости

больных мПКР.

В настоящее время после получения результатов

крупных рандомизированных клинических исследо-

ваний в арсенале онкологов и урологов появилось

6 препаратов для лечения мПКР, относящихся к груп-

пе ингибиторов ангиогенеза: бевацизумаб (Авастин),

сунитиниб (Сутент), сорафениб (Нексавар), темсиро-

лимус (Торизел), эверолимус (Афинитор), пазопаниб

(Вотриент) [5–16].

Одним из наиболее изученных и эффективных

препаратов, влияющих на неоангиогенез, является бе-

вацизумаб (Авастин®, Roche), представляющий собой

рекомбинантное гуманизированное моноклональное

антитело, ингибирующее биологическую активность

сосудисто-эндотелиального фактора роста — VEGF

(Vascular Endothelial Growth Factor), который играет

одну из ключевых ролей в патогенетическом пути про-

грессирования ПКР [17].

Бевацизумаб — первый антиангиогенный проти-

воопухолевый препарат, который был зарегистриро-

ван FDA в качестве нового экспериментального ле-

карственного средства в 1994 г. С 1997 г. начались

первые клинические исследования бевацизумаба.

После подтверждения эффективности и безопас-

ности в исследованиях, посвященных лечению со-

лидных опухолей других локализаций, бевацизумаб

в комбинации с цитостатиками был зарегистри рован

в США и странах Европы для лечения немелкокле-

точного рака легкого, рака молочной же лезы, обо-

дочной и пря мой кишки [17].

В одном из первых исследований применения бева-

цизумаба у больных мПКР изучали эффективность

и переносимость 2 доз препарата [18]. В исследованиях

II фазы также сопоставляли эффективность монотера-

пии бевацизумабом и комбинации с другими антиан-

Эффективность применения комбинации Авастина с интерфероном α-2а в низкой дозе в лечении метастатического почечно-клеточного рака

Б.Я. Алексеев, А.С. КалпинскийМНИОИ им. П.А. Герцена

Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

В связи с внедрением в клиническую практику лечения метастатического почечно-клеточного рака ингибиторов ангиогенеза

представляются актуальными исследования, посвященные применению группы препаратов этого класса. Приводятся результа-

ты исследований эффективности бевацизумаба в комбинации с интерфероном α-2а в низких дозах.

Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, ингибиторы ангиогенеза, бевацизумаб, интерферон α

Efficiency of using a combination of Avastin and low-dose interferon-α2a in the treatment of metastatic renal cell carcinoma

B.Ya. Alekseev, A.S. KalpinskyP.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Due to the introduction of angiogenesis inhibitors into clinical practice to treat metastatic renal cell carcinoma, the trials dealing with the use

of this class of medications are urgent. The paper gives the results of studies of the efficacy of bevacizumab in combination with low-dose

interferon-α2a.

Key words: metastatic renal cell carcinoma, angiogenesis inhibitors, bevacizumab, interferon α

О Н К О У Р О Л О Г И Я

71

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

гиогенными препаратами, воздействующими на различ-

ные пути неоангиогенеза [19—20].

Получив обнадеживающие результаты в исследо-

ваниях II фазы, инициировали международное, много-

центровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое,

рандомизированное исследование III фазы (AVOREN)

по сравнению комбинации бевацизумаба и интерфе-

рона α-2a (ИФН-α) с комбинацией плацебо и ИФН-α

в ка честве первой линии лечения у 649 больных мПКР.

Согласно дизайну исследования бевацизумаб вводили

в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед внутривенно (в/в) и ИФН-α

в дозе 9 млн МЕ подкожно (п/к) 3 раза в нед. В группе

комбинированной терапии бевацизумабом и ИФН-α

отмечено достоверное увеличение выживаемости без

прогрессирования (ВБП): медиана ВБП в группе ком-

бинации бевацизумаба и ИФН-α составила 10,2 мес про-

тив 5,4 мес в группе монотерапии ИФН-α (p = 0,0001).

Частота объективного ответа (ЧОО) на лечение (полный

и частичный регресс опухоли) составила 31 % при ком-

бинированной терапии и 13 % при монотерапии ИФН-α

(p = 0,0001) (табл. 1) [11].

При оценке эффективности в различных подгруппах

больных выявлено преимущество в ВБП независимо от

возраста пациентов и клиренса креатинина в группе

комбинации препаратов. У больных со смешанным ги-

стологическим типом опухоли также показано увеличе-

ние ВБП при лечении бевацизумабом и ИФН-α по срав-

нению с монотерапией ИФН-α [21].

Анализ общей выживаемости (ОВ) больных, вклю-

ченных в исследование AVOREN, выявил тенденцию

к увеличению продолжительности жизни при проведе-

нии комбинированной терапии по сравнению с моно-

терапией ИФН-α (см. табл. 1). При проведении мульти-

вариантного регрессионного анализа по Коксу для

оценки влияния различных прогностических факторов

на ОВ больных выявили статистически достоверное

влияние вида проводимой терапии на продолжитель-

ность жизни пациентов в пользу комбинации бевацизу-

маба и ИФН-α по сравнению с монотерапией ИФН-α

(р = 0,0219) [22].

Результаты схожего по дизайну исследования опу-

бликовали в 2008 г. B.I. Rini и соавт. В ходе междуна-

родного, многоцентрового, рандомизированного ис-

следования III фазы (CALGB 90206) также сравнивали

комбинацию бевацизумаба и ИФН-α с моно терапией

ИФН-α при лечении мПКР. Из 732 больных, включен-

ных в исследование, 85 % выполнили предшествую-

щую нефрэктомию. По группам прогноза MSKCC

больных распределяли следующим образом: с благо-

приятным прогнозом — 26 %, промежуточным — 64 %

и неблагоприятным — 10 %. В группе больных, полу-

чавших комбинацию бевацизумаба с ИФН-α, наблю-

дали увеличение ВБП (8,5 мес против 5,2 мес,

p < 0,0001) и более высокий уровень ЧОО по сравне-

нию с группой монотерапии ИФН-α (25,5 % против

13,1 %, p < 0,0001). При стратификации и сравнении

по группам прогноза статистических достоверных раз-

личий медианы ОВ не выявлено (табл. 1). Побочные

эффекты ≥ III степени тяжести, связанные с примене-

нием комбинации беваци зумаб + ИФН-α, включали

утомляемость (37 %), протеинурию (15 %) и гипертен-

зию (11 %) [23–24].

К наиболее часто наблюдавшимся побочным эф-

фектам III и IV степени тяжести, выявленным в ходе

исследования AVOREN, относили нежелательные яв-

ления, связанные с применением ИФН-α: утомляе-

мость (комбинация бевацизумаб + ИФН-α — 13 %,

ИФН-α — 8 %), астения (11 и 7 % соответственно).

Побочные эффекты, ассоциируемые с использова нием

бевацизумаба, включали протеинурию (8 %) и гипер-

тензию (6 %). Среди больных, получавших бевацизу-

маб, у 4 выявили перфорацию ЖКТ III степени тяже-

сти (у 3 больных — IV степени) и тромбоэмболические

осложнения III степени тяжести только у 10 (у 4 па-

циентов — IV степени). В целом комбини рованная

терапия переносилась хорошо, наблюдаемые побочные

эффекты корректировались с помощью стандартных

методов лечения и в большинстве случаев не требовали

отмены препаратов. ИФН-α из-за по бочных эффектов

в группе комбинации бевацизумаб + ИФН-α был от-

менен у 22 % больных и в группе ИФН-α — у 12 % [22,

25, 26].

Учитывая высокую частоту встречаемости побоч-

ных эффектов, связанных с применением ИФН-α

Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований III фазы у больных мПКР, получавших лечение бевацизумабом [11, 22–24]

АвторДизайн/ Линия

Препарат Число больных ЧОО, % ВБП, мес ОВ, мес

Escudier,

2007, 2010

III фаза /

Первая линия

Бевацизумаб/ ИФН-α 327 31* 10,2* 23,3

ИФН-α / плацебо 322 13 5,4 21,3

Rini,

2008, 2010

III фаза/

Первая линия

Бевацизумаб/ ИФН-α 369 25,5* 8,5* 18,3

ИФН-α 363 13,1 5,2 17,4

*p < 0,001.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

72

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

в исследовании AVOREN, авторы во главе с B. Melichar

провели ретроспек тивный анализ в подгруппах боль-

ных в зависимости от дозы ИФН-α. Дозу ИФН-α ре-

дуцировали в связи с развитием побочных эффектов

у 131 больного в группе комбинации бевацизумаб +

ИФН-α и у 97 пациентов в группе монотерапии

ИФН-α. Авторы выявили, что у больных с редуциро-

ванной дозой ИФН-α показатели ВБП были сопоста-

вимы с выживаемостью больных, получавших полную

дозу ИФН-α (табл. 2), а переносимость была лучше,

чем в группе применения полной дозы ИФН-α

(табл. 3). Таким образом, при возникновении побоч-

ных эффектов в группе комбинации бевацизумаба

и ИФН-α доза ИФН-α может быть уменьшена при со-

хранении достаточной эффективности препарата [27].

Для более основательного изучения эффективности

и переносимости комбинации бевацизумаба с низкими

дозами ИФН-α было инициировано проспективное

мультицентровое исследование II фазы BEVLiN [28].

В период с декабря 2008 по февраль 2010 г. в исследова-

ние были включены 147 больных светлоклеточным

мПКР, которым была выполнена нефрэктомия и кото-

рые не получали лекарственного лечения, с благопри-

ятным или промежуточным прогнозом по шкале

MSKCC. В исследовании принимают участие 9 центров

в России, включившие 65 пациентов. Больные получали

Авастин в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед в/в и ИФН-α в до-

зе 3 млн МЕ 3 раза в нед п/к. Основными целями ис-

следования являлись оценка переносимости лечения

(частота нежелательных явлений, связанных с ИФН-α,

≥ III степени тяжести) и ВБП. Дополнительные пара-

метры: ОВ, ЧОО и частота развития любых нежелатель-

ных явлений III степени.

Дизайн исследования BEVLiN был разработан с уче-

том возможного сравнения показателей эффективности

и безопасности с данными исследования AVOREN, по-

лученными в подгруппе пациентов с благоприятным

или промежуточным прогнозом, получавших комбина-

цию Авастин + ИФН-α в дозе 9 млн МЕ. По своим

основным характеристикам больные, включенные в ис-

следование BEVLiN, не отличались от пациентов, уча-

ствовавших в исследовании AVOREN. При проме-

жуточном анализе медиана ВБП при применении

комбинации бевацизумаба с низкой дозой ИФН-α

(BEVLiN) оказалась даже больше, чем в подгруппе па-

циентов из AVOREN: 15,6 мес (95 % ДИ:10,1 — не до-

стигнут) и 10,5 мес (95 % ДИ:10,1 — 12,9) соответст-

венно. ЧОО на лечение в исследовании BEVLiN

составила 22 %. В то же время нежелательные явления,

ассоциированные с действием ИФН-α, в данном про-

токоле регистриро вались гораздо реже, чем в иссле-

довании AVOREN (табл. 4). Таким образом, при срав-

нении результатов лечения больных в исследовани

BEVLiN и пациентов в подгруппе AVOREN можно кон-

статировать, что уменьшение дозы ИФН-α приводит

к существенному снижению количества побочных дей-

ствий терапии при сохранении ее высокой эффектив-

ности.

Таблица 2. Частота объективного ответа и его продолжительность в группах применения редуцированной и полной дозы ИФН-α [27]

Показатель

Редуцированная доза ИФН-α Полная доза ИФН-α Общая популяция

Бевацизумаб + ИФН-α(n = 124)

ИФН-α + плацебо (n = 90)

Бевацизумаб + ИФН-α(n = 174)

ИФН-α + плацебо(n = 186)

Бевацизумаб + ИФН-α(n = 298)

ИФН-α + плацебо(n = 276)

ЧОО, n (%)42 (34) 15 (17) 54 (31) 22 (12) 96 (32) 37 (13)

p = 0,0181 p < 0,0001 p < 0,0001

Полный ответ, n (%) 3 (2) 4 (4) 1 (1) 2 (1) 4 (1) 6 (2)

Частичный ответ, n (%) 39 (32) 11 (12) 53 (31) 20 (11) 92 (31) 31 (11)

p = 0,0031 p < 0,0001 p < 0,0001

Стабилизация заболе-

вания, n (%)70 (56) 57 (63) 71 (41) 87 (47) 141 (47) 144 (52)

Клиническая эффек-

тивность1, n (%)112 (90) 72 (80) 125 (72) 109 (59) 237 (79) 181 (65)

Прогрессирование

заболевания, n (%)12 (10) 18 (20) 49 (28) 77 (41) 61 (21) 95 (34)

Медиана продолжи-

тельности ответа2, мес13,6 8,3 13,5 14,0 13,5 11,1

1 Клиническая эффективность = частота объективного ответа + стабилизация заболевания.2 Пациенты с исходно измеряемым очагом.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

73

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 3. Частота нежелательных явлений в группе комбинированной терапии при снижении дозы ИФН-α или его отмене* [27]

Нежелательные явленияБевацизумаб + ИФН-α

Полная доза ИФН-α, до редукции(n = 136)

Редуцированная доза ИФН-α(n = 136)

После прекращения приема ИФН-α (n = 87)

ИФН-ассоциированные, n (%)

Утомляемость 28 (21) 11 (8) 1 (1)

Гипертермия 24 (18) 6 (4) 1 (1)

Анорексия 21 (15) 9 (7) 3 (3)

Тошнота 17 (13) 10 (7) 3 (3)

Гриппоподобный синдром 14 (10) 5 (4) 4 (5)

Астения 16 (12) 2 (1) 1 (1)

Нейтропения 12 (9) 5 (4) 2 (2)

Рвота 9 (7) 8 (6) 3 (3)

Депрессия 9 (7) 5 (4) 1 (1)

Одышка 7 (5) 3 (2) 2 (2)

Тромбоцитопения 6 (4) 1 (<1) 1 (1)

Диарея 6 (4) 7 (5) 7 (8)

Головная боль 6 (4) 5 (4) 1 (1)

Анемия 3 (2) 2 (1) 1 (1)

Бевацизумаб-ассоциированные, n (%)

Гипертензия 10 (7) 5 (4) 13 (15)

Кровотечение 11 (8) 15 (11) 6 (7)

Протеинурия 4 (3) 2 (1) 13 (15)

Венозный тромбоз 1 (<1) 0 (0) 1 (1)

Артериальный тромбоз 0 (0) 0 (0) 3 (3)

Перфорация ЖКТ 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Осложнения заживления ран 0 (0) 0 (0) 1 (1)

*Нежелательные явления, развившиеся в течение 6 нед до и после редукции дозы ИФН-α и продолжения терапии бевацизумабом > 30 дней после отмены ИФН-α.

Таблица 4. Частота развития нежелательных явлений, связанных с ИФН-α, в исследованиях BEVLiN и AVOREN

Нежелательные явления, n (%)

BEVLiN, n = 146

AVOREN (подгруппа пациентов с благоприятным/промежуточным прогнозом,

получавших Авастин + ИФН-α 9 млн МЕ),n = 283

Все степени III степени Все степени III степени

Лихорадка 19 < 1 45 2

Утомляемость 27 4 35 12

Астения 8 3 31 9

Гриппоподобный синдром 4 0 27 2

Недомогание 0 0 3 < 1

О Н К О У Р О Л О Г И Я

74

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Заключение. В ходе крупных рандомизированных

исследований продемонстрирована высокая эффек-

тивность комбинации Авастина и ИФН-α, выражаю-

щаяся в увеличении показателей ВБП больных

мПКР. Авастин в комбинации с ИФН-α в настоящее

время рекомендован к применению в качестве тера-

пии первой линии у больных светлоклеточным

мПКР групп благоприятного и промежуточного про-

гноза. Одной из положительных характеристик бева-

цизумаба является в/в введение, позволяющее врачу

каждые 2 нед контролировать наличие побочных

эффектов и исключающее влияние функции ЖКТ

и приема пищи на биодоступность препарата. Опуб-

ликованные в 2011 г. предварительные результаты

исследования BEVLiN показали, что снижение дозы

ИФН-α не приводит к ухудшению безрецедивной

выживаемости ( медиана ВБП 15,6 мес), но в то же

время позволяет существенно уменьшить частоту

возникновения интерферон-ассо ции рованных по-

бочных эффектов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Keane T., Gillatt D., Evans C.P. et al.

Current and future trends in treatment of renal

cancer. Eur Urol 2007;Suppl 6:374−84.

2. Cohen H., McGovern F. Renal Cell

carcinoma. N Engl J Med 2005;

353:3477–90.

3. Flanigan R.C., Mickisch G., Sylvester R.

et al. Cytoreductive nephrectomy in patients

with metastatic renal cancer: a combined

analysis. J Urol 2004;171:1071–6.

4. De Mulder P.H. M., Patard J-J., Szczylik C.

et al. Current Status of Targeted Therapy in

Metastatic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol

2007; Suppl 6: 665-671.

5. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C. et al

Guidelines on renal cell cancer. European

Association of Urology 2010.

6. National Comprehensive Cancer Network.

NCCN clinical practice guidelines in oncology:

kidney cancer [v.1.2011] Доступны

на http://www.nccn.org

7. Patard J.-J. Tyrosine kinase inhibitors in

clinical practice: patient selection. Eur Urol

2008; Suppl 7:601−9.

8. Patard J.-J. New treatment options for renal

cell cancer – critical evaluation. Eur Urol 2008;

Suppl 7:443−6.

9. Mulders P. Continued progress in treatment

of advanced renal cell carcinoma: an update on

the role of Sunitinib. Eur Urol 2008;Suppl

7:579−84.

10. Patard J.-J., Rioux-Leclercq N., Fergelot

P. Understanding the importance of smart drugs

in renal cell carcinoma. Eur Urol

2006;49:633−43.

11. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P.

et al. AVOREN Trial investigators.

Bevacizumab plus interferon alfa-2a for

treatment of metastatic renal cell carcinoma:

A randomized, double-blind phase III trial.

Lancet 2007;370:2103−11.

12. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al.

Sunitinib versus interferon alfa in metastatic

renal-cell carcinoma. N Engl J Med

2007;356(2):115–24.

13. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al.

Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell

carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.

14. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al.

Temsirolimus, interferon alfa, or both for

advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med

2007;356:2271–81.

15. Motzer R. J., Escudier B., Oudard S. et al.

Efficacy of everolimus in advanced renal cell

carcinoma: A double-blind, randomised,

placebo-controlled phase III trial. Lancet

2008;372:449–56.

16. Cora N., Pazopanib in locally advanced or

metastatic renal cell carcinoma: Results of a

randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010

28:1061−68.

17. Бевацизумаб (Авастин). Инструкция по

медицинскому применению.

18. Yang J.C, Haworth L, Sherry R.M. et al.

A randomized trial of bevacizumab, an anti-

vascular endothelial growth factor antibody,

for metastatic renal cancer. N Engl J Med

2003;349:427−34.

19. Hainsworth J.D., Sosman J.A., Spigel D.R.

et al. Treatment of Metastatic Renal Cell

Carcinoma With a Combination of

Bevacizumab and Erlotinib. J Clin Oncol

2005;23:7889−96.

20. Bukowski R.M., Kabbinavar F.F.,

Figlin R.A. et al. Randomized Phase II Study

of Erlotinib Combined With Bevacizumab

Compared With Bevacizumab Alone in

Metastatic Renal Cell Cancer. J Clin Oncol

2007;25:4536−41.

21. Escudier B.J., Ravaud A., Bracarda S. et al.

Efficacy and safety of first-line bevacizumab

(BEV) plus interferon-α2a (IFN) in subgroups

of patients (pts) with metastatic renal cell

carcinoma (mRCC). 2008 Genitourinary

Cancers Symposium. Abstr № 358.

www.asco.org

22. Escudier B.J., Bellmunt J., Negrier S. et al.

Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon

Alfa-2a in Patients With Metastatic Renal

Cell Carcinoma (AVOREN): Final Analysis

of Overall Survival. J Clin Oncol

2010;28:2144−50.

23. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al.

Bevacizumab Plus Interferon Alpha Compared

with Interferon Alfa Monotherapy in Patients

With Metastatic Renal Cell Carcinoma:

CALGB 90206. J Clin Oncol 2008;26:5422−8.

24. Rini B. I., Halabi S., Rosenberg J. E. et al.

Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon-

Alpha Versus Interferon-Alpha Monotherapy

in Patients With Metastatic Renal Cell

Carcinoma: Final Results of CALGB 90206.

J Clin Oncol 2010;28:2137−43.

25. Hutson T.E., Figlin R.A., Kuhn J.G.

et al. Targeted Therapies for Metastatic Renal

Cell Carcinoma: An Overview of Toxicity and

Dosing Strategies. The Oncologist

2008:13:1084−96.

26. Ravaud A. Treatment-associated adverse

event management in the advanced renal cell

carcinoma patient treated with targeted

therapies. The Oncologist 2011;16:32–44.

27. Melichar B., Koralewski P., Ravaud A.

et al. First-line bevacizumab combined with

reduced dose interferon-a2a is active in patients

with metastatic renal cell carcinoma. Annals

of Oncology 2008;19:1470–6.

28. Melichar B., Bracarda S., Matveev V. et al.

BEVLiN: Prospective study of the safety and

efficacy of first-line bevacizumab (BEV) plus

low-dose interferon-α2a (IFN) in patients (pts)

with metastatic renal cell carcinoma (mRCC).

J Clin Oncol 2011;29(15):suppl:abstr 4546.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

75

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Прогностическое значение экспрессии иммуногистохимических маркеров Ki-67, ММР-9

и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря

В.П. Авдошин, И.И. Бабиченко, Е.В. КотельниковаРУДН, Москва

Контакты: Владимир Павлович Авдошин susya@kmail.ru

Проведена оценка прогностического значения экспрессии маркеров Ki-67, матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) и колла-

гена IV при различных уротелиальных опухолях мочевого пузыря (ОМП). Исследован биопсийный и операционный материал 43

пациентов (27 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 42 до 87 лет (средний возраст 66 ± 1,5 года), получавших комбинированное

лечение по поводу ОМП. Установлено, что по мере увеличения стадии опухолевого процесса возрастает степень злокачествен-

ности клеток, увеличивается их пролиферативная активность, повышается экспрессия ММР-9.

Ключевые слова: уротелиальные опухоли мочевого пузыря, иммуногистохимическое исследование, прогностические маркеры

Prognostic significance of Ki-67, MMP-9 and Col IV immunohistochemical markers at bladder tumors

V.P. Avdoshin, I.I. Babichenko, E.V. KotelnikovaRussian Peoples,Friendship Universiti, Moskow

The prognostic value of the expression Ki-67, ММР-9 and collagen IV were estimated in urotelial bladder tumors. The biopsy and surgery

samples from 43 patients (27 males and 16 females ) aged 42 to 87 years (mean age 66 ± 1.5 years) who received combination treatment for

urotelial tumors. It has been found that Ki-67, ММР-9 and collagen IV are important prognostic markers of urotelial invasive bladder car-

cinoma.

Key words: urotelial bladder tumors, immunohistochemical markers, prognostic markers

ВведениеУротелиальные опухоли занимают 7–10-е место

в структуре злокачественных новообразований [1−3],

темпы прироста их заболеваемости постоянно уве-

личиваются. Ежегодно в России от рака мочевого

пузыря (РМП) умирают 7,4 тыс. человек [1]. Высокая

смертность от РМП свидетельствует о неэффектив-

ности терапевтического вмешательства и диктует не-

обходимость исследования молекулярных механизмов

опухолевой прогрессии. Высокая экспрессия опу-

холевыми клетками матриксных металлопротеиназ

(ММР) может лежать в основе опухолевой прогрессии

и метастазирования раковых опухолей различного

генеза за счет способности протеолитических фер-

ментов расплавлять различные компоненты внекле-

точного матрикса, включая базальные мембраны

эпителия [3−6].

В настоящей работе с помощью иммуногистохими-

ческой (ИГХ-) методики было проведено изучение экс-

прессии ММР-9 в клетках уротелия при различных

видах их опухолевой трансформации.

Цель исследования — оценка прогностического зна-

чения экспрессии Ki-67, ММР-9, коллагена IV в различ-

ных уротелиальных опухолях мочевого пузыря.

Материалы и методыВ работе был использован операционный матери-

ал 43 пациентов, в числе которых 16 (37%) женщин

и 27 (63%) мужчин. Средний возраст больных составил

66 ± 1,5 года. Все пациенты находились на лечении

в урологических отделениях ГКБ № 64 и ГКБ № 29,

являющихся клиническими базами кафедры урологии

и оперативной нефрологии РУДН.

Исследования проводились в иммуногистохими-

ческой лаборатории кафедры патологической анато-

мии РУДН.

У всех пациентов по данным клинико-лаборатор-

ных и инструментальных обследований была выявле-

на опухоль мочевого пузыря.

Жалобы на боли над лоном и в области мочевого

пузыря выявлены у 38 (92,4 %) пациентов , наличие

примеси крови — у 43 (100 %), наличие сгустков крови

в моче — у 38 (92,4 %), задержку мочеиспускания — у 7

(16,9 %), частые и болезненные позывы к мочеиспу-

сканию — у 38 (92,4 %). При анализе анамнестических

данных только 11 (24,5 %) пациентов ранее обследо-

вались в урологических стационарах, где был верифи-

цирован диагноз. Остальные пациенты обратились

в лечебное учреждение с вышеуказанными жалобами

О Н К О У Р О Л О Г И Я

76

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

впервые. Анализ результатов инструментального и со-

нографического исследования показал, что при уль-

тразвуковом обследовании при поступлении в ста-

ционар наличие опухоли мочевого пузыря выявлено

у 32 (73,5 %) пациентов, у 11 (26,4 %) пациентов вы-

явление опухоли было невозможным из-за наличия

сгустков в просвете пузыря или гемотампонады. При

цистоскопии опухоль пузыря была выявлена у всех

пациентов (100 %). Однако у 10 (24 %) пациентов ци-

стоскопическая картина не соответствовала злокаче-

ственным опухолям.

Гистологическая оценка новообразований выполне-

на согласно классификации ВОЗ 2004 г. и зарубежных

исследований [7, 8]. При этом были выявлены 17 (16 %)

неинвазивных уротелиальных опухолей, в том числе

7 папиллом, 10 (23 %) опухолей низкого злокачествен-

ного потенциала (ОНЗП) и 26 (61 %) инвазивных уроте-

лиальных карцином. В группе Т1 карцином, инфиль-

трирующих субэпителиальную соединительную ткань,

в 18 (42 %) случаев выявлен инвазивный рак, 6 (14 %)

случаев отнесены в группу Т2 карцином, инфильтри-

рующих мышечную оболочку мочевого пузыря, и 2 (5 %)

новообразования отнесены к группе T3 (табл. 1).

По степени злокачественности опухоли разделены

на следующие группы: папилломы и ОНЗП составили

нулевую группу — 17 (40 %) случаев, карциномы низкой

степени злокачественности (НСЗ) G1 — 14 (33 %) опу-

холей и карциномы высокой степени злокачествен но-

сти (ВСЗ) G2 — 12 (28 %) случаев (табл. 2).

ИГХ-исследование проводилось в соответствии

со стандартным протоколом. Ткани фиксировали

в 10 % забуференном формалине (рН 7,4) и заливали

в парафин. Использован парафин с температурой

плавления 54 °С. Нарезали серийные срезы толщиной

5 мкм и наклеивали на поли-L-лизиновые стекла. Де-

парафинизация выполнена в термостате при темпера-

туре 60 °С в течение 1 ч. После погружения в ксилол

срезы регидрировались проводкой по спиртам в убы-

вающей концентрации в течение 15 мин.

Восстановление антигенной активности осущест-

влялось методом теплового демаскирования в 0,01 М

цитратном буфере в микроволновой печи при мощ-

ности 300 Вт в течение 20 мин.

Блокирование эндогенной пероксидазной актив-

ности выполнено с помощью 3 % перекиси водорода

в течение 10 мин.

Таблица 1. Экспрессия Ki-67, MMP-9 и коллагена IV в уротелиальных опухолях мочевого пузыря в зависимости от стадии заболевания

Опухоль (ВОЗ, 2004 г.) СтадияУровень экспрессии

Ki-67 (М±s), %Уровень экспрессии MMP-9 (М±s), у. е.

Уровень экспрессии коллагена IV (М±s), у. е.

Всего

Уротелиальная папиллома Та 3,3 ± 2,5 0,4 ± 0,8 1,4 ± 0,5 7

ОНЗП Та 3,2 ± 2,3 0,7 ± 0,5 1,3 ± 0,5 10

Инвазивная карцинома

T1

T2

T3

16,4 ± 13,5

21,0 ± 7,3

41,0 ± 8,5

1,8 ± 1,1

2,2 ± 0,8

3,0 ± 0,0

0,5 ± 0,6

0,3 ± 0,5

0

18

6

2

Итого… 43

Достоверность различий

Папиллома,

ОНЗП-карцинома

T1; p < 0,01;

T1−T2; p = 0,04

T2−T3; p = 0,04

ОНЗП-карцинома T1; p = 0,01

ОНЗП-карцинома T2; p < 0,01

ОНЗП-карцинома T3; p = 0,03

Папиллома,

ОНЗП-карцинома

T1,T2,T3; p < 0,01

Таблица 2. Экспрессия Ki-67, MMP-9 и коллагена IV в уротелиальных опухолях мочевого пузыря в зависимости от степени злокачественности опухоли

Опухоль (ВОЗ, 2004 г.)Степень

злокачест-венности

Уровень экспрессии Ki-7 (М±s), %

Уровень экспрессии MMP-9 (М±s), у. е.

Уровень экспрессии коллагена IV (М±s), у. е.

Всего

Уротелиальная папиллома

ОНЗП

Та (0)

3,2 ± 2,3 0,6 ± 0,6 1,4 ± 0,517

Инвазивная карциномаНСЗ

ВСЗ

12,9 ± 4,2

26,9 ± 16,7

1,4 ± 0,8

2,8 ± 0,6

0,8 ± 0,6

0

14

12

Итого… 43

Достоверность различийТа – НСЗ; p < 0,01

НСЗ − ВСЗ; p < 0,01

Та – НСЗ; p = 0,02

НСЗ − ВСЗ; p < 0,01

Та – НСЗ; p = 0,03

НСЗ − ВСЗ4; p < 0,01

О Н К О У Р О Л О Г И Я

77

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В работе использованы следующие антитела к анти-

генам человека:

– моноклональные мышиные антитела к белку

Ki-67 (MM1, Diagnostic Biosystems, 1:200);

– очищенные антитела кроличьей антисыворотки

к ММР-9 (Thermoscien tific, 1:400).

– моноклональные мышиные антитела к коллаге-

ну IV (PHM-12, Thermoscientific, 1:100).

Для проведения ИГХ-реакции на срезы наносили

50 мкл разведенной первичной сыворотки. Срезы ин-

кубировались при 37 °С в течение 30 мин. Выявление

иммунных комплексов проводили при помощи без-

биотиновой системы детекции на основе пероксидазы

хрена (BioGenex, США). Срезы докрашивали гематок-

силином Майера.

В качестве индикатора пролиферативной актив-

ности использован индекс пролиферации (ИП) Ki-67

(ИП Ki-67), который определялся долей интенсивно

окрашенных ядер при учете 300 клеток, выраженной

в процентах.

Оценку интенсивности ИГХ-реакции с MMP-9

проводили по следующим параметрам: 0 — отсутствие

коричневых гранул в цитоплазме клеток, 1 — наличие

отдельных мелких гранул в цитоплазме, 2 — распреде-

ление в отдельных клетках крупных гранул, 3 — нали-

чие крупных гранул в цитоплазме большинства клеток.

Распределение коллагена IV в базальной мембране

уротелия оценивали полуколичественным методом

по следующим показателям: 0 — отсутствие коллагена

вдоль базальной мембраны, 1 — наличие тонкой по-

лоски коллагена, 2 — толстая полоска коллагена вдоль

базальной мембраны, сравнимая по толщине и интен-

сивности окрашивания со стенкой сосудов подслизи-

стой оболочки мочевого пузыря.

Статистическую обработку полученных данных

проводили с помощью программы STATISTICA 6.0.

В табл. 1, 2 приведены средние значения М ± s, где s —

среднее квадратическое отклонение. Учитывая ненор-

мальное распределение полученных статистических

показателей, сравнение двух независимых групп осу-

ществляли непараметрическим методом при помощи

U-критерия Манна—Уитни. Достоверным считали

различия средних показателей при уровне статистиче-

ской значимости p < 0,05. Корреляционные взаимоот-

ношения между стадией опухоли, степенью злокаче-

ственности, ИП клеток (Ki-67), выраженностью

экспрессии MMP-9 и коллагена IV оценивали с по-

мощью коэффициента корреляции Спирмена.

РезультатыПри гистологическом исследовании неизменен-

ной слизистой оболочки мочевого пузыря выявлено:

слизистая оболочка складчатая, переходный эпителий

состоит из базального, промежуточного и поверхност-

ного слоя зонтичных клеток. Толщина эпителиально-

го пласта составляет 5–6 клеточных слоев. Признаков

воспаления и атипии не выявлено.

Определение злокачественного потенциала и ин-

вазивных свойств уротелиальных опухолей мочевого

пузыря возможно на основе клинических макроско-

пических признаков, гистологического строения,

а также иммуноморфологических особенностей ново-

образований.

Для оценки пролиферативной активности был ис-

пользован ИП Ki-67, который определялся отноше-

нием количества клеток с интенсивной ядерной реак-

цией на Ki-67 к общему числу клеток.

В уротелиальных новообразованиях выявлен ши-

рокий спектр пролиферативной активности. При

исследовании группы папиллом средний ИП Ki-67

составил 3,3 ± 2,5 %. ОНЗП также характеризова-

лись умеренной пролиферацией (3,2 ± 2,3 %), про-

лиферирующие клетки встречались преимущественно

в базальном и промежуточном слоях. В инвазивных

карциномах стадии Т1 уровень пролиферации соот-

ветствовал 16,4 ± 13,5 %, при стадии Т2 — 21,0 ± 7,3%,

а стадии Т3 — 41,0 ± 8,5 % соответственно, что сви-

детельствует о повышении пролиферативной актив-

ности опухолевых клеток по мере увеличения стадии

заболевания. Достоверные различия выявлены между

папилломами и ОНЗП-карциномой T1; опухолями

стадии T1−T2 и T2−T3 (см. табл. 1).

При изучении степени злокачественности опухо-

левых образований были выявлены следующие зако-

номерности: в папилломах и ОНЗП ИП соответство-

вал 3,2 ± 2,3 %; в карциномах НСЗ ИП Ki-67 составил

12,9 ± 4,2 %, в инвазивном РМП высокой степени зло-

качественности отмечены значения ИП (26,9 ± 16,7 %),

что также соответствует высокому уровню статисти-

ческой значимости между Та — НСЗ и НСЗ − ВСЗ

(см. табл. 2).

Таким образом, пролиферативная активность уро-

телиальных опухолей, определяемая с помощью моно-

клональных антител Ki-67, служит чувствительным

тестом для выявления популяции пролиферирующих

клеток в папилломах и ОНЗП. ИП Ki-67, также по-

зволяет дифференцировать уротелиальные карциномы

различной степени злокачественности и отражает ско-

рость роста новообразования.

Экспрессия ММР-9 исследовалась в различных

опухолевых образованиях от папилломы до карцино-

мы высокой степени злокачественности. Как правило,

фермент выявлялся в цитоплазме опухолевых клеток

в виде мелких или крупных гранул, при этом отмеча-

лась различная интенсивность окрашивания продук-

тами диаминобензидиновой реакции.

Согласно результатам полуколичественного ана-

лиза распределения MMP-9 в различных опухолевых

образованиях мочевого пузыря, наименьший уро-

вень экспрессии MMP-9 отмечен в папилломах моче-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

78

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

вого пузыря (0,4 ± 0,8 у. е.) и ОНЗП (0,7 ± 0,5 у. е.),

достоверных различий между этими показателями

нами не выявлено.

В инвазивных карциномах (Т1, Т2, Т3) мочевого

пузыря уровень экспрессии MMP-9 увеличивался

более чем в 2,5 раза и достоверно отличался от ана-

логичного показателя в папилломах и ОНЗП. Одна-

ко достоверных различий между стадиями развития

карцином нами не выявлено.

В связи с этим была исследована экспрессия

MMP-9 в зависимости от степени злокачественного

потенциала опухолевых клеток. Полученные данные

показали, что существуют достоверные различия

по показателю MMP-9 между доброкачественными

(Та) и злокачественными (Т1, Т2) опухолями мочево-

го пузыря. Кроме этого, по экспрессии MMP-9 досто-

верно различаются уротелиальные карциномы низкой

и высокой степени злокачественности.

Таким образом, показатели экспрессии MMP-9

позволяют достоверно различать доброкачественные

и злокачественные опухоли мочевого пузыря, а также

проводить дифференциальную диагностику уротели-

альных карцином низкой и высокой степени злокаче-

ственности.

Коллаген IV является основным компонентом ба-

зальной мембраны эпителиальных клеток, он также

встречается в стенке артериальных сосудов и соб-

ственном веществе соединительной ткани. Инвазив-

ные свойства опухолевых клеток связаны с разруше-

нием этого важного компонента соединительной

ткани. В настоящем исследовании изучалось распре-

деление коллагена IV в базальной мембране и строме

различных опухолевых образованиях от папилломы

до карциномы высокой степени злокачественности.

Коллаген IV выявлялся вдоль базальной мембраны

эпителиальных клеток в виде тонкой коричневой по-

лоски различной интенсивности.

Результаты полуколичественного анализа распреде-

ления коллагена IV в базальной мембране различных

опухолевых образований мочевого пузыря представлены

в табл. 1. Как видно из приведенных данных, самый вы-

сокий уровень экспрессии кол лагена IV отмечен в па-

пилломах мочевого пузыря (1,4 ± 0,5 у. е.) и ОНЗП

(1,3 ± 0,5у. е.), достоверных различий между этими по-

казателями нами не выявлено. В базальной мембране

инвазивных карцином (Т1, Т2, Т3) мочевого пузыря уро-

вень экспрессии коллагена IV уменьшался более чем в 2

раза и достоверно отличался от аналогичного показателя

в папилломах и ОНЗП. Однако достоверных различий

между стадиями развития карцином нами не выявлено.

Было исследовано распределение коллагена IV в ба-

зальной мембране опухолей в зависимости от их степе-

ни злокачественного потенциала, полученные данные

представлены в табл. 2. Как видно из табл. 2, существу-

ют достоверные различия по распределению коллагена

IV в базальной мембране при доброкачественных (Та)

и злокачественных (Т1, Т2) опухолях мочевого пузыря.

По интенсивности окрашивания коллагена IV в базаль-

ной мембране опухолей достоверно различа ются уро-

телиальные карциномы низкой и высокой степени

злокачественности.

Таким образом, показатели распределения колла гена

IV характеризуют доброкачественные и злокачественные

опухоли мочевого пузыря, а также позволяют проводить

дифференциальную диагностику уроте лиальных карци-

ном низкой и высокой степени злокачественности.

ОбсуждениеИзучение молекулярных особенностей онкогенеза

открывает новые возможности диагностики и лечения

уротелиальных опухолей мочевого пузыря, помогает

в определении инвазивных свойств и биологического

потенциала опухолей.

В ряде случаев определение инвазии РМП в соб-

ственную пластинку слизистой оболочки представля-

ет некоторые трудности (A. Lopez-Beltran, L. Cheng,

2003). При изготовлении гистологических срезов со-

сочковые структуры неизбежно попадают в срез в ско-

шенном положении и в субэпителиальной соедини-

тельной ткани появляются изолированные гнезда

неинвазивных опухолевых клеток. При хроническом

цистите, часто сопровождающем уротелиальные ново-

образования, в воспалительном инфильтрате затруд-

нено обнаружение отдельных инвазирующих клеток.

Термическое повреждение также препятствует кор-

ректной оценке клеточной морфологии. В подобных

ситуациях диагноз инвазии может быть принят либо

отвергнут с помощью ИГХ- реакции на ММР-9.

В табл. 3 представлены корреляционные отноше-

ния между морфологическими характеристиками опу-

холей мочевого пузыря и исследованными их ИГХ-

показателями.

Как видно из представленных данных, между ста-

дией опухолевого роста и степенью злокачественности

опухолевых клеток существует выраженная положитель-

ная корреляция (0,872), что свидетельствует о значитель-

ном клеточном атипизме в опухолях высоких стадий.

Это положение подтверждается и высокой корреляци-

онной зависимостью между стадией опухоли и индексом

пролиферативной активности опухолевых клеток по по-

казателю Ki-67 (0,850). Как следует из данных табл. 3, эта

зависимость несколько выше между степенью злокаче-

ственности опухолевых клеток и их пролиферативной

активностью (0,866), чем между стадией процесса и про-

лиферацией клеток. Стадия опухолевого процесса также

умеренно положительно коррелированна с экспрессией

в клетках ММР-9 (0,655) и отрицательно с распределе-

нием в базальной мембране коллагена IV (– 0,654). При

этом следует отметить более высокий уровень положи-

тельной корреляции экспрессии ММР-9 в клетках со

О Н К О У Р О Л О Г И Я

79

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

степенью злокачественности опухоли (0,761) и высокую

отрицательную корреляцию между этим показателем и

распределением коллагена IV вдоль базальной мембраны

опухоли (– 0,796).

Скорее всего, эти данные можно объяснить нали-

чием умеренной положительной корреляционной свя-

зи между ИП клеток по показателю Ki-67 и экспрес-

сией в клетках ММР-9 (0,671). В свою очередь,

экспрессия в клетках ММР-9 имеет умеренную отри-

цательную корреляционную связь с распределением

вдоль базальной мембраны коллагена IV (– 0,602).

Таким образом, проведенные исследования свиде-

тельствуют о том, что по мере увеличения стадии опу-

холевого процесса возрастает степень злокачествен-

ности клеток и увеличивается их пролиферативная

активность. В активно пролиферирующих клетках воз-

растает экспрессия ММР-9, которая разрушает колла-

ген IV базальной мембраны уротелия и активизирует

инвазию опухолевых клеток в подлежащие ткани.

Следовательно, проведение данных исследований

позволяет не только более точно определить стадию

опухолевого роста, но и предположить ее распростра-

ненность в окружающие ткани.

Все вышеизложенное позволяет считать вероятным

высокую степень рецидива опухоли при высокой экспрес-

сии ММР-9. В связи с этим возникает необходимость

тщательного динамического наблюдения за данной кате-

горией пациентов с обязательными общеклиническим

и эндоскопическим обследованием, целью которого будет

выявление возможного рецидива заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокаче-

ственными новообразованиями мочевых и

мужских половых органов в России в 2003 г.

Онкоурология 2005;1:6−9.

2. Суринов А.Е. Здравоохранение в России,

2005. Сб. статей. М., 2006; с.10.

3. Epstein J.I., Amin M.B., Reuter V.R. et al.

The World Health Organization/International

Society of Urological Pathology consensus

classification of urothelial (transitional cell)

neoplasms of the urinary bladder. Bladder

Consensus Conference Committee .

Am J Surg Pathol 1998;22(12):1435−48.

4. Amin M.B., Murphy W.M., Reuter V.E.

et al. A symposium on controversies in the

pathology of transitional cell carcinomas of the

urinary bladder. Anat Pathol 1996;1:1−39.

5. Cameron K.M., Lupton C.H. Inverted

papilloma of the lower urinary tract. Br J Urol

1976; 48:567–577.

6. Lopez-Beltran A., Pacelli A., Rothenberg H.J.

et al. Carcinosarcoma and sarcomatoid

carcinoma of the bladder: clinicopathological

study of 41 cases. J Urol 1998;159:1497−503.

7. Kunze E., Schauer A., Schmitt M. Histology

and histogenesis of two different types of

inverted urothelial papillomas. Cancer

1983;51:348−58.

8. Lopez-Beltran A., Croghan G.A.,

Croghan I. et al. Prognostic factors in bladder

cancer. A pathologic, immunohistochemical,

and DNA flow-cytometric study. Am J Clin

Pathol 1994;102:109−14.

Таблица 3. Корреляционные отношения между ИГХ- и морфологическими характеристиками опухолей мочевого пузыря

Фактор Показатель TNM G Ki-67 MMР-9 Col IV

TNM

Коэффициент

корреляции

p

N

1,000

43

0,872

0,01

43

0,850

0,01

43

0,655

0,01

43

– 0,654

0,01

43

G

Коэффициент

корреляции

p

N

0,872

0,01

43

1,000

43

0,866

0,01

43

0,761

0,01

43

– 0,796

0,01

43

Ki-67

Коэффициент

корреляции

p

N

0,850

0,01

43

0,866

0,01

43

1,000

43

0,671

0,01

43

– 0,671

0,01

43

MMP-9

Коэффициент

корреляции

p

N

0,655

0,01

43

0,761

0,01

43

0,671

0,01

43

1,000

43

– 0,602

0,01

43

Col IV

Коэффициет

корреляции

p

N

– 0,654

0,01

43

– 0,796

0,01

43

– 0,671

0,01

43

– 0,602

0,01

43

1,000

43

Примечание. Col IV — коллаген IV.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

80

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Опыт нового метода фотодинамической терапии поверхностного рака мочевого пузыря

О.Ф. Каган 1, В.Х. Хейфец 1, А.Ю. Плеханов 21Госпиталь «ОрКли»; 2Клиника «Андрос», Санкт-Петербург

Контакты: Олег Феликсович Каган ofkagan@mail.ru

Введение. Преимуществами предложенного нами метода лечения является возможность осуществления перевода этапа фотоди-

намической диагностики (ФДД) в эффективное лечебное воздействие — фотодинамическую терапию (ФДТ) в ходе одного вмеша-

тельства. Целью нашего исследования являлась оценка эффективности и безопасности нового метода лечения поверхностного рака

мочевого пузыря (РМП).

Материалы и методы. В исследовании участвовало 18 пациентов в возрасте 66 ± 5 (60−75) лет с поверхностным РМП. Фотосенси-

билизатор (фотодитазин, «Вета-Гранд», Россия) вводился пациентам внутрипузырно в дозе 10 мг в 20 мл физраствора за 2 ч до

вмешательства. Эндоскопия проводилась на оборудовании Storz для ФДД с источником монохромного света с длиной волны 402 нм,

которая соответствует спектру максимального поглощения молекулы фотодитазина. Процедура начиналась с этапа ФДД, в ходе

которого выявлялись участки поврежденной слизистой оболочки мочевого пузыря. Далее производилась трансуретральная резекция

выявленных папиллярных образований и флюоресцирующих участков с четкими контурами. Флуоресцирующие участки без четких

контуров подвергались прицельному облучению светом с длиной волны 402 нм в течение 5−10 мин. Суммарная экспозиция светового

воздействия на слизистую оболочку мочевого пузыря в ходе всей процедуры составляла не менее 30 мин. Вышеуказанная процедура

выполнялась пациентам в момент включения в исследование, затем через 1 мес, далее через 4, 7, 10 и 13 мес. В ходе исследования оце-

нивались частота полной регрессии опухоли и нежелательные явления.

Результаты. У всех пациентов в момент включения в исследование определялось мультифокальное поражение слизистой оболочки

мочевого пузыря со степенью инвазии (Та, Т1, T in situ). Через месяц от начала лечения полная регрессия опухоли отмечалась у 13 (72 %)

пациентов, через 4 мес — у 15 (83 %), через 7 мес — у 17 (94 %). Через 10 и 13 мес ни у одного пациента опухолевой ткани в биопсийном

материале обнаружено не было. Выраженных местных и системных токсических реакций, в том числе кожной фотосенсибилизации,

не наблюдалось.

Выводы. Предложенный нами метод выгодно отличается от традиционных методов лечения поверхностного РМП высокой

противоопухолевой избирательностью, отсутствием выраженных местных и системных токсических реакций (а значит, воз-

можностью многократного повторения процедуры лечения), взаимодополняющим сочетанием фотодинамической диагностики

и лечебного воздействия – ФДТ в ходе 1 процедуры. Предложенный нами метод представляется перспективным методом лечения

поверхностного РМП, в том числе рака in situ.

Ключевые слова: поверхностный рак мочевого пузыря, фотодинамическая диагностика, фотодинамическая терапия

Experience with a novel photodynamic therapy technique for superficial bladder carcinoma

O.F. Kagan 1, V.Kh. Kheifets 1, A.Yu. Plekhanov 21OrCli Hospital; 2Andros Clinic, Saint Petersburg

Background. The advantage of our proposed therapy technique is to transit from the photodynamic diagnosis stage to effective therapeutic

exposure (photodynamic therapy (PDT)) during one intervention.

Objective: to evaluate the efficiency and safety of the novel treatment option for superficial bladder carcinoma (BC).

Subjects and methods. The study enrolled 18 patients aged 66 ± 5 years (range 60−75 years) with superficial BC. A photosensitizer (photodi-

tazine, Veta-Grand, Russia) was intravesically injected in a dose of 10 mg in 20 ml of saline solution 2 hours before intervention. Endoscopy

was carried out on Storz PDT equipment with a monochrome light source at a wavelength of 402 nm, which corresponded to the maximum

absorption spectrum for the molecule of photoditazine. The procedure was started with the PDT stage during which damaged bladder mucosal

areas were found. Then there was transurethral resection of detected papillary masses and fluorescent areas with well-defined outlines. The flu-

orescent areas with ill-defined outlines underwent targeted light exposure at a wavelength of 402 nm for 5–10 min. The total light exposure of the

bladder mucosa during the entire procedure was at least 30 min. The above procedure was performed in the patients at their inclusion into the

study, then 1, 4, 7, 10, and 13 months later. The rates of complete tumor regression and adverse events were estimated during the study.

Results. Multifocal bladder mucosa lesion with invasion grades Ta, T1, Tis was detectable in all the patients at their inclusion into the study.

Complete tumor regression was noted in 13 (72 %), 15 (83 %), and 17 (94 %) patients 1, 4, and 7 months after initiation of treatment, re-

spectively. Following 10 and 13 months, no tumor tissue was found in the biopsy specimens from any patients. There were no evident local

and systemic toxic reactions, including skin photosensitization.

Conclusions. The proposed technique versus the traditional treatments for superficial BC is advantageous in its high antitumor selectivity and

the absence of obvious local and systemic toxic reactions (so in the possibility of multiple repetitions of a treatment procedure), and a comple-

mentary combination of photodynamic diagnosis and therapeutic exposure (PDT) during one procedure. Our proposed technique is a prom-

ising treatment for superficial BC, including carcinoma in situ.

Key words: superficial bladder carcinoma, photodynamic diagnosis, photodynamic therapy

О Н К О У Р О Л О Г И Я

81

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ВведениеРак мочевого пузыря (РМП) — одно из самых рас-

пространенных (после рака предстательной железы)

онкологических заболеваний в урологии. По данным

ВОЗ, РМП составляет 3−4 % всех злокачественных

новообразований [1−3].

Поверхностные формы РМП (Та, T1, T in situ) об-

ладают выраженной тенденцией к рецидивированию:

частота рецидивов колеблется от 50 до 95 %. Группу

высокого риска в отношении частоты рецидивов

и возможного перехода в инвазивные стадии состав-

ляют больные с мультифокальным поражением моче-

вого пузыря, низкодифференцированными формами

(G3), а также больные раком Т in situ. Так, при низко-

дифференцированном поверхностном РМП рецидивы

после проведенного лечения возникают у 80 % боль-

ных, а почти у половины из них поверхностный рак

переходит в инвазивные формы [4, 5]. РМП in situ про-

грессирует в инвазивные формы у 54 % больных [5, 6].

Для лечения поверхностных опухолей мочевого

пузыря используется трансуретральная резекция мо-

чевого пузыря (ТУР). Однако частота рецидивов в те-

чение 1 года составляет в среднем 50 %. При выполне-

нии ТУР мочевого пузыря не всегда можно говорить

о радикаль ности и абластичности вмешательства [7].

Эффективность ТУР опухолей мочевого пузыря уве-

личилась после внедрения в клиническую практику

флуоресцентного контроля, что позволило снизить

вероятность рецидиви рования до 10−15 %, но это по-

прежнему не может считаться удовлетворительным

результатом [8−11]. Для профилактики рецидивов

при определенных показаниях применяется химио-

и иммунотерапия. В последние годы популярность

химиотерапии при поверхностном РМП значительно

уменьшилась за счет широкого распространения им-

мунотерапии [12]. Недостатком химио- и иммуноте-

рапии является токсичность препаратов, необходимых

для их проведения, и их высокая стоимость, невоз-

можность использования у лиц пожилого и старчес-

кого возраста, а также у пациентов с осложненным

соматическим статусом [13,14].

Возможности современной онкологии значительно

расширились с появлением фотодинамической терапии

(ФДТ) [15, 16]. ФДТ — принципиально новый метод

лечения злокачественных новообразований, основан-

ный на использовании фотодинамического поврежде-

ния опухолевых клеток в ходе фотохимической реак-

ции. При локальном облучении опухоли светом

определенной длины волны, соответствующей пику по-

глощения фотосенсибилизатора, в опухоли происходит

фотохимическая реакция с образованием синглетног о

кислорода и кислородных свободных радикалов, ока-

зывающих токсическое действие на опухолевые клетки.

При этом происходит повреждение опухоли с посте-

пенным ее замещением соединительной тканью [17].

Локальность фотодинамического повреждения опу-

холи обеспечивается селективностью накопления фото-

сенсибилизатора в опухолевой ткани и направленным

локальным, четко ограниченным облучением [18].

Все описанные методы ФДТ РМП на сегодняш-

ний день применяются с помощью лазерного источ-

ника света с длиной волны в диапазоне 630−660 нм

(красный спектр), в связи с чем исключается возмож-

ность проведения флуоресцентной диагностики, раз-

деляются во времени этапы диагностики и лечения,

возникает необходимость замены части оборудования

в ходе вмешательства [19−21].

При использовании света с длиной волны от 400 до

430 нм (синий спектр) для флуоресцентного контроля

на участках пораженной слизистой оболочки появляет-

ся видимая флуоресценция в красном спектре. Для со-

вмещения во времени этапов флуоресцентной диагно-

стики и ФДТ в ходе единой процедуры мы предложили

использование в качестве фотосенсибилизатора веще-

ства, спектр максимального поглощения которого при-

ходится на длину волны в диапазоне от 400 до 430 нм.

Соответствие заданным нами условиям отмечалось

у фотодитазина (ди-(N-метилглюкаминовая)-соль-3-

винил-13-карбокси-15-карбоксиметил-17-(2-карбо-

ксиэтил)-2,7,12,18-тетраметил-8-этил-17,18-дигидро-

порфирина, производства «Вета-Гранд», Россия), со

спектром максимального поглощения 402 нм. Таким об-

разом, фотодитазин был выбран нами в качестве фото-

сенсибилизатора.

Целью исследования являлась оценка эффектив-

ности и безопасности предложенного нами метода

ФДТ поверхностного РМП.

Материалы и методыВ исследовании участвовало 18 пациентов в воз-

расте 66 ± 5 лет (60−75 лет) с поверхностным РМП

(в стадии Та-Т1-Тis). Среди них было 3 женщины

и 15 мужчин. Критерием включения в исследование

было наличие опухоли мочевого пузыря с мультифо-

кальным поражением слизистой оболочки, критерием

исключения — степень инвазии опухоли Т2 и более.

Цистоскопия и ТУР-биопсия выполнялись под флу-

оресцентным контролем. Флуоресценция достигалась

применением препарата Фотодитазин и источника

монохромного света с длиной волны 402 нм. Фотоди-

тазин пациентам вводился внутрипузырно в дозе 10 мг

в 20 мл физиологического раствора за 2 ч до вмеша-

тельства. Эндоскопические процедуры производились

на оборудовании фирмы Storz для фотодинамической

диагностики (ФДД). Источник монохромного света

с длиной волны 402 нм на выходе оптического элемен-

та имел мощность световой энергии 100 мВт. Длина

волны в 402 нм соответствует спектру максимального

поглощения молекулы фотодитазина. Это позволило

снизить плотность световой энергии до 50−100 Дж/см2

О Н К О У Р О Л О Г И Я

82

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

и достичь сравнимый с лазерным источником света

с длиной волны 630 нм фотодинамический эффект

(рис. 1).

Процедура начиналась с диагностического этапа,

в ходе которого выявлялись флуоресцирующие участки

поврежденной слизистой оболочки. Далее производи-

лась ТУР выявленных поврежденных ее участков. Сум-

марное время экспозиции светового воздействия на

слизистую оболочку мочевого пузыря составляла

не менее 30 мин. Длительность необходимого свето-

вого воздействия при ФДТ рассчитывается исходя

из заданной, эмпирически подобранной эффективной

дозы плотности световой энергии Е (Дж/см2). Для ФДТ

опухолей мочевого пузыря в спектре максимального

поглощения фотодитазина (402 нм) она составляет

50−100 Дж/см2. Выходная мощность (PB) на конце све-

товода для проведения ФДТ составляла 0,1 Вт. Время

экспозиции T(c) для проведения ФДТ определялось

как отношение эмпирически определенной плотности

световой энергии Е (Дж/см2) к плотности мощности

PS (Вт/см2):

T = Е

PS

.

Плотность мощности PS (Вт/см2) рассчитывали

путем деления величины мощности на выходе свето-

вода (Pb, Вт) на площадь облучения (см2):

PS =

Pb

S,

где PS – плотность мощности, P

B – выходная мощ-

ность , S — площадь светового пятна.

Таким образом, время прицельной экспозиции со-

ставило от 5 до 10 мин, что при плотности энергии

светового потока 100 Дж/см2 позволяло рассчитывать

на достаточный терапевтический эффект в разруше-

нии опухолевых клеток.

Контрольные обследования пациентов после ФДТ

по вышеописанной методике были проведены через

1, 4, 7, 10 и 13 мес.

Результаты проводимого лечения оценивались

в ходе визуального (видимые опухоли, флуоресценция

пораженных участков слизистой оболочки) и морфо-

логического контроля (обнаружение в биоптатах жиз-

неспособной опухолевой ткани).

В ходе исследования нами произведена оценка

динамики вероятности полной регрессии опухоли (ме-

тод Каплана—Майера), а также профиля нежелатель-

ных явлений.

РезультатыВ настоящее время мы приводим обработанные

данные 18 пациентов, которым была произведена

ФДТ опухоли мочевого пузыря, срок наблюдения

за которыми продлился более 1 года. У всех пациен-

тов, включенных в исследование, при первом обследо-

вании определялось мультифокальное поражение сли-

зистой оболочки мочевого пузыря. Степень инвазии

распре делялась в пределах Та, Т1 и T in situ. Мелкие

папиллярные образования и четкие флуоресцирующие

участки слизистой оболочки были резецированы

под флуоресцентным контролем. Флуоресцирующие

участки без четких контуров были подвергнуты при-

цельной ФДТ.

Первая контрольная оценка результатов ФДТ про-

водилась через 4 нед. В этот период согласно экспери-

ментальным данным, как правило, происходит регрес-

сия опухоли. В рамках контрольного обследования

проводились повторная цистоскопия и ТУР-биопсия

стенки мочевого пузыря с флуоресцентным контро-

лем. При флуоресцентной цистоскопии в тех областях

слизистой оболочки мочевого пузыря, где была обна-

ружена флуоресценция во время предшествующей

ФДТ, отсутствовала специфическая флуоресценция

и наблюдалась полная регрессия опухоли у 9 (50,0 %)

пациентов, у 4 (22,2 %) наблюдались усиление флуо-

ресценции и увеличение площади флуоресцирующей

слизистой оболочки, а уменьшение интенсивности

и объема флуоресценции — у 5 (27,8 %) больных

(рис. 2).

Рис. 1. График интенсивности поглощения в зависимости от длины

световой волны молекулой фотодитазина

D

0

300

402

502532 605

662

400 500λ, нм

600 700 800

0,5

1

1,5

94

5Отсутствие флуоресценции

Усиление флуоресценции

Уменьшение флуоресценции

Рис. 2. Распределение уровня флуоресценции при контрольном обсле-

довании через 4 нед

О Н К О У Р О Л О Г И Я

83

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

По данным морфологического исследования,

у 13 (72,2 %) пациентов, в том числе у 2 с усиленной

флуоресценцией, при морфологическом исследовании

клеток опухоли не обнаружено. В группе пациентов,

у которых отсутствовала флуоресценция, в биоптатах,

взятых из случайных участков, опухолевые клетки

не выявлены. У 2 пациентов с усиленной флуорес-

ценцией и у 3 пациентов с ослабленной флуоресцен-

цией по-прежнему выявлялись клетки, свойственные

переходно-клеточному раку стадии Та и Т in situ. Через

4 мес в ходе повторной диагностики вновь была вы-

полнена к цистоскопия под флуоресцентным контро-

лем. При обнаружении флуоресцирующих участков

слизистой оболочки производилась биопсия. Такие

участки были выявлены у 7 (38,9 %) пациентов. Из них

у 5 отмечалось снижение интенсивности флуоресцен-

ции. Усиление флуоресценции не зарегистрировано

ни у одного пациента. При гистологическом исследо-

вании у 3 (16,7 %) был выявлен переходно-клеточный

рак стадии Та и Т in situ. У пациентов с отсутствием

участков флуоресценции на слизистой оболочке мо-

чевого пузыря при флуоресцентной цистоскопии в хо-

де морфологического исследования биоптатов опухо-

левых клеток не выявлено. Через 7 мес при повторном

обследовании флуоресценция обнаруживалась у 4

пациентов, при этом четкие контуры определялись

только в 1 случае, у этого пациента был подтвержден

переходно-кле точный рак мочевого пузыря в стадии

T in situ. В остальных 3 случаях флуоресценции опухо-

левых клеток не выявлено. При контрольном обсле-

довании через 10 и 13 мес у 2 пациентов определялись

участки флуоресценции без четких контуров, морфо-

логическое исследование биопсийного материала опу-

холевой ткани не выявило. Таким образом, у всех

больных была отмечена фотодеструкция опухоли и от-

сутствие рецидивов в течение 13 мес наблюдения.

Данные исследования представлены в таблице.

Результаты проведенного исследования отобра-

жены на графике кривой вероятности Каплана—Май-

ера (рис. 3).

На протяжении исследования у пациентов, уча-

ствующих в исследовании, не было отмечено серьез-

ных нежелательных явлений, связанных с токсиче-

ским действием фотодитазина, которые могли бы по-

влиять на проводимую терапию, в том числе проявле-

ний системной фотосенсибилизации и симптомов

раздражения мочевого пузыря.

ВыводыПо данным нашего предварительного исследова-

ния, предложенный метод ФДТ представляется пер-

спективным методом лечения РМП in situ с высокой

степенью эффективности и без проявлений токсиче-

ских реакций. Данный метод ФДТ поверхностного

РМП выгодно отличается от традиционных методов

лечения злокачественных опухолей высокой изби-

рательностью, отсутствием риска тяжелых местных

и системных осложнений лечения, возможностью

при необходимости многократного повторения ле-

чебного сеанса и, что особенно важно, сочетанием

в 1 процедуре флюоресцентной диагностики и лечеб-

ного воздействия. Кроме того, для ликвидации опу-

холи у большинства больных, достаточно 1 курса

ФДТ, который к тому же можно проводить в амбула-

торных условиях.

Диагностические результаты обследованных больных

Интенсивность флуоресценции

Количество измененных участков с момента начала лечения

1 мес 4 мес 7 мес 10 мес 13 мес

Флуорес-ценция

Опухоль(+)

Флуорес-ценция

Опухоль(+)

Флуорес-ценция

Опухоль(+)

Флуорес-ценция

Опухоль(+)

Флуорес-ценция

Опухоль(+)

Отсутствие 9 0 11 0 14 0 16 0 16 0

Усиление 4 2 2 1 0 0 0 0 0 0

Снижение 5 3 5 2 4 1 2 0 2 0

13121110987654321Мес

Вероятность

00,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Рис. 3. Динамика вероятности полной регрессии опухоли в ходе лечения

О Н К О У Р О Л О Г И Я

84

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Аполихин О.И, Сивков А.В., Бешли-

ев Д.А. и др. Анализ уронефрологической

заболеваемости в Российской Федерации

по данным официальной статистики.

Экспер и клинич урол 2010;(1):4−11.

2. Заболеваемость населения России в 2006

году: Статистические материалы: в II ч. М.,

2007 (электронная версия МЗиCP РФ и

ЦНИИ организации и инфор матизации

здравоохранения МЗиCP РФ).

3. American Cancer Society. Cancer facts and

figures 2007 — Atlanta. American Cancer

Sosiety 2007. 72 p.

4. Sobin D.H., Wittekind C.H., editors. TNM

classification of malignant tumors, ed. 6-th.

New York: Wiley-Liss, 2002; p. 199−202.

5. Oosterlinck W., Witres F., Sylvester R.

Diagnostic and Prognostic Factors in Non-

Muscle-Invasive Bladder Cancer and Their

Influence on Treatment and Outcomes.

Eur Urol 2008;4:321−4.

6. Sylvester R., Kurth K., Denis L. et al.

Predicting the short-term and long-term

prognosis of patients with Та Tl bladder cancer:

Results of EORTC/MRC randomised clinical

trials. Eur Urol 2001;39:471−80.

7. Thomas K., O'Brien T. Improving

transurethral resection of bladder tumor:

the gold standard for diagnosis and treatment

of bladder tumors. Eur Urol 2008; 4:328−30.

8. Горелов С.И., Хейфец В.Х., Каган О.Ф.

Метод флюоресцентной цистоскопии и его

применение в диагностике поверхностного

рака мочевого пузыря. Пособие для врачей.

СПб., 2004. 32 с.

9. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Куда-

шев Б.В. и др. Использование визуального

и спектрального анализов флюоресценции

АЛК-индуцированного протопорфирина

IX с целью повышения радикальности

трансуретральных резекций мочевого

пузыря. Лазер мед 2000;11(5):29−31.

10. Fradet Y., Grossman H.B., Gomella L.

et al. A comparison of hexaminolevulinate

fluorescence cystoscopy and white-light

cystoscopy for the detection of carcinoma

in situ in patients with bladder cancer:

a phase III, multicenter study. J Urol

2007;178:68−73.

11. Van der Meijden А.М., Sylvester R,

Oosterlinck W. et al. EAU guidelines

on the diagnosis and treatment of urothe lial

carcinoma in situ. Eur Urol 2005; 48:361−71.

12. Friedrich M.G., Pichlmeier U.,

Schwaibold H. et al. Long-term intravesical

adjuvant chemother apy further reduces the

recurrence rate compared with short-term

intravesical chemotherapy and short-term

therapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG)

in patients with non-muscle-invasive bladder

carcinoma. Eur Urol 2007;52:1123−30.

13. Sylvester R.J, Oosterlinck W., van der

Meijden А.М. A single immediate

postoperative instillation of chemotherapy

decreases the risk of recurrence in patients with

stage Та Т1 bladder cancer: a meta-analysis of

published results of randomized clinical trials.

J Urol 2004;171:2186 90.

14. Au J.S., Badalament R.A., Wientjes M.G.

et al. Methods to improve efficacy

of intravesical mitomycin C: results

of a randomized phase III trial.

J Nat Cancer Inst 2001;93:597−604.

15. Странадко Е. Ф. Исторический очерк

развития фотодинамической терапии:

Обзор. Лазер мед 2002(4):4−8.

16. Bamett A.A., Hatte J.C., Cairnduff F. et al.

A randomised, double-blind, placebo-

controlled trial of photodynamic therapy using

5-aminolaevulinic acid for the treatment

of cervical intraepithelial neoplasia.

Int J Cancer 2003; 103:829−32.

17. Странадко Е. Ф. Механизмы действия

фотодинамической терапии. III Всерос-

сийский симпозиум «Фотодинамическая

терапия»: Сб. М., 1999; с. 3−15.

18. Moan J., Peng Q., Iani V. et al.

Biodistribution, pharmacokinetic and

in vivo fluorescence spectroscopic

studies of photo sensitizers. SPIE 1995;

2625:234−48.

19. Странадко Е.Ф. Экспериментально-

клиническая разработка метода лазерной

фотодинамической терапии злокачествен-

ных опухолей с использованием отече-

ственных фотосенсибилизаторов первого

и второго поколения. Лазер маркет

1994(11−12):20−6.

20. Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. et al.

Whole bladder photodynamic therapy

with 5-aminolevulinic acid using a white light

source. Urology 2003; 61(2):332−7.

21. Huang Z. A review of progress in clinical

photodynamic therapy.Technol Cancer Res

Treat 2005;4(3): 283−93.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

85

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Ранние послеоперационные осложнения после радикальной цистэктомии

В.О. Магер, С.Е. Завацкий, К.А. Ильин, А.В. Замятин, А.С. Орлов, В.П. ЩегловаОнкоурологическое отделение ГБУЗ СО Свердловский областной онкологический диспансер, Екатеринбург

Контакты: Владимир Остапович Магер vlmager@ru66.ru

Радикальная цистэктомия (РЦЭ) по-прежнему ассоциируется со значительным количеством ранних послеоперационных ослож-

нений. В данной работе на основании 10-летнего опыта продемонстрированы частота (33,9%) и виды ранних осложнений после

РЦЭ, а также послеоперационная летальность (5,5%) и причины, приведшие к ней. Хотя в настоящее время послеоперационная

летальность относительно низка, уровень ранних послеоперационных осложнений остается по-прежнему высоким.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, ранние послеоперационные осложнения

Early postoperative complications after radical cystectomy

V.O. Mager, S.E. Zavatsky, K.A. Ilyin, A.V. Zamyatin, A.S. Orlov, V.P. ShcheglovaOncourology Unit, Sverdlovsk Regional Oncology Dispensary, Yekaterinburg

Radical cystectomy (RCE) is associated with a considerable number of early postoperative complications as before. Based on 10 years’ expe-

rience, this paper demonstrates the frequency (33.9 %) and types of early complications following RCE, as well as postoperative mortality

(5.5 %) and its resulting causes. Although postoperative mortality is relatively low today, the frequency of early postoperative complications

remains high as before.

Key words: bladder cancer, radical cystectomy, early postoperative complications

ВведениеРадикальная цистэктомия (РЦЭ) — метод выбора

в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пу-

зыря (РМП) с высоким риском прогрессирования, при

рецидивирующем течении немышечно-инвазивного

РМП, резистентного к иммунотерапии вакциной БЦЖ.

Также РЦЭ является стандартом лечения мышечно-

инвазивного РМП [1]. Еще несколько десятилетий назад

РЦЭ считалась операцией, связанной с высоким риском

тяжелых послеоперационных осложнений и высокой

послеоперационной летальностью. Осложнения после

РЦЭ развиваются в 25–64 % случаев, среди которых

можно выделить 3 основные группы: 1) послеопераци-

онные осложнения, связанные с физическим статусом

пациента и его сопутствующими заболеваниями;

2) осложнения, связанные непосредственно с удалени-

ем мочевого пузыря и соседних органов; 3) осложнения

со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные

с использованием того или иного сегмента кишечника

для последующего отведения мочи [2, 3]. Смертность по-

сле РЦЭ в настоящее время составляет от 0 до 3 % [4, 5].

Цель исследования — изучение осложнений, воз-

никших в ходе выполнения РЦЭ, и ранних послеопе-

рационных осложнений, возникших после РЦЭ.

Материалы и методыМатериалом настоящего исследования послужили

данные пациентов с опухолями мочевого пузыря, на-

ходившиеся на лечении в онкоурологическом отделе-

нии Свердловского областного онкологического дис-

пансера, с января 2001 по май 2010 г. (рис. 1). Всего

в исследование было включено 310 пациентов. Всем

пациентам на дооперационном этапе проводилось

общеклиническое обследование, исследование свер-

тывающего потенциала крови, рентгенография орга-

нов грудной клетки, ультразвуковая томография

органов брюшной полости и малого таза, магнитно-

резонансная томография (МРТ) или рентгеновская

2001

0

10 9

21

32 31

1813 12

35

47

38

53

3835

2327

25

35

1215

10

15 15

8

3

21

1114

78

1

20

30

40

50

60

2002Год

РЦЭ, всего неконтинентныеКоличество операций континентные

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Рис. 1. Количество РЦЭ и характер отведения мочи по данным за пе-

риод с января 2001 по май 2010 г.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

86

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

компьютерная томография (РКТ) малого таза, внутри-

венная экскреторная урография, дуплексное исследо-

вание сосудов нижних конечностей, фиброгастродуо-

деноскопия. По показаниям пациентам выполнялась

РКТ органов грудной клетки, остеосцинтиграфия, ди-

намическая нефросцинтиграфия, ирригоскопия и/или

колоноскопия. У всех пациентов до операции выпол-

няли либо «холодную» чашковую биопсию, либо

трансуретральную резекцию-биопсию опухоли. РЦЭ

выполнялась нами по стандартной методике [2, 6].

Пато морфологическая стадия заболевания определя-

лась в соответствии с 6-м изданием классификации

TNM 2002 г. К ранним послеоперационным осложне-

ниям и летальным исходам относили осложнения

и случаи смерти, зарегистрированные в течение 30

дней после операции.

РезультатыИз 310 пациентов, подвергнутых РЦЭ, 278 (89,7%)

были мужчины и 32 (10,3 %) женщины. Средний возраст

пациентов составил 60,2 ± 9,1 года. У 291 (93,9 %) паци-

ента операция носила радикальный характер и у 19

(6,1%) — паллиативный. У 180 (58,1%) пациентов не вы-

явлено гидронефротической трансформации почек, у 89

(28,7 %) к моменту операции имелся односторонний,

а у 41 (13,2 %) — двусторонний гидронефроз. Ортотопи-

ческая субституция мочевого пузыря выполнена 92

(29,7 %) пациентам, у 218 (70,3 %) использовались не-

континентные методы отведения мочи.

Более подробно методы отведения мочи после

РЦЭ представлены в табл. 1.

Средняя продолжительность операции составила

312,7 ± 93,4 мин. Интраоперационная кровопотеря

в среднем равнялась 677,1 ± 429,4 мл. Лимфодиссек-

ция выполнена 285 (91,9 %) пациентам, у 25 (8,1 %)

пациентов лимфодиссекция не выполнялась. Ограни-

ченная лимфодиссекция выполнена 71 (22,9 %) паци-

енту, стандартная и расширенная лимфодиссекция —

176 (56,7 %) и 38 (12,3 %) пациентам соответственно.

В среднем в ходе операции удалялось 13,1 ± 6,7 лим-

фатического узла. Морфологическая характеристика

удаленных опухолей представлена в табл. 2.

Из 278 оперированных мужчин у 17 (6,1%) при пато-

морфологическом исследовании в предстательной желе-

зе была обнаружена аденокарцинома. В большинстве

своем оперированные пациенты имели мышечно-

инвазивный рак. Из 58 пациентов с немы шечно-

инвазивным РМП 30 пациентов имели мультифокальный

характер роста опухоли. Более подробно распределение

больных по категории pT и pN представлено в табл. 3.

Помимо всех прочих параметров, нами был про-

анализирован CharlsonAgeComorbidityIndex (CACI)

у больных, подвергнутых РЦЭ. 0 баллов по шкале

Charlson имели 28 (9 %) больных, 1 балл — 64 (20,7 %),

2 балла — 89 (28,7 %), 3 балла — 81 (26,1 %), 4 балла —

36 (11,6 %), 5 и 6 баллов — 11 (3,6 %) и 1 (0,3 %) паци-

ентов соответственно.

Осложнения в ходе операции отмечены у 11 (3,5 %)

пациентов. У 4 (1,3 %) пациентов в ходе выполнения

лимфодиссекции произошло повреждение запира-

тельного нерва, еще у 3 (1 %) была повреждена стенка

наружной подвздошной вены. У 4 (1,3 %) пациентов

Таблица 1. Виды отведения мочи после

выполнения РЦЭ

Метод отведения мочиКоличество случаев (%)

Ортотопическая субституция по Studer 30 (9,7)

Ортотопическая субституция по Melchior 22 (7,1)

Ортотопическая субституция по Hautmann 9 (2,9)

Ортотопическая субституция по CameyI 21 (6,8)

Толстокишечный резервуар 10 (3,2)

Операция по Bricker 133 (42,9)

Уретерокутанеостомия 82 (26,5)

ЧПНС 2 (0,6)

ТУУН 1 (0,3)

Всего... 310 (100)

Примечание. ЧПНС — чрескожная пункционная нефростомия, ТУУН — трансуретероуретеронефростомия.

Таблица 2. Гистологические варианты и степень злокачественности

удаленных опухолей

Гистологический вариантКоличество случаев (%)

Переходно-клеточный рак 283 (91,3)

Плоскоклеточный рак 18 (5,8)

Аденокарцинома 6 (2)

Карциноид 1 (0,3)

Примитивная нейроэктодермальная опухоль

(PNET)1 (0,3)

Саркома 1 (0,3)

Степень злокачественности G (%)

Высокодифференцированная опухоль 45 (14,4)

Умереннодифференцированная опухоль 122 (39,3)

Низкодифференцированная опухоль 137 (44,1)

Неизвестно 7 (2,2)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

87

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

в ходе удаления мочевого пузыря была повреждена

передняя стенка прямой кишки.

В раннем послеоперационном периоде отмечено

105 (33,9 %) осложнений. Мы разделили все осложне-

ния на 2 группы: связанные непосредственно с опера-

цией — 61 (58,1 %) и не связанные непосредственно

с операцией — 44 (41,9 %). Обе группы осложнений

приведены ниже в табл. 4 и 5.

После операции умерло 17 (5,5 %) пациентов. Не-

посредственными причинами смерти явились: сеп-

сис — 4(23,4 %), пневмония — 6 (35,3 %), ТЭЛА —

2 (11,8 %), инфаркт миокарда — 2 (11,8 %), геморраги-

ческий шок — 2 (11,8 %), геморрагический ин-

сульт — 1 (5,9 %).Средний койко-день после операции

составил 21 ± 9,2 дня.

ОбсуждениеНесмотря на значительный опыт, накопленный

в мире по радикальному хирургическому лечению

РМП, многие авторы указывают на значительное ко-

личество послеоперационных осложнений, развива-

ющихся после выполнения РЦЭ [3, 7−9].Связано это

с большим количеством факторов, оказывающих вли-

яние на течение послеоперационного периода. РЦЭ

относится к наиболее сложным в техническом испол-

нении хирургических вмешательств в онкоуроло-

гии [10]. На развитие осложнений влияют опыт, тех-

нические навыки хирурга, количество подобных

операций, выполняемых врачом в год [8, 9,11]. Кроме

этого, непосредственное влияние на развитие послео-

перационных осложнений оказывают предшествую-

Таблица 4. Ранние послеоперационные осложнения, непосредственно

связанные с операцией

ОсложнениеЧисло пациентов

абс. %

Несостоятельность межкишечного

анастомоза6 5,7

Несостоятельность уретрорезервуарного

анастомоза9 8,6

Несостоятельность швов необладдера 4 3,8

Несостоятельность мочеточниково-

резервуарного анастомоза1 0,9

Несостоятельность анастомоза

мочеточника с илеокондуитом12 11,4

Эвентрация 9 8,6

Кровотечение из вен малого таза 1 0,9

Кровотечение из необладдера 1 0,9

Острая кишечная непроходимость 10 9,5

Нагноение послеоперационной раны 5 4,8

Абсцесс полости малого таза 3 2,9

Таблица 5. Ранние послеоперационные осложнения, непосредственно

не связанные с операцией

ОсложнениеЧисло пациентов

абс. %

Острый пиелонефрит 17 16,2

Пневмония 7 6,7

Колит, ассоциированный с Clostridium difficile

2 1,9

Острый панкреатит 1 0,9

Перфорация острой язвы ДПК 1 0,9

Желудочно-кишечное кровотечение

из острых язв4 3,8

ТЭЛА 8 7,7

Инфаркт миокарда 2 1,9

Геморрагический инсульт 1 0,9

Тромбоз общей подвздошной артерии 1 0,9

Примечание. ДПК – двенадцатиперстная кишка, ТЭЛА – тром-боэмболия легочных артерий.

Таблица 3. Распределение оперированных пациентов

по категориям pT и pN

Категория рТКоличество случаев (%)

рТ1 58 (18,7)

pT2a 36 (11,6)

pT2b 53 (17,1)

pT3a 25 (8,1)

pT3b 37 (11,9)

pT4a 27 (8,7)

pT4b 3 (1)

Рецидив РМП (немышечно-инвазивный) 35 (11,3)

Рецидив РМП (мышечно-инвазивный) 36 (11,6)

Категория pN

pN0 246 (79,4)

pN+ 64 (20,6)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

88

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

щее лечение РМП, возраст и масса тела пациента,

количество и характер сопутствующих заболеваний [7,

9, 12].Так, например, 129 (41,6 %) из 310 пациентов,

оперированных нами, имели 3 и более баллов по шка-

ле CACI. Осложнения, возникшие в ходе операции,

достаточно редки (3,5 %), отмечены нами лишь в ходе

выполнения лимфодиссекции и удаления мочевого

пузыря. Ни одно из интраоперационных осложне-

ний не стало фатальным для больного. Так, во всех

случаях поврежденный запирательный нерв интрао-

перационно был восстановлен, последствия никак

не отразились на функции нижней конечности в даль-

нейшем. Поврежденные участки наружной подвздош-

ной вены были ушиты проленом без нарушения про-

ходимости сосуда. Из 4 случаев повреждения передней

стенки прямой кишки во время операции лишь в 1

случае потребовалось выключение толстой кишки

и наложение колостомы.

Среди развившихся ранних послеоперационных

осложнений превалировали осложнения, непосред-

ственно связанные с операцией (58,1 %). Выполняя меж-

кишечный анастомоз, мы отдаем предпочтение ручно-

му способу выполнения данного анастомоза, наклады-

вая его «бок в бок». Относительно низкий процент

(2,7 %) случаев несостоятельности говорит в пользу дан-

ного подхода. В ходе выполнения работы мы отметили

достаточно высокий процент (11,4 %) несостоятельности

анастомозов мочеточника с илеокондуитом. Причин,

приводящих к данному осложнению, может быть не-

сколько, а именно: излишняя мобилизация мочеточни-

ка, отсутствие дополнительной фиксации дистального

отдела мочеточника к илеокондуиту и, следовательно,

«провисание» мочеточника, спатулирование мочеточни-

ка, отсутствие временного внутреннего дренирования.

При выявлении данного осложнения все пациенты были

нами оперированы повторно. В настоящее время мы

практически отказались от спатулирования мочеточни-

ка, используя простую технику наложения анастомоза

мочеточника с илеокондуитом по типу «конец в бок»

на J-стентах, установленных в верхних мочевых путях.

Для наложения анастомозов мы используем викрил 4/0

либо 5/0. В ряде случаев с целью дополнительной герме-

тизации зоны анастомозов используем аппликацию по-

верх анастомоза пластин TachoComb (рис. 2, 3). Данный

материал мы применяли и в случае повторного анасто-

мозирования мочеточников с илеокондуитом при вы-

явлении несостоятельности в этой зоне.

Как было уже сказано, нами в 92 случаях после РЦЭ

выполнялась ортотопическая субституция мочевого пу-

зыря. У 9 (9,8 %) пациентов был диагностирован затек

мочи и контрастного вещества при последующей резер-

вуарографии, различной степени выраженности, в зоне

уретрорезервуарного анастомоза. Однако лишь 1 паци-

енту потребовалось выполнение повторного вмешатель-

ства, в остальных же случаях данное осложнение удалось

разрешить консервативно. Кроме этого, мы столкнулись

с довольно редким осложнением после ортотопическо-

го замещения мочевого пузыря, а именно с массивным

кровотечением из необладдера, приведшим к смерти

больного. Подобное осложнение, также явившееся при-

чиной смерти больного после операции, было описано

Д.Т. Гоцадзе [13].

Из осложнений, отнесенных нами к непосред-

ственно не связанным с операцией, наиболее часто

встретились острый пиелонефрит (16,2 %) и ТЭЛА

(7,7 %).Причинами развития острого пиелонефрита

в первую очередь являются нарушения уродинамики,

обусловленные нарушениями пассажа мочи из верх-

них мочевых путей. На подобную частоту данного

осложнения указывает и А.В. Морозов [14]. Исполь-

Рис. 2. Зоны анастомозов мочеточников с илеокондуитом

Рис. 3. Зоны анастомозов мочеточников с илеокондуитом закрыты

пластиной TachoComb

О Н К О У Р О Л О Г И Я

89

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

зование современных однопетлевых J-стентов препят-

ствует развитию нарушений уродинамики и соответ-

ственно снижает частоту данного осложнения.

Несмотря на использование в послеоперационном

периоде низкомолекулярных гепаринов и эластиче-

ского бинтования нижних конечностей, у 8 (7,7 %) на-

ших пациентов развилась ТЭЛА, в 2 случаях послу-

жившая причиной смерти больных. Судя по данным

литературы, ТЭЛА довольно часто является непосред-

ственной причиной смерти больных после операции,

несмотря на профилактику этого осложнения [13−15].

ЗаключениеРЦЭ относится к непростым хирургическим вме-

шательствам с потенциально большим количеством

послеоперационных осложнений. Однако тщательный

отбор пациентов, равно как и дальнейшее развитие хи-

рургической техники, совершенствование анестезио-

логического обеспечения с последующей интенсивной

терапией позволяют надеяться на снижение числа по-

слеоперационных осложнений и смертности после

операции.

Л и т е р а т у р а

1. Guidelines on TaT1 (Non-muscle invasive)

Bladder Cancer. Guidelines on Bladder

Cancer: Muscle-invasive and Metastatic [элек-

тронныйресурс]: Guidelines European

Association of Urology 2010 edition — 1 элек-

трон. опт. диск (CD-ROM): зв., цв,- (25

кадр).- Систем. требования: IBMPCAT 386;

4 МБ ОЗУ; MSWindows 3.1 и выше; 2-ско-

ростной CD-ROM; VGA — видеокарта (или

выше); зв.карта; мышь.–EAUGuidelines.

2. Alan J. Wein. Campbell-WalshUrology.

Ninth edition.Philadelphia, 2007. 3945 p.

3. Shabsigh A., Korets R., Vora K.C.et al.

Definingearly morbidity of radical cystectomy

for patients with bladder cancer using a

standardized reporting methodology. Eur Urol

2009;55(1):164−74.

4. Pier Francesco Bassi,Francesco Pagano.

Invasive Bladder Cancer. Springer, 2007. 113 p.

5. SteinJohn P., LieskovskyG.,Richard C. et al.

Radicalcystectomy in the treatment ofinvasive

bladder cancer: long-term results in 1,054

patients.J Clin Oncol2001;19:666−75.

6. Richie J.P., AmicoA.V.D`. Urologic

oncology. Philadelphia: Elsevier Saunders,

2005;p.368−88.

7. Cheryl T. Lee, Rodney L. Dunn, Bert T.

Chenet al. Impact of body mass index on

radical cystectomy. J Urol2004;172(4):1281−5.

8. Коган М.И., Васильев О.Н., Мари-

ков А.В. Ортотопическая кишечная цисто-

пластика послерадикальной цистэктомии.

Consilium med 2008;10(4):9−11.

9. Brent K. Hollenbeck, David C. Miller,

David Taub et al. Identifyng risk factors for

potentially avoidable complications following

radical cystectomy. J Urol2005;174(4):1231−7.

10. Журавлев В.Н., Зырянов А.В., Борзунов

И.В. и др. Проблемы выбора метода дери-

вации мочи после радикальной цистэкто-

мии. Уральск мед журн 2009;

11:40−41.

11. Eila C. Skinner, John P. Stein,

Donald G. Skinner. Surgical benchmarks

for the treatment of invasive bladder cancer.

Urologic Oncology 2007;25:66−71.

12. Абизгильдин А.Н.,Фазлетдинов А.Д.,

Галимзянов В.З. Спасительная цистэкто-

мия в лечении рака мочевого пузыря

с урологическими осложнениями.

Онкоурология 2009;3:16−8.

13. Гоцадзе Д.Т., Чакветадзе В.Т., Дане-

лия Э.В. Континентная энтероцистоплас-

тика при раке мочевого пузыря: роль

социальных факторов и выбор больного.

Онкоурология 2005;1:41−5.

14. Морозов А.В., Павленко К.А. Орто-

топический энтеро-неоцистис низкого

давления. М.: Медпрактика М, 2005.

15. Коган М.И., Васильев О.Н., Мари-

ков А.В. Летальность при 100 последних

слу чаях радикальной цистэктомии. Онкоу-

рология 2008;4:71−4.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

90

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Химиотерапия мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

И.Г. Русаков1, М.П. Головащенко2

1Медико-санитарная часть № 60 Департамента здравоохранения г. Москвы; 2 МНИОИ им. П.А. Герцена

Контакты: Максим Петрович Головащенко urologyst@mail.ru

Рассматриваются схемы лечения метастатического рака мочевого пузыря (РМП), приводятся данные исследований эффектив-

ности применения различных схем и режимов химиотерапии пациентов с РМП.

Ключевые слова: мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, химиотерапия, полная и частичная регрессия

Chemotherapy for muscle invasive bladder cancer

I.G. Rusakov1, M.P. Golovashenko2

1Medical Sanitary Unit Sixty, Moscow Departament; 2P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Moscow

The paper considers treatment regimens for metastatic bladder cancer (MBC) and gives the data of trials of the efficiency of using different

chemotherapy schemes and regimens in patients with MBC.

Key words: muscle invasive bladder cancer, chemotherapy, complete and partial regression

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря

(МИРМП) характеризуется неуклонным прогресси-

рованием и частым рецидивированием. Приблизи-

тельно в 30 % случаев на момент постановки диаг-

ноза МИРМП имеются неопределяемые метастазы

и у 1/4 больных на момент выполнения цистэктомии

определяются регионарные метастатические лимфа-

тические узлы (ЛУ) [1, 2].

Основной метод лечения инвазивных форм РМП —

это выполнение радикальной цистэктомии. Такой ва-

риант «золотого стандарта» лечения обеспечивает 5-лет-

нюю выживаемость у 50 % больных [3, 4]. С 80-х годов

прошлого столетия стремительно развивающаяся сис-

темная химиотерапия и ее использование при уротели-

альных опухолях позволили улучшить результаты стан-

дартного хирургического лечения, и вместе с тем выбор

в пользу органосохраняющих вариантов лечения стал

более актуальным.

Выделяют 3 основных варианта системной поли-

химиотерапии (ПХТ).

Неоадъювантная химиотерапия. Основные ее за-

дачи: уменьшение первоначального объема опухоли,

повышение абластичности операции и увеличение ре-

зектабельности опухоли, а также воздействие на ми-

крометастазы [5].

Адъювантная химиотерапия проводится больным

с высоким риском развития рецидива после ради-

кальной операции. К факторам, повышающим ве-

роятность рецидива, относят гистологически под-

твержденные метастазы в удаленных регионарных

ЛУ, опухолевую инфильтрацию паравезикальной

клетчатки, инвазию опухоли в лимфатические или

кровеносные сосуды. Пре имущество перед неоадъю-

вантной ПХТ заключается в том, что она воз-

действует на предполагаемые микрометастазы —

минимальный объем опухоли создает наиболее

благоприятные условия для достижения положи-

тельного результата. Кроме того, адъювантная ПХТ

проводится после операции, и в случае ее не-

эффективности не теряется время до радикального

хирургического лечения. Основной недостаток по-

слеоперационной химиотерапии заключается в от-

сутствии контроля над ее эффективностью. Предпо-

лагается, что часть пациентов получают заведомо

неэффективную терапию, которая может привести

к нежелательным последствиям [6–8].

Самостоятельный метод лечения применяется при

диссеминированных поражениях, когда невозможно

выполнение даже паллиативной трансуретральной ре-

зекции.

С учетом результатов многочисленных исследова-

ний, показавших высокую эффективность различных

противоопухолевых агентов (доксорубицин, циспла-

тин, винбластин, метотрексат), были разработаны

комбинированные схемы химиотерапии, основными

из которых явились [9–11]:

CMV — цисплатин 100 мг/м2, внутривенно (в/в),

капельно, во 2-й день; метотрексат 30 мг/м2, в/в, в 1-й

и 8-й дни; винбластин 4 мг/м2, в/в, в 1-й и 8-й дни;

CISCA (САР) — цисплатин 70 мг/м2, в/в, капельно,

в 1-й день; доксорубицин 40 мг/м2, в/в, в 1-й день; ци-

клофосфан 400 мг/м2, в/в, в 1-й день;

MVAC — метотрексат 30 мг/м2, в/в, в 1, 15 и 22-й

дни; винбластин 3 мг/м2, в/в, во 2, 15 и 22-й дни; док-

сорубицин 30 мг/м2, в/в, во 2-й день; цисплатин

70 мг м2, в/в, капельно, во 2-й день.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

91

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В табл. 1 приведены данные об эффективности

представленных схем ПХТ.

Наибольшая эффективность была отмечена при

применении режима MVAC: объективный эффект был

зарегистрирован у 75 % больных, причем у 44 % — пол-

ная ремиссия (ПР). Результаты лечения были лучше

у больных с метастазами в ЛУ, чем у больных с висце-

ральными метастазами [12].

В ходе рандомизированного исследования оцени-

вали эффективность 2 режимов химиотерапии: CISCA

и MVAC. ПР и частичная регрессия (ЧР) опухоли от-

мечалась в 65 % при использовании режима MVAC

и в 46 % при применении схемы CISCA (р < 0,05).

Средняя выживаемость была 11,2 и 8,4 мес после при-

менения MVAC и CISCA соответственно [13]. Таким

образом, схема MVAC подтвердила свое преимущество

перед другими видами комбинированной химио-

терапии и до последнего времени считалась основным

режимом при лечении больных распространенным

уротелиальным раком. В табл. 2 представлены резуль-

таты оценки схемы MVAC [14, 15].

Применение при уротелиальном раке схем химио-

терапии, в основе которых лежит использование

цисплатина, связано с существенной токсичностью.

Токсические проявления заключаются в развитии ней-

тропении и инфекционных осложнений на ее фоне;

выраженных мукозитов, вызывающих трудности

в приеме пищи, диарею, которые ухудшают общее со-

стояние больного, приводят к потере веса, слабости.

Кроме того, наблюдаются тошнота и рвота, почечная,

кардиальная и неврологическая токсичность. Не-

смотря на успехи химиотерапии при диссеминирован-

ных опухолях, средняя выживаемость составляет око-

ло 1 года, длительная наблюдается лишь у 15–20 %

больных. Менее 5 % пациентов пережи вают 5 лет.

Поэтому требовалось создание новых подходов к лече-

нию МИРМП, которые могли бы снизить токсичность

терапии и улучшить отдаленные результаты [16].

Одним из таких подходов явилось увеличение

доз химиопрепаратов с одновременным применением

гранулоцитарных колониестимулирующих факторов

(ГКСФ). Европейской ассоциацией по изучению

и лечению рака (EORTC) было проведено рандоми-

зированное исследование, в котором сравнивались

стандартный режим MVAC и высокодозный MVAC

на фоне применения ГКСФ. Исследование показало,

что в группе больных, получавших высокодозный ре-

жим, уменьшилась частота развития мукозитов и про-

явлений миелотоксичности, однако доля объективных

ремиссий и продолжительность жизни была одинако-

вой в обеих группах [17].

Совершенствование ПХТ на фоне появляющихся

новых химиопрепаратов, таких как гемцитабин, при-

вели к появлению новых схем, обладающих такой же

эффективностью на фоне минимального количества

токсических реакций. Гемцитабин (гемзар) — один

из наиболее популярных современных химиопрепара-

тов, вошедших в клиническую практику за последнее

десятилетие. В 1994 г. Pollera и соавт. обнаружили

активность этого препарата при проведении I фазы

исследования. Из 15 пациентов, резистентных к тера-

пии по схеме MVAC, у 4 был зарегистрирован положи-

тельный эффект на проводимую терапию. Продолжи-

тельность эффекта варьировала от 16 до 32 нед [18].

Рядом исследований, проведенных в конце 1990-х

годов, продемонстрирована эффективность новой

комбинации химиопрепаратов — GC (GP): гемзар +

препараты платины (табл. 3) [19–21].

Терапия проводилось по схеме: гемцитабин

1000 мг/м2, в/в инфузией в 1, 8 и 15-й дни; цисплатин

70–100 мг/м2, в/в инфузией в 1-й или 2-й день каж дого

цикла. Интервал между циклами лечения составлял

СхемаЭффективность, %

ПР / ЧР

CMV 56/58

CISCA (САР) 46

MVAC 44/75

Примечание. Здесь и в последующих таблицах: ПР – полная регрес-сия, ЧР – частичная регрессия.

Таблица 1. Оценка эффективности основных режимов ПХТ

Протокол Число больных ПР/ЧР, % Общий ответ, % Выживаемость, мес

MSKCC 194 24/43 67 14,8

Japan 58 17/40 57 8

France 67 19/38 57 13

Inter – GP 120 13/25 38 12,5

Таблица 2. Эффективность MVAC при распространенном РМП

О Н К О У Р О Л О Г И Я

92

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

28 дней. Общий ответ на лечение составил 48–66 %

при частоте ПР 15–28 %.

Высокая эффективность и хорошая переноси-

мость комбинации гемцитабина с цисплатином позво-

лили начать ее сравнение со стандартной схемой

MVAC. В 2000 г. закончено крупное рандомизирован-

ное мультинациональное мультицентровое исследова-

ние в рамках III фазы [22]. В исследовании приняли

участие 405 пациентов с IV стадией РМП, которые до

этого не получали химиотерапию. В 1-ю группу вошло

203 больных (GC), во 2-ю — 202 (MVAC). Общая вы-

живаемость, время до прогрессирования, прогресси-

рование на фоне лечения, количество ремиссий (49 %

при применении GC и 46 % при использовании режи-

ма MVAC) были практически одинаковы в обеих груп-

пах. Однако проявления токсичности были меньше

и переносимость была лучше при лечении по схеме

гемцитабин + цисплатин. Кроме того, при лечении

по схеме GC в меньшей степени использовались вспо-

могательные средства и поддерживающие препараты

(переливание крови, антиэметики, анальгетики).

Таким образом, лечение по схеме GC (GP) оказа-

лось более безопасным и является альтернативой схе-

ме MVAC при местно-распространенном и диссеми-

нированном уротелиальном раке. Схему гемцитабин +

цисплатин можно использовать в качестве стандарт-

ного лечения больных данной когорты.

Однако далеко не все пациенты с РМП в силу пре-

клонного возраста, неудовлетворительного общего

состояния или нарушения функции почек могут по-

лучать препараты платины. В связи с этим представ-

ляется очень интересным сообщение Marenco и соавт.

о лечении пожилых больных с запущенным РМП гем-

цитабином в режиме монохимиотерапии. В исследо-

вание включены 23 пациента с медианой возраста 78

(73–87) лет, которым вводили гемцитабин 1200 мг/м2,

в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед. Объективная регрессия

опухоли достигнута у 8 (45 %) из 18 оцененных боль-

ных, включая 3 (17 %) ПР. Гастроинтестинальная ток-

сичность III степени отмечена в 1 случае, гематологи-

ческая токсичность III–IV степени — у 2 больных.

Полученные предварительные данные указывают на

хорошую переносимость и высокую эффективность

гемцитабина в монорежиме у пожилых и ослабленных

больных [23].

Альтернативой платиносодержащим схемам ПХТ

при МИРМП служат комбинации гемцитабина с так-

санами. В табл. 4 представлены результаты ряда таких

исследований II фазы. Лечение проводили в качестве

1-й и 2-й линии, в том числе у платинорезистентных

больных [24–28].

Альтернативным способом повышения эффектив-

ности лечения МИРМП стала комбинация 3 химио-

препаратов: гемзар + цисплатин + паклитаксел. В ходе

исследования Shelley и соавт. паклитаксел вводился

в 1-й и 8-й дни, цисплатин — в 1-й день, а гемцита-

бин — в 1-й и 8-й дни. Доза паклитаксела варьировала

от 60 до 90 мг/м2, гемцитабина — от 800 до 1000 мг/м2,

цисплатин назначался в дозе 70 мг/м2. В исследование

был включен 61 пациент, проводили 6 курсов с интер-

валом 3 нед. ПР и ЧР отмечены у 87 % больных. Сред-

ний срок наблюдения составил 24,5 мес, а средняя

медиана выживаемости — 24 мес. Из побочных эф-

фектов отмечена астения III степени. Миелотоксич-

ность была умеренной. Для II фазы исследования

авторами была рекомендована следующая схема: па-

клитаксел 80 мг/м2, в 1-й и 8-й дни; цисплатин

70 мг/м2; гемцитабин 1000 мг/м2, в 1-й и 8-й дни, каж-

дые 3 нед. Результаты оценены у 58 больных. Средний

возраст составил 66 лет. Гематологическая токсичность

разной степени выраженности отмечена у 49 пациен-

тов. Среди них фебрильная нейтропения зарегистри-

рована у 20 % больных, смерть, связанная с нейтропе-

ническим сепсисом, — 1 случай. ГКСФ назначались

39 % больных. Из негематологической токсичности

чаще отмечались тошнота и рвота, а также астения.

Эффект лечения оценен у 46 больных. ПР отмечена

у 26 %, ЧР — у 53 %, общий положительный эффект

лечения зарегистрирован у 79 %. Средний период на-

блюдения составил 12 мес [29].

Достигнутые в последние 10–20 лет результаты ле-

карственной терапии уротелиального рака позволяют

отнести его к химиочувствительным опухолям, осо-

бенно если речь идет о низкодифференцированной

(G3) опухоли. При местно-распространенных и дис-

семинированных опухолях «золотым стандартом» хи-

Авторы Число больных ПР/ЧР, % Общий эффект, % Выживаемость, мес

Von der H. Maase 37 4/11 41 14,8

D. Kaufmann и соавт. 47 13/18 66 8

M.J. Moore и соавт. 17 4/8 71 13

Всего… 101 21/37 57,3% 12,5

Таблица 3. Эффект комбинации гемцитабин + цисплатин при МИРМП

О Н К О У Р О Л О Г И Я

93

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Автор Kомбинация (дозы, мг/м2) Число больных Эффект Медиана

S.A. Kaufman

1 – 2-я линии

P — 150 в 1-й, 15-й дни

G — 3000 в 1-й, 15-й дни

Повтор с 28-го дня

56 21 (7 ПР + 14 ЧР) 9,5 мес

P. Albers

2-я линия

Режим А

G — 1250 в 1-й, 8-й дни

P — 175 в 1-й день

Повтор с 21-го дня

Режим B

G — 1000 в 1-й день

P — 120 во 2-й день

Повтор с 15-го дня

3012 (44 %)

(8 ПР + 4 ЧР)7,9 мес

A.E. Guardino

2-я линия

G — 1000 в 1-й, 15-й дни

P — 110 в 1-й, 15-й дни

Повтор с 28-го дня

116 (54 %)

(ПР — 18 %, ЧР — 36 %)17 мес

J.B. Manola

2-я линия

G — 800 в 1-й, 8-й дни

D—40 в 1-й, 8-й дни

Повтор с 21-го дня

29 5 (20 %) ЧР –

D. Friedland

1–2-я линии

G — 1000 в 1-й, 8-й дни

D — 75 в 1-й день

Повтор с 21-го дня

44 13 (32 %) ЧР1-годичная

выживаемость — 68 %

Примечание. G — гемцитабин, P — паклитаксел, D — доцетаксел.

Таблица 4. Результаты II фазы клинических исследований комбинации гемцитабина с таксанами при местно-распространенном или метаста-

тическом РМП

миотерапии служит схема гемцитабин + цисплатин

(GC). Она столь же эффективна, как и MVAC, но ме-

нее токсична и легче переносится больными. Дальней-

шие перспективы лекарственной терапии уротелиаль-

ного рака связаны с изучением 3-компонентных ком-

бинаций с включением таксанов, разработкой режи-

мов химиотерапии 2-й линии, преодолением механиз-

мов резистентности опухоли.

1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates

of the cancer incidence and mortality in Europe

in 2006. Ann Oncol 2007;18(3):581–92.

2. Vaidya A., Soloway M.S., Hawke C. et al.

De novo muscle invasive bladder cancer: is there

a change in trend? J Urol 2001;165(1):47–50.

3. Stein J.P., Skinner D.G. Radical cystectomy

for invasive bladder cancer: long-term results of

a standard procedure. World J Urol

2006;24(3):296–304.

4. Dalbagni G., Genega E., Hashibe M. et al.

Cystectomy for bladder cancer: a contemporary

series. J Urol 2001;165(4):1111–6.

5. Cohen S.M., Goel A., Phillips J. et al.

The role of perioperative chemotherapy

in the treatment of urothelial cancer.

Oncologist 2006;11(6):630–40.

6. Sylvester R., Sternberg C. The role

of adjuvant combination chemotherapy after

cystectomy in locally advanced bladder cancer:

what we do not know and why. Ann Oncol

2000;11(7):851–6.

7. Sternberg C.N. Perioperative chemotherapy

in muscle-invasive bladder cancer to enhance

survival and/or as a strategy for bladder

preservation. Semin Oncol 2007;34(2):122–8.

8. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I. et al.

Methotrexate, vinblastine, doxorubicin,

and cisplatin for advanced transitional cell

carcinoma of the urothelium: efficacy and

patterns of response and relapse. Cancer

1989;64(12):2448–58.

9. Harker W., Meyers F.J., Freiha F.S. et al.

Cisplatin, methotrexate, and vinblastine

(CMV): An effective chemotherapy regimen

for metastatic transitional cell carcinoma

of the urinary tract: A Northern California

Oncology Group study. J Clin Oncol

1985;3(11):1463–70.

10. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I. et al.

Preliminary results of M–VAC (methotrexate,

vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) for

transitional cell carcinoma of the urothelium.

J Urol 1985;133(3):403–7.

11. Von der Maase H. Current and future

perspectives in advanced bladder cancer:

is there a new standard? Semin Oncol 2002;

29(1 Suppl 3):3–14.

12. Stein J.P. Contemporary concepts of radical

cystectomy and the treatment of bladder cancer.

J Urol 2003;169(1):116–7.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О Н К О У Р О Л О Г И Я

94

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

13. Logothetis C.J., Dexeus F.H., Finn L.

et al. A prospective randomized trial

comparing MVAC and CISCA chemotherapy

for patients with metastatic urothelial tumors.

J Clin Oncol 1990;8(6):1050–5.

14. Herr H.W., Bajorin D.F., Scher H.I.

Neoadjuvant chemotherapy and bladder-

sparing surgery for invasive bladder cancer:

ten-year outcome. J Clin Oncol 1998;

16(4):1298–301.

15. Tsukamoto T., Kitamura H., Takahashi A.

et al. Treatment of invasive bladder cancer:

lessons from the past and perspective

for the future. Jpn J Clin Oncol 2004;

34(6):295–306.

16. Skinner D.G., Daniels J.R.,

Russell C.A. et al. The role of adjuvant

chemotherapy following cystectomy

for invasive bladder cancer:

a prospective comparative trial.

J Urol 1991;145(3):459–64.

17. Sternberg C.N., de Mulder P.H.,

Schornagel J.H. et al. Randomized phase III

trial of high-dose-intensity MVAC

chemotherapy and recombinant human

G-CSF versus classic MVAC in advanced

urothelial tract tumors: EORTC Protocol no.

30924. J Clin Oncol 2001;19:2638–46.

18. Pollera C.F., Ceribelli A., Crecco M. et al.

Weekly gemcitabine in advanced or metastatic

solid tumors. A clinical phase I study. Invest

New Drugs 1994;12(2):111–9.

19. Stadler W.M., Kuzel T.M., Roth B. et al.

Phase II study of single–agent gemcitabine

in previously untreated patients with

metastatic urothelial cancer. Eur J Cancer

1997;33 Suppl 1:23–6.

20. Moore M.J., Tannock I.F.. Ernst D.S.

et al. Gemcitabine: a promising new agent in

the treatment of advanced urothelial cancer.

J Clin Oncol 1997;15(12):3441–5.

21. Kaufman D., Stadler W., Carducci M.

et al. Gemcitabine (GEM) plus cisplatin

(CDDP) in metastatic transitional cell

carcinoma (TCQ: final results of a phase

II study. Proc Am Soc Clin Oncol).

J Clin Oncol 2000;18(9):1921–7.

22. Von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T.

et al. Gemcitabine and cisplatin versus

methotrexate, vinblastine, doxorubicin,

and cisplatin in advanced or metastatic

bladder cancer: results of a large, randomized,

multinational, multicenter, phase III study.

J Clin Oncol 2000;18(17):3068–77.

23. Castagneto B., Zai S., Marenco D. et al.

Single-agent gemcitabine in previously

untreated elderly patients with advanced

bladder carcinoma: response to treatment and

correlation with the comprehensive geriatric

assessment. Oncology 2004;67(1):27–32.

24. Kaufman D.S., Carducci M.A.,

Kuzel T.M. et al. A multi-institutional

phase II trial of gemcitabine plus paclitaxel

in patients with locally advanced or metastatic

urothelial cancer. Urol Oncol 2004;

22(5):393–7.

25. Albers P., Siener R., Härtlein M. et al.

Gemcitabine monotherapy as second-line

treatment in cisplatin-refractory transitional

cell carcinoma — prognostic factors for

response and improvement of quality of life.

Onkologie 2002;25(1):47–52.

26. Friedland D.M., Dakhil S., Hollen C. et al.

A phase II evaluation of weekly paclitaxel

plus carboplatin in advanced urothelial

cancer. Cancer Invest 2004;22(3):374–82.

27. Guardino A.E., Srinivas S. Gemcitabine

and paclitaxel as line chemotherapy for

advanced urothelial malignancies. ASCO

2002. Abstr. 2413.

28. Dreicer R., Manola J., Roth B.J.

et al. Phase II study of cisplatin and

paclitaxel in advanced carcinoma

of the urothelium: an Eastern Cooperative

Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000;

18(5):1058–61.

29. Shelley M.D., Cleves A., Wilt T.J. et al.

Gemcitabine chemotherapy for the treatment

of metastatic bladder carcinoma. BJU Int

2011;108(2):168–79.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

95

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Сравнительный анализ бактериальной популяции простаты при раке и доброкачественной гиперплазии простаты

М.И. Коган 1, Ю.Л. Набока 2, Л.И. Васильева 2, М.Б. Чибичян 1, А.В. Ильяш 1, О.Н. Васильев 11НИИ урологии и нефрологии; 2кафедра микробиологии и вирусологии №1 Ростовского ГМУ, Ростов-на-Дону

Контакты: Михаил Иосифович Коган dept_kogan@mail.ru

Проведено бактериологическое исследование биоптатов предстательной железы (ПЖ) у пациентов, имеющих доброкачествен-

ную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) и рак предстательной железы (РПЖ). Выявлен широкий спектр аэробных

(Corynebacteriumsp., Enterococcussp., E. coli, S. haemolyticus, S. hominis) и неклостридиально-анаэробных (Bacteroidessp., Bifidobac-

teriumsp., Eubacteriumsp., Propionibacteriumsp., Рeptococcusniger, Peptostreptococcussp., Prevotellasp., Veilonellasp., Fusobacteriumsp.,

Capnocytophagaochracea, Streptococcusparvulus) бактерий. Определены различия в частоте обнаружения данных микроорганизмов

и уровне инфицированности ткани при ДГПЖ и РПЖ.Средний уровень обсемененности биоптатов простаты и частота выде-

ления различных видов бактерий при ДГПЖ превышают таковые при РПЖ, причем некоторые бактерии при РПЖ не обнаружи-

ваются вовсе.

Ключевые слова: предстательная железа, рак, гиперплазия, бактериологическое исследование, микробный спектр ткани простаты

Comparative analysis of the bacterial population of the prostate in its cancer and benign hyperplasia

M.I. Kogan 1, Yu.L. Naboka 2, L.I. Vasilyeva 2, M.B. Chibichyan 1, A.V. Ilyash 1, O.N. Vasilyev 11Research Institute of Urology and Nephrology;

2Department of Microbiology and Virology, Rostov State Medical University; Rostov-on-Don

A bacteriological study of prostate biopsy specimens was conducted in patients with prostate benign hyperplasia (PBH) and in those with

prostate cancer (PC). It revealed a wide range of aerobic (Corynebacterium sp., Enterococcus sp., E. coli, S. haemolyticus, S. hominis) and

nonclostridial anaerobic (Bacteroides sp., Bifidobacterium sp., Eubacterium sp., Propionibacterium sp., Рeptococcus niger, Peptostrepto-

coccus sp., Prevotella sp., Veilonella sp., Fusobacterium sp., Capnocytophaga ochracea, Streptococcus parvulus) bacteria. Differences were

seen in the detection rate of these microorganisms and in the level of tissue infectivity in PBH and PC. The average seeding of the prostate

biopsy specimens and the detection rate of different types of bacteria in PBH were greater than those in PC; moreover, some bacteria were

undetectable in PC at all.

Key words: prostate, cancer, hyperplasia, bacteriological study, microbial spectrum in prostate tissue

ВведениеВ исследованиях последних лет, посвященных па-

тогенезу доброкачественной гиперплазии предста-

тельной железы (ДГПЖ), наряду с основными факто-

рами (возраст, андрогены), определяющими развитие

и прогрессию данного заболевания, потенциально

важное место отводят воспалительной реакции в тка-

ни железы [1−6]. Кроме того, в литературе все более

масштабно обсуждается роль инфекции в развитии ра-

ка предстательной железы (РПЖ) [5−11].

Так, в центре изучения рака Джона Хопкинса (Бал-

тимор, США) проведен анализ основных клинических

и эпидемиологических исследований о связи инфекци-

онного фактора с простатоканцерогенезом. Отмечено,

что воспаление часто присутствует в образцах ткани

предстательной железы (ПЖ), полученных при биопсии

ПЖ, радикальной простатэктомии (РПЭ) и трансуре-

тральной резекции. Кроме того, воспалительные ин-

фильтраты часто оказываются вокруг очагов атрофии,

которые характеризуются повышенной пролифератив-

ной активностью. Эти фокусы пролиферативной вос-

палительной атрофии могут быть предшественниками

ранних форм РПЖ. Исследования косвенно подтверж-

дают роль хронического воспаления в инициации

канцерогенеза путем изучения провоспалительных

и противовоспалительных факторов, приводящих к по-

вреждению клеток и мутациям ДНК [12].

R.J. Cohen, B.A. Shannon, J.E. McNeal (Универси-

тет Западной Австралии) провели культуральные

исследования образцов ткани ПЖ 34 пациентов, под-

вергшихся РПЭ. Воспалительные изменения оцени-

вались гистологически. Пропионибактерии оказались

наиболее часто обнаруживаемыми в простатической

ткани микроорганизмами (35% случаев) и имели пря-

мую корреляционную связь с более выраженной сте-

пенью воспаления. Авторы предполагают, что иници-

ируемое данным микроорганизмом воспаление может

быть связано с развитием РПЖ [13].

В аналогичной работе приводятся результаты иссле-

дований 170 биоптатов ПЖ, полученных при РПЭ

у 30 пациентов с РПЖ [14]. Использованы методики по-

лимеразной цепной реакции (ПЦР), а также классиче-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

96

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ские микробиологические методики культивирования.

Результаты ПЦР-типирования указали на наличие 83

различных микроорганизмов. При микробиологиче-

ском исследовании посредством стандартных методик

посева было обнаружено значительно меньшее коли-

чество видов бактерий. В целом у 87% пациентов вы-

явлены ДНК инфекционных патогенов, однако боль-

шинство отдельных биоптатов (62%) было стерильно.

Авторы сделали вывод о региональной неоднородности

инфекционного поражения железы, также не выявлено

достоверной связи между наличием определенных видов

бактерий и выраженностью воспаления.

В другом исследовании изучены микробные ДНК

в ткани ПЖ, полученной методом промежностной

биопсии ПЖ у 9 пациентов с локальным РПЖ. Из 18

биоптатов 11 были положительны в отношении бак-

териальной ДНК, в том числе кишечных палочек

и бактероидов. Ранее было установлено наличие ДНК

микроорганизмов в ткани ПЖ у 77% больных с абак-

териальным простатитом. Авторы пришли к заключе-

нию: наличие бактериальных генов в ПЖ не является

специфическим для хронического простатита и имеет

место у большинства больных РПЖ [15].

На кафедре урологии Вашингтонского университе-

та определяли ДНК бактерий при хроническом прос-

татите и РПЖ (образцы получены при промежностной

биопсии ПЖ и РПЖ). Бактериальная ДНК выявлена

у 19,6% из 107 пациентов с РПЖ и у 46,4 % из 170 паци-

ентов с хроническим простатитом (р < 0,0001). Таким

образом, обнаружение бактерий при раке оказалось зна-

чимо меньше по сравнению с простатитом [16].

В университете Умео (Швеция) изучали бактери-

альные РНК в образцах ПЖ 352 больных, оперирован-

ных по поводу ДГПЖ, оценивали наличие бакте-

риальных патогенов в группе пациентов, у которых

в ходе последующего мониторирования выявлен РПЖ

(n = 171), и в группе контроля, состоящей из пациен-

тов с ДГПЖ (n = 181). В 73 % образцов ткани ПЖ об-

наружена РНК микробов. Чаще у пациентов с РПЖ

регистрировались пропионибактерии (23 %) и кишеч-

ные палочки (12 %).В образцах с РПЖ тяжелые гисто-

логические воспалительные изменения выявлены

в 62 % по сравнению с 50 % образцов с гиперплазией.

Данное исследование показало, что микробный спектр

при РПЖ не имеет значимых отличий от ДГПЖ, а про-

пионибактерии с одинаковой частотой встречаются

как при РПЖ, так и при ДГПЖ [17].

Учитывая спорные вопросы в изучении данной

проблемы и имеющееся многообразие разнополярных

мнений по результатам работ, мы инициировали соб-

ственное исследование.

Материалы и методыВ исследование включено 68 пациентов с подозре-

нием на РПЖ. У всех пациентов оценивали данные

пальцевого ректального исследования (ПРИ), уровень

простатспецифического антигена (ПСА) сыворотки

крови и дополнительные ПСА-параметры (плотность

ПСА, коэффициент соотношения свободного и общего

ПСА), результаты ультразвукового исследования — УЗИ

(объем ПЖ и гипоэхогенные очаги), наличие инфекции

нижних мочевых путей (ИНМП), выполняли пункци-

онную биопсию ПЖ. Показанием к выполнению пунк-

ционной биопсии ПЖ был уровень ПСА > 4 нг/мл

и/или подозрительные очаги в ПЖ, выявленные с по-

мощью ПРИ и УЗИ. Методика биопсии включала забор

12, 14, 16 биоптатов ПЖ трансректальным доступом под

ультразвуковым наведением. Помимо основных био-

птатов для морфологического исследования дополни-

тельно, не меняя положения датчика ультразвукового

аппарата, проводили забор биоптатов для бактериоло-

гического исследования: по 1 из периферической и цен-

тральной зон обеих долей ПЖ — всего 4 биоптата. Для

исключения контаминации инфекционными агентами

исследуемого материала в прямую кишку за 30 мин до

биопсии вводили 20 мл 0,02 % раствора хлорофиллипта.

Посев биоптатов (156 биоптатов от пациентов с ДГПЖ,

116 — от пациентов с РПЖ) проводили на расширенный

набор питательных сред (7) для определения аэробных

и неклостридиально-анаэробных бактерий. Посевы ин-

кубировали в аэробных и анаэробных (10 % СО2, 10 % Н

2,

80 % N2) условиях культивирования. Идентификацию

выделенных бактерий проводили по морфологическим,

тинкториальным, культуральным и биохимическим

признакам с помощью энтеро-, стафило-, неферм-,

анаэротестов (Lachema, Чехия).

В зависимости от результатов морфологического

исследования пациенты были разделены на 2 группы:

1-я группа — 39 (57,4 %) пациентов с ДГПЖ, 2-я груп-

па — 29 (42,6 %) пациентов с РПЖ (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Параметр1-я группа,

n = 392-я группа,

n = 29

Возраст, лет 64,6 ± 1,4 (44−81) 67,3 ± 1,5 (47−80)

ПСА, нг/мл 8,6 ± 0,9 (1,2−28,8) 22,2 ± 4,9 (1,2−100)

Плотность ПСА,

нг/мл/см3 0,15 ± 0,08 0,19 ± 0,04

с/о ПСА, % 14,8 ± 1,4 10,1 ± 1,5

ПРИ, n (%)* 7 (17,95%) 18 (62,1%)

Объем ПЖ, см3 63,9 ± 7,9 (29−288) 56,2 ± 4,7 (23−121)

Гипоэхогенные очаги,

n (%)14 (35,9%) 12 (41,4%)

ИНМП, n (%)** 15 (38,5%) 6 (20,7%)

Примечание. с/о ПСА — коэффициент соотношения свободного и общего ПСА; *% пациентов, имеющих подозрительные очаги; **% пациентов, имеющих лейкоциты в общем анализе мочи.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

97

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Группы не имели значимых различий по возрасту,

объему ПЖ, показателям ПСА-параметров, наличию

ИНМП и гипоэхогенных очагов ПЖ (p > 0,05). Досто-

верные различия получены при сравнении групп по

среднему уровню ПСА и данным ПРИ (p < 0,05). В груп-

пе с РПЖ у 18 (62,1 %) пациентов опухоль не распро-

странялась за пределы капсулы железы, у 11 (37,9 %)

диагностирован местно-распространенный рак.

В обеих группах изучали микробный спектр и уро-

вень обсемененности ткани ПЖ.

Результаты и обсуждениеВ ткани ПЖ выявлен широкий спектр аэробных

(Corynebacterium sp., Enterococcus sp., E. coli, S. haemolyticus,

S. hominis) и неклостридиально-анаэробных (Bacteroi-

des sp., Bifidobacterium sp., Eubacterium sp., Propionibacteri-

um sp., Рeptococcusniger, Peptostreptococcus sp., Prevo-

tella sp., Veilonella sp., Fusobacterium sp., Capnocytophaga

ochracea, Streptococcus parvulus) бактерий (табл. 2).

При сравнении частоты выделения данных бакте-

рий в биоптатах с РПЖ и ДГПЖ отмечено, что при

РПЖ не обнаружены кишечные палочки, коагулазо-

отрицательные стафилококки и Capnocytophaga ochracea.

Частота выделения пептококков (24,1 %), эубактерий

(14,6 %), пропионибактерий (18,2 %) была достоверно

выше при ДГПЖ по сравнению с РПЖ, где данные бак-

терии выделены в 16,3; 9,0 и 8,3 % случаев соответствен-

но (р < 0,05). В то же время при РПЖ чаще встречались

пептострептококки (15,1 %) и энтерококки (4,8 %)

в сравнении с ДГПЖ, где частота их выделения равня-

лась 8,3 и 1,2 % соответственно (р < 0,05).

Сравнивая средний уровень обсемененности по

каждому микроорганизму в отдельности, выявили, что

при ДГПЖ данный показатель выше, исключение со-

ставляют лишь превотеллы. Достоверные различия

в группах получены между уровнем обсемененности

коринебактериями, энтерококками, бактероидами и би-

фидобактериями. При РПЖ в 5 раз чаще, чем при ДГП,

Таблица 2. Частота выделения бактерий и средний уровень обсемененности биоптатов при ДГПЖ и РПЖ

Бактерии

1-я группа, n = 39 2-я группа, n = 29

Количество биоптатов, n

Частота обнаружения, %

Среднее значение

10 × КОЕ/мл

Количество биоптатов, n

Частота обнаружения, %

Среднее значение

10 × КОЕ/мл

Аэробы

Enterococcus sp. 3 1,18 2,66 ± 0,33 8 4,81 1,12 ± 0,12

Corynebacterium sp. 1 0,39 4,0 2 1,20 1,5 ± 0,5

E.coli 6 2,37 3,83 ± 0,9 0 0 −

S.haemolyticus 2 0,79 3,5 ± 2.5 0 0 −

S.hominis 5 1,97 3,4 ± 0,67 0 0 −

Анаэробы

Bacteroides fragilis 32 12,64 2,48 ± 0,23 25 15,06 1,8 ± 0,22

Bacteroides vreolyticus 5 1,97 4,0 ± 0,31 2 1,20 3,0

Bifidobacterium sp. 8 3,16 3,37 ± 0,46 2 1,20 1,5 ± 0,5

Capnocytophaga ochracea 2 0,79 3,0 0 0 −

Eubacterium sp. 37 14,62 3,1 ± 0,23 15 9,03 2,6 ± 0,33

Propionibacterium sp. 46 18,18 2,78 ± 0,19 22 13,25 2,18 ± 0,24

Рeptococcu sniger 61 24,11 2,14 ± 0,15 27 16,26 2,11 ± 0,24

Peptostreptococcus sp. 21 8,30 2,85 ± 0,28 25 15,06 2,56 ± 0,33

Prevotella melaninogenica 1 0,39 1,0 3 1,80 3,33 ± 0,33

Streptococcus parvulus 6 2,37 3,5 ± 0,22 4 2,40 2,7 ± 0,62

Veillonella sp. 6 2,37 2,33 ± 0,33 10 6,02 1,8 ± 0,29

Fusobacterium sp. 4 1,58 3,0 ± 0 2 1,20 1,0

Примечание. КОЕ – количество колониеобразующих единиц.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

98

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

встречались стерильные биоптаты (р < 0,001). Средний

уровень обсемененности биоптатов с ДГПЖ составил

10 2,66 ± 0,09 КОЕ/мл, при РПЖ — 10 1,89 ± 0,10, КОЕ/мл

(р < 0,001).

Частота выделения анаэробов при ДГПЖ составила

92 %, при РПЖ — 87 % (р < 0,05), в то время как аэробы

при ДГПЖ выявлены в 6 % случаев, а при РПЖ в 1,2 %

случаев (р < 0,05). Таким образом, при ДГПЖ в срав-

нении с РПЖ частота выделения как аэробов, так и

анаэробов выше. В целом частота выделения анаэробов

в группах значительно выше, чем аэробов, как при РПЖ,

так и при ДГПЖ (р < 0,001) (см. рисунок).

Анализ уровня инфицированности и микробиоло-

гического спектра периферической зоны ПЖ в срав-

нении с центральной зоной не выявил значимых раз-

личий как при РПЖ, так и при ДГПЖ (р > 0,05).

Этиологический спектр микроорганизмов, встре-

чаемых в одной ПЖ, шире при ДГПЖ по сравнению

с РПЖ (р < 0,05). При ДГПЖ выделялось до 9−11 видов

бактерий в одной ПЖ, а при РПЖ в большинстве слу-

чаев (86 %) — это 2−3 вида бактерий (табл. 3).

ВыводыОпределены достоверные отличия в спектре и ко-

личестве микробного ансамбля в биоптатах РПЖ

в сравнении с ДГПЖ. Средний уровень обсемененно-

сти биоптатов ПЖ и частота выделения различных ви-

дов бактерий при ДГПЖ превышают таковые в сравне-

нии с РПЖ, причем некоторые бактерии при РПЖ не

обнаруживаются вовсе. При ДГПЖ в сравнении с РПЖ

частота выделения как аэробов, так и анаэробов досто-

верно выше. Частота выделения анаэробов значительно

выше, чем аэробов, как при РПЖ, так и при ДГПЖ.

Различий в спектре микроорганизмов и уровне инфи-

цированности центральной и периферической зон ПЖ

не выявлено.

Таким образом, исследованиями установлена бак-

териальная обсемененность ПЖ во всех случаях ДГПЖ

и в 96,6 % случаев РПЖ. Только в 12,8 % наблюдений

ДГПЖ и 13,8 % наблюдений РПЖ имела место моно-

инфекция, во всех остальных случаях отмечена микст-

инфекция. Доминирующими бактериями ПЖ при

ДГПЖ и РПЖ являлись пептококки, пропионибак-

терии, эубактерии, бактероиды, пептострептококки.

Причем обнаруженные нами различия в спектре бакте-

рий ПЖ при ДГПЖ и РПЖ требуют дальнейшего ис-

следования, так как могут привести к результатам,

специфическим для того или иного поражения ПЖ.

Необходимы также исследования относительно роли

некоторых микроорганизмов (пропионибактерий, эн-

терококков, пептострептококков) в развитии и про-

грессии РПЖ.

Таблица 3. Количество видов бактерий, встречаемых

в одной ПЖ

Количество видов

1-я группа (n = 39), %

2-я группа (n = 29), %

0 — 3,45

1 12,8 13,8

2 35,6 48,4

3 20,4 24

4 10,6 3,45

5 15,4 6,9

9 2,6 —

12 2,6 —

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Fibbi B., Penna G., Morelli A. et al. Chronic

inflammation in the pathogenesis of benign

prostatic hyperplasia.Int J Androl 2010;

33(3):475−88.

2. Lucia M.S., Lambert J.R. Growth factors in

benign prostatic hyperplasia: basic science

implications. Curr Urol Rep 2008; 9(4):272−8.

3. Robert G., Descazeaud A., Nicolaïew N.et

al. Inflammation in benign prostatic

hyperplasia: a 282 patients'

immunohistochemical analysis.Prostate 2009;

69(16):1774−80.

4. Kwon Y.K., Choe M.S., Seo K.W.et al. The

effect of intraprostatic chronic inflammation

on benign prostatic hyperplasia treatment.

Korean J Urol 2010;51(4):266−70.

5. Sciarra A., Di Silverio F., Salciccia S.et al.

Inflammation and chronic prostatic diseases:

evidence for a link?EurUrol 2007;

2(4):964−72.

6. Sciarra A., Mariotti G., Salciccia S. et al.

Prostate growth and inflammation. J Steroid

Biochem Mol Biol 2008; 108(3−5):254−60.

7. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Фиев Д.Н.

и др. Возможно ли влияние микоплазмен-

ной инфекции на патогенез рака пред-

стательной железы. Онкоурология 2010;

(1):28−32.

8. Sugar L.M. Inflammation and prostate

cancer. Can J Urol 2006;13Suppl 1:46−7.

Частота выделения аэробов и анаэробов

Аэробы

6,0

92,0 87,0

1,2

0

20

40

60

80

100

%

Анаэробы

ДГПЖ РПЖ

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,001

О Н К О У Р О Л О Г И Я

99

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

9. Palapattu G.S., Sutcliffe S., Bastian P.J.et al.

Prostate carcinogenesis and inflammation:

emerging insights. Carcinogenesis

2005;26(7):1170−81.

10. Bastian P.J., Nuhn P., Stadler T.C. et al.

Prostatic inflammation and prostate cancer

Urologe A 2010; 49(5):636−8.

11. Namiki K., Goodison S., Porvasnik S. et аl.

Persistent exposure to mycoplasma induces

malignant transformation of human prostate

cellsPLoS One. 2009;4 (9): e6872.

12. Elizabeth A. Platz, Angelo M. De Marzo.

Epidemiology of inflammation and prostate

cancer. J Urol 2004;171(2):36−40.

13. Cohen R.J., Shannon B.A.,

McNeal J.E.et al. Propionibacterium acnes

associated with inflammation in radical

prostatectomy specimens: a possible link to

cancer evolution? J Urol 2005;173(6):1969−74.

14. Sfanos K.S., Sauvageot J., Fedor H.L. et al.

A molecular analysis of prokaryotic and viral

DNA sequences in prostate tissue from patients

with prostate cancer indicates the presence

of multiple and diverse microorganisms.

Prostate 2008;68(3):306−20.

15. Keay S., Zhang C.O., Baldwin B.R. et al.

Polymerase chain reaction amplification of

bacterial 16s rRNA genes in prostate biopsies

from men without chronic prostatitis.

Urology 1999;53(3):487−91.

16. Krieger J.N., Riley D.E., Vesella R.L. et al.

Bacterial dna sequences in prostate tissue

from patients with prostate cancer and

chronic prostatitis. J Urol 2000;

164(4):1221−8.

17. Alexeyev O., Bergh J., Marklund I. et al.

Association between the presence of bacterial

16S RNA in prostate specimens taken

during transurethral resection of prostate

and subsequent risk of prostate cancer

(Sweden).Cancer Causes Control 2006;

17(9):1127−33.

Новый способ реконструкции шейки мочевого пузыря во время радикальной простатэктомии у пациентов

с локализованным раком предстательной железы (клиническое исследование)

Ю.В Толкач1, С.Б. Петров2, S. Schelin 3, М.В. Резванцев 41Кафедра урологии ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург;

2отделение урологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова, МЧС России; 3Section of Urology, Department of Surgery, Kalmar Country Hospital, Kalmar, Sweden;

4кафедра автоматизации управления медицинской службой (с военно-медицинской статистикой)

ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Контакты: Юрий Владимирович Толкач yuri.tolkach@gmail.com

Радикальная простатэктомия является «золотым стандартом» лечения пациентов с локализованным раком предстательной

железы. Недержание мочи — одно из наиболее частых осложнений операции. В данном исследовании мы приводим сравнение по-

казателей эффективности новой методики реконструкции шейки мочевого пузыря глубоким дорсальным швом в области выход-

ного отверстия через все слои стенки (n = 39) и стандартной методики реконструкции в виде «теннисной ракетки» (n = 45).

Использование новой методики позволяет добиться лучших результатов в отношении удержания мочи в ранние сроки после

операции (до 6-го месяца наблюдения), в более поздние сроки эффективность сопоставима с таковой в контрольной группе. Эф-

фективность исследуемой методики связана с формированием пассивного «запирательного» механизма в области шейки мочево-

го пузыря, что подтверждается результатами анатомического исследования.

Ключевые слова: радикальная простатэктомия, недержание мочи, удержание мочи, реконструкция шейки мочевого пузыря

A new method of bladder neck reconstruction during the radical prostatectomy in patients with localized prostate cancer

Yu.V. Tolkach 1, S.B. Petrov 2, S. Schelin 3, M.V. Rezvancev 41Department of Urology, S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg;

2A.M. Nikiforov Department of Urology, All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Emergency Ministry of Russia; 3Section of Urology, Department of Surgery, Kalmar Country Hospital, Kalmar, Sweden;

4Department of Medical Service Control Automation (with Military Medical Statistics), S.M. Kirov Military Medical Academy,

Saint Petersburg

Radical prostatectomy is a «gold standard» for treatment of the patients with a localized prostate cancer. Urinary incontinence is one of the

two most common complications of this operation. In this article we report a study aimed to compare the efficacy parameters linked to post-

operative continence in 39 patients with new technique for reconstruction of the bladder neck during the radical prostatectomy using a deep

suture of the bladder wall dorsally to the neck aperture with 45 patients in control group with a standard type of reconstruction in the form

О Н К О У Р О Л О Г И Я

100

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ВведениеРак предстательной железы (РПЖ) в России, по со-

временным данным, занимает 1-е место в структуре он-

коурологических заболеваний у мужского населения [1].

Радикальная простатэктомия (РПЭ) является наиболее

часто используемым методом лечения и «золотым стан-

дартом» для данной группы пациентов, демонстрируя

очень хорошие онкологические результаты [2−4]. Одна-

ко выполнение РПЭ несет большой риск развития не-

держания мочи (до 87 %), которое значительно ухудша-

ет качество жизни пациентов, несмотря на то, что

у большей части из них произойдет восстановление

удержания мочи к концу 1-го года после операции [5−7].

Результаты современных исследований показыва-

ют, что соблюдение анатомических принципов при

выполнении РПЭ позволяет достичь лучших резуль-

татов в отношении удержания мочи [8]. Кроме того,

известно, что уровень хирургической активности ста-

ционара, опыт и хирургическая техника уролога могут

в значительной степени влиять как на онкологический

исход операции, так и на вероятность послеопераци-

онного недержания мочи [9].

Однако улучшение параметров удержания мочи

может быть связано с использованием различных тех-

нических модификаций РПЭ, направленных на сохра-

нение функциональной активности механизма удер-

жания мочи или его реконструкцию. Среди этих

модификаций — сохранение шейки мочевого пузыря

(МП), тубуляризация шейки МП, инвагинация шейки

МП, сохранение максимальной длины уретры и ее ин-

трапростатическая диссекция, везикализация (эверсия

слизистой оболочки МП), сохранение и реконструкция

пубопростатических связок, сохранение семенных пу-

зырьков, сохранение нервных пучков, задняя рекон-

струкция, передняя реконструкция и полная реко-

струкция фиксирующего аппарата уретры, простаты

и МП, полное сохранение пубовезикального ком-

плекса, использование лапароскопического и робот-

ассистированного вариантов операции [8].

Имеющиеся техники сохранения удержания мочи

можно разделить на 4 группы — реконструкция шейки

МП, стабилизация уретры и МП, сохранение нервных

пучков и максимально возможной длины уретры. В от-

ношении последних 2 групп к настоящему моменту

сформировано вполне устойчивое мнение об их эффек-

тивности и необходимости использования при стан-

дартной технике РПЭ, несмотря на неоднозначность

результатов исследований. Стабилизация уретры и МП

также занимает важное место в современной хирургиче-

ской практике, в первую очередь в лапароскопической

и робот-ассистированной хирургии, несмотря на отсут-

ствие точных данных об эффективности и необходи-

мость проведения дополнительных исследований.

Первая группа методов — реконструкция шейки

МП — по-прежнему служит актуальным поводом для

исследований в этой области и предметом для новых

разработок, единого мнения об эффективности нет.

Цель работы — оценка эффективности нового ме-

тода реконструкции шейки МП глубоким швом через

все слои стенки в отношении удержания мочи после

РПЭ у пациентов с клинически локализованным

РПЖ.

Материалы и методыНами проведено исследование нового способа ре-

конструкции шейки МП перед формированием вези-

коуретерального анастомоза в процессе открытой

позадилонной РПЭ у 39 пациентов, перенесших опе-

рацию по поводу локализованного РПЖ. Контрольную

группу составили 45 пациентов, которым открытая по-

задилонная РПЭ была выполнена с применением стан-

дартного способа реконструкции шейки МП в виде

«теннисной ракетки». Все пациенты основной и кон-

трольной групп проходили лечение в клинике урологии

ВМА им. С.М. Кирова. Предоперационное стадирова-

ние заболевания производилось в соответствии с реко-

мендациями Европейской ассоциации урологов. В ис-

следование были включены пациенты с клинически

локализованным РПЖ всех групп риска. Все пациенты

удерживали мочу до операции.

Описание стандартной методики реконструкции

шейки МП. После удаления предстательной железы

выполнялась эверсия слизистой оболочки МП (мы

не считаем данный этап обязательным), шейка МП

ушивалась непрерывным швом (Викрил 2/0), начиная

от дорсального угла образовавшейся после удаления

простаты апертуры (реконструкция шейки в виде

«теннисной ракетки»). Оставляемое для анастомоза

отверстие соответствовало диаметру изогнутого уре-

трального бужа 28 Шр, введенного в просвет МП. До-

полнительный узловой шов (Викрил 2/0) использовал-

ся для реконструкции заднего листка рабдосфинктера

путем его сшивания с остатками везикопростатиче-

ской мышцы на задней поверхности шейки МП. Для

формирования анастомоза использовалось от 4 до 7

узловых швов (обычно Викрил 3/0).

of tennis racket. According to the results, application of the new technique leads to a significant improvement in continence during the first 6

months after the operation with no difference among groups during follow-up later on. Given the results of the anatomical study, the efficacy

of the new method of reconstruction is linked to passive closure mechanism created in the area of the bladder neck.

Key words: radical prostatectomy, incontinence, continence, bladder neck reconstruction

О Н К О У Р О Л О Г И Я

101

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Методика реконструкции шейки МП глубоким швом.

После удаления предстательной железы первоначаль-

ный этап реконструкции шейки МП выполнялся как

при стандартной методике — путем ушивания ее в виде

«теннисной ракетки».

Далее применялась исследуемая методика (рис. 1)

наложения глубокого узлового шва в области задней по-

луокружности сформированного отверстия толстым по-

лифиламентным атравматичным шовным материалом

(Викрил 0) через все слои стенки МП над линией

предыдущего шва. При этом в отверстие шейки МП вво-

дился уретральный изогнутый буж 28 Шр, который

предотвращал возможное сужение этого отверстия

во время наложения шва. После затягивания этого шва

буж извлекали из МП, завершали формирование ана-

стомоза как при стандартной методике. Таким образом,

отверстие шейки оказывалось как бы заключенным

в окружающие ткани, находилось в сомкнутом виде,

но при этом диаметр его оставался прежним. Кроме то-

го, шейка МП приобретала конусовидную форму, ими-

тирующую ее обычный вид.

Техника изучаемой реконструкции шейки МП пред-

ложена Sonny Schelin, результаты исследования данной

модификации операции ранее не публиковались. Опера-

ции у всех пациентов, включенных в исследование, были

выполнены одной хирургической бригадой. В данное ис-

следование были включены пациенты, операция кото-

рым была выполнена без сохранения нервных пучков для

концептуальной изоляции реконструктивной методики.

Наблюдение пациентов после операции строилось

из оценки статуса удержания мочи в 5 контрольных

точках: 1 нед после удаления катетера, 1, 3, 6, 9, 12 мес

после операции.

Параметры наблюдения были следующими:

1. Достигнуто ли полное удержание мочи? (Да / нет)

2. Количество используемых в день прокладок.

3. Результат анкетирования опросником ICIQ-UI

SF (International Consultation on Incontinence Question-

naire Urinary Incontinence Short Form).

В качестве полного удержания мочи мы принима-

ли «строгое» определение термина в виде полного

отсутствия подтекания мочи при каждодневной актив-

ности. Использованный опросник ICIQ-UI SF явля-

ется валидизированным в России инструментом для

оценки степени недержания мочи [10−12].

Статистическая обработка результатов проведена

с использованием методов параметрической и непара-

метрической статистики. Оценка соответствия эм-

пирического закона распределения количественных

переменных теоретическому закону нормального рас-

пределения выполнена с использованием критерия Ша-

пиро—Уилка. Для описания количественных перемен-

ных, эмпирический закон распределения которых

не противоречил теоретическому закону нормального

распределения, использованы среднее арифметическое

значение и стандартное отклонение — X ± σ; для описа-

ния прочих количественных переменных средняя тен-

денция оценена медианой, а особенности закона рас-

Рис. 1. Этапы исследуемой реконструкции шейки МП глубоким швом: а — вид шейки МП после удаления предстательной железы; б — вид шейки

МП после эверсии слизистой; в, г — реконструкция шейки МП в виде «теннисной ракетки»; д — наложение глубокого шва по дорсальной поверхно-

сти через все слои стенки; е — окончательный вид шейки МП. Изображения а−в соответствуют этапам стандартной методики реконструкции,

а−е — этапам предложенной техники реконструкции

б

д

в

е

а

г

О Н К О У Р О Л О Г И Я

102

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

пределения уточнялись границами интерквартильного

размаха − Me [Q25

%; Q75

%]. Оценка значимости разли-

чий средних значений количественных показателей

в независимых выборках выполнена по t-тесту Стьюден-

та; для сравнения переменных, распределение которых

статистически значимо отличалось от закона нормаль-

ного распределения, использовался U-критерий Ман-

на—Уитни (Mann-Whitney U Test). Проверка гипотезы

о происхождении групп, сформированных по качествен-

ному признаку, из одной и той же популяции проводи-

лась на основе построения таблиц сопряженности на-

блюдаемых и ожидаемых частот; применялся критерий

χ2 Пирсона (Pearson Chi-square), при его неустойчивости

использовался двусторонний точный тест Фишера

(Fisher exact test). Анализ продолжительности состояния

недержания мочи проводился с использованием таблиц

времени жизни и метода Каплана—Майера, сравнение

функций сохранения данного состояния в группах вы-

полнен с помощью теста Гехана—Вилкоксона. Стати-

стический анализ осуществлялся с использованием па-

кета программ Statistica 6.0 (StatSoft®, Inc., USA).

Проведение исследования было одобрено Коми-

тетом по вопросам этики при ВМА им. С.М. Кирова.

РезультатыПредоперационные и периоперационные клини-

ческие параметры групп пациентов представлены

в табл. 1 и 2.

Группы пациентов статистически значимо не раз-

личались по возрасту, объему предстательной железы,

уровню простатспецифического антигена, по резуль-

татам биопсии, использованию неоадъювантной те-

рапии перед операцией, клинической стадии заболе-

вания (параметр Т).

В исследуемых группах статистически значимо

различалась продолжительность операции (р = 0,044),

что, вероятно, связано с тем, что изучаемые группы

пациентов были последовательными: на начальном

этапе в нашей клинике РПЭ выполнялась с использо-

ванием стандартной техники реконструкции шейки

МП, тогда как в дальнейшем у всех пациентов мы ис-

пользовали модифицированный вариант техники.

Также следует отметить тенденцию к использо-

ванию большего количества швов для анастомоза

(6 швов) у пациентов на начальных этапах данного ис-

следования (контрольная группа). Проверка герметич-

ности анастомоза, выполняемая в конце его форми-

рования у всех пациентов контрольной и основной

групп, не выявила его несостоятельности. На данный

момент мы полагаем, что оптимально использование

5 швов для формирования анастомоза.

Предпочтительнее, на наш взгляд, тип шовного

материала для анастомоза — Викрил 3/0, который был

использован нами у 92,3 % пациентов в основной

группе и у 91,1 % пациентов в контрольной группе.

Статистически значимое различие (р = 0,038) между

Таблица 1. Характеристика предоперационных и периоперационных клинических параметров у пациентов исследуемых групп

ПоказательОсновная группа

(n = 39)Контрольная группа

(n = 45)Уровень значимости

различия, p

Возраст пациента, лет1 60,1 ± 4,7 60,3 ± 6,5 0,851*

Объем предстательной железы (УЗИ), см3 31 (20,9; 36,3) 33,95 (22; 48) 0,202***

Уровень общего ПСА, нг/мл2 7,5 (5,3; 11,2) 9,4 (6,1; 15,0) 0,117***

Распределение пациентов в зависимости от суммы

баллов по Глисону, абс. число (%)

2−4

5−7

8−10

3 (7,7)

32 (82,1)

4 (10,2)

7 (15,6)

36 (80,0)

2 (4,4)

0,353**

Неоадъювантная терапия до операции, абс. число (%) 10 (25,6) 14 (31,1) 0,579**

Распределение пациентов в зависимости

от клиничес кой стадии заболевания, абс. число (%)

T1c

T2a

T2b

T2c

T3a

T3b

22 (56,4)

2 (5,1)

5 (12,8)

5 (12,8)

3 (7,7)

2 (5,1)

21 (46,7)

3 (6,7)

3 (6,7)

7 (15,6)

8 (17,8)

3 (6,7)

0,682**

Примечание. 1 Описание с использованием X ± σ; 2 описание с использованием Me [Q25

%; Q75

%]. Здесь и в табл. 2, 3: использованы методы: *t-тест Стьюдента, **тест χ2 Пирсона, ***U-тест Манна—Уитни.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

103

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 2. График функции сохранения состояния недержания мочи в ис-

следуемых группах (метод Каплана—Майера)

группами выявлено в продолжительности катетериза-

ции МП, однако, мы полагаем, это скорее админи-

стративная особенность клиники, нежели следствие

модификации техники операции. Анализ факта нали-

чия затека контрастного препарата в области анасто-

моза при выполнении контрольной восходящей ци-

стографии, а также продолжительности дренирования

малого таза не выявил статистически значимых раз-

личий по этим параметрам.

Результаты оценки параметров удержания мочи

(результат анкетирования с помощью опросника

ICIQ-UI SF, количество используемых в сутки про-

кладок) у пациентов исследуемых групп приведены

в табл. 3. Результаты оценки факта наступления пол-

ного удержания мочи (параметр времени до наступле-

ния удержания мочи) были обработаны с использова-

нием анализа выживаемости (survival analysis) (рис. 2).

Результаты анализа показывают, что степень выра-

женности недержания мочи (ICIQ-UI SF) у пациентов,

которые в каждой контрольной точке (сразу после уда-

ления катетера, к 1, 3, 6, 9, 12-му месяцу) все еще имели

данную проблему, значительно различалась между груп-

пами в пользу пациентов с новым типом реконструкции.

Эти различия присутствовали в 1– 7-е сутки после уда-

ления катетера, к 1, 3, 9-му месяцу, с аналогичной тен-

денцией к 6-му месяцу наблюдения. Достоверность раз-

личий по данному показателю снижалась к 9-му и 12-му

месяцу в связи со значительным уменьшением числа

пациентов, у которых недержание мочи все еще сохра-

нялось. Количество используемых прокладок было так-

же значительно меньше в основной группе.

Статистический анализ продолжительности недер-

жания мочи в исследуемых группах пациентов после

операции проводился с использованием математико-

статистической модели выживаемости (Survival analysis),

Таблица 2. Характеристика периоперационных клинических параметров у пациентов исследуемых групп

ПоказательОсновная группа

(n = 39)Me [Q

25; Q

75]1

Контрольная группа(n = 45)

Me [Q25

; Q75

]p

Продолжительность операции, мин 180 [150; 205] 200 [180; 250] 0,044***

Объем кровопотери, мл 300 [200; 500] 300 [200; 500] 0,635***

Количество швов на анастомоз, абс. число

пациентов (%)

4

5

6

7

10 (25,6)

22 (56,4)

7 (18)

0

10 (22,2)

14 (31,1)

20 (44,5)

1 (2,2)

0,034**

Тип шовного материала, абс. число пациентов (%)

Викрил 3/0

Викрил 2/0

Монокрил 3/0

ПДС 2/0

36 (92,3)

0

3 (7,7)

0

41 (91,1)

1 (2,2)

0

3 (6,6)

0,074**

Продолжительность дренирования МП катетером, дни 12 [10; 13] 13 [12; 15] 0,038***

Наличие затека по результатам контрольной цистогра-

фии, абс. число пациентов (%)8 (20,5) 15 (33,3) 0,188***

Продолжительность дренирования малого таза, дни 6 [4; 8] 6 [4; 7,5] 0,649***

Примечание. 1 Me – медиана показателя, Q25

, Q75

– процентили 25 % и 75 %.

Пациент стал удерживать мочу Пациент выбыл из исследования, не достигнув удержания мочи

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Время, мес

-0,1

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Дол

я па

циен

тов

с не

держ

ание

м м

очи

Группа 1 Группа 2

О Н К О У Р О Л О Г И Я

104

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 3. Характеристика параметров удержания мочи у пациентов исследуемых групп в контрольных точках наблюдения

Время оценки / параметрОсновная группа (n = 39)

Me [Q25

; Q75

]1Контрольная группа (n = 45)

Me [Q25

; Q75

]p

1–7-е сутки после удаления катетера

Число пациентов: не удерживающих мочу / под на-

блюдением28 / 39 38 / 45 –

Доля пациентов, полностью удерживающих мочу, % 28,2 15,6 0,159**

ICIQ-UI SF, баллы 10 [9; 13,5] 15 [13; 17] < 0,001***

Количество прокладок, за 1 сут 1 [1; 2] 2 [2; 3] 0,001***

1 мес после операции

Число пациентов: не удерживающих мочу / под на-

блюдением 22 / 39 33 / 45 –

Доля пациентов, полностью удерживающих мочу, % 43,6 26,7 0,103**

ICIQ-UI SF, баллы 10 [9; 13] 15 [13; 16] < 0,001***

Количество прокладок, за 1 сут 1[1; 2] 2 [2; 2] < 0,001***

3 мес после операции2

Число пациентов: не удерживающих мочу / под на-

блюдением 14 / 35 28 / 45 –

Доля пациентов, полностью удерживающих мочу, % 60,0 37,8 0,048**

ICIQ-UI SF, баллы 9 [8; 10] 14 [12; 15] < 0,001***

Количество прокладок, за 1 сут 1[1; 1] 2 [1,5; 2] 0,003***

6 мес после операции2

Число пациентов: не удерживающих мочу / под на-

блюдением 7 / 32 16 / 45 –

Доля пациентов, полностью удерживающих мочу, % 78,1 64,4 0,175**

ICIQ-UI SF, баллы 9 [9; 13] 12 [10; 13,5] 0,077***

Количество прокладок, за 1 сут 1[1; 1] 2 [1; 2] 0,033***

9 мес после операции2

Число пациентов: не удерживающих мочу / под на-

блюдением5 / 32 8 / 45 –

Доля пациентов, полностью удерживающих мочу, % 84,4 82,2 0,770**

ICIQ-UI SF, баллы 9 [9; 10] 12,5 [10; 13,5] 0,048***

Количество прокладок, за 1 сут 1 [1; 1] 1 [1; 2] 0,558***

12 мес после операции2

Число пациентов: не удерживающих мочу / под на-

блюдением 2 / 32 4 / 45 –

Доля пациентов, полностью удерживающих мочу, % 93,8 91,1 0,670**

ICIQ-UI SF, баллы 10,5 [7; 14] 13 [10,5; 13,5] 0,817***

Количество прокладок, за 1 сут 1 [1; 1] 1,5 [1; 2,5] 0,345***

Примечание. 1 Me – медиана показателя, Q25

, Q75

– процентили 25% и 75%. 2 Часть пациентов из группы 1 цензурирована (выбыла из анализа), не достигнув удержания мочи в связи с коротким периодом наблюдения на момент анализа.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

105

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

что позволило наилучшим способом отразить характе-

ристики изучаемого параметра в заданные временные

интервалы в виде таблицы жизни (life table). Кроме то-

го, эта модель позволила сравнить функции сохранения

недержания мочи в 2 группах с помощью критерия Ге-

хана—Вилкоксона, а также наглядно представить их

с помощью кривых Каплана—Майера.

В процессе исследования из общего числа нахо-

дившихся под наблюдением больных выбыли 5 чело-

век контрольной группы в связи с тем, что продолжи-

тельность наблюдения 4 из них составила менее 3 мес,

одного — менее 6 мес. К этим контрольным точкам

никто из них не достиг полного удержания мочи.

Как видно из рис. 2, число пациентов, у которых про-

изошло восстановление полного удержания мочи (синяя

линия), было больше в группе с модифицированной тех-

никой реконструкции шейки МП, чем в группе со стан-

дартной техникой, сразу же после операции, к 1, 3 и 6-му

мес с минимальными различиями к 9-му и 12-му мес. По-

строенный с использованием метода Каплана—Майера

график функции сохранения состояния недержания мочи

для каждой из групп (см. рис. 2) позволяет оценить зави-

симость доли пациентов, которые не будут удерживать

мочу, от времени, прошедшего после операции.

Сравнение функций сохранения состояния недер-

жания мочи в опытной и контрольной группах с по-

мощью теста Гехана—Вилкоксона показало наличие

статистически значимого различия (p = 0,041).

В ходе исследования мы также оценивали частоту

такого осложнения, как стриктура везикоуретраль ного

анастомоза (напрямую имеющего отношение к типу ре-

конструкции шейки МП и технике анастомоза). В ис-

следуемых группах пациентов частота стриктуры ана-

стомоза достоверно не различалась и составила соответ-

ственно 7,7 и 8,8 % в группе с изучаемым и стандартным

типами анастомоза.

ОбсуждениеИсследуемый нами метод относится к группе техник

реконструкции шейки МП. Среди известных на данный

момент техник широкое распространение получили

лишь тубуляризация шейки МП и инвагинация шейки

МП. Как эффективность тубуляризации [13,14] за счет

выкраивания лоскута из шейки МП, так и эффектив-

ность предложенной P. Walsh методики инвагинации

[16−18] за счет наложения 2 швов по бокам от сформи-

рованного выходного отверстия МП не были подтверж-

дены результатами крупных исследований, несмотря

на анатомическую рациональность их использования.

Кроме того, одним из исследований был продемонстри-

рован больший риск развития стриктуры анастомоза

при выполнении тубуляризации [15].

Метод реконструкции шейки МП глубоким швом,

исследуемый в нашей работе, по своему принципу бли-

зок к методу инвагинации. В ходе работы мы провели

анатомическое моделирование исследуемой техники на

трупном материале. Результаты, которые мы получили,

свидетельствуют о том, что после наложения глубокого

шва по дорсальной поверхности сформированного вы-

ходного отверстия МП через все слои стенки диаметр

отверстия не изменяется, однако оно постоянно нахо-

дится в сомкнутом состоянии (в противовес «зияющему»

выходному отверстию при реконструкции в виде «тен-

нисной ракетки» за счет своеобразного пассивного «за-

Рис. 3. Вид изнутри реконструированного отверстия шейки МП при стандартной (а, в) методике — широкое, «зияющее» отверстие; при

исследуемой (б, г) методике — отверстие не «зияет», закрыто окружающими тканями, фактически находится внутри тканей (пассивный

«замыкательный механизм» за счет компрессии окружающими тканями без изменения собственного диаметра)

а

в

б

г

О Н К О У Р О Л О Г И Я

106

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

мыкательного механизма», обусловленного компрессией

окружающими тканями (см. рис. 3). Присутствие данно-

го «запирательного механизма» подтверждается также

результатами анализа рентгеновских снимков, получен-

ных при восходящей цистографии в изучаемых группах

пациентов.

По мнению большинства исследователей, зона шей-

ки МП не играет существенной роли в удержании мочи

в силу того, что проксимальный сфинктер лишается

своей целостности вследствие удаления предстательной

железы, а оставшиеся его компоненты, расположенные

в области мочепузырного треугольника, не в состоянии

выполнять свою функцию, поскольку лишены опорной

точки (в виде передней фибромускулярной стромы про-

статы) и циркулярной структуры, необходимых для эф-

фективного уменьшения диаметра выходного отверстия

МП [8, 19, 20]. Соответственно, удержание мочи после

РПЭ — это лишь вопрос времени, необходимого для пе-

рестройки наружного сфинктера.

Мы полагаем, что в ранние сроки после операции

(до 6 мес) сформированный пассивный «замыкатель-

ный механизм» позволяет ликвидировать недержание

мочи (или в значительной степени уменьшить его вы-

раженность), связанное с еще незавершенной пере-

стройкой наружного сфинктера к новым условиям

функционирования, тогда как в более поздние сроки

(9-й и 12-й месяцы) значительно большую роль игра-

ет именно дистальный сфинктерный комплекс, что

подтверждается отсутствием различий в удержании

мочи у исследуемых групп к этому времени.

В своей работе мы использовали опросник ICIQ-UI

SF, который количественно отражает не только степень

выраженности недержания мочи, но также и субъективную

оценку степени недержания мочи пациентом. В первые

6 мес после операции анализ результатов анкетирования

показал значительные различия между группами пациен-

тов в пользу основной группы. В более поздние сроки,

к 9-му и 12-му месяцу, значимость анкетирования суще-

ственно уменьшается вместе с числом пациентов, не до-

стигших удержания мочи, кроме того, результат анкетиро-

вания может быть недостоверным в силу того, что в каждой

из групп остаются лишь пациенты с изначально сильно

выраженным недержанием мочи, вероятно связанным

с недостаточным функциональным резервом дисталь-

ного сфинктерного комплекса. На наш взгляд, опросник

ICIQ-UI SF служит надежным и гибким инструментом

для анализа недержания мочи у пациентов после РПЭ.

ЗаключениеТаким образом, полученные данные позволяют сде-

лать вывод об эффективности исследуемой методики

реконструкции шейки МП глубоким швом в отношении

раннего восстановления удержания мочи (в первые

6 мес после операции) без значимого увеличения часто-

ты осложнений. Эффективность данной методики, по-

видимому, связана с формированием «замыкательного

механизма» на уровне шейки МП, препятствующего не-

держанию мочи или уменьшающему его выраженность

до момента функциональной перестройки дистального

сфинктерного комплекса.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообра-зования в России в 2009 году. М., 2010.2. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Радикальная хирургия рака предстательной железы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.3. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэкто-мия. М.: Медпресс-информ, 2004.4. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., Бормо-тин А.В. Профилактика недержания мочи у больных раком простаты, перенесших радикальную простатэктомию. Онкоуро-логия 2007; 2:45−9.5. Демидко Ю.Л., Рапопорт Л.М., Ча-лый М.Е. и др. Тренировка мышц тазового дна в лечении недержания мочи после ради-кальной простатэктомии. Онкоурология 2010;1:49−53.6. Павлов В.Н., Загитов А.Р., Казихину-ров А.А. и др. Реабилитация больных после радикальной простатэктомии. Онкоуроло-гия 2009;1:53−5.7. Bianco J.F.J., Riedel E.R., Begg C.B. et al. Variations among high volume surgeons in the rate of complications after radical prostatectomy: further evidence that technique matters. J Urol 2005;173(6):2099−103.8. Cambio A.J., Evans C. Minimising postoperative incontinence following radical

prostatectomy: considerations and evidence. Eur Urol 2006;50(5):903−13.9. Hu J.C., Gold K.F., Pashos C.L. et al. Role of surgeon volume in radical prostatectomy outcomes. J Clin Oncol 2003;21:401.10. Wein A.J. ICIQ: a brief and robust measure for evaluating the symptoms and impact of urinary incontinence. J Urol 2005;173(3):908−9.11. Hajebrahimi S., Corcos J., Lemieux M.C. International consultation on incontinence questionnaire short form: comparison of physician versus patient completion and immediate and delayed self administration. Urology 2004;63(6):1076−78.12. Karantanis E., Fynes M., Moore K.H., Stanton S.L. Comparison of the ICIQ-SF and 24 hour pad test with other measures for evaluating the severity of urodynamic stress incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2004;15(2):111−6.13. Seaman E.K., Benson M.C. Improved continence with tubularized bladder neck reconstruction following radical retropubic prostatectomy. Urology 1996;47(4):532−5.14. Steiner M.S., Burnett A.L., Brooks J.D. et al. Tubularized neourethra following radical retropubic prostatectomy. J Urol 1993;150(2 Pt 1):407−9; discussion 409−10.

15. Walsh P.C., Marschke P.L. Intussusception of the reconstructed bladder neck leads to earlier continence after radical prostatectomy. Urology 2002;59(6):934−8.16. Wille S., Varga Z., von Knobloch R., Hofmann R. Intussusception of bladder neck improves early continence after radical prostatectomy: results of a prospective trial. Urology 2005;65(3):524−7.17. Sakai I., Harada K., Hara I. et al. Intussusception of the bladder neck does not promote early restoration to urinary continence after non-nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Int J Urol 2005;12(3):275−9.18. Poon M., Ruckle H., Bamshad B.R. et al. Radical retropubic prostatectomy: bladder neck preservation versus reconstruction. J Urol 2000;163:194–8.19. Paparel P., Akin O., Sandhu J.S. et al. Recovery of urinary continence after radical prostatectomy: association with urethral length and urethral fibrosis measured by preoperative and postoperative endorectal magnetic resonance imaging. Eur Urol 2009;55(3):629−37.20. Kordan Y., Alkibay T., Sozen S. et al. Is there an impact of postoperative urethral and periurethral anatomical features in post-radical retropubic prostatectomy incontinence? Urol Int 2007;78(3):208−13.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

107

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Хирургический опыт — основной фактор улучшения результатов радикальной простатэктомии

О.И. Аполихин, И.В. Чернышев, М.И. КатибовФГУ НИИ урологии Минздравсоцразвития России, Москва

Контакты: Магомед Исламбегович Катибов mikatibov@mail.ru

Частота и степень выраженности осложнений и нежелательных последствий после радикальной простатэктомии (РПЭ) за-

висят от многих факторов, к числу главных из них относят и опыт хирурга. В связи с этим проведен анализ результатов опера-

ции в зависимости от хирургического опыта. Исследованы результаты 215 случаев РПЭ. Медиана срока наблюдения пациентов

после операции составила 53 (3−132) мес. Анализ проведен по 3 этапам: 2000−2006 гг. (n = 60), 2007−2009 гг. (n = 74), 2010−2011 гг.

(n = 81). Выявлено, что по мере увеличения хирургического опыта улучшались периоперационные, функциональные и онкологические

результаты, повышалось качество жизни пациентов и снижались затраты на лечение. Таким образом, анализ подтвердил, что

опыт хирурга является основным фактором, влияющим на все результаты РПЭ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, хирургический опыт

Surgical experience is a major factor to improve the results of radical prostatectomy

O.I. Apolikhin, I.V. Chernyshev, M.I. KatibovResearch Institute of Urology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow

The frequency and degree of complications and adverse events following radical prostatectomy (RPE) depend on many factors; a major fac-

tor of them includes a surgeon’s experience. In this connection, the results of an operation were analyzed in relation to surgical experience.

The results of 215 RPE cases were examined. The median postoperative follow-up was 53 months (range 3–132 months). The analysis was

made in 3 steps: 1) 2000−2006 (n = 60), 2) 2007−2009 (n = 74), 3) 2010−2011 (n = 81). It was found that perioperative, functional, and

oncological results improved, quality of life in patients increased, and treatment costs decreased as surgical experience was higher. Thus, the

analysis has confirmed that a surgeon’s experience is a major factor that influences all the results of RPE.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, surgical experience

ВведениеРак предстательной железы (РПЖ) представляет

собой важную медико-социальную проблему в связи

с его широкой распространенностью, высокими тем-

пами роста заболевания и смертности. Так, в Россий-

ской Федерации в структуре онкологических заболе-

ваний мужского населения РПЖ занимает 3-е место,

а по темпам прироста заболевания и смертности

за период с 1998 по 2008 г. — 1-е место [1]. Внедрение

в клиническую практику определения уровня проста-

тического специфического антигена (ПСА), мульти-

фокальной биопсии предстательной железы (ПЖ) под

ультразвуковым (УЗ-) контролем наряду с совершен-

ствованием других диагностических методов привело

к постепенной «миграции» стадии заболевания в сто-

рону увеличения числа локализованных форм опухо-

лей. Например, в России удельный вес больных РПЖ

с локализованными стадиями вырос с 31,5 % в 1998 г.

до 44 % в 2008 г. [2]. Следствием данных тенденций

стало увеличение частоты применения радикальной

простатэктомии (РПЭ) как основного метода лечения

локализованного РПЖ.

Среди множества методов лечения больных лока-

лизованным РПЖ, в том числе и малоинвазивных, ве-

дущим считается позадилонная РПЭ [3, 4]. Это объяс-

няется тем, что метод позволяет полностью удалить

пораженный орган и обеспечить местный контроль

за ростом опухоли. Применение данной операции спо-

собствует более точному определению стадии заболе-

вания, приводит к наиболее благоприятным отдален-

ным онкологическим результатам и относительно

высокому качеству жизни после вмешательства [5−8].

Более того, РПЭ представляется единственным мето-

дом лечения локализованного РПЖ, который проде-

монстрировал преимущество в выживаемости перед

консервативным лечением пациентов в ходе проспек-

тивного рандомизированного исследования [9].

В то же время РПЭ — это технически сложное

оперативное вмешательство, сопряженнное с опре-

деленными осложнениями и нежелательными

последствиями. Их частота и степень выраженности

зависят от многих факторов, к главным из которых

относят и опыт хирурга [10−12]. С учетом этого об-

стоятельства мы решили проанализировать результа-

ты РПЭ в зависимости от хирургического опыта вра-

ча для выработки дальнейших рекомендаций

по повышению качества оказания медицинской по-

мощи больным РПЖ.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

108

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Материалы и методыВ ФГУ НИИ урологии Минздравсоцразвития Рос-

сии с января 2000 по февраль 2011 г. больным РПЖ

было выполнено 223 позадилонных РПЭ с билатераль-

ной тазовой лимфаденэктомией. Из них были доступ-

ны для ретроспективного анализа материалы 215

случаев выполнения оперативного вмешательства, ко-

торые включены в настоящее исследование.

Диагноз морфологически верифицировали с по-

мощью трансректальной мультифокальной биопсии

ПЖ под УЗ-контролем. Для установления стадии за-

болевания на дооперационном этапе использовалась

классификация TNM (6-е издание, 2002).

Медиана продолжительности наблюдения паци-

ентов после РПЭ была равна 53 (3−132) мес. После

операции уровень ПСА определяли через 1, 3, 6, 9 и 12

мес, а в дальнейшем — каждые 6 мес. Такой кратности

обследования придерживались в случаях, когда пока-

затель ПСА составлял < 0,2 нг/мл. Если уровень ПСА

был > 0,2 нг/мл, то тест проводили каждые 3 мес. Био-

химический рецидив после РПЭ определяли как стой-

кое (в 2 и более последовательных случаях) превыше-

ние уровня ПСА > 0,2 нг/мл. Для оценки половой

функции после проведенных оперативных вмеша-

тельств использовали опросник IIEF-5. К случаям не-

держания мочи относили наблюдения, в которых

по истечении года после операции имела место необ-

ходимость ежедневного использования 1 и более про-

кладок. Оценку качества жизни пациентов проводили

с помощью опросника EQ-5D.

Статистический анализ полученных результатов

производился с помощью пакета прикладных про-

грамм StatSoft STATISTICA 8.0.550 (2007).

Результаты и обсуждениеРезультаты предоперационного обследования по-

казали, что отбор пациентов для выполнения РПЭ

проводился достаточно тщательно. Кандидаты для

оперативного вмешательства имели приемлемый для

такого вида лечения возраст, невысокие показатели

уровня ПСА и суммы баллов по шкале Глисона, отно-

сительно небольшой объем ПЖ, клинически локали-

зованные стадии РПЖ (табл. 1). Эти признаки отно-

сятся к благоприятным прогностическим факторам

при проведении радикального хирургического лече-

ния больных РПЖ.

Дальнейший анализ полученных данных было ре-

шено провести по 3 временным интервалам выполне-

ния операции, так как сопоставление результатов

лечения в период прохождения кривой обучения и по-

сле освоения методики не совсем корректный. Исхо-

дя из этих соображений, мы выделили 3 этапа: период

обучения — с 2000 по 2006 г. (60 операций), период

освоения методики — с 2007 по 2009 г. (74 операции)

и период совершенствования техники — с 2010 г.

по настоящее время (81 операция). Продолжитель-

ность кривой обучения вместо 25 определена в объеме

60 операций с учетом того, что вмешательство было

выполнено не одним, а несколькими хирургами.

Полученные данные периоперационных показа-

телей представлены в табл. 2.

Высокая частота осложнений после РПЭ связана

с распространенностью случаев интраоперационной

кровопотери объемом > 750 мл. Полученные нами ин-

тра- и послеоперационные результаты не отличаются от

данных, опубликованных в мировой литературе. Так,

количество случаев массивного кровотечения в ходе

операции, по сообщениям разных авторов, достигает

67 %, при этом средний объем кровопотери колеблется

от 385 до 1550 мл [13]. В период обучения методике от-

мечались относительно высокие показатели кровопоте-

ри и, следовательно, частое использование гемотранс-

фузий. После освоения техники данного вмешательства

Таблица 1. Предоперационные параметры обследования больных

Показатель Значение

Возраст

медиана

(минимум—максимум), лет

64

(46–76)

Уровень ПСА

медиана

(минимум—максимум), нг/мл

9,5

(1,68–100)

Сумма баллов по Глисону, %:

4

5

6

7

8

13,2

43,4

16,0

18,9

8,5

Пальцевое ректальное исследование, %:

отсутствие патогномоничных для РПЖ

изменений

изменения в 1 доле простаты

изменения в обеих долях простаты

65,8

29,2

5,0

Объем простаты при ТРУЗИ,

медиана

(минимум—максимум), см3

37,5

(12–190)

Максимальная скорость мочеиспускания

медиана

(минимум—максимум), мл/с

12

(4,2–33)

Средняя скорость мочеиспускания

медиана

(минимум—максимум), мл/с

6,9

(2–15,1)

Клиническая стадия, %:

Т1bN0M0

Т1cN0M0

Т2aN0M0

Т2bN0M0

Т2cN0M0

5,8

0,8

28,9

23,2

41,3

О Н К О У Р О Л О Г И Я

109

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

тщательное соблюдение анатомических принципов при

выполнении всех этапов операции позволило значи-

тельно уменьшить объемы интраоперационной крово-

потери.

Сокращение общего числа койко-дней с первона-

чальных 25 до 12 дней стало следствием следующих

мероприятий:

— проведения максимально возможного количе-

ства диагностических процедур в амбулаторном режи-

ме, что позволило снизить предоперационные койко-

дни с 5 до 1;

— внедрения в практику современных принципов

послеоперационного ведения, которые предусма-

тривали раннюю активизацию прооперированных

пациентов и сокращение сроков установления уре-

трального катетера, что привело к уменьшению по-

слеоперационных койко-дней с 20 до 11.

Улучшение результатов применения РПЭ, которое

происходило по мере увеличения хирургического опы-

та, сократило затраты на лечение за эти годы на 33,4 %

(табл. 3).

Что касается функциональных результатов после

выполнения оперативного вмешательства, то наши

данные также укладываются в диапазон значений,

указанных другими исследователями. По данным раз-

ных авторов, после выполнения РПЭ эректильная

дисфункция имела место у 14−90 % пациентов, недер-

жание мочи — у 6−42 % и стриктура анастомоза —

у 1−20 % больных[13]. Полученные нами функцио-

нальные результаты показаны в табл. 4.

Достичь улучшения функциональных резуль-

татов операции нам удалось путем совершенствова-

ния хирургической техники, соблюдения анатоми-

ческих принципов при обработке кавернозных

сосудисто-нервных пучков и апикальной диссекции

ПЖ, применения по показаниям нервосберегающей

методики РПЭ, использования современного ин-

струментария и оптического увеличения для дели-

катного выделения тканей при выполнении опре-

деленных этапов операции.

Улучшение функциональных результатов выпол-

ненного оперативного вмешательства привело к по-

вышению показателя качества жизни. При исследова-

нии качества жизни после вмешательства с помощью

опросника EQ-5D пациенты оценивали свое состоя-

ние по условной шкале от 0,00 (бессознательное со-

стояние) до 1,00 (полное здоровье). В результате этой

процедуры было определено, что качество жизни

больных после РПЭ повышалось по мере нарастания

опыта выполненных операций (табл. 5).

Основным результатом любой онкологической

операции, в том числе и РПЭ, является достижение

безрецидивной выживаемости (БРВ) больных. Пока-

затели БРВ пациентов после РПЭ приведены в табл. 6.

Так как этот параметр принято определять по истече-

Таблица 2. Медианы периоперационных показателей при РПЭ

Показатель

Значение

2000–2006 гг.

2007–2009 гг.

2010–2011 гг.

Продолжительность операции, мин

197,5 160 140

Объем интраопераци-онной кровопотери, мл

900 700 500

Частота проведения гемотрансфузии, %

41,2 28,2 3,7

Срок нахождения урет-рального катетера, сут

19 14 11

Общий срок стацио-нарного лечения, сут

25 20 12

Срок послеоперацион-ного пребывания в стационаре, сут

20 17 11

Частота всех осложне-ний, %

40 23,8 8,2

Таблица 3. Прямые затраты при выполнении РПЭ

Показатель

Значение

2000–2006 гг.

2007–2009 гг.

2010–2011 гг.

Общие расходы, руб. 128 522,10 106 671,04 85 767,93

Таблица 4. Функциональные результаты после РПЭ

Показатель

Значение

2000–2006 гг.

2007–2009 гг.

2010–2011 гг.

Недержание мочи, % 22 13,3 8,3

Эректильная

дисфункция, %94,1 91,7 84,7

Стриктура

пузырно-уретрального

анастомоза, %

13,3 8,1 1,2

Таблица 5. Качество жизни после применения РПЭ

Показатель

Значение

2000–2006 гг.

2007–2009 гг.

2010–2011 гг.

Качество жизни 0,7 0,74 0,8

Таблица 6. Онкологические результаты после РПЭ

Показатель Значение

5-летняя БРВ, % 80

10-летняя БРВ, % 72

О Н К О У Р О Л О Г И Я

110

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

нии 5 и 10 лет после операции, в таблицу вошли толь-

ко данные пациентов, прооперированных в период

с 2000 по 2006 г.

Отмеченные нами результаты БРВ больных после

РПЭ сопоставимы с опубликованными данными дру-

гих работ. Согласно мировым данным, 5- и 10-летняя

БРВ больных после РПЭ составляли 70−92 и 68−85 %

соответственно [14−18].

Безусловно, повышение показателя БРВ служит

первоочередной задачей на пути повышения эффек-

тивности лечения. Для этого необходимо учитывать

ряд обстоятельств. Следует проводить тщательный от-

бор пациентов для выполнения радикального хирур-

гического вмешательства и аккуратное стадирование

РПЖ с целью уменьшения доли больных с послеопе-

рационными местно-распространенными и диссеми-

нированными стадиями. Поэтому необходимо по по-

казаниям применять лучевые методы диагностики

и широко использовать расширенные варианты биоп-

сии предстательной железы (не менее 12 биопсийных

вколов). Например, в большинстве регионов до насто-

ящего времени не используются современные прин-

ципы выполнения биопсии простаты. У пациентов,

направленных на оперативное лечение в НИИ уроло-

гии, среднее число биопсийных вколов за весь анали-

зируемый период составило 8,2, даже за последние

3 года этот показатель сильно не отличался и был

равен лишь 8,3. Непосредственное влияние на по-

казатель выживаемости имеет упомянутая выше хи-

рургическая техника, совершенствование которой

позволяет снизить частоту положительного хирурги-

ческого края, так как присутствие позитивного хирур-

гического края ассоциируется с более высокой часто-

той местного и дистантного рецидивирования [19].

По нашим данным, показатель частоты положитель-

ного хирургического края имел тенденцию к умень-

шению за анализируемый период. Если в период

с 2000 по 2006 г. положительный хирургический край

диагностировался в 23 % наблюдений, а с 2007

по 2009 — уже в 18,1% случаев, то за период с 2010

по 2011 г. — лишь в 10,2 % случаев. С учетом такой ди-

намики можно ожидать дальнейшего улучшения по-

казателя БРВ пациентов.

Представленные данные свидетельствуют о том,

что с повышением хирургического опыта улучшают-

ся все показатели оперативного вмешательства (пери-

операционные, функциональные и онкологические

результаты, качество жизни, затраты на лечение).

Проведенный нами анализ результатов операции в за-

висимости от количества выполненных вмешательств

каждым хирургом подтвердил этот тезис (табл. 7).

То, что опыт хирурга является одним из основных

факторов, влияющих на результаты РПЭ, отмечено

во многих работах [20–23]. Так, исследование A.J. Vickers

и соавт. [21] продемонстрировало, как по мере увели-

чения хирургического опыта частота положительного

хирургического края постепенно уменьшалась с перво-

начальных 36 до 11 %, а риск возникновения рецидива

заболевания в течение 5 лет после операции —

с 24 до 8 %. В подтверждение этого E.A. Klein и соавт. [22]

после анализа 7683 случаев РПЭ, выполненных

72 хирур гами, сообщили, что показатели БРВ пациентов

улучшались с опытом хирурга независимо от группы

предоперационного риска. К такому выводу даже при

сравнении различных методик РПЭ (открытой, лапаро-

скопической и роботизированной техник) пришли

и B. Djavan и соавт. [24]. Авторы после проведения си-

стематического обзора литературы заключили, что он-

кологические и функциональные результаты операции

в большей степени зависят от опыта и способностей

хирурга, чем от методики операции. Таким образом,

опыт хирурга является наиболее значимым обстоятель-

ством, влияющим практически на все результаты РПЭ.

Это положение должно лечь в основу дальнейших реко-

мендаций по применению данной методики. Мы при-

шли к заключению, что необходимо регламентировать

порядок использования РПЭ, чтобы выполнение ука-

занного оперативного вмешательства осуществлялось

только в учреждениях с возможностями максимально

частого его применения.

ЗаключениеВыполнен анализ результатов выполнения РПЭ

в зависимости от различного хирургического опыта.

Указаны основные способы улучшения результатов

хирургического лечения больных РПЖ. Выявлено, что

все показатели РПЭ (периоперационные, функцио-

нальные и онкологические результаты, качество жиз-

ни пациентов, затраты на лечение) улучшались по ме-

ре увеличения опыта выполненных вмешательств.

Отсюда следует, что опыт хирурга является главным

Таблица 7. Результаты РПЭ в зависимости от опыта хирурга

ПоказательЗначение

25* 26–50* > 100*

Продолжительность операции, мин 213 167 140

Объем интраоперационной

кровопотери, мл1170 680 470

Частота всех осложнений, % 44,5 21,4 7,5

Недержание мочи, % 22,8 12,1 7,7

Эректильная дисфункция, % 100 94,6 82,5

Стриктура пузырно-уретрального

анастомоза, % 14,2 5,6 1,1

Рецидив заболевания, % 22,1 15,2 9,7

*Количество операций, выполненных одним хирургом.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

111

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

фактором, влияющим на все результаты РПЭ. Это зна-

чит, что для оптимизации результатов радикального

хирургического лечения больных РПЖ необходимы

совершенствование хирургической техники, внедре-

ние в практику современного оборудования и инстру-

ментария, выполнение данного оперативного вмеша-

тельства только в учреждениях с большим опытом его

применения.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Злокачественные новообразования

в России в 2008 году (заболеваемость

и смертность). Под ред. В.И. Чиссова,

В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ

«МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехно-

логий», 2010. 256 с.

2. Состояние онкологической помощи на-

селению России в 2008 году. Под ред.

В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Пе-

тровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герце-

на Росмедтехнологий», 2010. 192 с.

3. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Ра-

дикальная хирургия рака предстательной

железы: руководство для врачей. М.:

ГЭОТАР-Медиа, 2006. 351 с.

4. Waxman J. Urological cancers. London etc.:

Springer, 2005. 339 р.

5. Велиев Е.И. Оптимизация хирургическо-

го лечения больных локализованным ра-

ком предстательной железы: Дис. … д-ра

мед. наук. СПб., 2003. 348 с.

6. Алексеев Б.Я. Лечение локализованного

и местно-распространенного рака предста-

тельной железы: Дис. … д-ра мед. наук. М.,

2006. 304 с.

7. Walsh P.C., Lepor H., Eggleston J.C.

Radical prostatectomy with preservation

of sexual function: anatomical and pathological

considerations. Prostate 1983;4(5):473−85.

8. Tewari A., Menon M. Vattikuti institute

prostatectomy: surgical technique and current

results. Curr Urol Rep 2003;4(2):119−23.

9. Bill-Axelson A., Holmberg L., Filen F. et al.

Scandinavian Prostate Cancer Group Study

Number 4. Radical prostatectomy versus

watchful waiting in localized prostate cancer:

the Scandinavian prostate cancer group-4

randomized trial. J Natl Cancer Inst

2008;100(16):1144−54.

10. Ellison L.M., Heaney J.A., Birkmeyer J.D.

The effect of hospital volume on mortality and

resource use after radical prostatectomy. J Urol

2000;163(3):867−9.

11. Vickers A.J., Bianco F.J., Gonen M. et al.

Effects of pathologic stage on the learning

curve for radical prostatectomy: evidence that

recurrence in organ-confined cancer is largely

related to inadequate surgical technique.

Eur Urol 2008;53(5):960−6.

12. Wilt T.J., Shamliyan T.A., Taylor B.C. et al.

Association between hospital and surgeon

radical prostatectomy volume and patient

outcomes: a systematic revie. J Urol

200;180(3):820−8.

13. Ficarra V., Novara G., Artibani W. et al.

Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted

radical prostatectomy: a systematic review and

cumulative analysis of comparative studies.

Eur Urol 2009;55(5):1037−63.

14. Han M., Partin A.W., Pound C.R. et al.

Long-term biochemical disease-free and

cancer-specific survival following anatomic

radical retropubic prostatectomy. The 15-year

Johns Hopkins experience. Urol Clin North

Am 2001;28(3):555–65.

15. Roehl K.A., Han M., Ramos C.G. et al.

Cancer progression and survival rates following

anatomical radical retropubic prostatectomy

in 3478 consecutive patients: long-term results.

J Urol 2004;172(3): 910–4.

16. Bianco F.J. Jr., Scardino P.T., Eastham J.A.

Radical prostatectomy: long-term cancer control

and recovery of sexual and urinary function

(«trifecta»). Urology 2005;66(Suppl. 5):83–94.

17. Saranchuk J.W., Kattan M.W., Elkin E.

et al. Achieving optimal outcomes after

radical prostatectomy. J Clin Oncol 2005;

23(18):4146–51.

18. Chun F.K., Graefen M., Zacharias M. et al.

Anatomic radical retropubic prostatectomy:

long-term recurrence-free survival rates

for localized prostate cancer. World J Urol

2006;24(3):273−80.

19. Paulson D.F. Impact of radical

prostatectomy in the management of clinically

localized disease. J Urol 1994;152. Pt

2(5):1826−30.

20. Bianco F.J. Jr., Riedel E.R., Begg C.B.

et al. Variations among high volume surgeons

in the rate of complications after radical

prostatectomy: further evidence that technique

matters. J Urol 2005; 173(6):2099−103.

21. Vickers A.J., Bianco F.J., Serio A.M. et al.

The surgical learning curve for prostate

cancer control after radical prostatectomy

J Natl Cancer Inst 2007;99(15):1171−7.

22. Klein E.A., Bianco F.J., Serio A.M.

et al. Surgeon experience is strongly

associated with biochemical recurrence

after radical prostatectomy for all

preoperative risk categories. J Urol 2008;

179(6):2212−6.

23. Barocas D.A., Mitchell R., Chang S.S.,

Cookson M.S. Impact of surgeon and hospital

volume on outcomes of radical prostatectomy.

Urol Oncol 2010;28(3):243−50.

24. Djavan B., Eckersberger E., Finkelstein J.

et al. Oncologic, functional, and cost

analysis of open, laparoscopic, and robotic

radical prostatectomy. Eur Urol Suppl

2010;9(3):371−8.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

112

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Робот-ассистированная лапароскопическая простатэктомия: наш опыт

С.Н. Нестеров, В.В. Рогачиков, К.П. Тевлин, А.А. СтратФГУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Контакты: Александр Александрович Страт strat.alex.80@gmail.com

Введение. Позадилонная радикальная простатэктомия (РПЭ) является в настоящее время «золотым стандартом» в лечении ло-

кализованных форм рака предстательной железы (РПЖ). Однако все большее распространение получают робот-ассистированные

методики выполнения РПЭ, осуществляемые при помощи системы da Vinci.

Материалы и методы. Мы провели проспективное исследование 60 робот-ассистированных простатэктомий, выполненных

в период с января 2009 по декабрь 2010 г. в клинике урологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова.

Результаты. Длительность операции составила в среднем 230 мин, средняя величина кровопотери — 200 мл. Средняя продолжи-

тельность послеоперационной анальгезии составила 2,7 сут. Длительность катетеризации мочевого пузыря в среднем состави-

ла 8,5 сут. В большинстве наблюдений (88,4 %) отмечено гладкое послеоперационное течение. У 7 пациентов было выявлено

8 (13,3 %) осложнений легкой и средней степени тяжести. При патогистологическом исследовании положительный хирургический

край резекции определен у 21,7 % пациентов, экстракапсулярный рост опухоли — у 21,7 %, инвазия в семенные пузырьки — у 23,3 %

наблюдаемых. Поражение опухолью регионарных лимфатических узлов выявлено у 1 (1,7 %) пациента. В нашей серии через 6 мес

полностью удерживали мочу 82 % наблюдаемых, через 12 мес — 93 %. За весь период наблюдения эректильная функция восста-

новилась у 7 из 15 пациентов, подвергнутых нервосохраняющей методике операции.

Заключение. Послеоперационные показатели проведенной нами серии вмешательств сопоставимы с результатами исследований

отечественных и зарубежных коллег на раннем этапе освоения метода. С учетом небольшого количества наблюдений говорить

о достоверности нашего исследования с позиции доказательной медицины пока сложно. Оценка преимуществ робот-

ассистированной лапароскопической простатэктомии требует проведения долгосрочных многоцентровых рандомизированных

исследований.

Ключевые слова: рак предстательной железы, роботизированная система da Vinci, робот-ассистированная лапароскопическая

простатэктомия

Robot-assisted laparoscopic prostatectomy: our experience

S.N. Nesterov, V.V. Rogachikov, K.P. Tevlin, A.A. StratN.I. Pirogov National Medical Surgical Center, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow

Background. Retropubic radical prostatectomy (RPE) is now the gold standard of treatment for locally advanced prostate cancer (PC).

However, robot-assisted RPE procedures using the da Vinci system are finding increasing acceptance.

Materials and methods. The authors conducted a prospective study of 60 robot-assisted prostatectomies made at the Clinic of Urology,

N.I. Pirogov National Medical Surgical Center, in the period January 2009 to December 2010.

Results. The duration of an operation averaged 230 min; the average amount of blood loss was 200 ml. The mean duration of postoperative

analgesia was 2,7 days. That of urinary catheterization was 8.5 days. A normal postoperative course was noted in most cases (88,4 %). Seven

patients were found to have 8 (13,3 %) mild and moderate complications. A pathohistological study revealed a positive surgical margin of resec-

tion in 21,7 % of the patients, extracapsular tumor growth in 21,7 %, and seminal vesicle invasion in 23,3 %. Tumor-affected regional lymph

nodes were detected in 1 (1,7 %) patient. In our observed series, 82 and 93 % of the subjects completely retained urine after 6 and 12 moths,

respectively. Throughout the follow-up, erectile function recovered in 7 of the 15 patients undergoing a nerve-sparing surgical procedure.

Conclusion. Postoperative results in our series of interventions are comparable to those obtained in the studies by Russian and foreign col-

leagues at the early stage of mastering this procedure. By considering a few observations, it is today difficult to say that our study is valid

in the context of evidence-based medicine. Estimation of the benefits of robot-assisted laparoscopic prostatectomy calls for long-term multi-

center randomized trials.

Key words: prostate cancer, robotic da Vinci system, robot-assisted laparoscopic prostatectomy

ВведениеПозадилонная радикальная простатэктомия (РПЭ)

в настоящее время представляется «золотым стандар-

том» в лечении локализованных форм рака предстатель-

ной железы (РПЖ), позволяя в большинстве случаев

полностью избавить пациента от данной проблемы.

Данными многочисленных исследований доказано сни-

жение раковоспецифической смертности после выпол-

нения данной операции [1, 2].

К наиболее актуальным задачам современной хи-

рургии относят стремление к минимизации операци-

онной травмы и совершенствование техники опера-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

113

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

тивных вмешательств. В связи с этим все большее

распространение приобретает использование робо-

тизированной техники, позволяющей облегчить ранее

технически трудновыполнимые элементы оператив-

ных вмешательств. Хирургическая система da Vinci S

(Intuitive Surgical, Inc., США) в настоящее время

приме няется наиболее часто в сравнении с другими

минимально инвазивными роботизированными техно-

ло гиями. Данная система имеет ряд очевидных пре-

имуществ:

• трехмерное увеличенное изображение и лучшая

ориентация в пространстве;

• большая степень свободы при манипуляциях

в небольших замкнутых полостях;

• возможность одновременной диссекции и коа-

гуляции тканей;

• уменьшение операционной бригады до хирурга

и одного ассистента;

• значительное снижение физической нагрузки

на операционную бригаду, которое особенно актуаль-

но при объемных операциях в труднодоступных зонах

(рис. 1).

Благодаря удобству использования, относитель-

но короткой кривой обучения работе на комплексе

da Vinci [3−5], а также удовлетворительным после-

операционным показателям [6−8], число робот-

ассистиро ванных оперативных вмешательств резко

возросло с момента первого применения методики

в 1998 г. Так, в 2005 г. в мире насчитывалось около

400 систем, в то время как к сентябрю 2010 г. число

установленных и функционирующих комплексов

da Vinci увеличилось до 1660, т. е. более чем в 4 раза.

Количество всех видов оперативных вмешательств,

проведенных в 2009 г., составило 205 тыс., что пре-

высило тот же показатель за 2008 г. приблизительно

на 51 %.

Число научных исследований, посвященных робот-

ассистированным вмешательствам, также неуклонно

растет. Так, начиная с 1998 г. было опубликовано более

3000 научных статей в различных клинических изданиях

(приблизительно 46 % из них посвящено урологии),

причем большинство из них написано и опублико-

вано независимо от компании-производителя Intuitive

Surgical, Inc. В этих исследованиях приняли участие сот-

ни хирургов и тысячи пациентов из разных стран мира.

Клиническая библиотека da Vinci ежемесячно попол-

няется на 90−110 новых статей (табл. 1).

Следует отметить, что в течение последних 9 лет

наиболее часто проводимой операцией с помощью си-

стемы da Vinci оказалась РПЭ. Робот-ассистированная

лапароскопическая простатэктомия (РАЛП) рассма-

тривается как наиболее удачное (или, по выражению

V. Patel, естественное) применение робота, вследствие

того что миниатюрные инструменты, 3D-изображение

и многократное увеличение операционного поля дают

неоспоримые преимущества для так называемой глу-

бокой тазовой хирургии [9].

Опыт, накопленный на сегодняшний день, делает

РАЛП реальной альтернативой открытой хирургии,

особенно в вопросах сохранения сосудисто-нервных

пучков, когда прецизионность хирургической техни-

ки крайне важна. Если в 2005 г. в мире было проведе-

но около 18 тыс. РАЛП, то в 2009 г. данный показатель

увеличился до 90 тыс. Среди всех простатэктомий, вы-

полняемых в настоящее время в США, доля РАЛП со-

ставляет около 75−80 % (по данным компании Intuitive

Surgical, Inc.).

Однако, несмотря на столь быстро растущую по-

пулярность, требуется осторожность в оценке данно-

го метода, необходимы изучение отдаленных онколо-

Рис. 1. Хирург при выполнении (а) открытой и (б) робот-ассисти-

рованной РПЭ

а б

Таблица 1. Количество публикаций о системе da Vinci в январе 2011 г.

(данные официального сайта www.intuitivesurgical.com)

Уровень доказатель-ности

Вид исследованияЯнварь

2011Всего

Уровень IРандомизированное контроли-

руемое исследование— 12

Уровень IIa

Нерандомизированное про-

спективное исследование,

включающее группу сравнения

3 48

Уровень IIb

Нерандомизированное ретро-

спективное исследование,

включающее группу сравнения

14 202

Более низкий уровень доказательности

Уровень IIIОднокогортные (несравнитель-

ные) исследования26

1497Уровень IV Клинические случаи 38

Уровень V Мнения специалистов 46

Всего... 127 3411

О Н К О У Р О Л О Г И Я

114

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

гических и функциональных результатов с позиции

доказательной медицины, сравнение данного метода

с открытой позадилонной простатэктомией.

В НМХЦ им. Н.И. Пирогова система da Vinci

функционирует с декабря 2008 г. За это время в уроло-

гической клинике НМХЦ освоен ряд оперативных

робот-ассистированных вмешательств, таких как РПЭ,

реконструкция лоханочно-мочеточникового сегмента,

реконструкция нижней трети мочеточника, радикаль-

ная нефрэктомия, резекция почки, а также иссечение

синусных кист почки.

Материалы и методыМы провели проспективное исследование 60 ро-

бот-ассистированных простатэктомий, выполненных

в период с января 2009 по декабрь 2010 г. в клинике

урологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова.

Все пациенты были обследованы в достаточном

объеме, включающем данные лабораторных анализов,

в том числе уровня простатспецифического антигена

(ПСА) крови, результаты гистологического исследова-

ния биопсийного материала простаты, МРТ (или КТ)

малого таза, остеосцинтиграфию скелета. У всех паци-

ентов верифицирован рак предстательной железы ста-

дии T1N0M0−T3aN0M0 (табл. 2). Средний возраст па-

циентов составил 63,1 (52−74) года. Средний уровень

ПСА крови составил 10,2 (2,3−61) нг/мл, средний объем

предстательной железы по данным ТРУЗИ — 40,35

(18,9−78) см3. Показатель индекса Глисона по данным

гистологического исследования материала, получен-

ного при биопсии простаты, составил в среднем 6 бал-

лов. Все пациенты были распределены на группы низ-

кого (0−10 %), среднего (11−30 %) и высокого риска

(31−100 %) прогрессии заболевания согласно номограм-

мам Партина, что составило 14 (23,3 %), 27 (45 %) и 19

(31,7 %) пациентов в каждой группе соответственно.

Функциональный класс риска по критериям Американ-

ского общества анестезиологов (ASA) распределен на

2 группы в зависимости от тяжести сопутствующей па-

тологии: I–II и III–IV, в каждую из которых входило

71,7 и 28,3 % пациентов соответственно.

Все операции, описанные в нашем исследовании,

были проведены хирургами, обладающими опытом

выполнения открытых и лапароскопических операций

на органах малого таза. Оперативное вмешательство

состояло из нескольких основных этапов: установка

портов и введение манипуляторов; доступ к предста-

тельной железе; вскрытие внутритазовой фасции;

перевязка дорсального венозного комплекса; рассече-

ние шейки мочевого пузыря; диссекция семенных

пузырьков; коагуляция или клипирование ножек про-

статы; пересечение уретры и простатэктомия; тазовая

лимфаденэктомия и наложение уретровезикального

анастомоза. В ряде случаев применялись ретро- или

антеградные методики нервосохранения.

Нами был проведен анализ следующих показате-

лей: время операции, объем кровопотери и связанная

с ним необходимость трансфузии компонентов кро-

ви, период анальгезии в зависимости от выраженно-

сти послеоперационного болевого синдрома, наличие

конверсии операционного доступа, уровень интра-

и послеоперационных осложнений по системе Clavien,

длительность катетеризации мочевого пузыря, данные

патогистологического исследования препарата, а так-

же онкологические и функциональные результаты.

Послеоперационный мониторинг осуществлялся

через 3 мес, затем в 6, 9 и 12 мес, после этого каждые

полгода. Биохимический рецидив расценивался как

повышение уровня ПСА крови выше 0,2 нг/мл, под-

твержденное двумя последовательными измерениями

(в соответствии с клиническими рекомендациями

Евро пейской ассоциации урологов 2010 г.). Полная

континенция определялась как отсутствие необходи-

мости в применении прокладок за предшествующие

опросу 4 нед. У пациентов с проведенной нерво сбе-

регающей операцией качество эрекции определялось

Таблица 2. Предоперационные показатели (n = 60)

ПоказательСреднее значение

или частота, %

Возраст, годы 63,1 (52−74)

Предоперационный уровень ПСА

(нг/мл)10,2 (2,3−61)

Клиническая стадия:

T1a-c 28 (46,7 %)

T2a 3 (5 %)

T2b 13 (21,7 %)

T2c 11 (18,3 %)

T3a 5 (8,3 %)

Индекс Глисона по результатам биопсии:

< 7 41 (68,3 %)

7 12 (20 %)

> 7 7 (11,7 %)

Предоперационная вероятность рецидива в течение 5 лет (по номограммам Партина):

низкий риск рецидива (0–10 %) 14 (23,3 %)

средний риск рецидива (11–30%) 27 (45 %)

высокий риск рецидива (31–100%) 19 (31,7 %)

Класс риска по ASA:

ASA I-II 43 (71,7 %)

ASA III-IV 17 (28,3 %)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

115

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

при помощи Международного индекса эректильной

функции (IIEF).

В проведенном нами исследовании РАЛП по нервос-

берегающей методике была осуществлена 15 (25 %)

пациентам низкой и средней степени риска по крите-

риям D’Amico, с сохраненной эректильной функцией

до операции.

Тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ) была выполне-

на 46 пациентам (76,7 %). Из них 43 пациентам (71,7 %)

c вероятностью поражения регионарных лимфатиче-

ских узлов > 1 % выполнялась стандартная ТЛАЭ,

ограниченная наружной подвздошной и обтураторной

зонами, в то время как расширенная ТЛАЭ была вы-

полнена 3 (5 %) относительно молодым (до 60 лет) па-

циентам с пальпирумым T2b−T3 раком, индексом Гли-

сона 8−10 и ПСА > 10 нг/мл.

Результаты и обсуждениеДлительность операции составила в среднем

230 мин (150−450 мин). Средняя величина кровопотери

не превышала 200 мл (50–830 мл). Учитывая сравни-

тельно низкую величину кровопотери, необходимости

в трансфузии компонентов крови в серии наших наблю-

дений не было. Дефицит объема циркулирующей крови

восполнялся плазмозамещающими препаратами, рас-

творами кристаллоидов. Средняя продолжительность

приема анальгетиков (трамал 100 мг 2−3 раза в день при

болях) составила 2,7 сут. Длительность катетеризации

мочевого пузыря в среднем составила 8,5 (6−15) сут.

За время проведения нашего наблюдения конверсия

(переход к открытой операции) потребовалась в одном

случае (1,7 %) из-за неконтролируемой гиперкапнии,

возникшей в результате длительного пневмоперитонеу-

ма. Однако необходимо отметить, что данная конверсия

произошла в числе первых операций при наличии ми-

нимального опыта выполнения РАЛП хирургом.

Средняя продолжительность госпитализации со-

ставила 13 дней.

Осложнения. В большинстве наблюдений (88,4 %)

отмечено гладкое послеоперационное течение. Уро-

вень интра- и послеоперационных осложнений оце-

нивался при помощи модифицированной класси-

фикации Clavien (2004 г.), где под осложнениями

понималось любое отклонение от нормального тече-

ния послеоперационного периода [10].

В серии наших наблюдений у 7 пациентов было

выявлено 8 (13,3 %) осложнений (табл. 3). Осложнения

I–II (легкой) степени были отмечены у 6,7 % больных,

IIIa-b (средней степени тяжести) — у 5 % наблюдае-

мых. Осложнений IV (тяжелая) и V (летальный исход)

степеней не зарегистрировано.

К осложнениям легкой степени (I II) относились:

длительная лимфорея у одного пациента (1,7 %) и не-

состоятельность уретровезикального анастомоза в 2

наблюдениях (3,3 %). При длительной лимфорее мы

применяли тактику более продолжительного дрени-

рования малого таза с уменьшением диаметра дре-

нажной трубки и проведением склеротерапии 10 %

раствором повидон-йода. При несостоятельности

уретровезикального анастомоза, выявленной при

цис тографии в виде значимого затека контрастного

вещества в малый таз, потребовалось длительное

(в течение 15 сут) дренирование мочевого пузыря

уретральным катетером. Также к осложнениям II сте-

пени нами отнесен случай возникновения острого

мелкоочагового инфаркта миокарда на 6-е сутки по-

слеоперационного течения, потребовавший перевода

пациента в кардиологическое отделение и проведе-

ния кардиотропной терапии.

К осложнениям IIIа степени мы отнесли лимфо-

целе объемом около 200 мл в одном наблюдении

(1,7 %), потребовавшее установки дренажа в малый таз

под ультразвуковым контролем.

К осложнениям средней тяжести IIIb нами отне-

сена стриктура шейки мочевого пузыря у одного па-

циента (1,7 %), потребовавшая проведения опти-

ческой уретротомии, трансуретральной резекции

области анастомоза. Также к осложнениям IIIb степе-

ни по классификации Clavien был отнесен случай

(1,7 %) ранения прямой кишки, не диагностирован-

ный интраоперационно и повлекший за собой обра-

зование пузырно-прямокишечного свища. Данному

пациенту была сформирована колостома, выполнено

наружное дренирование мочевого пузыря цистосто-

мой, впоследствии проведена реконструктивная опе-

рация на мочевых путях и кишечнике. Кроме того,

к осложнениям средней степени тяжести (IIIb) мы от-

несли случай (1,7 %) конверсии оперативного вмеша-

тельства.

Полученные нами показатели осложнений оказа-

лись сопоставимыми с данными зарубежных авторов,

которые описывают в среднем около 12−15,7 % ослож-

нений после РАЛП [6,11,12].

Таблица 3. Осложнения по классификации Clavien (2004)

Осложнение (степень) Число случаев (%)

Лимфорея (II) 1 (1,7)

Несостоятельность анастомоза (II) 2 (3,3)

Острый инфаркт миокарда (II) 1 (1,7)

Лимфоцеле (IIIa) 1 (1,7)

Стриктура шейки мочевого пузыря (IIIb) 1 (1,7)

Пузырно-прямокишечный свищ (IIIb) 1 (1,7)

Конверсия в открытую операцию (IIIb) 1 (1,7)

Итого… 8 (13,3)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

116

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Онкологические результаты. При патогистологиче-

ском исследовании положительный хирургический

край резекции выявлен у 13 пациентов, что составля-

ет 21,7 % всей наблюдаемой серии (табл. 4). Стадия

pT2 определена у 33 (55 %) пациентов, pT3-стадия —

у 27 (45 %) наблюдаемых. Следует отметить, что среди

макропрепаратов с положительным хирургическим

краем подавляющее большинство (96,7 %) относилось

к стадии рТ3. Экстракапсулярная экстензия опухоли

выявлена у 13 (21,7 %) больных, инвазия в семенные

пузырьки − у 14 (23,3 %) пациентов.

Анализ удаленной лимфоидной ткани выявил по-

ражение опухолью регионарных лимфатических узлов

(pN+) у 1 (1,7 %) пациента.

В исследуемой нами группе за весь период наблю-

дения биохимический рецидив диагностирован у 3

(5 %) пациентов. При проведении МРТ и остеосцин-

тиграфии у данных больных признаков локального

или системного рецидива выявлено не было. Два па-

циента были направлены в специализированное ле-

чебное учреждение для проведения лучевой терапии.

Пациенту с поражением регионарных лимфатических

узлов с учетом динамики нарастания ПСА была назна-

чена ранняя антиандрогенная терапия в интермитти-

рующем режиме.

Полученный нами показатель положительного

хирургического края, 21,7 %, оказался сравним с дан-

ными зарубежных и отечественных исследователей

[6,13−15].

Функциональные результаты. Функция удержания мочи. В наблюдаемой нами серии через 3 мес после

операции полностью удерживали мочу 51 % больных,

33 % пациентов требовалась 1 прокладка в день, 16 %

требовалось более 1 прокладки в день. Через 6 мес

полностью удерживали мочу 82 % пациентов, через

12 мес — 93 % опрошенных (рис. 2), что оказалось со-

поставимым с данными многих зарубежных авторов

[16−18].

Эректильная функция. За период наблюдения от 3

до 12 мес эректильная функция восстановилась у 7

(46,7 %) из 15 пациентов, оперированных по нервос-

берегающей методике. С целью более раннего восста-

новления эректильной функции всем пациентам на-

значались ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа.

Однако для проведения более объективного анализа

требуется длительный период наблюдения, поскольку

эректильная функция является наиболее сложно оце-

ниваемым показателем качества проведенной проста-

тэктомии. Кроме факторов, связанных непосредствен-

но с опытом хирурга, большое значение имеет возраст

больного, тип и качество сохранения нервных пучков,

а также использование медикаментов в послеопера-

ционном периоде. Помимо этого, в настоящее время

не выработано стандартизованного подхода к оценке

послеоперационной эректильной функции.

Рис. 2. Динамика восстановления функции удержания мочи

Полное удержание мочи

Одна прокладка в день

Более одной прокладки

0

3 мес 6 мес 12 мес

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Таблица 4. Онкологические результаты

Показатель Число пациентов, %

Индекс Глисона по результатам патогистологии

< 7 32 (53,3%)

7 7 (11,7%)

> 7 21 (35%)

Распределение по стадиям:

pT2 33 (55%)

pT2a 5 (8,5%)

pT2b 8 (13,3%)

pT2c 20 (33,3%)

pT3 27 (45%)

pT3a 13 (21,7%)

pT3b 14 (23,3%)

Другие показатели:

Экстракапсулярный рост 13 (21,7%)

Инвазия в семенные пузырьки 14 (23,3%)

Положительный хирургический край 13 (21,7%)

Наличие регионарных метастазов pN+ 1 (1,7%)

%

О Н К О У Р О Л О Г И Я

117

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ЗаключениеАнализируя послеоперационные показатели

в описанной нами серии наблюдений, нельзя не учи-

тывать тот факт, что данный опыт является для нас

новым. Тем не менее результаты проведенной нами

серии РАЛП сопоставимы с подобными результата-

ми исследований отечественных и зарубежных кол-

лег на раннем этапе освоения метода [8, 2, 13, 19].

Учитывая небольшое количество наблюдений, гово-

рить о достоверности нашего исследования с пози-

ции доказательной медицины пока сложно. Необхо-

димо помнить, что оценка преимуществ любой

новой методики, в том числе и РАЛП, требует прове-

дения долгосрочных многоцентровых рандомизиро-

ванных исследований.

В современном мире интеграция роботизирован-

ных систем в хирургию неуклонно растет, и уже сей-

час становится совершенно ясно, что урология и ро-

ботизированные хирургические системы развиваются

в тесной взаимосвязи друг с другом. В мировой лите-

ратуре появляются данные о большей эффективности

робот-ассистированных операций в сравнении с тра-

диционными методиками. Сегодня неоспоримым яв-

ляется факт меньшей интраоперационной травмы

и кровопотери, более раннего восстановления после

операции [7, 8, 20]. Анализ итогов первого десятиле-

тия использования системы da Vinci показывает, что

по мере накопления опыта в проведении данных вме-

шательств появляются новые методики выполнения

операций, улучшаются послеоперационные показате-

ли, что продемонстрировано множеством исследова-

ний. Не исключено, что в ближайшем будущем РАЛП

станет новым «золотым стандартом» в лечении лока-

лизованных форм РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Lepor H., Walsh P.C. Long-term results

of radical prostatectomy in clinically localized

prostate cancer: experience at the Johns

Hopkins Hospital. NCI monogr

1988;(7):117−22.

2. Walsh P.C., Lepor, H. The role of radical

prostatectomy in the management of prostatic

cancer. Cancer 1987;60:526−37.

3. Ahlering T.E., Woo D., Eichel L. et al.

Successful transfer of open surgical skills

to a laparoscopic environment using a robotic

interface: initial experience with laparoscopic

radical prostatectomy. J Urol

2003;170:1738−41.

4. Menon M., Shrivastava A., Tewari A. et al.

Laparoscopic and robot assisted radical

prostatectomy: establishment of a structured

program and preliminary analysis of outcomes.

J Urol 2002;168:945−9.

5. Patel H.R., Linares A., Joseph J.V. Robotic

and laparoscopic surgery: cost and training.

Surg Oncol 2009;18:242–6.

6. Murphy D., Kerger M., Crowe H. et al.

Operative details and oncological and

functional outcome of robotic-assisted

laparoscopic radical prostatectomy: 400 cases

with a minimum of 12 months follow-up. Eur

Urol 2009; 55:1358–67.

7. Coelho R., Rocco B., Patel M.B. et al.

Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted

radical prostatectomy: a critical review

ofoutcomes reported by high-volume centers.

J Endourol 2010;24(12): 2003–15.

8. Di Pierro G. B., Baumeister Ph., Stucki P.

et al. A prospective trial comparing consecutive

series of open retropubic and robot-assisted

laparoscopic radical prostatectomy in a centre

with a limited caseload. Eur Urol 2011;59: 1−6.

9. Thaly R., Shah K., Patel V. Applications

of robots in urology. J Robotic Surgery

2007;1:3–17.

10. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A.

Classification of surgical complications: A new

proposal with evaluation in a cohort of 6336

patients and results of a survey. Ann Surg

2004;240:205–13.

11. Badani K.K., Kaul S., Menon M.

Evolution of robotic radical prostatectomy:

assessment after 2766 procedures. Cancer

2007;110:1951–58.

12. Jeong J., Choi E.Y., Kim I.Y. Clavien

classification of complications after the initial

series of robot-assisted radical prostatectomy:

the Cancer Institute of New Jersey/Robert

Wood Johnson Medical School Experience.

J Endourol 2010;24:9.

13. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., Колонта-

рев К.Б. Радикальная простатэктомия с ро-

ботической ассистенцией: анализ первых

80 случаев. Онкоурология 2010;3:37−47.

14. Schroeck F.R., Sun L., Freedland S.J. et al.

Comparison of prostate-specific antigen

recurrence-free survival in a contemporary

cohort of patients undergoing either radical

retropubic or robot-assisted laparoscopic radical

prostatectomy. BJU Int 2008;102:28–32.

15. Menon M., Bhandari M., Gupta N. et al.

Biochemical recurrence following robot-

assisted radical prostatectomy: analysis of 1384

patients with a median 5-year follow-up. Eur

Urol 2010;58:838–45.

16. Frota R., Turna B., Barros R. et al.

Comparison of radical prostatectomy

techniques: open, laparoscopic and robotic

assisted. Int Braz J Urol 2008;4: 259−69.

17. Hakimi A.A., Blitstein J., Feder M. et al.

Direct comparison of surgical and functional

outcomes of robotic-assisted versus pure

laparoscopic radical prostatectomy: single-

surgion experience. Urology 2009;73:119−23.

18. Menon M., Shrivastava A., Kaul S. et al.

Vattikuti Institute prostatectomy:

contemporary technique and analysis of results.

Eur Urol 2007; 1 (suppl 1):15–21.

19. Costello A.J., Haxhimolla H., Crowe H.,

Peters J.S. Installation of telerobotic surgery

and initial experience with telerobotic radical

prostatectomy. BJU Int 2005;96(1):34−8.

20. Ferrandino M., Albala D. State of the art:

robotic radical prostatectomy. Division of

Urology, Department of Surgery, Duke

University Medical Center, Durham, North

Carolina, USA. Www.ttmed.com.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

118

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфаденэктомией и адъювантная гормональная терапия

у больных лимфогенно-диссеминированным раком предстательной железы

Б.Я. Алексеев, К.М. НюшкоМНИОИ им. П.А. Герцена, Москва

Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru

Основными методами радикального лечения больных раком предстательной железы (РПЖ) являются радикальная простатэк-

томия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ). При этом тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ) у больных РПЖ — важный диагностический

этап как при выполнении хирургического, так и лучевого лечения. Основная цель ТЛАЭ заключается в оценке состояния тазовых

лимфатических узлов (ЛУ). В статье приводятся данные ряда исследований, посвященных изучению эффективности РПЭ с рас-

ширенной ТЛАЭ и адъювантной гормональной терапии.

Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, гормональная терапия, лимфатические узлы, вы-

живаемость

Radical prostatectomy with extended pelvic lymphadenectomy and adjuvant hormonal therapy in patients with lymphogenic disseminated prostate cancer

B.Ya. Alekseev, K.M. NyushkoP.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Moscow

The main radical treatments for patients with prostate cancer (PC) are radical prostatectomy (RPE) and radiotherapy. At the same time

pelvic lymphadenectomy (PLAE) in patients with PC is an important diagnostic step during both surgical and radiation treatments. The main

goal of PLAE is to evaluate the pelvic lymph nodes. The paper gives the data of a number of trials of the efficiency of RPE with extended

PLAE and adjuvant hormonal therapy.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, hormonal therapy, lymph nodes, survival

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной

из наиболее актуальных проблем современной онко-

урологии. Это связано прежде всего с тем, что заболе-

ваемость данной патологией неуклонно возрастает

во всем мире. Ежегодно в мире регистрируют более

600 тыс. новых случаев РПЖ. Именно по этой при-

чине диагностике и лечению РПЖ в последнее время

уделяется все больше внимания как за рубежом, так

и в Российской Федерации. Наиболее высокие пока-

затели заболеваемости злокачественными новообра-

зованиями отмечены в США, Канаде и ряде стран

Европы, где РПЖ занимает 1−2-е места в структуре

онкологической патологии. В России заболеваемость

РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает.

Так, в 2010 г. зарегистрировано 26 268 новых случаев

РПЖ. В структуре онкологической заболеваемости

мужского населения в России РПЖ вышел на 2-е ме-

сто. Среднегодовой прирост заболеваемости соста-

вил 9,83 %, что соответствует 1-му месту по темпам

прироста данного показателя. Благодаря широкому

внедрению ранней диагностики данной патологии

на основе определения уровня простатспецифичес-

кого антигена (ПСА) заболеваемость запущенными

формами РПЖ в России постепенно сокращается

и возрастает число больных, у которых опухоль вы-

являют на стадии локализованного и местно-распро-

страненного процесса. В 2010 г. РПЖ IV стадии, при

которой уже невозможно проведение радикального

лечения, верифицирован у 18,5 % больных; III стадия

РПЖ диагностирована у 34,9 % больных, I−II —

у 44,8 %. Стадия заболевания не была установлена

у 1,8 % больных [1].

РПЖ — относительно медленно прогрессирующее

заболевание. От момента возникновения клинически

незначимого РПЖ до появления симптоматики забо-

левания может пройти 15−20 лет. На ранних этапах за-

болевание протекает бессимптомно, и очень часто

больной обращается к врачу слишком поздно, когда

проведение радикального лечения невозможно. Как

показали данные ряда исследований, проведение

скрининговых программ с целью выявления РПЖ

на ранних стадиях и раннее начало лечения локализо-

ванных форм заболевания способствуют увеличению

выживаемости больных и значительному снижению

О Н К О У Р О Л О Г И Я

119

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

смертности от РПЖ. Однако стоимость проведения

скрининговых программ достаточно высока и доступ-

на лишь ограниченному количеству клиник. Кроме

того, несмотря на совершенствование методов диа-

гностики и внедрение программ, направленных на ак-

тивное выявление данного заболевания на ранних

стадиях, число больных, страдающих запущенными

формами РПЖ, остается высоким [2−5].

Основными методами радикального лечения боль-

ных РПЖ являются радикальная простатэктомия

(РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ). РПЭ — наиболее часто

применяемый способ лечения локализованного РПЖ,

тем не менее эффективность ЛТ сопоставима с резуль-

татами РПЭ при лечении больных ранними формами

РПЖ (стадия T1b–T2cN0M0). Тазовая лимфаденэкто-

мия (ТЛАЭ) у больных РПЖ считается важным диа-

гностическим этапом как при выполнении хирурги-

ческого, так и лучевого лечения. Основная цель ТЛАЭ

заключается в оценке состояния тазовых лимфатиче-

ских узлов (ЛУ). Метастатическое поражение ЛУ

у больных РПЖ служит неблагоприятным прогности-

ческим фактором, существенно сокращающим пока-

затели безрецидивной и общей выживаемости паци-

ентов. Нередко наличие метастазов в ЛУ, выявленных

при плановом морфологическом исследовании после

выполненной ТЛАЭ, является показанием к назначе-

нию гормональной терапии (ГТ) [6, 7].

Основной проблемой лечения местно-распро стра-

ненного и лимфогенно-диссеминирован ного РПЖ (ста-

дии T3a−T3bN0−1M0) считается увеличение вероят-

ности локорегионарного рецидива или появления

отдаленных метастазов. Целесообразность хирургиче-

ского лечения местно-распространенных форм РПЖ

остается спорной, так как резко повышается вероят-

ность нерадикального вмешательства и, как следствие,

снижаются общая и безрецидивная выживаемость боль-

ных. Тем не менее ряд исследований показал обнадежи-

вающие результаты при применении РПЭ у больных

местно-распространенным процессом [8, 9].

Лечебное значение РПЭ и ТЛАЭ при наличии

метастазов в ЛУ до недавнего времени отвергалось

большинством урологов ввиду крайне негативного

влияния лимфогенных метастазов на выживаемость

больных РПЖ. По этой причине у больных с наличи-

ем метастазов в ЛУ, верифицированных до операции,

РПЭ не является методом выбора. Также до недавнего

времени при обнаружении суспициозных ЛУ интрао-

перационно и при верификации метастатического по-

ражения удаленного ЛУ многие хирурги отказывались

от завершения РПЭ, поскольку данных пациентов

считали «генерализованными» больными с неблаго-

приятным прогнозом, которым нецелесообразно про-

водить радикальное лечение ввиду высокого риска

наличия латентных субклинических отдаленных ме-

тастазов [10]. Поэтому данным пациентам назначали

ГТ и/или ЛТ. Тем не менее в последние годы появи-

лись работы, свидетельствующие об улучшении по-

казателей выживаемости у больных лимфогенно-

диссемини рованным РПЖ, которым выполнена РПЭ,

несмотря на наличие метастазов в ЛУ. Этот факт мож-

но объяснить тем, что не все больные с наличием ме-

тастазов в ЛУ имеют одинаковый риск смерти от РПЖ.

Так, у пациентов с наличием микрометастазов в ЛУ

или с минимальной плотностью метастатического по-

ражения (< 15 %) выполнение РПЭ и расширенной

ТЛАЭ может способствовать увеличению показателей

выживаемости [11−15]. Также имеются данные о том,

что даже у пациентов с макрометастатическим пора-

жением ЛУ в случае выполнения РПЭ с расширенной

ТЛАЭ и последующим назначением ГТ показатели вы-

живаемости значительно лучше, чем при отказе

от операции и проведении только гормонального ле-

чения [16].

Одной из первых работ, посвященных оценке эф-

фективности РПЭ и адъювантной ГТ, стало исследо-

вание E.M. Messing и соавт., выполненное на базе 36

клиник США и включившее 98 больных лимфогенно-

диссеминированным РПЖ, которым выполнена РПЭ

по поводу клинически локализованного процесса [17].

В 1-й группе больных (n = 47) проводили немедлен-

ную ГТ (70 % получали золадекс 3,6 мг каждые 4 нед,

27 % больным выполнена билатеральная орхиэкто-

мия), в контрольной группе за пациентами (n = 51)

проводили тщательное динамическое наблюдение

и назначали ГТ только после возникновения биохи-

мического или клинического прогрессирования.

Группы больных были сопоставимы по основным

предоперационным прогностическим факторам (диф-

ференцировке опухоли по шкале Глисона, уровню

ПСА и стадии процесса). За всеми больными прово-

дили динамическое наблюдение каждые 3 мес на про-

тяжении первого года, затем — каждые 6 мес. Медиа-

на наблюдения составила 11,9 (9,7−14,5) года. Общая

(отношение рисков — ОР — 1,84; 95 % доверительный

интервал — ДИ — 1,01−3,35; p = 0,04), опухолево-

специфическая (ОР 4,09; 95 % ДИ 1,76−9,49;

p = 0,0004), а также безрецидивная (ОР 3,42; 95 % ДИ

1,96−5,98; p < 0,0001) выживаемость больных в группе

немедленной ГТ были достоверно выше, чем в кон-

трольной группе. Так, в группе немедленной ГТ ОВ

больных составила 72,4 %, а в группе отсроченного

лечения — только 49 %, опухолево-специфическая вы-

живаемость — 87,2 и 56,9 % соответственно. Таким об-

разом, исследование показало явные преимущества

немедленной ГТ золадексом у больных лимфогенно-

диссеминированным РПЖ после РПЭ и ТЛАЭ

по сравнению с отсроченным лечением.

В ходе другого исследования, проведенного в кли-

нике Mayo, также продемонстрировано преимущество

комбинированного лечения у больных с метастатиче-

О Н К О У Р О Л О Г И Я

120

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ским поражением ЛУ, перенесших РПЭ и ТЛАЭ [18].

Результаты проведенного анализа показали, что показа-

тели выживаемости больных РПЖ с наличием лимфо-

генных метастазов были значительно выше при выпол-

нении хирургического лечения с последующим

назначением ГТ, чем у пациентов, которым проводилась

только гормональное лечение. Так, 10-летняя ОВ в груп-

пе пациентов с метастазами в ЛУ, перенесших РПЭ

и ТЛАЭ с последующим назначением ГТ, составила

65 %, в то время как в группе больных, которым РПЭ не

выполнялась, а проводилось только гормональное лече-

ние 10-летняя ОВ не превышала 30 % (p < 0,005) при со-

поставимых предоперационных факторах прогноза

в обеих группах (уровень ПСА, клиническая стадия,

а также количество метастатических ЛУ).

В ретроспективном исследовании, проведенном

группой авторов из Германии, также сделан сравнитель-

ный анализ выживаемости больных лимфогенно-

диссеминированным РПЖ. Ретроспективный анализ

охватил данные 35 629 больных, которым выполнена

РПЭ. Метастазы в ЛУ верифицированы у 1413 (10,2 %)

пациентов, из которых РПЭ выполнена у 957 (67,7 %),

а у 456 (32,3 %) больных РПЭ не выполняли по причине

верификации метастатического поражения ЛУ интрао-

перационно. Всем больным с наличием метастатическо-

го поражения ЛУ, как в группе с выполненной РПЭ, так

и при отказе от операции, проводили ГТ. Проведенный

сравнительный анализ выживаемости показал, что

за период наблюдения с медианой 5,6 года показатели

5- и 10-летней ОВ составили соответственно 84 и 64 %

в группе больных, перенесших РПЭ и ТЛАЭ, и только

60 и 28 % в группе больных, которым хирургическое ле-

чение не было проведено, а назначена только ГТ. Вы-

полненное хирургическое лечение при мультивариант-

ном анализе являлось независимым и наиболее

значимым предиктором лучшей выживаемости (ОР 2,04;

95 % ДИ 1,59−2,63; p < 0,0001). Авторы делают вывод

о необходимости проведения хирургического лечения

всем больным РПЖ, которым планировалось выполне-

ния РПЭ, даже несмотря на наличие метастазов в ЛУ,

выявленных интраоперационно [16].

В последнее время концепция выполнения РПЭ

и расширенной ТЛАЭ приобретает все больше сторон-

ников, а необходимость проведения адъювантной ГТ

в случае обширного метастатического поражения ЛУ

не вызывает сомнений. Это связано с тем, что адъ-

ювантная ГТ после хирургического лечения у больных

с наличием метастазов в ЛУ существенно увеличива-

ет показатели ОВ и безрецидивной выживаемости,

а выполнение расширенной ТЛАЭ способствует улучше-

нию не только диагностических, но, по мнению ряда

авторов, и лечебных результатов РПЭ. Так, по мнению

P. Bader и соавт., выполнение рутинной расширенной

ТЛАЭ показано не только больным с промежуточным

и высоким риском наличия лимфогенных метастазов,

но также всем пациентам, которым планируется прове-

дение хирургического лечения. Это объясняется тем

фактом, что даже у больных РПЖ низкого риска вероят-

ность метастатического поражения ЛУ может достигать

10−15 % [19, 20]. Кроме того, у пациентов, перенесших

РПЭ и расширенную ТЛАЭ, с наличием микрометаста-

зов в ЛУ и плотностью метастатического поражения ЛУ

< 15 % могут быть отмечены удовлетворительные пока-

затели выживаемости даже при отсутствии адъювантно-

го гормонального лечения [13].

Таким образом, выполнение расширенной ТЛАЭ

у больных РПЖ при РПЭ является оправданным вмеша-

тельством, позволяющим существенно повысить диа-

гностические, а в ряде случаев и лечебные результаты

операции. Наиболее точное установление критерия N

у больных РПЖ при проведении хирургического лечения

позволяет адекватно планировать дальнейшую терапев-

тическую тактику и в случае необходимости назначить

адъювантную ГТ. Отказ от завершения РПЭ у больных

с выявленным метастатическим поражением ЛУ во вре-

мя операции не является рациональной тактикой у па-

циентов с лимфогенно-диссеминиро ван ным РПЖ, по-

скольку это может существенно сократить общую

и безрецидивную выживаемость больных. В то же время

выполнение РПЭ и расширенной ТЛАЭ у больных кли-

нически локализованным, а также местно-распростра-

ненным РПЖ с последующим назначением адъювант-

ной ГТ при выявлении метастатического поражения ЛУ

с неблагоприятным прогнозом (плотность метастатиче-

ского поражения ЛУ >15 %, поражение 2 ЛУ, распро-

странение опухоли за пределы капсулы ЛУ) позволяет

рассчитывать на удовлетворительные результаты лече-

ния. При выявлении микрометастатического поражения

ЛУ вопрос о необходимости назначения адъювантной

ГТ является дискуссионным. По этой причине существу-

ет необходимость проведения рандомизированных ис-

следований, посвященных решению данной проблемы.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Со-

стояние онкологической помощи населе-

нию России в 2010 году. М., 2011.

2. Ilic D., O’Connor D., Green S., Wilt T.

Screening for prostate cancer: a Cochrane

systematic review. Cancer Causes Control

2007;18(3):279−85.

3. Bartsch G., Horninger W., Klocker H. et al.

Tyrol Prostate Cancer Screening Group.

Prostate cancer mortality after introduction

of prostate specific antigen mass screening

in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology

2001;58(3):417−24.

4. Andriole G.L., Crawford E.D., Grubb R.L. 3rd,

et al. PLCO Project Team. Mortality results from

О Н К О У Р О Л О Г И Я

121

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

a randomized prostate-cancer screening trial.

N Engl J Med 2009 Mar 26;360(13):1310−9.

5. Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J.

et al. ERSPC Investigators. Screening and

prostate-cancer mortality in a randomized

European study. N Engl J Med 2009;

360(13):1320−8.

6. Briganti A., Chun F.K., Salonia A. et al.

Critical assessment of ideal nodal yield

at pelvic lymphadenectomy to accurately

diagnose prostate cancer nodal metastasis

in patients undergoing radical retropubic

prostatectomy. Urology 2007;69(1):147−51.

7. Malmström P.U. Lymph node staging

in prostatic carcinoma revisited. Acta Oncol

2005; 44(6):593−8.

8. Hsu C.-Y., Joniau S., Oyen R. et al.

Outcome of surgery for clinical unilateral T3a

prostate cancer: a single institutional

experience. Eur Urol 2007;51:121−9.

9. Freedland S.J., Partin A.W.,

Humphreys E.B. et al. Radical prostatectomy

for clinical stage T3a disease. Cancer

2007;109:1273−8.

10. Schroder F.H., Kurth K.H., Fossa S.D.

et al. Early versus delayed endocrine treatment

of pN1-3 M0 prostate cancer without local

treatment of the primary tumor: results

of European Organization for the Research and

Treatment of Cancer 30846 — a phase III

study. J Urol 2004;172:923−7.

11. Schumacher M.C., Burkhard F.C.,

Thalmann G.N. et al. Good outcome for

patients with few lymph node metastases after

radical retropubic prostatectomy. Eur Urol

2008; 54:344−52.

12. Cheng L., Zincke H., Blute M.L. et al.

Risk of prostate carcinoma death in patients

with lymph node metastases. Cancer

2001;91:66−73.

13. Bader P., Burkhard F.C., Markwalder R.

et al. Disease progression and survival

of patients with positive lymph nodes after

radical prostatectomy. Is there a chance of

cure? J Urol 2003;169:849−54.

14. Briganti A., Capitanio U., Chun F.K.-H.

et al. Impact of surgical volume on the rate of

lymph node metastases in patients undergoing

radical prostatectomy and extended pelvic

lymph node dissection for clinically localized

prostate cancer. Eur Urol 2008; 54:794−804.

15. Daneshmand S., Quek M.L., Stein J.P.

et al. Prognosis of patients with lymph node

positive prostate cancer following radical

prostatectomy: long-term results. J Urol

2004;172:2252−5.

16. Engel J., Bastian P.J., Baur H. et al.

Survival benefit of radical prostatectomy

in lymph node-positive patients with prostate

cancer. Eur Urol 2010;57:754−761.

17. Messing E.M., Manola J., Yao J. et al.

Immediate versus deferred androgen

deprivation treatment in patients with node-

positive prostate cancer after radical

prostatectomy and pelvic lymphadenectomy.

Lancet Oncol 2006;7(6):472−9.

18. Ghavamian R., Bergstralh E.J.,

Blute M.L. et al. Radical retropubic

prostatectomy plus orchiectomy versus

orchiectomy alone for pTxN+ prostate

cancer: a matched comparison. J Urol

1999;161:1223−8.

19. Burkhard F.C., Schumacher M.C.,

Studer U.E. An extended pelvic lymph-node

dissection should be performed in most

patients if radical prostatectomy is truly

indicated. Nat Clin Pract Urol

2006;3(9):454−5.

20. Schumacher M.C., Burkhard F.C.,

Thalmann G.N. et al. Is pelvic lymph node

dissection necessary in patients with a serum

PSA<10ng/ml undergoing radical

prostatectomy for prostate cancer? Eur Urol

2006;50(2):272−9.

Использование технологии автоматизированной оценки качества жизни больных в клинической практике

онкоурологического отделения

В.И. Широкорад1, Ю.И. Штевнина2, С.Л. Швырев2, А.Н. Махсон1, Д.В. Долгих1

1Московская городская онкологическая больница № 62; 2кафедра медицинской кибернетики и информатики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Валерий Иванович Широкорад Shirokorad@bk.ru

Цели исследования — разработка и внедрение автоматизированной оценки качества жизни (КЖ) больных онкоурологического

профиля в клиническую практику.

Материалы и методы. Для оценки КЖ был выбран общий опросник EORTC QLQ-C30 и дополнительные модули (QLQ-PR25 и QLQ-

BLM30). Разработка проводилась с помощью программных средств госпитальной информационной системы. Было обследовано

236 пациентов онкоурологического профиля.

Результаты. Для визуализации результатов были созданы бланки однократного и динамического исследований, а для комплекс-

ного анализа данных — интерактивные модули. Получены первые данные по оценке КЖ. Наиболее высокие значения отмечались

по шкалам ролевой и социальной функций (медианы по 100 баллов). Больше всего пациентов беспокоили усталость, боль и бес-

сонница (медианы — 33,3; 16,7 и 33,3 балла соответственно). Медиана шкалы общего статуса здоровья невысока — 50 баллов.

При сравнении 3 нозологических групп пациентов (рак мочевого пузыря — РМП, рак почки и рак предстательной железы) выяв-

лено, что самые низкие показатели по функциональным шкалам были у больных РМП, и достоверно чаще эти пациенты жало-

вались на диспноэ.

О Н К О У Р О Л О Г И Я

122

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ВведениеИсследование качества жизни в онкоурологии

играет исключительно важную роль как в клинических

исследованиях, так и в повседневной клинической

практике. В структуре онкологической заболеваемости

на долю урологических локализаций приходится 9,4 %

(М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2005), среди которых

наиболее распространены рак предстательной железы

(РПЖ) и рак мочевого пузыря (РМП). Так, доля РПЖ

в 2008 г. в США составила 25 % (American Cancer

Society, 2008), в странах ЕС (Европа — 40 стран) —

22,2 % [1], в России — 9,7 % [2] среди мужского насе-

ления. На 2-м месте по заболеваемости среди онкоу-

рологической патологии находятся больные РМП:

доля РМП в 2008 г. в США составила 7 %, в странах

ЕС — 6,4 %, в России — 4,48 % среди мужского насе-

ления; соотношение заболеваемости РМП мужчин

и женщин — 1:4 [2].

Концепция исследования качества жизни (КЖ) как

«интегральной характеристики физического, психоло-

гического, эмоционального и социального функциони-

рования больного, основанной на его субъективном

восприятии», появилась только в конце ХХ в. [3−5].

Уникальность идеи исследования КЖ состоит в том,

что именно данная технология открывает возможности

многостороннего описания и измерения различных на-

рушений, которые происходят с онкологическим боль-

ным в процессе развития злокачественной опухоли и

на этапах ее лечения.

Для оценки эффективности лечения и самочувствия

пациентов в стационаре используют традиционные

диагностические методы, однако в последние годы ста-

новится актуальным среди врачей внимание к иссле-

дованию психологического и социального состояния

пациентов, их КЖ. Среди способов оценки КЖ обще-

приняты и распространены опросники, заполняемые

больными. Но до сегодняшнего дня оценка КЖ паци-

ентов, находящихся на стационарном лечении в спе-

циализированных отделениях, не была внедрена в повсе

дневную клиническую практику из-за отсутствия удоб-

ной и технически продуманной технологии.

В связи с этим целью исследования ставились раз-

работка и внедрение автоматизированной оценки КЖ

больных онкоурологического профиля в клиническую

практику.

Материалы и методыВнедрение технологии оценки КЖ и сбор данных

производились в урологическом отделении Москов-

ской городской онкологической больницы № 62

(МГОБ № 62). Распечатка анкет, ввод, хранение и об-

работка информации, просмотр и распечатка бланков

с результатами анкетирования обеспечивались техни-

ческими и программными средствами госпитальной

информационной системы, которая установлена

на рабочих местах врачей и медсестер.

Для получения репрезентативных и сопоставимых

данных, их применения в клинической практике сле-

Выводы. Разработанная технология исcледования КЖ может стать хорошей методологической основой для оценки эффективно-

сти лечения не только в раннем послеоперационном периоде, но и в ходе лечения, а также в поздние сроки после окончания лечения.

Ключевые слова: качество жизни, автоматизированная оценка, EORTC QLQ-C30, рак мочевого пузыря, рак предстательной

железы

The use of quality of life automatized assessment technology in patients in clinical practice of the oncourological department

V.I. Shirokorad 1, Yu.I. Shtevnina 2, S.L. Shvyrev 2, A.N. Makhson 1, D.V. Dolgih 1

1Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two; 2Department of medical cybernetics and information science, The Russian State Medical University, Moscow

Objective. The developing and introduction the quality of life (QL) automatized assessment in oncourological patients in clinical practice.

Subjects and methods. General questionnaire EORTC QLQ-C30 and modules (QLQ-PR25 and QLQ-BLM30) were selected for QL assess-

ment. The software tools of hospital information system were used for development. There were surveyed 236 oncourological patients.

Results. Forms of unitary and dynamic researches were developed for result visualization, interactive modules were developed for data com-

plex analysis.

The first results of QL assessment were received. The highest values were in role and social functions (medians were equal 100 points).

Fatigue, pain and sleeplessness were disturbed patients most of all (medians — 33,3, 16,7 and 33,3 points respectively). The median of

Global health status was not high, only 50 points. There were analyzed three nosological groups of patients: urinary bladder cancer, renal

cancer, prostate cancer. And the lowest values of functioning scales were in patients with urinary bladder cancer; also these patients com-

plained of dyspnea reliably more often.

Conclusions. The developed technology of quality of life study can be used as a good methodological base for assessment of cure efficiency

not only in early postoperational period, but during treatment, and in late time after termination of course of treatment.

Key words: quality of life, automatized assessment, EORTC QLQ-C30, prostate cancer, urinary bladder cancer

О Н К О У Р О Л О Г И Я

123

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

дует использовать стандартные инструменты оценки

КЖ [3]. Поэтому был выбран опросник, разработан-

ный группой оценки КЖ Европейской организации

исследования и лечения рака (EORTC Quality of Life

Study Group) — EORTC QLQ-C30, который широко

используют в многоцентровых рандомизированных

исследованиях в Европе, Канаде и США [6, 7]. Опро-

сник апробирован во многих международных клини-

ческих исследованиях [8−10], которые показали его

применимость для различных культур; он отвечает

критериям надежности, обоснованности и реализуе-

мости. Он высокочувствителен и применим для оцен-

ки КЖ у больных независимо от вида онкологическо-

го заболевания. Современная 3-я версия (рис. 1, 2)

включает 30 вопросов и состоит из 5 функциональных шкал: физическая функция (ФФ), ролевая функция

(РФ), когнитивная функция (КФ), эмоциональная

функция (ЭФ) и социальная функция (СФ); шкал сим-птоматики: усталость (У), тошнота/рвота (Т/Р) и боль

(Б); шкалы общего статуса здоровья (ОСЗ); 6 одиноч-ных пунктов — бессонница (БС), потеря аппетита

(ПА), запор (З), понос (П), диспноэ (Д), финансовые

трудности (ФТ).

Дополнительно к основному опроснику были исполь-

зованы модули EORTC QLQ-PR25 для больных РПЖ

и EORTC QLQ-BLM30 для больных инвазивным РМП.

Ответы на вопросы каждой шкалы подвергались

процедуре линейной трансформации, в результате че-

го значения шкал имели диапазон от 0 до 100 [11]. Чем

больше значение для функциональных шкал и шкалы

общего статуса здоровья, тем предполагался выше уро-

вень функционирования; для симптомов и одиночных

пунктов, наоборот, выше значение — больше выра-

женность симптома или токсичности.

Для организации внедрения технологии был со-

ставлен регламент, в котором описан следующий по-

рядок проведения анкетирования. При поступлении

пациента в отделение постовая (или старшая) медсе-

стра распечатывала из приложения и передавала па-

циенту для заполнения экземпляр общего опросника

(см. рис. 1, 2) и при необходимости дополнительного.

После этого медсестра ежедневно передавала запол-

ненные анкеты в отдел медстатистики, где проводи-

лось сканирование анкет, распознавание и экспорт

данных в базу данных информационной системы.

Сразу после этого результаты исследования были до-

Рис. 1. Опросник EORTC QLQ-C30 (с. 1) Рис. 2. Опросник EORTC QLQ-C30 (с. 2)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

124

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ступны для просмотра и распечатки в виде бланков

и интерактивных панелей.

После внедрения данной разработки в клиническую

практику нами были обследованы 236 пациентов

(68 женщин и 168 мужчин), поступивших в урологиче-

ское отделение на лечение. Возраст больных распреде-

лился в диапазоне от 26 до 86 лет (среднее значение —

61 год). Среди обследуемых 56 (24 %) лиц имели

злокачественное новообразование предстательной же-

лезы (РПЖ), 83 (35 %) — злокачественное новообразо-

вание почки (рак почки — РП), 63 (27 %) — злока-

чественное новообразование мочевого пузыря (РМП).

Из обследованных 29 (12 %) пациентов получили про-

тивоопухолевое паллиативное лечение, 186 (79 %) — ра-

дикальное, 21 (9 %) — реабилитационное.

Статистический анализ включал данные описа-

тельной статистики и оценку статистической зна-

чимости различий. При сравнении показателей КЖ

в группах больных с различными нозологиями исполь-

зовали непараметрический критерий Манна — Уитни.

Результаты и обсуждениеДля оценки КЖ каждого пациента и формирова-

ния индивидуального подхода к лечению были раз-

работаны бланки однократного и динамического ис-

следований на автоматизированных рабочих местах

(АРМ) лечащих врачей. Бланки представлены в 2 ва-

риантах: электронный вид — на экране монитора, бу-

мажный — распечатка из программы с возможностью

вклеивания в историю болезни пациента.

Бланк однократного исследования представлен на

рис. 3. Для функциональных шкал и шкалы общего

статуса здоровья наилучшее состояние пациента соот-

ветствует 100 % (или баллам), а наихудшее состоя-

ние — 0. Для всех симптоматических шкал наилучшее

состояние соответствует 0, а наихудшее — 100 баллам.

Рис. 3. Образец бланка однократного исследования КЖ (просмотр в АРМе врача)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

125

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Результаты повторного опроса больного представ-

ляются на бланке динамического исследования (рис. 4).

Основная часть — результирующие гистограммы оцен-

ки КЖ пациента: общий опросник и дополнительный.

При этом по каждой шкале может наблюдаться отрица-

тельная и положительная динамика в виде 3 степеней:

минимальная, умеренная, выраженная. Значения гра-

даций клинически значимых раз личий были получены

при обследовании онкологи ческих больных при помо-

щи опросника EORTC QLQ-C30 [12]. На основе этих

данных нами был разработан алгоритм построения за-

ключения для оценки каждой шкалы опросника.

Рис. 4. Образец бланка динамического исследования КЖ (просмотр в АРМе врача)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

126

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 5. Рабочее окно приложения Oracle BI (режим «Данные по пациенту»)

Рис. 6. Рабочее окно приложения Oracle BI (режим «Статистические данные»)

О Н К О У Р О Л О Г И Я

127

3 ’ 2 0 1 1Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Шкала Медиана

Процентили

25 75

Общий статус здоровья 50,0 41,7 66,7

Сим

птом

атич

ески

е ш

калы

Усталость 33,3 22,2 44,4

Тошнота/рвота 0,0 0,0 0,0

Боль 16,7 0,0 33,3

Диспноэ 0,0 0,0 33,3

Бессонница 33,3 0,0 66,7

Потеря аппетита 0,0 0,0 33,3

Запор 0,0 0,0 33,3

Понос 0,0 0,0 0,0

Финансовые трудности 0,0 0,0 33,3

Показатели шкал опросника EORTC QLQ-C30

Шкала Медиана

Процентили

25 75

Общий статус здоровья 50,0 41,7 66,7

Фун

кцио

наль

ные

шка

лы

Физическая функция 86,7 73,3 93,3

Ролевая функция 100,0 66,7 100,0

Эмоциональная функция 77,8 66,7 91,7

Когнитивная функция 83,3 83,3 100,0

Социальная функция 100,0 66,7 100,0

Также технология позволяет отслеживать измене-

ние показателей КЖ пациентов в случае, когда прово-

дится неоднократная госпитализация и/или консуль-

тация. На интерактивной панели приложения Oracle

Business Intelligence (Oracle BI) есть возможность вы-

бора пациента (по фамилии или номеру истории бо-

лезни/амбулаторной карты) для отображения динами-

ческого изменения показателей КЖ согласно времени

каждого опроса (рис. 5).

Это же приложение, установленное на рабочих

местах врачей и заведующего отделением, помогает

проводить комплексный анализ данных по лечащему

врачу, видам лечения и диагнозам (рис. 6).

Для групповой оценки КЖ на этапе внедрения

технологии было обследовано 236 пациентов. Иссле-

дование проводили с помощью общего опросника

EORTC QLQ-C30.

Наиболее высокие значения при поступлении от-

мечались по шкалам ролевой и социальной функций

(см. таблицу). Эмоциональная функция имела самый

низкий показатель среди функциональных шкал. Ме-

диана шкалы ОСЗ составила всего 50 баллов.

Из симптомов больше всего пациентов беспокои-

ли усталость, боль и бессонница (медианы равны со-

ответственно 33,3; 16,7 и 33,3 балла). На наличие уста-

лости пожаловалось 88,3 % пациента, на боль — 61,6 %,

Рис. 7. Медианы значений по шкалам КЖ 3 групп пациентов

Сравнение показателей качества жизни пациентов с разными нозологиями

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ОСЗ ФФ РФ ЭФ КФ СФ У Т/Р Б Д БС ПА З П ФТ

Шкалы

Мед

иана

, бал

лы

РПЖ

РП

РМП

О Н К О У Р О Л О Г И Я

128

3 ’ 2 0 1 1 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ferlay J., Parkin D.M., Steliarova-

Foucher E. Estimates of cancer incidence and

mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer

2010;46:765−81.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петро-

ва Г.В. Злокачественные новообразования в

России в 2008 г. (заболеваемость и смерт-

ность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2010.

256 с.

3. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по ис-

следованию качества жизни в медицине. 2-е

изд. Под ред. акад. РАМН Ю.Л. Шевченко.

М.: ЗАО «ОЛМА Медиа Групп», 2007. 320 с.

4. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Кон-

цепция исследования качества жизни в ме-

дицине. СПб.: Элби, 1999. 140 с.

5. Шевченко Ю.А. Качество жизни в кардио-

логии. Вестник РВМА 2000; 9: 5−15.

6. Aaronson N.K., Cull A., Kaasa S.,

Sprangers M. The European Organisation

(or Research and Treatment of Cancer

(EORTC) modular approach to quality of life

assessment in oncology. Int J Ment Health

1994;23:75−96.

7. European Organisation for Research and

Treatment of Cancer (EORTC). URL: http://

groups.eortc.be/qol/questionnaires_qlqc30.htm

8. Aaronson N.K., Meyerowitz B.E., Bard M.

Quality of life research in oncology. Cancer

(Philad) 1991;67:839−43.

9. Aaronson N.K., Ahmedzai S., Bergman B.

The European Organisation for Research and

Treatment of Cancer QLQ-C30: A quality

of life instrument for use in international

clinical trilas in oncology. J Nat Cancer lnst

1993;85:365−75.

10. Sprangers M.A.G., Cull A., Bjordal K. et al.

The European Organization for Research and

Treatment of Cancer approach to quality of life

assessment guidelines for developing

questionnaire modules. Quality Life Res

1993;2:287−95.

11. Fayers P., Aarson N., Bjordal K.,

Sullivan M. QLQ C-30 Scoring Manual /

EORTC Study Group on Quality of Life.

Brussels, 1995. 50 p.

12. A practical guide to EORTC studies.

Brussels; 1996.

а на бессонницу — 58,0 %. Жалобы на тошноту/рвоту,

диспноэ, потерю аппетита, запор, понос, финансовые

трудности были выражены незначительно.

При сравнении 3 основных нозологических групп

больных: РПЖ, РП и РМП — были выявлены следую-

щие различия (рис. 7). Самые низкие статистически

достоверные показатели КЖ по функциональным

шкалам выявлены у больных РМП, также чаще эти

пациенты жаловались на диспноэ (статистически до-

стоверно). У больных РП отмечались более высокие

значения физической и социальной функций, чем

у больных РМП. По остальным симптомам различий

в этих группах пациентов выявлено не было. Больные

РМП статистически достоверно чаще жаловались на

усталость, чем больные РПЖ.

Проведенное исследование может помочь в со-

ставлении программы лечения больных различных

групп с учетом их субъективных ощущений на момент

поступления в отделение.

ЗаключениеТаким образом, разработана технология автомати-

зированной оценки КЖ больных, находящихся на ста-

ционарном лечении в специализированном учрежде-

нии. Для визуализации полученных результатов оценки

КЖ, которая проводилась с использованием общего

и дополнительных модулей опросников EORTC, были

разработаны бланки однократного и динамического ис-

следований, а также интерактивные панели с различны-

ми режимами просмотра.

Метод исследования КЖ является важным компо-

нентом как в клинических исследованиях, так и в еже-

дневной клинической практике, позволяющий изу-

чать сложную картину субъективных переживаний

больного.

Полученная информация о физическом, психоло-

гическом и социальном аспектах заболевания может

позволить получить представление об общих и инди-

видуальных закономерностях реакции боль ного на

патологический процесс, оценить эффективность ле-

чения у конкретного больного для последующей кор-

рекции плана лечения.

Технология апробирована и внедрена в урологиче-

ском отделении МГОБ №62: было обследовано 236

пациентов онкоурологического профиля и получены

первые результаты оценки КЖ больных, что может по-

мочь в планировании противоопухолевого лечения.

А разработанный инструмент анализа данных в дина-

мике сможет стать хорошей методологической осно-

вой для оценки эффективности лечения отдельных

категорий пациентов с позиции концепции исследо-

вания КЖ не только в раннем послеоперационном

периоде, но и в ходе лечения, а также в поздние сроки

после окончания лечения.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

129

Клинический случай

Местный рецидив тубулокистозной карциномы через 4 года после резекции почки

(клиническое наблюдение)

М.В. Петерс, Д.А. Рощин, А.И. Карселадзе, И.Н. Соколова, В.Б. МатвеевРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Мария Витальевна Петерс omega0803@mail.ru

Представлен клинический случай местного рецидива тубулокистозной карциномы (ТКК) относительно благоприятного течения

у мужчины 46 лет, который успешно был прооперирован по поводу данного редидива и в настоящее время наблюдается. Данное

заболевание относится к редким злокачественным новообразованиям почки и до недавнего времени рассматривалось как, карци-

нома собирательных трубочек. Однако, учитывая определенные морфологические, иммуногистохимические, цитогенетические

характеристики, а также характер течения, данное заболевание стали классифицировать как самостоятельную нозологическую

единицу. К настоящему моменту описано около 80 случаев ТКК. Дальнейшее изучение данного заболевания, а также других редких

злокачественных новообразований почки позволит выработать наиболее приемлемую тактику ведения таких пациентов.

Ключевые слова: тубулокистозная карцинома, редкие злокачественные новообразования почек, карцинома собирательных тру-

бочек

Local recurrence of tubulocystic carcinoma 4 years after renal resection (a clinical observation)

M.V. Peters, D.A. Roshchin, A.I. Karseladze, I.N. Sokolova, V.B. MatveevN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper describes a clinical case of a local recurrence of tubulocystic carcinoma (TCC) in a 46-year-old man, a relatively good course

(the relapse occurred after 4 years), who has been successfully operated on and is being followed up. This disease is a rare renal malignancy

and, until recently, it has been referred to as collecting tubular carcinoma. However, this disease has come to be regarded as an independent

nosological entity, by taking into account its certain morphological, immunohistohemical, and cytogenetic characteristics, as well as the na-

ture of its course. About 80 TCC cases have been described to date. Further study of this disease and other rare renal malignancies will allow

the more accurate elaboration of management tactics for such patients in terms of certain prognostic factors, which calls for a larger number

of cases of this disease.

Key words: tubulocystic carcinoma, rare renal malignancies, collecting tubular carcinoma

На сегодняшний день выделено несколько основ-

ных гистологических вариантов почечно-клеточного

рака (ПКР). Основанием для подобного разделения

служат морфологические, иммуногистохимические

(ИГХ), цитогенетические характеристики, а также

различия в агрессивности клинического течения.

На протяжении многих лет продолжается обсуждение

и уточнение существующей градации опухолей почеч-

ной паренхимы. Наиболее значимым и достоверным

результатом проведенной работы можно считать клас-

сификацию Всемирной организации здравоохранения

образца 2004 г. [1], согласно которой на долю светло-

клеточного, папиллярного и хромофобного рака при-

ходится 85−90 % злокачественных новообразований

почек. Около 15 % опухолевых образцов представлены

редкими новообразованиями, которые стали рассма-

триваться в качестве самостоятельных нозологических

единиц лишь в последнее десятилетие. К таким видам

можно отнести: карциному собирательных трубочек,

медуллярную карциному, муцинозную тубулярную

и веретеноклеточную карциному, тиреоидоподобный

фолликулярный рак, а также тубулокистозную карци-

ному (TКК) [2]. К числу таких же редких карцином

относится данное образование.

ТКК — редкое новообразование с уникальными

макро- и микроскопическими особенностями по срав-

нению с другими типами почечно-клеточного рака.

Впервые характерные морфологические особенности

описаны Д. Фарроу [3].

В специальной литературе сообщения о ТКК до-

статочно редки. Различными авторами описано в об-

щей сложности около 70−80 подтвержденных случаев.

При анализе данного материала достоверно превали-

ровали мужчины, практически все опухоли были бес-

симптомны, локализованы в пределах пораженного

органа, имели максимальный диаметр до 3 см и от-

личались благоприятным клиническим течением,

с малой склонностью к местному рецидивированию

и системной прогрессии. ИГХ и ультраструктурные

исследования выявили признаки, характерные для

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

130

Клинический случай

проксимальных извитых канальцев и дистальных не-

фронов [4−6]. Ming Zhou и соавт. выделили ряд при-

знаков, частично объединяющих ТКК с папиллярным

раком почки (мультицентричность роста, гистологи-

ческая дискордантность, положительный AMAKR —

маркер для проксимальных почечных трубочек, гене-

тические изменения — увеличение 7-й и 17-й

хромосом и потерю Y-хромосомы) [7].

Редкость таких новообразований и малое знаком-

ство с ними клиницистов и морфологов позволило

нам описать данный случай.

Мужчина, 46 лет, нормостенического телосложе-

ния, без серьезной сочетанной соматической патологии.

Ни у пациента, ни у его кровных родственников ретро-

спективно не выявлено каких-либо генетических анома-

лий, пороков развития, сцепленных с полом. Опухоль была

бессимптомной и выявлена при плановом профилактиче-

ском обследовании. По данным инструментальных мето-

дов исследования, новообразование не имело каких-либо

специфических сонографических или рентгенологических

особенностей. Опухоль, максимальным диаметром не бо-

лее 3 см, располагалась в верхнем полюсе правой почки,

интенсивно накапливала контрастный препарат в сосу-

дистой фазе мультиспиральной компьютерной томогра-

фии (МСКТ). По данным ультразвуковой КТ, в зоне рас-

положения патологического участка зафиксирован

интенсивный кровоток. Новообразование было инкапсу-

лировано, вместе с тем исходя из стенки сложной кисты

верхнего полюса. При дальнейшем комплексном обследо-

вании отдаленных метастазов не выявлено и опухолевый

процесс признан локализованным. В одной из специализи-

рованных клиник г. Москвы 29.11.04 пациенту выполнено

оперативное вмешательство в объеме клиновидной ре-

зекции правой почки подреберным трансперитонеальным

доступом. Послеоперационный период протекал гладко.

Первично морфологический диагноз был сформулирован

как высокодифференцированный тубулопапиллярный

почечно-клеточный рак правой почки, без поражения

лимфатических узлов. Пациент был оставлен под дина-

мическим наблюдением. При контрольных обследованиях

в течение 4 лет каких-либо патологических новообразо-

ваний в зоне резекции выявлено не было. При обследовании

в ноябре 2008 г. в области резекции впервые были выявле-

ны изменения, расцененные как послеоперационные.

В феврале 2010 г. в отсутствие каких-либо жалоб при

МСКТ в зоне резекции выявлено кистозное образование

с четкими контурами, размерами 4,0 × 3,5 см. Кнутри

от кистозного образования в области верхней группы ча-

шечек правой почки определяется участок, размерами

2,1 × 1,5 см, активно накапливающий контрастный пре-

парат. Рентгенологическая картина была расценена как

местный рецидив опухоли (рис. 1).

В отделении урологии РОНЦ выполнена нефрадре-

налэктомия справа, лимфаденэктомия. Интраопераци-

онно: практически весь верхний полюс правой почки по-

ражен опухолевым узлом каменистой плотности,

диаметром 4,5 см, исходящим из рубцовой ткани в зоне

Рис. 3. Электронная микроскопия. Фрагмент

опухолевой клетки. Полиморфное ядро с крупным

ядрышком, скоплением митохондрий, базальная

мембрана. ×10000

Рис. 4. Электронная микроскопия. Фрагменты

опухолевой клетки. Просвет тубулярной струк-

туры с микроворсинками, митохондрии, лизо-

сомы. ×10000

Рис. 2. Световая микроскопия. Мелкие

тубулярные структуры с выстилкой из не-

скольких полиморфных клеток с крупными

ядрышками. ×200. Окраска гематоксили-

ном и эозином

Рис. 1. КТ-ангиография брюшной полости (февраль 2010 г.)

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

131

Клинический случай

предыдущей резекции. Выполнено плановое гистологиче-

ское исследование, ИГХ-исследование, а также была

проведена электронная микроскопия среза фиксирован-

ного в глутаральдегиде кусочка опухоли. При гистологи-

ческом исследовании: макроскопически почка с околопо-

чечной клетчаткой размером 19 × 10 × 7 см. Почка

размером 12 × 9 × 6 см, на разрезе в одном из полюсов

почки определяется узел дольчатого вида, серовато-

желтоватого цвета размером 5 × 6 × 6 см, в виде поли-

па, свисающего в полость лоханки. Микроскопически:

опухоль представлена тубулокистозными структурами,

местами тесно располагающимися, местами разделен-

ными необильной фиброзной стромой (рис. 2).

Редко можно было видеть формирование небольших

групп сосочков. Опухолевые клетки имеют преимуще-

ственно кубический или несколько уплощенный вид,

эозинофильную цитоплазму, содержат крупные ядра

с отчетливо выделяющимися ядрышками. В некоторых

участках отмечается слабый полиморфизм клеток.

Проведенное электронно-микроскопическое исследование

материала, фиксированного в глутаральдегиде, показа-

ло наличие полиморфных ядер с ядрышком (нуклеолонем)

в большинстве исследованных клеток (рис. 3).

В цитоплазме содержатся небольшие округлые ми-

тохондрии, расширенные цистерны ГЭР и микроворсин-

ки на люминальной поверхности канальцевого и кистоз-

ного эпителия (рис. 4).

ИГХ-исследование опухоли выявило положительную

реакцию следующих маркеров: vimetin (++), cytoceratins

18, 19 (++), pancytoceratin (+), p504S (++), EMA (мем-

бранная ++), СЕА (+focal), PAX2 (++ ядерная) и отри-

цательную реакцию на СD 10, E-cadgerin, cytoceratins 7.

На основании полученных результатов был поставлен

патоморфологический диагноз ТКК, местный рецидив.

В настоящее время пациент жив, признаков прогрес-

сирования заболевания у него нет.

ОбсуждениеВ первых наблюдениях ТКК предположительно

рассматривалась как карцинома из собирательных

трубочек с низким злокачественным потенциалом.

В настоящее время генез этой опухоли и отношение

к карциноме из собирательных трубочек окончательно

неясен. Очевидны ее отличия (гистологические и мо-

лекулярные) от светлоклеточных и хромофобных ра-

ков. В литературе ТКК выделяется и описывается как

самостоятельная нозологическая единица с относи-

тельно благоприятным течением заболевания. В на-

шем наблюдении в отличие от карцином из собира-

тельных трубочек опухоль была представлена только

тубулокистозными, правильно организованными

структурами. В ней отсутствовали мультикистозность,

некрозы, десмопластическая строма, а также не было

инвазии внепочечной ткани, сосудов.

По данным литературы, ТКК чаще возникает

у относительно молодых мужчин, протекает не так

агрессивно, как рак собирательных трубочек, и харак-

теризуется определенными морфологическими, моле-

кулярными и ИГХ-особенностями. Все вышерассмо-

тренные особенности подтверждены в описанном

авторами наблюдении. Постановка редкого морфоло-

гического диагноза может служить дополнительным

фактором прогноза при локализованной или местно-

распространенной форме заболевания, а также фак-

тором прогноза ответа опухоли на системную терапию

при наличии отдаленных метастазов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ebel J.N. WHO Classification of Tumours:

Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary

System and Male Genital Organs (Who/IARC

Classification of Tumours), 2004.

2. Srigley J.R., Delahunt B. Uncommon and

recently described renal carcinomas. Mod Pathol

2009;22(Suppl 2):2−23.

3. MacLennan G.T., Farrow G.M., Bostwick D.G.

et al. Low-grade collecting duct carcinoma of the

kidney: report of 13 cases of low-grade mucinous

tubulocystic renal carcinoma of possible collecting

duct origin. Urology 1997; 50(5):679−84.

4. Amin M.B., MacLennan G.T. et al.

Tubulocystic carcinoma of the kidney:

clinicopathologic analysis of 31 cases of a

distinctive rare subtype of renal cell carcinoma. Am

J Surg Pathol 2009;33 (3):384−92.

5. Azoulay S., Viellefond A. et al. Tubulocystic

carcinoma of the kidney: a new entity among renal

tumors. Virchows Arch 2007; 451(5):905−9.

6. Yang X.J., Zhou M. Tubulocystic carcinoma

of the kidney: clinicopathologic and molecular

characterization. Am J Surg Pathol 2008

Feb;32(2):177–87.

7. Zhou M., Yang X.J. Renal tubulocystic

carcinoma is closely related to papillary

renal cell carcinoma: implications

for pathologic classification. Am J Surg Pathol

2009; 33(12):1840−9.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

132

Клинический случай

Гигантские ангиомиолипомы почек как проявление болезни Бурневилля—Прингла

В.Б. Матвеев1, М.И. Волкова1, Л.Л. Гурарий1, В.А. Черняев2, И.Е. Тюрин3, Е.Н. Холявка3, Г.Н. Черняева3

1 Отделение урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН;2кафедра онкологии ФПДО МГМСУ;

3кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва

Контакты: Виталий Александрович Черняев cherc@gmail.com

Описаны клинические примеры туберозного склероза и ангиомиолипомы, их проявления, методы диагностики и лечения.

Ключевые слова: туберозный склероз, ангиомиолипома

Giant renal angiomyolipomas as a manifestation of Bourneville-Pringle disease

V.B. Matveev 1, M.I. Volkova 1, L.L. Gurariy 1, V.A. Chernyaev 2, I.E. Tyurin 3, E.N. Kholyavka 3, G.N. Chernyaeva 31Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences;

2Department of Oncology, Faculty of Postgraduate Education, Moscow State University of Medicine and Dentistry; 3Department of Radiodiagnosis, Radiotherapy, and Medical Physics, Russian Medical Academy

of Postgraduate Education, Russian Agency for Health Care, Moscow

The paper describes clinical examples of tuberous sclerosis and angiomyolipomas, their manifestations, and methods for their diagnosis and

treatment.

Key words: tuberous sclerosis, angiomyolipoma

Болезнь Бурневилля—Прингла (туберозный скле-

роз) — это аутосомно-доминантное заболевание, харак-

теризующееся комплексом симптомов: поражение кож-

ных покровов в виде гипопигментных пятен,

ангиофибром лица, участков «шагреневой кожи», око-

лоногтевых фибром, фиброзных бляшек; судорожные

припадки, задержка психического развития. Умственная

отсталость при туберозном склерозе наблюдается в 48 %

случаев и варьирует от умеренной до глубокой степени

[1]. Отмечается также наличие доброкачественных опу-

холей паренхиматозных органов, которые в большин-

стве случаев представлены ангиомиолипомой и гамар-

томой, поражение центральной нервной системы.

Наиболее типичными изменениями головного мозга

при туберозном склерозе являются корковые туберы,

субэпендимальные узлы и аномалии белого вещества

мозга [1]. Патология органов зрения включает в себя

гамартомы сетчатки и зрительного нерва, которые на-

блюдаются примерно у половины больных.

Туберозный склероз связан с мутацией 2 генов:

TSC1 (ответственный за продукцию гамартина) и TSC2

(ответственный за выработку туберина). Установлено,

что у 80 % больных с полной или тяжелой формой ту-

берозного склероза есть ангиомиолипомы почек, при

этом они имеют, как правило, двустороннюю локали-

зацию [1]. Средний возраст пациентов с ангиомиоли-

помой при туберозном склерозе — 25−35 лет.

Ангиомиолипома — это доброкачественная опу-

холь, состоящая из жировой ткани, гладких мышц

и тонкостенных сосудов. Соотношение перечислен-

ных элементов в опухоли может варьировать. При

туберозном склерозе множественные двусторонние

ангиомиолипомы служат одним из главных диагно-

стических признаков, в то время как спорадические

ангиомиолипомы, не связанные с туберозным скле-

розом, обычно бывают единичными и односторонни-

ми. Клиническими проявлениями такой патологии

почек могут быть боль в пояснице, гематурия, однако

довольно часто поражение почек протекает бессимп-

томно.

Наиболее часто ангиомиолипомы выявляют при

помощи ультразвукового исследования (УЗИ). В ряде

случаев дифференциация ангиомиолипомы и злокаче-

ственных опухолей затруднена, например при низком

содержании жира или при полном его отсутствии в опу-

холи. В этом случае показано выполнение рентгенов-

ской компьютерной томографии (КТ) и маг нитно-

резонансной томографии (МРТ). При КТ характерным

признаком данного образования служит наличие жи-

ровой ткани в опухоли, которая имеет плотность по

шкале Хаунсфилда –80 HU и ниже, а также участков

мягкотканной плотности и сосудистого компонента.

Для МРТ-картины характерны резкое повышение сиг-

нала в Т1- и Т2-взвешенных изображениях и понижен-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

133

Клинический случай

ная интенсивность МР-сигнала в последовательностях

с подавлением от жировых клеток.

Тактика лечения при ангиомиолипомах довольно

консервативна. При размерах опухолевого узла < 4 см

целесообразно проводить динамическое наблюдение.

Если опухоль достигает размера > 4 см, возрастает

риск разрыва капсулы опухолевого узла с развитием

внутреннего кровотечения. В связи с этим клиниче-

ски проявившие себя ангиомиолипомы подлежат хи-

рургическому лечению. Хирургическая тактика в по-

добных ситуациях должна быть направлена на выпол-

нение максимально органосохраняющих операций

в виде резекции почки. К сожалению, в ряде случаев

это невозможно. В литературе описано несколько слу-

чаев инвазии ангиомиолипомы в венозные сосуды

с формированием опухолевого тромбоза нижней по-

лой вены, достигающего правого предсердия [2, 3].

Также весьма затруднительно провести органосохра-

няющее лечение, если опухоль достигает больших раз-

меров. В подтверждение этого приводим 2 клиниче-

ских наблюдения «гигантских» ангиомиолипом почек

при туберозном склерозе.

Клинический случай 1. Пациентка Р., 26 лет,

в 2002 г. стала отмечать увеличение живота в разме-

рах. В 2004 г. обратилась за медицинской помощью по

месту жительства. Была выявлена забрюшинная опу-

холь и выполнена нерадикальная резекция. По данным

гистологического исследования диагностирована высоко-

дифференцированная забрюшинная липосаркома. При

пересмотре гистологических препаратов в отделении

патоморфологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина диагноз не

подтвержден, строение опухоли более соответствует

ангиомиолипоме. В 2006 г. отмечен рост опухоли, лече-

ние не проводилось. В 2007 г. пациентка обратилась

в РОНЦ. Установлен диагноз болезни Бурневилля—Прин-

гла: двусторонние множественные ангиомиолипомы по-

чек, ангиофибромы кожи лица (рис. 1), олигофрения.

Диагноз верифицирован. Рекомендовано симптоматиче-

ское лечение. В 2010 г. появились жалобы на боли в жи-

воте, обусловленные массивным опухолевым поражением

левой почки.

Пациентке была выполнена мультиспиральная КТ

почек в спиральном режиме, с внутривенным контра-

стированием и последующими мультипланарными ре-

формациями во фронтальной и сагиттальной плоско-

стях. На томограммах практически всю брюшную по-

лость и забрюшинное пространство заполняет опухоль

жировой плотности, с мягкотканными участками. Ор-

ганы брюшной полости резко смещены кпереди и вправо.

Дифференциация на корковый и мозговой слой в обеих

почках отсутствует. Отмечается накопление кон-

трастного препарата в частично сохраненной паренхи-

ме обеих почек. Структура образования неоднородна

за счет чередования участков плотностью от – 40

до + 45 HU (рис. 2). Для уточнения природы опухоли па-

циентке была проведена МРТ без контрастного усиле-

ния. Были получены Т1- и Т2-взвешенные изображения

в режиме спин-эхо, турбо-спин-эхо, проведено сканиро-

вание с подавлением сигнала от жировых клеток (STIR).

Исследование выполнялось в аксиальной и фронтальной

плоскостях. На томограммах также была выявлена опу-

холь, занимающая всю брюшную полость и забрюшинное

пространство, имеющая негомогенную структуру

за счет наличия жировых клеток в виде участков повы-

шенной интенсивности МР-сигнала на Т1- и Т2-

взвешенных изображениях. При последовательности

с подавлением сигнала от жировых клеток большая

часть опухоли имела сниженную интенсивность МР-

сигнала, что является типичным признаком доброкаче-

ственной опухоли — ангиомиолипомы (рис. 3).

Проведено хирургическое лечение: нефрэктомия сле-

ва. При ревизии выявлено: в забрюшинном пространстве

Рис. 1. Ангиофибромы кожи лица (а), увеличение живота в размерах (б)

а б

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

134

Клинический случай

располагается массивное опухолевое образование, рас-

пространяющееся от купола диафрагмы до малого та-

за — измененная почка. Левая почка имела размеры

40 × 20 см (рис. 4). Органы брюшной полости смещены

вправо, нисходящая ободочная кишка распластана на

опухоли. Проведена нефрэктомия слева. По данным ги-

стологического исследования, опухоль почки имеет стро-

ение ангиомиолипомы.

Клинический случай 2. Пациентка Р., 15 лет, в апре-

ле 1998 г. отметила повышение температуры тела

до 38 °С. На основании УЗИ заподозрена опухоль правой

почки, пациентка направлена в РОНЦ. При осмотре на

коже лица определяются множественные ангиофибромы

Рис. 4. Макропрепарат – опухолево-измененная левая почкаРис. 3. МРТ брюшной полости: выявлено образование, занимающее всю

брюшную полость и забрюшинное пространство, имеющее негомоген-

ную структуру с признаками наличия жира. На последовательности

с подавлением сигнала от жировых клеток большая часть образования

имела сниженную интенсивность МР-сигнала, что является типич-

ным признаком доброкачественной опухоли — ангиомиолипомы

(рис. 5), при пальпации живота в проекции правой почки

определяется опухолевое образование до 20 см. При КТ

обнаружены в печени и в почках проявления туберозного

склероза в виде множественных ангиомиолипом, наибо-

лее крупная из них, размером до 12 см, расположена

в правой почке, в центре опухолевого узла зона понижен-

ной плотности, обусловленная кровоизлиянием. Хирур-

гическое лечение — нефрэктомия справа. На разрезе

в удаленной почке определяется опухоль размерами

12,0 × 13,0 см, определяются также в ткани почки мно-

жественные узловые образования белого цвета величиной

0,5−2,0 см (рис. 6). По результатам гистологического ис-

следования узлы в почке имеют строение ангиомиолипомы.

Обе пациентки живы (первая — спустя 1 год, вто-

рая — спустя 12 лет), без признаков почечной недоста-

точности.

Рис. 2. РКТ брюшной полости: практически всю брюшную полость и забрюшинное пространство заполняет образование жировой структуры,

с мягкотканными участками. Дифференциация на корковый и мозговой отсутствует. Структура образования была неоднородной за счет чере-

дования участков плотностью от — 40 до +45 единиц HU. Органы брюшной полости резко смещены кпереди и вправо

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

135

Клинический случай

Приведенные клинические наблюдения подтверж-

дают необходимость выполнения нефрэктомии в слу-

чаях больших ангиомиолипом.

В последние годы в связи с бурным развитием анти-

ангиогенной таргетной терапии появились публикации

о возможности применения ингибиторов mTORC1

(mammalian target of rapamycin complex 1). Например,

прием препарата сиролимус в течение 12 мес приводил

к уменьшению объема ангиомиолипомы на 53 ± 27 %

по сравнению с первоначальным (p < 0,001) [4]. Однако

дальнейшие результаты оказались неутешительными —

после отмены препарата наблюдалось увеличение опу-

холевого объема на 86 ± 28 % (p = 0,005).

Требуются дальнейшие исследования возможно-

стей лекарственного лечения подобных пациентов.

Рис. 5. На коже лица определяются множественные ангиофибромы

Рис. 6. Удаленная правая почка в разрезе. Обнаруживается опухоль

размерами 12,0 × 13,0 см с зоной кровоизлияния в центре, в ткани поч-

ки определяются также множественные узловые образования белого

цвета величиной 0,5−2,0 см

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Дорофеева М. Ю., Страхова О. С., Ка-

тышева О. В. и др. Туберозный склероз.

Лечащий Врач 2005;(8).

2. Davydov M.I., Matveev V.B.,

Lukianchenko A.B. et al. Renal

Angiomyolipoma extending into the right

atrium. Urol Int 2001;67:168−70.

3. Mittal V., Aulakh B.S., Daga G. Benign

renal angiomyolipoma with inferior vena cava

thrombosis. Urology 2011. Abstr.

4. Bissler J.J., McCormack F.X., Young L.R.

et al. Sirolimus for angiomyolipoma in

tuberous sclerosis complex or

lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med

2008;358:140–51.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

136

Обзор

Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы

В.В. Протощак 1, А.В. Кукушкин 1, П.А. Бабкин 1, А.Ю. Шестаев 1, Н.Д. Кубин 2, Е.С. Шпиленя 2, А.И. Новиков 2

1Кафедра урологии ГОУ ВПО ВМА им. С.М. Кирова; 2кафедра урологии и андрологии

Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Санкт-Петербург

Контакты: Владимир Владимирович Протощак protoshakurology@mail.ru

Внутрипузырная химио-/иммунотерапия является составной частью комплексного лечения рака мочевого пузыря и широко при-

меняется после трансуретральной резекции опухоли. Цель интравезикальной терапии состоит в снижении риска развития ре-

цидива и прогрессии заболевания за счет прямого цитотоксического воздействия на злокачественное новообразование. Уникаль-

ные свойства мочевого пузыря позволяют постоянно совершенствовать существующие и создавать новые методы местного

лечения, такие как внутрипузырный электрофорез, локальная гипертермия, генная терапия, применение веществ-пенетрантов

и магнитных частиц. Представленный обзор объединяет физико-химические свойства и фармакокинетическую характеристи-

ку лекарств, особенности гистоархитектоники мочевого пузыря, настоящее и будущее внутрипузырной терапии.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, внутрипузырная терапия, иммунотерапия, химиотерапия

Intravesical therapy for bladder cancer: state-of-the art

V.V. Protoshchak1, A.V. Kukushkin1, P.A. Babkin1, A.Yu. Shestayev1, N.D. Kubin2, E.S. Shpilenya2, A.I. Novikov2

1Department of Urology, S.M. Kirov Military Medical Academy; 2Department of Urology and Andrology,

Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Saint Petersburg

Intravesical chemo/immunotherapy is a constituent of combination treatment for bladder cancer and widely used after transurethral resec-

tion of the tumor. The goal of intravesical therapy is to reduce the risk of a recurrence and progression of the disease, by exerting a direct cy-

totoxic effect on malignancy. The unique properties of the bladder make it possible to constantly improve the existing local therapy options

and to develop novel ones, such as intravesical electrophoresis, local hyperthermia, gene therapy, and the use of penetrants and magnetic

particles. The given review combines the physicochemical and pharmacokinetic properties of drugs, the histoarchitectonic features of the

bladder, the present and future of intravesical therapy.

Key words: bladder cancer, intravesical therapy, immunotherapy, chemotherapy

ВведениеРак мочевого пузыря (РМП) составляет около 2,8 %

всех злокачественных новообразований, диагностируе-

мых в России [1]. По частоте встречаемости опухоли

мочевого пузыря занимают 9-е место в мире и являются

причиной смерти от раковых заболеваний в 2,1 % на-

блюдений [2, 3]. Ежегодно в мире регистрируется более

1 млн новых случаев заболевания и этот показатель по-

стоянно растет [4]. Кроме того, лечение РМП имеет са-

мую высокую стоимость среди всех онкологических

поражений; так, в США расходы на оказание медицин-

ской помощи превышают 4 млрд долларов в год [5].

Стандартом лечения больных с немышечно-

инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП) яв-

ляется трансуретральная резекция (ТУР) опухоли. Для

предотвращения развития резидуальных и рецидив-

ных новообразований в качестве адъювантной тера-

пии после ТУР широко используется внутрипузырная

химио- и иммунотерапия [6]. Тем не менее почти

в 70 % случаев после применения только резекции

и в 45−57 % после ТУР в сочетании с иммуно-/химио-

терапией в течение 5 лет возникает рецидив заболева-

ния, при этом у 25 % больных наблюдается прогрессия

до мышечно-инвазивной формы [7]. Частота рециди-

вирования и прогрессирования поверхностного РМП

в мышечно-инвазивную форму существенно зависит

от местного распространения (Т) и степени диффе-

ренцировки и может достигать от 18 % (Та, высоко-

дифференцированная карцинома) и почти до 80 % (T1,

низкодифференцированная карцинома), при этом

уровень 10-летней выживаемости у пациентов с высо-

кой степенью злокачественности опухоли не превы-

шает 35 % [8].

Основная цель интравезикальной терапии при раке

состоит в максимальном воздействии лекарственного

препарата на опухоль и сведению к минимуму систем-

ного токсического эффекта. В первую очередь это каса-

ется эрадикации резидуальных новообразований путем

прямой цитоабляции и иммуностимуляции. Однако не-

достаточный клинический эффект и лечебный патомор-

фоз, наличие рефрактерных и агрессивных опухолей,

широкий спектр системных побочных явлений обуслов-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

137

Обзор

ливают необходимость совершенствования существую-

щих и апробации новых лекарственных веществ и спо-

собов их целевого введения.

Основы внутрипузырной терапииМочевой пузырь представляет собой полостной

орган, достаточно свободно сообщающийся с внешней

средой через мочеиспускательный канал. Гистологи-

чески выделяют слизистую оболочку (60−200 мкм),

базальную пластинку (1000 мкм), мышечный слой

(2800 мкм) и адвентицию (100 мкм). При этом толщи-

на стенки мочевого пузыря существенно зависит от

его наполнения. Так, в растянутом состоянии она не

превышает 2−3 мм, в то время как при опорожнении

равна 12−15 мм (см. рисунок). Указанное изменение

значительным образом влияет на проникновение ле-

карственных препаратов в ткани органа.

Уротелий, покрытый гликозаминогликановым

слоем, является уникальной слизистой оболочкой,

представляющей непреодолимый барьер как для

«агрессивных» компонентов мочи, так и различных

ксеноагентов. В то же время карциноматозные обла-

сти слизистой оболочки в 100 раз более проницаемы

для воды и электролитов, чем нормальный уроте-

лий [9]. При этом E.A. De Bruijn, M. Chai и D. Song

в своих исследованиях показали, что не более 5 %

молекул лекарственных веществ абсорбируются и

поступают в системный кровоток [10−12]. Новообра-

зования мочевого пузыря в 70−80 % наблюдений пред-

ставлены немышечно-инвазивными формами, из ко-

торых 70 % случаев — это pTa, в 20 % — pT1,

а в 10 % — карцинома in situ (CIS) [13]. Таким образом,

небольшая толщина стенки, преобладание поверх-

ностных форм опухолей, расположение и беспрепят-

ственное сообщение с внешней средой посредством

мочеиспускательного канала делают мочевой пузырь

идеальным органом для проведения местной фар-

макотерапии. Перечисленные преимущества позво-

ляют доставлять лекарственные препараты непосред-

ственно к очагу патологического процесса, минуя

желудочно-кишечный тракт, кровеносную систему

и верхние мочевые пути.

Проникновение лекарств в ткани мочевого пузыря

при внутрипузырной терапии зависит от физико-

химических свойств препарата и его концентрации,

температуры и экспозиции раствора, pH мочи и ди-

уреза, степени наполнения мочевого пузыря и це-

лостности уротелия. Замечено, что большинство ис-

пользуемых в интравезикальной терапии веществ

с небольшими молекулами обладает pH-зависимой

стабильностью. Так, митомицин С (ММС) нестабилен

при pH < 5,0 или pH > 8,0, тиотепа и ее активные ме-

таболиты нестабильны в кислой среде (pH < 5,0) и ста-

бильны в щелочной (pH 8,4), тогда как доксо-

рубицин более стабилен в кислой (pH 5,4), чем

в щелочной среде (pH 8,1) [14−16]. Реакция мочи

также влияет и на противоопухолевую активность пре-

паратов. MMC наиболее активен в кислой среде, а эф-

фективность эпирубицина повышается при щелочной

pH 8,0 и понижается при pH 6,0 [17].

В настоящее время сделаны попытки создания

фармакокинетической модели, характеризующей про-

никновение лекарственных средств в ткани мочевого

пузыря [18]. Система уравнений дает возможность

подбирать необходимую дозу лекарства, рассчитать

его концентрацию в различных слоях органа и вклю-

Уротелий

Tis

T1

T2

T3

T4

Базальнаяпластинка

Мышечный слой

Жировой слой

Брюшина

~ 1000 мкм

~ 2800 мкм

~ 60 мкм

~ 100 мкм

~ 200 мкм

а б в

г

Патологическая анатомия (а) и гистоархитектоника (б) мочевого пузыря, состояние уротелия при опорожнении (в) и наполнении (г) органа

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

138

Обзор

чает 2 группы формул. Первая группа описывает фар-

макокинетику мочи во время процедуры:

Cu =

Dose

Vu

e – (Ka + K

d)t ,

Vu = V

0 + K

0t + V

res ,

где Cu — концентрация лекарства в моче во времени t;

Vu — объем мочи; K

a — константа первого порядка,

описывающая уровень абсорбции лекарственного пре-

парата в системный кровоток; Kd — производная

от первой константы, описывающая метаболизм фар-

макологического препарата и его связывание с тка-

нями; V0 — объемная доза лекарства; K

0 — константа,

описывающая продукцию мочи и Vres

— остаточный

объем мочи после катетеризации.

Второй ряд уравнений описывает транспорт

лекарств в тканях мочевого пузыря. Транспорт лекар-

ственных препаратов через уротелий (около 7–10 кле-

точных слоев или 200 мкм) смоделирован как диф-

фузия через один гомогенный барьер и рассчитан

согласно первому закону Фика. В уротелии Cdepth

сни-

жается линейно с возрастанием глубины:

Cdepth

= Cu –

Сu – С

uro

200 × depth,

где Cdepth

— концентрация препарата в глубине тканей,

Cu — концентрация ионизированного лекарства в по-

лости пузыря, Curo

— концентрация препарата между

уротелием и подслизистой оболочкой.

Проникновение лекарства через подслизистый

и мышечный слой (200–4000 мкм) описывается урав-

нением, которое включает диффузию препарата через

ткани и всасывание его через кровь:

Cdepth

= (Curo

– Cb ) × e

-0,693

W1/2

× (depth – 200)

+ Cb ,

где Cdepth

— концентрация препарата в глубине тканей,

Curo

— концентрация препарата между уротелием

и подслизистой оболочкой, Cb — концентрация лекар-

ства в плазме, depth — глубина ткани, W1/2

— полутол-

щина (толщина ткани, при которой концентрация

препарата уменьшается на 50 %).

Экспериментально были определены параметры

фармакокинетической модели для нескольких ле-

карств: MMC, доксорубицина, 5-флуоридина и пакли-

таксела [19]. Полученные результаты вместе с более

ранними данными о мощном системном поглощении

малой липофильной молекулы тиотепа (189 Да) ука-

зывают, что липофильность служит одной из ключе-

вых детерминант проникновения препарата через

уротелий [20]. Таким образом, идеальный препарат для

внутрипузырной терапии должен быть липофильным,

легко проникать через уротелий и не попадать в си-

стемный кровоток. Однако большинство применяе-

мых химиопрепаратов представлено гидрофильными

соединениями, в связи с чем требуется оптимизация

их доставки к тканям мочевого пузыря.

Несовершенство существующих фармакокинети-

ческих моделей, их громоздкость и необходимость

экспериментального определения констант для раз-

личных лекарственных препаратов не позволяет в пол-

ной мере использовать расчеты для подбора оптималь-

ных условий и индивидуализации внутрипузырной

терапии. Применение рекомендуемых дозировок

и стандартных схем лечения по-прежнему остается

обязательным руководством для ведения больных

НМИРМП. В то же время совершенствование мест-

ной терапии невозможно без дальнейших разработок

в этом направлении.

Современные аспекты интравезикального леченияИммуномодуляторы. Еще в 1976 г. A. Morales и со-

авт. сообщили о первом удачном клиническом опыте

внутрипузырного применения бациллы Кальметта—

Герена (БЦЖ) у пациентов с рецидивным новообра-

зованием мочевого пузыря [21]. С тех пор препарат

получил широкую распространеность и прочно вошел

в практику 1-й линии лечения и профилактики CIS.

Его использование результативно в 70−75 % случаев,

а в 50−60 % приводит к полной эрадикации CIS и не-

больших резидуальных опухолей [22]. Проведенное

многоцентровое исследование, включающее 4863 па-

циента из 24 клиник, показало, что совместное ис-

пользование ТУР опухоли и БЦЖ-терапии снижает на

27 % риск развития заболевания и увеличивает безре-

цидивный интервал на 2,5 года по сравнению с одной

лишь ТУР [23]. В одной из последних работ отноше-

ние рисков (ОР) наступления рецидива при использо-

вании лишь ТУР и ТУР в комбинации с БЦЖ соста-

вило 0,61 (р < 0001) [24]. Однако почти 30−40 %

пациентов не отвечали на проводимое лечение, а мощ-

ный системный эффект и частые осложнения приво-

дили к отмене внутрипузырной терапии еще на на-

чальном ее этапе. В последующем у 30−50 % больных

при отказе по причине непереносимости в течение

5 лет возник рецидив заболевания [25]. Ввиду этого,

несмотря на высокую эффективность БЦЖ-терапии,

постоянно ведется поиск более совершенных имму-

номодуляторов. В настоящее время прошли I и II фа-

зу испытаний интерферон (ИФН), интерлейкин-2

(ИЛ-2), интерлейкин-12 (ИЛ-12), фактор некроза опу-

холи (ФНО), гемоцианин моллюсков (KLH) и рубра-

тин, обладающие активностью в отношении БЦЖ-

рефрактерных опухолей [26].

Химиотерапия. Исследование внутрипузырной

химиотерапии началось с 60-х годов ХХ в. и на сегод-

няшний день Европейская ассоциация урологов реко-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

139

Обзор

мендует всем пациентам с РМП в стадии Ta–T1 после

ТУР проводить однократную инстилляцию химиопре-

парата [27]. Многообразие химиотерапевтических аген-

тов включает MMC, доксорубицин, эпирубицин, тио-

тепа, этоглюцид, сурамин, цисплатин, гемцитабин и

валрубицин, внутрипузырное введение которых позво-

ляет снизить число рецидивов в среднем на 14 % [28].

Наиболее часто применяемый препарат — противоопу-

холевый антибиотик ММС. Обзор 9 рандомизирован-

ных исследований (n = 1774) показал, что средний уро-

вень рецидивирования составляет 54 % в группах, где

выполнялась только ТУР мочевого пузыря против 38 %

в группах ТУР с разовым внутрипузырным введением

MMC [29]. J.A. Witjes и K. Hend ricksen в своей работе

продемонстрировали, что однократная послеопераци-

онная инстилляция ММС уменьшает уровень рециди-

вирования наполовину в течение первых 2 лет и на 15 %

в течение 5 лет у пациентов с pТа [25]. Все большую по-

пулярность местного применения приобретают гемци-

табин и валрубицин. Гемцитабин — это аналог деокси-

тидина с широким спектром противоопухолевой

активности и минимальной системной абсорбцией.

R. Bartoletti и соавт. провели лечение 116 пациентов с по-

верхностным РМП (Ta, T1, CIS) с высоким и средним

риском рецидива (EORTC). У пациентов со средним

риском уровень рецидивирования составил 26 % (21/81

рецидив, у 2 — прогрессия опухоли), в группе высокого

риска этот показатель был равен 77 % (27/35 рецидив,

у 5 — прогрессия опухоли) [30]. Также проведен ряд ис-

следований по оценке эффективности гемцитабина

у пациентов с БЦЖ-рефрактерным НМИРМП [31, 32)]

Полученные результаты показали, что 5 % больных

имели положительный ответ на проводимое лечение,

а у 21 % наблюдалась полная ремиссия в течение 1 года.

Валрубицин — полусинтетический липофильный аналог

доксорубицина, одобренный Управлением по контролю

за качеством пищевых продуктов и лекарственных пре-

паратов (FDA) США для лечения БЦЖ-рефрактерных

опухолей. Он обладает хорошей проникающей способ-

ностью и мощным противоопухолевым эффектом при

минимальной токсичности. В эксперименте доказано,

что при внутрипузырном введении в стенке мочевого

пузыря остается 91 % препарата [33]. В мультицентровом

исследовании с участием 90 пациентов с БЦЖ-рефрак-

терными CIS применение валрубицина позволило до-

стичь полного ответа у 19 пациентов (у 7 из которых

безрецидивный интервал превысил 30 мес) [34].

БЦЖ- или химиотерапия. Существует целый ряд ис-

следований, посвященных сравнению БЦЖ- и ММС-

терапиии. Некоторые из них не находят значимых раз-

личий между тем или иным методом лечения, другие

показывают значительное снижение уровня рецидиви-

рования и прогрессирования заболевания при БЦЖ-

терапии. Такие противоречивые данные могут быть

связаны с различными подходами к исследованию, под-

бором пациентов, характеристикой опухоли, способом

введения и дозировкой препарата. Тем не менее у паци-

ентов с CIS БЦЖ более эффективна, чем ММС [35].

В ходе мультицентрового исследования, включающего

2749 пациентов групп среднего и высокого риска реци-

дивирования опухоли, A. Böhle и соавт. отметили значи-

тельное превосходство БЦЖ над ММС, у 61 % пациентов

в группе БЦЖ и 53 % в группе MMC безрецидивный ин-

тервал составил 29 мес (ОР 0,56, р < 0,005) [36]. В то же

время отказ от лечения был связан почти с двукратным

увеличением риска возникновения цистита у пациентов,

получающих БЦЖ-терапию (53,8 % против 39,2 %).

M.D. Shelley и соавт. в своей работе, включающей 1901

пациента, не обнаружили значимых различий в эффек-

тивности между указанными препаратами [37]. Однако

при анализе данных подгруппы с высоким риском реци-

дива заболевания авторами отмечено существенное со-

кращение уровня рецидивирования при БЦЖ-терапии.

A. Böhle и соавт. показали, что для достижения значи-

тельного преимущества БЦЖ перед ММС необходимы

по крайней мере 12 инстилляций вакцины или непре-

рывная терапия в течение одного года [38].

Результаты сравнения прогрессирования заболева-

ния при использовании БЦЖ и ММС оказались более

однозначны. R.J. Sylvester и соавт. отмечают статисти-

чески значимое превосходство БЦЖ над ММС по дан-

ному параметру (ОР 0,57, р < 0,05) [39]. Также A. Böhle

и соавт., анализируя большую выборку пациентов, по-

казали значительное снижение уровня прогрессии

опухоли у больных, получивших лечение БЦЖ, по

сравнению с ММС (ОР 0,66, р < 0,05) [38].

Применение того или иного метода решается

в каждом случае индивидуально, исходя из риска ре-

цидива и прогрессии опухоли [39]. У больных с низким

риском (небольшая единичная высокодифференциро-

ванная опухоль) рекомендуется однократная после-

операционная химиотерапевтическая инстилляция

[40]. Для пациентов с низкодифференцированными

pTa опухолями возможно применение как курса хими-

отерапии, так и БЦЖ-терапии [41]. Однако у больных

группы высокого риска (CIS, сТ1, G3) согласно реко-

мендациям Европейской и Американской урологиче-

ских ассоциаций предпочтение нужно отдавать имму-

нотерапии [26, 41].

Перспективные направления внутрипузырной терапииВсе перспективные направления интравезикаль-

ной терапии можно условно разделить на 2 группы.

Первая включает методы, усиливающие лечебное ци-

тотоксическое воздействие за счет улучшения проник-

новения лекарственного агента в ткани мочевого

пузыря (использование веществ — пенетрантов, ле-

карственный электрофорез), удлинения экспозиции

лекарства (применение биоадгезивных веществ) или

изменения проницаемости клеточных мембран (вну-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

140

Обзор

трипузырная гипертермия). Вторую группу составляют

методы генной терапии, направленные на коррекцию

мутированных или поврежденных генов, отвечающих

за формирование и прогрессию опухоли.

Вещества-пенетранты. Одним из популярных

пенетрантов является диметилсульфоксид (ДМСО),

который широко используется для лечения интерсти-

циального цистита. Совместное введение ДМСО (в кон-

центрации 10−50 %) улучшает проникновение водо-

растворимых лекарств (цисплатин, пирарубицин,

доксорубицин) и липофильного препарата паклитаксе-

ла через уротелий [42]. В то же время пенетрирующий

агент повышает диурез и абсорбцию паклитаксела через

ткани мочевого пузыря в системный кровоток, с чем и

связано сдержанное к нему отношение при совместном

введении с химиопрепаратами. Новые более совершен-

ные соединения — хитозан и поликарбофил. Хитозан,

положительно заряженный полисахарид, связывается

с отрицательно заряженной клеточной мембраной,

что ведет к увеличению межклеточных пространств

и улучшению парацеллюлярного транспорта лекарств.

Поликарбофил — мукоадгезивная полиакриловая кис-

лота, связанная с бутиленгликолем, которая хилатиру-

ется с мембранными ионами кальция и вызывает от-

крытие ионных каналов. В изолированном мочевом

пузыре свиньи in vitro совместное введение лекарствен-

ного средства и хитозана (0,05−1,0 %) или поликарбо-

фила (1%) повышает уровень тканевой проницаемости

моксифлоксацина (до 6,4 и 9,5 соответственно) и пипе-

мидиновой кислоты (до 5,4 и 8,2 соответственно) [43].

Другим перспективным агентом является расщепляю-

щая глюкозоаминогликановый слой гиалуронидаза.

Совместное введение гиалуронидазы с ММС значитель-

но уменьшило уровень рецидивирования НМИРМП

(7,1% против 32,1%) по сравнению с введением лишь

ММС у 43 пациентов с Ta−T1 без усиления его абсорб-

ции в системный кровоток [44]. Гиалуронидаза облада-

ет еще одной особенностью — она может быть как су-

прессором, так и промотором опухолевого роста, что

зависит от ее клеточной концентрации [45]. Низкие

концент рации фермента (14–40 мЕД /106 культураль-

ных клеток) стимулируют рост опухоли, тогда как вы-

сокие (>100 мЕД /106 культуральных клеток) индуци-

руют апоптоз и ингибируют ее рост.

Биоадгезивные вещества. Воздействие лекарства

при внутрипузырной терапии обычно не превышает

2 ч, после чего препарат полностью элиминируется

из полости мочевого пузыря. Идея использования

биоадгезивных веществ или гидрогелей состоит в де-

понировании лекарственного вещества, а значит, уве-

личении его экспозиции. В эксперименте на мышах

применялись паклитакселзагруженные полимикрос-

феры, что позволило сохранить препарат в полости

пузыря более 48 ч (9-месячный уровень выживаемости

был 91 % против 58 %) [46]. Z. Ye и соавт. сообщили

о желатин-доксорубициновом комплексе, продлеваю-

щем экспозицию до 12 дней [47].

Магнитотерапия. В магнитном транспорте исполь-

зуются постоянные магниты, которые помещаются на

коже в проекции опухоли, таким образом достигается

целевое и длительное воздействие лекарствосодержащих

магнитных частиц. Введение доксорубицинсодержащих

микрочастиц (10−80 мг препарата в 300−800 мг частиц)

в мочевой пузырь свиньи и воздействие на него в тече-

ние 30 мин постоянным магнитным полем привело

к проникновению частиц в поверхностные и глубокие

слои необходимого участка стенки органа (прежде все-

го в слизистый и подслизистый слой) и сохранению их

там не менее 44 дней [48].

Термохимиотерапия. Внутрипузырная термохимио-

терапия — это комбинация химиотерапии и локальной

гипертермии. Гипертермия усиливает эффект химиоте-

рапии, направленный на ингибирование синтеза ДНК,

повышает проницаемость клеточных мембран и изме-

няет интрацеллюлярный транспорт и распределение

лекарственных веществ. Интравезикальная гипертер-

мия достигается использованием ультразвукового ап-

пликатора, который помещается в полость мочевого

пузыря и поддерживает температуру на уровне 42−45 °C.

В 2 исследованиях у пациентов групп среднего и высо-

кого риска рецидива заболевания этот метод продемон-

стрировал безрецидивный показатель 91% в течение 289

дней (n = 22), 86 % в течение 1 года и 75 % в течение

2 лет (n = 90) [49].

Внутрипузырный электрофорез — наиболее перспек-

тивный и клинически оправданный способ, во многом

объединяющий эффекты описанных выше методов це-

левого введения лекарств. Под воздействием постоян-

ного электрического поля возникают такие явления, как

ионофорез, электроосмос/электрофорез и электропора-

ция, которые существенно улучшают проникновение

лекарственных средств через биологические мембраны

и нижележащие ткани [50]. S.M. Di Stasi и соавт. под-

твердили, что внутрипузырный лекарственный электро-

форез (ВЛЭ) ММС усиливает транспорт препарата через

уротелий примерно в 6 раз по сравнению с пассивной

диффузией. При этом пиковая концентрация абсор-

бированного вещества в плазме была в 10 раз ниже ток-

сического порога [51]. На 25-м конгрессе ЕАУ были

представлены данные многоцентрового исследования,

включавшего 352 пациента с НМИРМП [52]. Сравни-

вались результаты только ТУР опухоли, однократной

инстилляции ММС после ТУР и однократного электро-

фореза ММС перед ТУР. Средний уровень рецидивиро-

вания при медиане наблюдения 85,4 мес был 64, 59

и 38 %, а средний безрецидивный интервал составил 13,

15 и 57 мес соответственно (р < 0,05). Также было по-

казано сравнение концентрации ММС при его пассив-

ной диффузии, ВЛЭ и термохимиотерапии в разных

слоях стенки органа (см. таблицу) [53].

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

141

Обзор

Необходимо отметить, что лекарственный электро-

форез ММС и БЦЖ терапия у пациентов группы высо-

кого риска рецидива показывают схожую эффектив-

ность (безрецидивный показатель 58 % против 64 %

в течение 6 мес, p > 0,05) при несопоставимости систем-

ного токсического эффекта [54].

Генная терапия. Генная терапия теоретически обла-

дает некоторыми преимуществами перед другими мето-

дами внутрипузырной терапии: высокая селективность

в отношении раковых клеток с мутантными генами, вос-

становление нормального роста и коррекция генетиче-

ских дефектов клеток, отсутствие возникновения хи-

миорезистентности. Мутация гена p53 или снижение его

функции ведет к неконтролируемому росту клеток и об-

наруживается у 40 % пациентов с переходно-клеточной

карциномой мочевого пузыря [55].

Существуют 2 основных пути внедрения гена —

вирусный и невирусный. Вирусный путь включает

аденовирусы и вакцины. Преимущества аденови-

русного направления состоят во встраивании в хромо-

сомный набор, легкой продукции больших титров

рекомби нантных белков и обеспечении высокой вы-

живаемости клеток. Сравнение однократной интраве-

зикальной инс тилляции аденовируса с геном ИФН

и введение са мого ИФН показало, что генная терапия

позволяет достичь более высоких концентраций им-

муномодулятора (1000-кратное увеличение пикового

уровня) за счет увеличения длительности его нахож-

дения в тканях уротелия [56]. Вакциния (vaccinia) —

двуспиральный ДНК-вирус, используемый для вак-

цинации от натуральной оспы. Преимущества

рекомбинантного вируса оспы (РВО) состоит в быст-

роте проникновения и эффективной экспрессии вне-

дренного трансгена. На сингенной опухолевой модели

мочевого пузыря мыши внедрение гена p53 с исполь-

зованием РВО дало 33 % выживаемость в течение

70 дней, тогда как применение фосфатного буфера ни-

как не повлияло на этот показатель [55].

Невирусное направление (липоплексы) по срав-

нению с вирусным путем введения обладает своими

преимуществами: простота производства, низкая сто-

имость и низкая иммуногенность. В эксперименте

на мышах внутрипузырная терапия ИЛ-2, внедренным

с помощью катионных липосом, дала более высокий

уровень выживаемости по сравнению с обычной ген-

ной терапией (40 % против 0 % в течение 60 дней). Так-

же генная терапия ИЛ-12 с применением липосом

продемонстрировала сопоставимый эффект с высоки-

ми дозами БЦЖ (400 мг) [57].

ЗаключениеТаким образом, внутрипузырная терапия является

неотъемлемой частью комплексного лечения РМП.

Применение современного арсенала медикаментов по-

зволяет в половине случаев достичь эрадикации CIS

и небольших резидуальных опухолей, снизить уровень

рецидивирования на 16−32 %, увеличить продолжитель-

ность безрецидивного периода и предупредить про-

грессирование заболевания. Анатомические особен-

ности органа и патоморфологическая характеристика

рака предопределяют целевую доставку лекарственных

препаратов непосредственно к опухолевому очагу. По-

стоянное совершенствование методик введения и раз-

нообразие фармакологических агентов позволяют

создавать новые и перспективные направления. Внутри-

пузырный электрофорез и термохимиотерапия служат

альтернативой местного лечения и приобретают все

большее распространение в клинической практике. До-

стижения генной терапии находятся в стадии экспери-

ментальных исследований и в будущем станут основой

высокоэффективных терапевтических разработок.

Концентрация ММС в стенке мочевого пузыря при различных спосо-

бах введения, мкг/мг

Локализация (мкм)

Пассивнаядиффузия

Термо-химио-терапия

ВЛЭ p

Уротелий

(80−200)53,06 ± 8,24 58,27 ± 8,82 207,99 ± 23,44 < 0,001

Базальная пластинка

(200−1200)

18,09 ± 2,14 20,93 ± 3,2 85,34 ± 5,882 < 0,001

Мышечный

слой

(1200−4000)

2,12 ± 0,33 2,42 ± 0,29 24,888 ± 3,64 < 0,001

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петро-

ва Г.В. Злокачественные новообразования

в России в 2007 году. М., 2009.

2. Rene N.J., Cury F.B., Souhami L.

Conservative treatment of invasive bladder

cancer. Curr Oncol 2009;16(4): 36–47.

3. American Cancer Society. Cancer facts and

figures. American Cancer Society, Atlanta,

GA, 2007.

4. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.

Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J

Clin 2005; 55(2):74−108.

5. Simons M.P., O’Donnell M.A., Griffith T.S.

Role of neutrophils in BCG immunotherapy

for bladder cancer. Urol Oncol; 2008 Jul-Aug;

26(4):341–5.

6. Матвеев Б.П. и др. Клиническая онко-

урология. М., 2003.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

142

Обзор

7. Schenk-Braat E.A., Bangma C.H.

Immunotherapy for superficial bladder cancer.

Cancer Immunol Immunother. 2005;

54(5):414−23.

8. Jalón Monzón A., Fernández Gómez J.M.,

Escaf Bramada S. et al.Therapeutic effect

of immediate postoperative mitomycin C

in patients with low-risk non-muscle-invasive

bladder tumors. Actas Urol Esp

2008;32(8):811−20.

9. Hicks R.M., Ketterer В., Warren R.C.

Isolation and characterization of the urothelial

lumenal plasma membrane J Cell Biol

1977;73(2): 382–99.

10. De Bruijn E.A., Sleeboom H.P., van

Helsdingen P.J. et al. Pharmacodynamics and

pharmacokinetics of intravesical mitomycin C

upon different dwelling times. Int J Cancer

1992;51(3):359−64.

11. Chai M., Wientjes M.G., Badalament R.A.

et al. Pharmacokinetics of intravesical

doxorubicin in superficial bladder cancer

patients. J Urol 1994; 152(2 Pt 1):374−8.

12. Song D., Wientjes M.G., Au J.L. Bladder

tissue pharmacokinetics of intravesical taxol.

Cancer Chemother Pharmacol

1997;40(4):285−92.

13. Kirkali Z., Chan T., Manoharan M. et al.

Bladder cancer: epidemiology, staging and

grading, and diagnosis. Urology 2005;66

(6 Suppl 1):4−34.

14. Underberg W. J., Lingeman H. Aspects

of the chemical stability of mitomycin

and porfiromycin in acidic solution.

J. Pharm Sci 1983; 72(5):549−53.

15. See W.A., Xia Q. Regional chemotherapy

for bladder neoplasms using continuous

intravesical infusion of doxorubicin: impact

of concomitant administration of dimethyl

sulfoxide on drug absorption and antitumor

activity. J Natl Cancer Inst 1992;84(7):510−5.

16. Ilett K.F., Ong R.T., Batty K.T.,

Taylor J.D. Effect of urine pH on the

stability of doxorubicin and its recovery

from bladder instillations. Br J Urol 1990;

65(5):478−82.

17. Harris N.M., Duffy P.M., Crook T.J. et al.

Intravesical pH: a potentially important variable

affecting efficacy and the further development

of anthracycline chemotherapy for superficial

bladder cancer. BJU Int 2002; 90(9):957−64.

18. Grabnar I., Bogataj M., Belic A. et al.

Kinetic model of drug distribution in the

urinary bladder wall following intravesical

instillation. Int J Pharmac 2006;

322(1−2):52−9.

19. Shen Z., Shen T., Wientjes M.G. et al.

Intravesical treatments of bladder cancer:

review. Pharm Res 2008; 25(7):1500−10.

20. Mellett J.B., Woods L.A. The comparative

physiological disposition of thiotepa and tepa

in the dog. Cancer Res1960;20:524–32.

21. Morales A., Eidinger D., Bruce A.W.

Intracavitary Ba cillus Calmette-Guerin in the

treatment of superficial bladder tumors. J Urol

1976;116(2):180−3.

22. Alexandroff A.B., Jackson A.M.,

O’Donnell M.A., James K. BCG

immunotherapy of bladder cancer: 20 years on.

Lancet; 1999;353(9165):1689−94.

23. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.,

Lamm D.L. In travesical bacillus Calmette-

Guerin reduces the risk of progression

in patients with superficial bladder cancer:

a meta-analysis of the published results

of randomized clinical trials. J Urol 2002;

168(5):1964−70.

24. Han R.F., Pan J.G. Can intravesical

bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence

in patients with superficial bladder cancer?

A meta-analysis of randomized trials. Urology

2006;67(6):1216−23.

25. Witjes J.A., Hendricksen K. Intravesical

pharmacotherapy for non-muscle-invasive

bladder cancer: a critical analy sis of currently

available drugs, treatment schedules, and long-

term results. Eur Urol 2008;53(1):45−52.

26. Smaldone M.C., Gingrich J.R.

Immunotherapeutic agents for the

management of BCG refractory non-muscle

invasive bladder cancer. Minerva Urol Nefrol

2010; 62(2):129−32.

27. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R.

et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive

urothelial carcinoma of the blad der. Eur Urol

2008; 54(2):303−14.

28. Malkowicz S.B. The role of intravesical

chemotherapy in the treatment of bladder cancer.

In: S. P. Lerner, M. Schoenberg, C. Sternberg

(eds.). Textbook of Bladder Cancer, Informa

Healthcare, London, 2006; p. 335–340.

29. Nilsson S., Ragnhammar P., Glimelius B.,

Nygren P.; SBU-group. Swedish Council

of Technology As sessment in Health Care.

A systematic overview of chemotherapy effects

in urothelial bladder cancer. Acta Oncol

2001;40(2−3):371−90.

30. Bartoletti R., Cai T., Gacci M. et al.

Intravesical gemcitabine therapy for superficial

transitional cell carcinoma: results of a phase II

prospective multicenter study. Urology

2005;66(4):726−31.

31. Dalbagni G., Russo P., Bochner B. et al.

Phase II trial of intravesical gemcitabine in

bacille Calmette-Guérin-refractory transitional

cell carcinoma of the bladder. J Clin Oncol

2006; 24(18):2729−34.

32. Серегин И.В., Самойленко В.М., Фигу-

рин К.М. Внутрипузырное применение

гемцитабина у больных поверхностным ра-

ком мочевого пузыря, резистентным к вну-

трипузырной иммунотерапии вакциной

БЦЖ. Онкоурология 2005;(2):32−3.

33. Grossman B.H., O’Donnell M.A.,

Cookson M.S. et al. Bacillus Calmette-Guerin

Failures and Beyond: contemporary

management of non-muscle-invasive bladder.

Cancer Rev Urol 2008;10(4):281−9.

34. Steinberg G., Bahnson R., Brosman S.

et al. Efficacy and safety of valrubicin for the

treatment of bacillus Calmette-Guérin

refractory carcinoma in situ of the bladder.

The Valrubicin Study Group. J Urol

2000;163(3):761−7.

35. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.,

Witjes J.A., Kurth K. Bacillus calmette-guerin

versus chemotherapy for the intravesical

treatment of patients with carcinoma in situ

of the bladder: a meta-analysis of the published

results of randomized clinical trials. J Urol

2005;174(1):86−91.

36. Böhle A., Jocham D., Bock P.R.

Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus

mitomycin C for superficial bladder cancer:

a formal meta-analysis of comparative studies

on recurrence and toxicity. J Urol

2003;169(1):90−5.

37. Shelley M.D., Wilt T.J., Court J. et al.

Intravesical bacillus Calmette-Guérin is

superior to mitomycin C in reducing tumour

recurrence in high-risk superficial bladder

cancer: a meta-analysis of randomized trials.

BJU Int 2004;93(4):485−90.

38. Böhle A., Bock P.R. Intravesical bacille

Calmette-Guérin versus mitomycin C in

superficial bladder cancer: formal meta-

analysis of comparative studies on tumor

progression. Urology 2004; 63(4):682−6.

39. Sylvester R.J. Natural history, recurrence,

and progres sion in superficial bladder cancer.

Scientific World Journal 2006; 6:2617−25.

40. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der

Meijden A.P. A single immediate postoperative

instillation of chemo therapy decreases the risk

of recurrence in patients with stage Ta T1

bladder cancer: a meta-analysis of published

results of randomized clinical trials. J Urol

2004;171(6 Pt 1):2186−90.

41. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G. et al.

Guideline for the management of nonmuscle

invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and

Tis): 2007 update. J Urol 2007;178(6):2314−30.

42. Chen D., Song D., Wientjes M.G., Au J.L.

Effect of dimethyl sulfoxide on bladder tissue

penetration of intravesical paclitaxel. Clin

Cancer Res 2003; 9(1):363−9.

43. Grabnar I., Bogataj M., Mrhar A.

Influence of chitosan and polycarbophil

on permeation of a model hydrophilic drug

into the urinary bladder wall. Int J Pharm 2003;

256(1−2):167−73.

44. Hobarth K., Maier U., Marberger M.

Topical chemoprophylaxis of superficial

bladder cancer with mitomycin C and adjuvant

hyaluronidase. Eur Urol 1992; 21(3):206−10.

45. Lokeshwar V.B., Estrella V., Lopez L. et al.

HYAL1-v1, an alternatively spliced variant

of HYAL1 hyaluronidase: a negative regulator

of bladder cancer. Cancer Res

2006;66(23):11219−27.

46. Visage C.Le, Rioux-Leclercq N., Haller M.

et al. Efficacy of paclitaxel released from bio-

adhesive polymer microspheres on model

superficial bladder cancer. J Urol

2004;171(3):1324−9.

47. Ye Z., Chen J., Zhang X. et al. Novel

gelatin-adriamycin sustained drug release

system for intravesical therapy of bladder

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

143

Обзор

cancer. J Tongji Med Univ 2001;

21(2):145−8.

48. Leakakos T., Ji C., Lawson G. et al.

Intravesical administration of doxorubicin

to swine bladder using magnetically targeted

carriers. Canc Chem Pharmacol 2003;

51(6):445−50.

49. Moskovitz B., Beyer M.G., Kravtzov A.

et al. Thermo-chemotherapy for

intermediate or high-risk recurrent

superficial bladder cancer patients. Ann

Oncol 2005;16(4):585−9.

50. Красный С.А., Суконко О.Г., Поля-

ков и С.Л. др. Внутрипузырная электрохи-

миотерапия в лечении поверхностного рака

мочевого пузыря. UroWeb.ru. http://www.

uroweb.ru/db/article/942.html

51. Di Stasi S.M., Giannantoni A.,

Massoud R. et al. Electromotive versus passive

diffusion of mitomycin C into human bladder

wall: concentration- depth profiles studies.

Cancer Res 1999; 59(19):4912−8.

52. Di Stasi S.M., Verri C., Capelli G. et al.

Single immediate preoperative instillation of

Electromotive Mitomycin-C for Primary Non-

Muscle Invasive Bladder Cancer: A

Randomized Prospective Trial. EUA Annual

Congress — Barcelona 2010 [Abstr 196]. EAU

Barcelona 2010 webcasts. http://www.

eaubarcelona2010.org/?id=176&S=26273

53. Di Stasi S.M., Massoud S., Dolci S. et al.

Concentration-dept profiles of Mitomycin-C

in the human bladder wall after passive

diffusion, termo-chemotherapy and

electromotive drug administration. EUA

Annual Congress — Barcelona 2010 [Abstr

196]. EAU Barcelona 2010 webcasts. http://

www.eaubarcelona2010.org/?id=176&S=26274

54. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Giurioli A.

et al. Sequential BCG and electromotive

mitomycin versus BCG alone for high-risk

superficial bladder cancer: a randomised

controlled trial. Lancet Oncol 2006;

7:43–51.

55. Fodor I., Timiryasova T., Denes B. et al.

Vaccinia virus mediated p53 gene therapy

for bladder cancer in an orthotopic murine

model. J Urol 2005; 173(2):604−9.

56. Connor R.J., Anderson J.M.,

Machemer T. et al. Sustained intravesical

interferon protein exposure is achieved using

an adenoviral-mediated gene delivery system:

a study in rats evaluating dosing regimens.

Urology 2005; 66(1):224−9.

57. Horiguchi Y., Larchian W.A.,

Kaplinsky R. et al. Intravesical liposome-

mediated interleukin-2 gene therapy in

orthotopic murine bladder cancer model.

Gene Ther 2000;7(10):844−51.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

144

Обзор

Применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов,

перенесших радикальную простатэктомию

А.В. Говоров, Д.Ю. Пушкарь Кафедра урологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Контакты: Александр Викторович Говоров alexgovorov@newmail.ru

Несмотря на постоянное усовершенствование техники радикальной простатэктомии (РПЭ), эректильная дисфункция остает-

ся нередким осложнением операции. Термином «пенильная реабилитация» обычно обозначают различные виды терапии, направ-

ленные на восстановление эректильной функции после РПЭ. Большинство программ реабилитации включает назначение селек-

тивных ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). В настоящее время тадалафил имеет преимущество перед другими

иФДЭ-5 вследствие длительного периода полувыведения, а также наличия формы препарата для ежедневного приема, позволяю-

щей исключить взаимосвязь сексуальной активности с приемом лекарства и благодаря уменьшенной дозировке теоретически

меньшую вероятность побочных эффектов лечения. В данном обзоре литературы проанализированы клинические и фундамен-

тальные исследования роли тадалафила в терапии эректильной дисфункции после РПЭ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, эректильная дисфункция, пенильная реабилита-

ция, тадалафил

Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following radical prostatectomy: a review

A.V. Govorov, D.Yu. PushkarDepartment of Urology of Moscow State University of Medicine and Dentistry

Erectile dysfunction is a frequent complication of radical prostatectomy despite numerous modifications in surgical technique. The term «pe-

nile rehabilitation» refers usually to treatments intended to restore functional penile erection after radical prostatectomy. Selective phospho-

diesterase type 5 inhibitors are the mainstay of this rehabilitation at present. Tadalafil seems a logical choice for recovering of erectile func-

tion after radical prostatectomy given its prolonged duration of action. The once-daily dose of tadalafil has the theoretical benefit in terms

of safety and separation of medication from sexual activity. In this paper we review the published clinical and basic science research studies

on the role of tadalafil in patients with postprostatectomy erectile dysfunction.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, erectile dysfunction, penile rehabilitation, tadalafil

Радикальная простатэктомия (РПЭ) широко ис-

пользуется для хирургического лечения больных ло-

кализованным раком предстательной железы (РПЖ)

при ожидаемой продолжительности жизни пациен-

тов не менее 10 лет. Детальное описание Walsh и со-

авт. хирургической анатомии простаты способство-

вало внедрению в клиническую практику методики

операции с сохранением сосудисто-нервных пучков

[1]. Несмотря на постоянное совершенствование тех-

ники нервосберегающей РПЭ (в том числе исполь-

зование с этой целью роботической хирургической

системы Da Vinci), частота эректильной дисфункции

(ЭД) после операции составляет, по данным разных

авторов, от 16 до 86 % [2, 3]. Согласно Hatzimouratidis

и соавт. при отсутствии нарушений эрекции до опе-

рации среди мужчин 50–60 лет эректильная функ-

ция после операции сохраняется у 70–90 %, а после

70 лет — менее чем у 50 % пациентов [4].

К вероятным причинам развития ЭД после

РПЭ относят прямое механическое воздействие

на сосудисто-нервные пучки в ходе операции (ней-

ропраксию), термическое повреждение нервов

вследствие электрокоагуляции, ишемию из-за на-

рушения микроциркуляции и развитие местного

воспаления, обусловленного хирургической трав-

мой. Нейропраксия приводит к потере дневных

и ночных эрекций и, соответственно, хронической

гипоксии кавернозных тел. Согласно данным ряда

экспериментальных исследований in vitro, а также

у животных in vivo пенильная гипоксия приводит

к аккумуляции коллагена, усиленному апоптозу глад-

комышечных клеток и фиброзу на фоне повышенной

выработки фактора роста β1 (TGF-β1). Одновремен-

но понижается синтез простагландина Е1 и цикличе-

ского аденозинмонофосфата (супрессоров TGF-β1),

усиливается выработка эндотелина 1 (констриктора

гладкой мускулатуры пениса) [5–7]. Прием инги-

биторов фосфо диэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) при-

водит к увеличению концентрации циклического

гуанозинмонофосфата (цГМФ), что, в свою очередь,

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

145

Обзор

препятствует прогрессии кавернозного фиброза.

Долгосрочное регулярное применение иФДЭ-5 мо-

жет способствовать нормализации выработки оксида

азота (NO) и профилактике фиброза пещеристых тел

пениса, ассоциированного с гипоксией.

Для профилактики и лечения ЭД после нервосбе-

регающей РПЭ в качестве терапии 1-й линии приме-

няются иФДЭ-5, наиболее часто — тадалафил, силде-

нафил и варденафил [8].

Все указанные препараты высокоэффективны при

лечении ЭД различной этиологии, хотя их фармакоки-

нетика и профиль безопасности различаются [9]. Так,

например, в отличие от других иФДЭ-5, употребление

жирной пищи и алкоголя не влияет на абсорбцию тада-

лафила [10]. Максимальная его концентрация в плазме

крови достигается через 2 ч после приема (а не через 1

ч, как в случае с силденафилом и варденафилом) [11].

Отличительной особенностью тадалафила является так-

же длительный период по лувыведения — 17,5–18 ч [12].

Теоретическим пре имуществом продолжительного дей-

ствия тадалафила является отсутствие зависимости

между приемом препарата и сексуальной активностью

(так назы ваемая сексуальная спонтанность) [13]. Кроме

того, тадалафил в дозировке 5 мг/сут зарегистрирован

для применения в РФ в самом начале 2011 г. и явля ется

единственным иФДЭ-5 с возможностью ежедневного

приема.

Данные 3 экспериментальных работ, в которых

оценивалась роль иФДЭ-5 при повреждении кавер-

нозных нервов у крыс, показали, что при примене-

нии тадалафила 1) нормализуется соотношение глад-

комышечных клеток и коллагена, 2) увеличивается

регенерация гладких мышц, 3) уменьшается индекс

апоптоза, 4) нормализуется экспрессия эндотели-

на В, 5) усиливается фосфорилирование некоторых

киназ (см. таблицу) [14–16].

Следует отметить, что все указанные исследо-

вания основаны на резекции или повреждении ка-

вернозных нервов у животных (крыс) без удаления

предстательной железы (ПЖ), и неизвестно, каковы

были бы результаты при удалении ПЖ с семенными

пузырьками [17]. Возможность экстраполировать по-

лученные данные на пациентов, перенесших РПЭ,

также остается неясной, поскольку работы, оценива-

ющие состояние кавернозной ткани до и после опе-

рации при приеме иФДЭ-5 по сравнению с плацебо,

до настоящего времени не проводились.

Клиническое изучение эффективности и безо-

пасности тадалафила у больных после РПЭ проведе-

но в рамках мультицентрового, проспективного,

рандомизированного, двойного слепого, плацебо-

контролируемого исследования в 38 клиниках США,

Канады и Европы у 303 мужчин [18]. Все пациенты,

перенесшие РПЭ с двусторонним сохранением

сосудисто-нервных пучков за 12–48 мес до начала

исследования, принимали тадалафил в дозе 20 мг/сут

по требованию (n = 201, средний возраст 59,8 года)

или плацебо (n = 102, средний возраст 59,6 года) в те-

чение 12 нед. Среднее значение домена эректильной

функции по шкале IIEF (International Index

of Erectile Function) после лечения оказалось досто-

верно выше при приеме тадалафила по сравнению

с плацебо (17,7 и 13,3 балла соответственно,

р < 0,001). Частота положительного ответа на вопро-

сы Sexual Encounter Profile 2 (успешная пенетрация)

и 3 (успешный половой акт) в группах тадалафила

и плацебо составила 53,9 и 32,4 %, а также 40,5

и 19,4 % соответственно (в обоих случаях р < 0,001).

«Нормальная» эректильная функция (IIEF-EF 26)

зарегистрирована у 24 % пациентов при лечении та-

далафилом и у 4 % — при приеме плацебо (р < 0,001).

Уровень удовлетворенности пациентов лечением

по шкале EDITS (Erectile Dysfunction Inventory

of Treatment Satisfaction) также был выше в группе

тадалафила — 58 % по сравнению с 34 % в группе

плацебо. Таким образом, авторы сделали вывод

Результаты применения тадалафила при экспериментальном повреждении кавернозных нервов у животных

АвторыДоза

тадалафилаФункциональный результат Структурно-морфологические изменения

Vignozzi

и соавт. [14]

2 мг/кг/сут,

3 месНе оценивался

Нормализация экспрессии эндотелина В, соотношения гладких мышц

и коллагена, отсутствие маркеров гипоксии гладких мышц и др.

Lysiak

и соавт. [15]

1,3 г/сут,

20 дней Не оценивался

Уменьшение числа клеток апоптоза, увеличение уровня киназ Akt и экс-

трацеллюлярной сигнальной киназы 1/2

Kovanecz

и соавт. [16]

5 мг/кг/сут,

45 дней

Нормализация показателей

динамической инфузионной

кавернозометрии

Нормализация соотношения гладких мышц и коллагена, репликации

гладкомышечных клеток, снижение индекса апоптоза

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

146

Обзор

о высокой эффективности и хорошей переносимо-

сти лечения тадалафилом в дозе 20 мг по требова-

нию у больных с ЭД после нервосберегающей РПЭ.

Необходимо отметить, что в данном протоколе

не оценивалась эффективность тадалафила в дози-

ровке 10 мг, успешно применяемого для терапии ЭД,

а также не изучалось действие препарата при сохране-

нии сосудисто-нервных пучков с одной стороны или

в ситуации, когда нервы не сохранялись. Кроме того,

в исследование включались некоторые пациенты,

ранее принимавшие силденафил, но результат лече-

ния тадалафилом в зависимости от предшествующей

эффективности или неэффективности силденафила

в данном аспекте не рассматривался [19, 20].

Е.И. Велиев и О.Б. Лоран назначали пациентам

тадалафил 20 мг через 3 мес после унилатеральной

(n = 12) или билатеральной нервосохраняющей РПЭ

(n = 18) [21]. Спустя 1 год после операции «частичная

эрекция, отличная от дооперационной» (оценивав-

шаяся по шкале IIEF), имела место в 42 и 61 % слу-

чаев соответственно. При оценке результатов данной

публикации следует принимать во внимание отсут-

ствие контрольной группы, небольшое число паци-

ентов, а также начало приема тадалафила через 3 мес

после РПЭ.

В исследовании Aydogdu и соавт. отмечено, что

у больных после двусторонней нервосберегающей

РПЭ при лечении тадалафилом 20 мг/сут 3 раза в не-

делю (n = 32) через 1 год наблюдения не отмечалось

статистически достоверного уменьшения длины по-

лового члена (в состоянии покоя и эрекции) по срав-

нению с контрольной группой (n = 33) [22].

Комплексное лечение, направленное на восста-

новление эректильной функции после РПЭ и вклю-

чающее регулярный прием различных иФДЭ-5, на-

зывают пенильной реабилитацией. До настоящего

времени среди специалистов не существует единого

мнения об эффективности таких программ [23]. Так,

по данным одного из протоколов, включавшего наи-

большее число пациентов (n = 628), не было отмечено

преимуществ варденафила при приеме по требова-

нию или ежедневно (на ночь) по сравнению с плаце-

бо через 8 нед после окончания лечения [24], в то вре-

мя как ряд других исследований свидетельствовал

о положительной роли регулярного приема иФДЭ-5

у больных, перенесших РПЭ [25, 26].

Lee и соавт. в рамках программы пенильной реа-

билитации пациентам после робот-ассистированной

РПЭ назначали тадалафил в дозе 20 мг 3 раза в неделю

(n = 42) или силденафил 100 мг 3 раза в неделю (n = 35)

[27]. При медиане наблюдения 8 мес было отмечено,

что 32 % мужчин прекратили прием иФДЭ-5 в срок

< 2 мес после РПЭ, 72 % — в течение 6 мес. Факто-

рами хорошего прогноза восстановления эрекции яв-

лялись ненарушенная дооперационная эректильная

функция и длительный прием иФДЭ-5. Основной

причиной низкой комплаентности пациентов авторы

посчитали высокую стоимость лечения.

В целом, помимо стоимости терапии, фактора-

ми риска неэффективности лечения ЭД после РПЭ

являются недостаточная информированность паци-

ентов о правильном приеме иФДЭ-5 и нередкое от-

сутствие адекватного контроля со стороны врачей.

Так, Salonia и соавт. при назначении 100 мужчинам

после РПЭ с двусторонним сохранением сосудисто-

нервных пучков тадалафила 10 мг, варденафила 10 мг

или силденафила 50 мг отметили, что 49 % пациен-

тов приняли решение не принимать иФДЭ-5, 36 %

выбрали вариант приема препарата по требованию

и 15 % — для ежедневного приема [28]. Через 18 мес

наблюдения 72,6 % мужчин, начавших лечение после

операции, прекратили его.

Относительно роли тадалафила в программе пениль-

ной реабилитации (но без удаления ПЖ) представляет

интерес публикация Aversa и соавт. [29]. В рамках от-

крытого перекрестного исследования 20 пациентов с ЭД

были рандомизированы на группы приема тадалафила

20 мг через день (1-я группа) или по требованию, но не

более 8 таблеток в месяц (2-я группа). Через 4 нед на-

блюдения в 1-й группе выявлено достоверное (+8,3 %)

увеличение степени расширения кавернозных артерий

и усиление средней скорости систолического пенильно-

го кровотока в отсутствие эрекции. При регулярном

приеме тадалафила зарегистрировано также снижение

ассоциированных с вазоконстрикцией числа молекул

сосудисто-клеточной адгезии, С-реактивного белка и

эндотелина-1. У пациентов 2-й группы указанных эф-

фектов не отмечалось, что позволило авторам сделать

вывод о теоретически более выраженном благоприятном

влиянии регулярного приема тадалафила на ткани по-

лового члена (условная модель клинической ситуации

после радикальной операции на органах малого таза).

Несмотря на то что клиническая эффективность

приема иФДЭ-5 в программах пенильной реабили-

тации остается спорной, фундаментальные исследо-

вания демонстрируют хорошие результаты лечения

животных в эксперименте [30, 31].

В работе Vignozzi и соавт. изучалось действие тада-

лафила у крыс в дозе 2 мг/кг/сут в течение 3 мес после

пересечения кавернозных нервов (модель радикаль-

ной операции на органах малого таза) [14]. У живот-

ных, получавших лечение, при электростимуляции

кавернозных нервов с одновременной регистрацией

интракавернозного давления гемодинамические по-

казатели превосходили таковые у крыс из группы

сравнения (где лечение тадалафилом не проводилось).

Было показано также, что при лечении тадалафилом

улучшилось соотношение гладких мышц и коллагена

в пещеристых телах и вследствие лучшего кровоснаб-

жения усилилась оксигенация тканей. Авторы сделали

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

147

Обзор

заключение о том, что положительный эффект лече-

ния при постоянном приеме тадалафила обусловлен

восстановлением и поддержанием регулярной кавер-

нозной оксигенации.

По данным тех же исследователей, после двусто-

ронней кавернозной нейротомии тестостеронозаме-

стительная терапия в сочетании с приемом тадалафи-

ла также оказывает благоприятное действие на целый

ряд морфологических, биохимических и физиологи-

ческих параметров [32].

В ходе исследования Kovanecz и соавт. экспери-

ментальные животные получали тадалафил в дозе

5 мг/кг/сут ретролингвально [16]. При терапии тада-

лафилом через 45 дней отмечались более выражен-

ный ответ на прием папаверина, а также нормаль-

ные веноокклюзивные показатели при пенильной

кавернозометрии по сравнению с плацебо. Кроме

того, у пролеченных крыс в пещеристых телах оказа-

лось выше соотношение гладкая мускулатура/колла-

ген и ниже индекс апоптоза, что, по мнению авторов,

свидетельствовало о лучшем функциональном состо-

янии кавернозной ткани.

Восстановление эректильной функции после

нерво сберегающей РПЭ является длительным и мо-

жет продолжаться до 24 мес [33]. В связи с этим для

пенильной реабилитации теоретически предпочти-

тельнее выбирать препарат более длительного дей-

ствия, как, например, у тадалафила. Если иФДЭ-5

при регулярном приеме действительно оказывают

положительное влияние на кавернозную ткань поло-

вого члена, то продолжительность действия препара-

та имеет важнейшее значение [34].

В урологической клинике МГМСУ разработан

принципиально новый метод лечения и профилак-

тики ЭД – модулируемая эректильная оксигенация

кавернозной ткани полового члена (МЭОКТ; патент

Российской Федерации на изобретение № 2228754)

[35]. Указанный подход используется в том числе при

пенильной реабилитации у больных после РПЭ. Как

показывает наш опыт, МЭОКТ значительно улучша-

ет качество эрекций, активизирует кавернозную ге-

модинамику и обеспечивает профилактику развития

пенильного фиброза, не вызывая побочных эффектов.

Изучение эффективности тадалафила 5 мг 1 раз в сут-

ки при проведении МЭОКТ у пациентов, перенесших

РПЭ, в клинике урологии МГМСУ продолжается в на-

стоящее время.

ЗаключениеВ настоящее время не существует консенсуса

об оптимальном способе реабилитации сексуальной

функции после РПЭ: не вызывает сомнения лишь тот

факт, что любая программа реабилитации более эф-

фективна, чем простое наблюдение [3].

Результаты фундаментальных и клинических ис-

следований свидетельствуют о том, что прием иФДЭ-5

улучшает эректильную функцию пациентов, перенес-

ших РПЭ. Данных опубликованных рандомизирован-

ных плацебоконтролируемых исследований с участием

значительного числа больных после радикальной опе-

рации (с использованием робототехники), получавших

долгосрочную терапию иФДЭ-5, немного.

С учетом необходимости длительного лечения,

сопровождающегося минимумом побочных эффек-

тов и начатого в максимально ранние сроки после

РПЭ (сразу после удаления уретрального катетера или

в течение первого месяца после операции) тадалафил

в дозе 5 мг/сут для ежедневного приема представля-

ется в настоящее время оптимальным препаратом

для регулярного применения у мужчин, заинтересо-

ванных в реабилитации эректильной функции. Дру-

гим вероятным положительным эффектом тадала-

фила у некоторых оперированных пациентов может

быть уменьшение выраженности симптомов нижних

мочевых путей (СНМП), отмечающихся в 15–25 %

случаев после РПЭ. Патофизиологический меха-

низм влияния иФДЭ-5 (и в частности, тадалафила)

на СНМП остается до конца неясным и является

в настоящее время предметом пристального изучения

многих исследователей [36].

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Walsh P.C., Donker P.J. Impotence

following radical prostatectomy: insight

into etiology and prevention. J Urol

1982;128:492–7.

2. Montorsi F., Briganti A., Salonia A. et al.

Current and future strategies for preventing

and managing erectile dysfunction

following radical prostatectomy. Eur Urol

2004;45:123–33.

3. Mulhall J., Glina S. Radical pelvic

surgery-associated sexual dysfunction.

In: Porst H., Buvat J., editors. Standard

practice in sexual medicine. Boston:

Blackwell, 2006; p.210–24.

4. Hatzimouratidis K., Burnett A.L.,

Hatzichristou D. et al. Phosphodiesterase

type 5 inhibitors in postprostatectomy

erectile dysfunction: a critical analysis

of the basic science rationale and clinical

application. Eur Urol 2009;55:334–47.

5. Leungwattanakij S., Bivalacqua T.J.,

Usta M.F. et al. Cavernous neurotomy

causes hypoxia and fibrosis in rat corpus

cavernosum. J Androl 2003;24:239–45.

6. User H.M., Hairston J.H., Zelner D.J.

et al. Penile weight and cell subtype specific

changes in a post-radical prostatectomy

model of erectile dysfunction. J Urol

2003;169:1175–9.

7. Mullerad M., Donohue J.F., Li P.S. et al.

Functional sequelae of cavernous nerve

injury in the rat: is there model dependency?

J Sex Med 2006;3:77–83.

8. Shindel A.W. 2009 Update on

phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy

part 1: recent studies on routine dosing for

penile rehabilitation, lower urinary tract

symptoms, and other indications. J Sex Med

2009;6:1794–808.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

148

Обзор

9. Carson C.C. PDE5 inhibitors: are there

differences? Can J Urol 2006;13(Suppl 1):

34–9.

10. Coward R.M., Carson C.C. Tadalafil in

the treatment of erectile dysfunction. Ther

Clin Risk Manag 2008;4:1315–30.

11. Forgue S.T., Patterson B.E.,

Bedding A.W. et al. Tadalafil

pharmacokinetics in healthy subjects. Br J

Clin Pharmacol 2006;61:280–8.

12. Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis)

for men with erectile dysfunction. Int J Clin

Pract 2002;56:300–4.

13. Porst H., Padma-Nathan H., Giuliano F.

et al. Efficacy of tadalafil for the treatment

of erectile dysfunction at 24 and 36 hours

after dosing: a randomized controlled trial.

Urology 2003;62:121–5.

14. Vignozzi L., Filippi S., Morelli A. et al.

Effect of chronic tadalafil administration

on penile hypoxia induced by cavernous

neurotomy in the rat. J Sex Med

2006;3:419–31.

15. Lysiak J.J., Yang S.K., Klausner A.P. et al.

Tadalafil increases Akt and extracellular signal-

regulated kinase ½ activation and prevents

apoptotic cell death in the penis following

denervation. J Urol 2008;179:779–85.

16. Kovanecz I., Rambhatla A., Ferrini M.G.

et al. Chronic daily tadalafil prevents

the corporal fibrosis and veno-occlusive

dysfunction that occurs after cavernosal

nerve resection. BJU Int 2008;101:203–10.

17. Wang R. Penile rehabilitation after radical

prostatectomy: where do we stand and where

are we going? J Sex Med 2007;4:1085–97.

18. Montorsi F., Nathan H.P., McCullogh A.

et al. Tadalafil in the treatment of erectile

dysfunction following bilateral nerve

sparing radical retropubic prostatectomy:

a randomized, double-blind placebo

controlled trial. J Urol 2004;172:1036–41.

19. Miles C.L., Candy B., Jones L.

et al. Interventions for sexual dysfunction

following treatments for cancer. Cochrane

Database Syst Rev 2007:CD005540.

20. Brock G.B., McMahon C.G., Chen K.K.

et al. Efficacy and safety of tadalafil for

the treatment of erectile dysfunction:

results of integrated analyses. J Urol

2002;168:1332–6.

21. Велиев Е.И., Лоран О.Б. Лечение

эректильной дисфункции после не-

рвосохраняющей радикальной поза-

дилонной простатэктомии. Урология

2006;1:28–33.

22. Aydogdu O., Gokce M.I., Burgu B. et al.

Tadalafil rehabilitation therapy preserves

penile size after bilateral nerve sparing radical

retropubic prostatectomy. Int Braz J Urol

2011;37:336–46.

23. Garcia F.J., Brock G. Current state of penile

rehabilitation after radical prostatectomy. Curr

Opin Urol 2010;20:234–40.

24. Montorsi F., Brock G., Lee J. et al. Effect

of nightly versus on-demand vardenafil

on recovery of erectile function in men

following bilateral nerve-sparing radical

prostatectomy. Eur Urol 2008;54:924–31.

25. Bannowsky A., Schulze H., Van der

Horst C. et al. Recovery of erectile function

after nerve-sparing radical prostatectomy:

improvement with nightly low-dose

sildenafil. BJU Int 2008;101:1279–83.

26. Padma-Nathan H., McCullogh A.R.,

Levine L.A. et al. Randomized,

double-blind, placebo-controlled study

of postoperative nightly sildenafil citrate for

the prevention of erectile dysfunction after

bilateral nerve-sparing radical prostatectomy.

Int J Impot Res 2008;20:479–86.

27. Lee D.J., Cheetham P., Badani K.K.

Penile rehabilitation protocol after robot –

assisted radical prostatectomy: assessment

of compliance with phosphodiesterase type 5

inhibitor therapy and effect on early potency.

BJU Int 2009;105:382–8.

28. Salonia A., Gallina A., Zanni G. et al.

Acceptance of and discontinuation rate

from erectile dysfunction oral treatment

in patients following bilateral nerve-

sparing radical prostatectomy. Eur Urol

2008;53:564–70.

29. Aversa A., Greco E., Bruzziches R.

et al. Relationship between chronic tadalafil

administration and improvement of

endothelial function in men with erectile

dysfunction: a pilot study. Int J Impot Res

2007;19:200–7.

30. Albersen M., Joniau S., Claes H. et al.

Preclinical evidence for the benefits of penile

rehabilitation therapy following nerve-

sparing radical prostatectomy. Adv Urol

2008; article ID 594868.

31. Mulhall J.P. Penile rehabilitation

following radical prostatectomy. Curr Opin

Urol 2008;18:613–20.

32. Vignozzi L., Filippi S., Morelli A. et al.

Cavernous neurotomy in the rat is associated

with the onset of an overt condition of

hypogonadism. J Sex Med 2009;6:1270–83.

33. Meuleman E.J., Mulders P.F. Erectile

function after radical prostatectomy:

a review. Eur Urol 2003;43:95.

34. Washington S.L., Shindel A.W.

A once-daily dose of tadalafil for erectile

dysfunction: compliance and efficacy.

Drug design, development and therapy

2010;4:159–71.

35. Сегал А.С., Пушкарь Д.Ю. Новый

патогенетический подход, а также способ

лечения и профилактики эректильной

дисфункции – модулируемая эректиль-

ная оксигенация кавернозной ткани

полового члена. Урология 2004;5:48–51.

36. Andersson K.-E., De Groat W.C.,

McVary K.T. et al. Tadalafil for the

treatment of lower urinary tract symptoms

secondary to benign prostatic hyperplasia:

pathophysiology and mechanism(s)

of action. Neurourology and Urodynamics

2011;30:292–301.

Тадалафил (Сиалис ) и другие ингибиторы ФДЭ-5 зарегистрированы в России для лечения нарушений эрекции

и должны применяться согласно инструкции по медицинскому применению препарата.

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в

При оформлении статей, направляемых в журнал «Онко -логия», следует руководствоваться следующими правилами:

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземпля-рах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах).

Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, ини-циалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учрежде-ний), в котором (которых) выполнена работа, город.

Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов.

Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фа-милия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, уче-ная степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; опи-сание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 стра-ниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы.

Структура оригинальной статьи: введение, материалы и мето-ды, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы).

К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отра-жающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициа-лами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал:• Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграм-мы — четкими.• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в фор-мате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночны-ми подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На ри-сунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрова-ны в подрисуночной подписи.• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокра-щения расшифровываются в примечании к таблице.

Уважаемые коллеги! • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы при-водятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть пол-

ностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необ-щепринятых сокращений не допускается.

Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом:• Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допу-скаются.• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авто-ров (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).• При ссылке на статьи из журналов указывают также название ста-тьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элек-тронный адрес цитируемого источника.• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не до-пускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискате-лями ученой степени кандидата наук по результатам собственных иссле-дований, принимаются к печати бесплатно.

Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются.

Все поступающие статьи рецензируются.Присланные материалы обратно не возвращаются.Редакция оставляет за собой право на редактирование ста-

тей, представленных к публикации.

Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: redactor@abvpress.ru с обязатель-ным указанием названия журнала.

150

Уважаемые читатели!

Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2011 г.Зарегистрироваться для участия в мероприятиях РООУ и ознакомиться с более подробной информацией вы можете на сайтах www.roou.ru, www.netoncology.ru. Вы также можете заполнить регистрационную анкету, размещенную в журнале, и отправить ее по факсу +7 (495) 645-21-98, e-mail: roou@roou.ru или по адресу: 115478 г. Москва, Кашир-ское шоссе, 23/2, каб. 1503. В анкете необходимо отметить, на какие именно мероприятия вы регистрируетесь.После отправки своих регистрационных данных убедитесь, что они внесены в списки, по телефону +7 (495) 645-21-98.

Правила регистрации на мероприятия РООУ на сайте www.roou.ruПосле авторизации на сайте (после входа в личный кабинет) нужно зайти в раздел «Мероприятия», выбрать конферен-цию, в которой вы желаете участвовать, и нажать кнопку «Подать заявку». Проверьте, пожалуйста, появилась ли ваша фамилия в списке зарегистрированных на данное мероприятие (ссылка на экране ниже). Регистрация бесплатная при условии подачи заявки не позднее чем за 1 месяц до начала мероприятия. Просим вас заблаговременно сообщать о своем участии в конференциях. Помощь сотрудника РООУ вы можете получить по телефону +7 (495) 645-21-98.

По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь по телефонам: +7(495) 988-89-92, 8-962-954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru

М е р о п р и я т и я Р О О У

VI Конгресс РООУОрганизатор: Российское общество онкоурологовТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, гостиничный комплекс «Космос»В работе конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады.

У б е д и т е л ь н а я п р о с ь б а з а р е г и с т р и р о в а т ь с я с в о е в р е м е н н оПредварительная бесплатная регистрация участников проводится до 5 сентября 2011 г. включительно. После 5 сентября 2011 г. регистрационный взнос для членов РООУ — 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, — 3000 руб.

Временной регламент конгресса: н а у ч н ы е м е р о п р и я т и я 5 октября 15.00 – 18.00 6 октября 09.00 – 18.30 7 октября 09.00 – 14.00

р е г и с т р а ц и я у ч а с т н и к о в в Г К « К о с м о с » 5 октября 10.00 – 18.30 6 октября 08.00 – 14.00 7 октября 08.30 – 11.00

05–07октября 2011 г.

Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе

Организатор: Российское общество онкоурологовПри поддержке:   Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова  Российского научного центра радиологии и хирургических технологий  Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. ФедороваТехнический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо»Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»Место проведения: г. Санкт-Петербург

01, 02декабря 2011 г.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 3 ’ 2 0 1 1

151

XVIII заседание Московского регионального отделения РООУМесто проведения: г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, конференц-зал НИИ клинической онкологии, 3-й этаж.Тема: Рак почкиВход свободный

Декабрь 2011 г.

1-я Международная конференция онкоурологов стран СНГМесто проведения: Украина, г. Киев

Меропприятия РООУ в 2012 г.

20, 21апреля 2012 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округеМесто проведения: г. Барнаул

01июня 2012 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округеМесто проведения: г. Самара

14сентября

2012 г.

VII Конгресс Российского общества онкоурологовМесто проведения: г. Москва

03–05октября 2012 г.

У б е д и т е л ь н а я п р о с ь б а з а р е г и с т р и р о в а т ь с я с в о е в р е м е н н о !Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 1 ноября 2011 г. включительно. После 1 ноября 2011 г. регистрационный взнос для членов РООУ — 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, — 1000 руб.Основные научно-практические проблемы конференции:Р а к м о ч е в о г о п у з ы р я1. Новые тенденции и противоречия в лечении рака мочевого пузыря:

анализ рекомендаций Европейской ассоциации урологии 2010—2011 года.2. Лечение рака мочевого пузыря G3pT1.3. Неоадъювантная и адъювантная терапия у пациентов с раком мочевого пузыря.4. Прогностические маркеры рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы.5. Новые тенденции в хирургическом лечении рака мочевого пузыря.Р а к я и ч к а1. Рак яичка: актуальные вопросы диагностики, анализ современных рекомендаций.2. Хирургическое лечение пациентов с раком яичка: что изменилось за последнее время?3. Химиотерапия рака яичка.4. Анализ клинических случаев: сложные ситуации в диагностике и лечении.Р а к п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е з ы1. Стадирование рака предстательной железы и выбор тактики лечения: анализ современных рекомендаций.2. Хирургическое лечение пациентов с позитивным статусом лимфоузлов: за и против.3. Хирургия по поводу локализованного рака предстательной железы высокого риска: как правильно выбрать пациентов?4. Как добиться наилучших онкологических и функциональных результатов после радикальной простатэктомии?5. Фокальные методы лечения рака предстательной железы: современное состояние проблемы.6. Диагностика и лечение рака предстательной железы: сложные ситуации и ошибки. Разбор клинических случаев.Р а к п о ч к и1. Стандарты в терапии рака почки2. Лекарственная терапия рака почки: что нового?3. Факторы прогноза у больных раком почки

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т Аучастника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2011 г.

Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503 или ее отсканированный вариант на e-mail: roou@roou.ruЗарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru

Мероприятия (нужное отметить):

Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе (1, 2 декабря 2011 г., г. Санкт-Петербург)

1-я Международная конференция онкоурологов стран СНГ (20, 21 апреля 2012 г., Украина, г. Киев)

Конференция Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округе (1 июня 2012 г., г. Барнаул)

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе (14 сентября 2012 г.,

г. Самара)

VII Конгресс Российского общества онкоурологов (3–5 октября 2012 г., г. Москва)

Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Информация о работе:

Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . .

Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . .

Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

RU.DOC.11.08.01.

Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция).Адрес: 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22Тел.: (495) 721–14–00, факс: (495) 721–14–11.www.sanofi-aventis.ru

2011

ISSN 1726-9776

3

VI КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВоткрывается 5 октября 2011 г.Москва, гостиничный комплекс «Космос»

Молекулярные маркеры рака мочевого пузыря: от частного к целому

Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки

Технологии автоматизированной оценки качества жизни больных в клинической практике онкоурологического отделения

Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы