opciones terapeúticas en el tratamiento de los adenomas hipofisarios invasivos
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En esta sesión se revisa el manejo clínico de losa denomas hipofisarios invasivosTRANSCRIPT
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Adenomas hipofisarios ¿invasivos? ¿atípicos?
¿agresivos?
Elena Dios Fuentes Antonio J Martínez Ortega
Unidad de Gestión Endocrinología y Nutrición Marzo 2013
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Introducción
• 15% de neoplasias intracraneales
• Histopatológicamente benignos aunque:
• Invasión local macroscópica: 30-45% de los casos
• Senos cavernosos y estructuras óseas clivales
• Los macroadenomas invasivos: forma intermedia entre adenomas bien delimitados y carcinomas de hipófisis.
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Definición
• Adenomas agresivos: adenomas invasivos que persiste crecimiento tumoral a pesar de múltiples terapias (cirugía, fármacos o radioterapia)
• Mayor morbi-mortalidad asociada al tumor y al tratamiento
• Carcinomas hipofisarios (0.2% de tumores): cuando se demuestra metástasis sistémicas o en el SNC
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Carcinomas hipofisarios
– Metástasis craneoespinales o sistémicas
– Raros 0,1-0,2% (≈165 casos) • PRL, ACTH
– Supervivencia media < 4 años • <20% a 8 años.
• <35% al año de MTX
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• Varones/mujeres 57/43%
• Edad media 40±17 años.
• Síntoma/signo:
– Disminución de visión 22%
– Cefalea 13%
– Cushing-like 17%
– Alt. Menstruales 8%
– Cansancio 4%
– Diabetes insípida 2%
– Alteraciones mentales 1%
– Nauseas y vómitos 1%
Características clínicas de los pacientes con carcinomas hipofisarios
FUNCIONANTES ( 60-70%) PRL 36% ACTH 35% GH 5% GnRH 4% TSH 2%
Dudziak K, et al, 2011
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¿cómo sabemos que nos enfrentamos ante un adenoma
hipofisario agresivo?
• WHO 2004 nueva clasificación de tumores hipofisarios: Adenoma atípico
– Immunoreactividad p53
– Índice de proliferación ki-67> 3%
– Incremento de actividad mitótica.
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Si presenta un Ki67 1.5%, ¿nos quedamos tranquilos?
¿Tendría el mismo
pronóstico si el paciente tiene 22 años?
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Factores pronósticos en tumores hipofisarios
• Imagen RMN
• Tipo histológico e Inmunohistoquímica
• Expresión de receptores
• Marcadores de proliferación
• Edad/sexo
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Estudio radiológico preoperatorio
• Tamaño
• Grado de invasión
– Seno esfenoidal, clivus
– Senos cavernosos según clasificación de Knosp
• Otros:
– mayor intensidad en T2 en adenomas somatotropos, mejor respuesta a análogos de somatostatina
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Clasificación de Knosp
• Grado 0, 1 y 2
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Clasificación de Knosp
• Grado 3:
• Grado 4
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Factores pronósticos en tumores hipofisarios
• Imagen RMN
• Tipo histológico e Inmunohistoquímica
• Expresión de receptores
• Marcadores de proliferación
• Edad/sexo
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Tipo histológico e inmunohistoquímica
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Factores pronósticos en tumores hipofisarios
• Imagen RMN
• Tipo histológico e Inmunohistoquímica
• Expresión de receptores
• Marcadores de proliferación
• Edad/sexo
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Expresión de receptores
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Respuesta a análogos de somatostatina en acromegalia
• Mayor expresión de sst2 y menor de sst5
• Mayor ratio sst2/sst5
• Receptores truncados:
– Menor reducción niveles de GH por octeotride
– Mayor invasión de senos
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Noviembre 2009: glucemia 420mg/dl, Hba1c 13%, IGF-1590ng/ml, GH > 40ng/ml
Agosto 2012 tras 2 IQ, octeotride, pegvisomant: Hba1c 10%, GH 17,2, IGF-1 >1600
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Factores pronósticos en tumores hipofisarios
• Imagen RMN
• Tipo histológico e Inmunohistoquímica
• Expresión de receptores
• Marcadores de proliferación:
– Ki-67
– Mutación del gen AIP
• Edad/sexo
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Actividad proliferativa mediante inmunotinción con Ki-67, puede ser un marcador independiente de progresión y recurrencia de los adenomas hipofisarios
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Mutación del Gen AIP
• FIPA (familial isloted pituitary adenomas)
– Edad media al diagnóstico 20-24 años
– El 80% somatotropinomas, co-secrección con PRL en el 50%.
– Más del 50% son invasivos en niñez/adolescencia
– Peor control terapeútico a largo plazo
• Adenomas espóradicos
– 20% inicio en la infancia, el 11% en <30 años
– adenomas más agresivos y con peor respuesta al tratamiento
Daly AF et al. Clinical characteristics and therapeutic responses in patients with germ-line AIP mutations and pituitaryadenomas: in international collaborative study. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(11):E373-83.
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Factores pronósticos en tumores hipofisarios
• Imagen RMN
• Tipo histológico e Inmunohistoquímica
• Expresión de receptores
• Marcadores de proliferación
• Edad/sexo
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Invasión:
grado 3-4 de Knosp
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Casos: persistencia de enfermedad (imagen o secreción hormonal) y recurrencia/progresión
Controles: remisión completa en los 8 años de seguimiento
(52,4%, 125 recidiva/progresión 58,1%)
47,3%
15,1%
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• Relación entre tipo de tumor e invasión: >PRL y ACTH
• Recurrencia/progresión relacionada con: – Edad de cirugía
– Tipo de tumor
– Grado de tumor
– No relación con sexo y tamaño del adenoma (tamaño asociado a remisión completa)
• Los adenomas invasivos y marcadores de proliferación + (grado 2b): > probabilidad de recidiva/progresión o no curación con respecto a grado 1a
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¿cómo tratamos estos tumores?
• Cirugía tranesfenoidal, trancraneal, endoscópica ampliada
• Agonistas dopaminérgicos
• Análogos de somatostatina: octeotride, lanreotide, pasireoitide
• Radioterapia
• Quimioterapia
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Temozolamida
• Agente alquilante citotóxico
• Lipofílico
• Interfiere en la reparación del DNA y depende de la inmunoexpresión de O6 metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT)
• 150-200mg/m2/d durante 5 días al mes
• 6-12 meses, hasta 24 meses ( 1 caso 5 años)
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![Page 36: Opciones Terapeúticas en el tratamiento de los adenomas hipofisarios invasivos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051518/568bf4a11a28ab89339ec5fd/html5/thumbnails/36.jpg)
• Responden 33 pacientes (total 49, 67%)
• RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)
– Respuesta parcial > 30% del diamtero del tumor
– Completa: desaparición del tumor
• Mejor respuesta ACTH y PRL ( 72-84%)
• Respuesta en los 3 primeros meses (relación con secrección hormonal)
• Máxima respuesta a los 10-12 ciclos de tratamiento
• Sólo el 16% de los tumores progresan durante el tratamiento
• No recidiva a los 3 años de tratamiento Hagen C, Schroeder HD,
Hansen S, et al., Temozolomide treatment of a pituitary carcinoma and two pituitary macroadenomas resistant to conventional therapy, Eur J Endocrinol, 2009;161:631–7.
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En general bien tolerado con buena/aceptable calidad de vida
Cansancio y/o fatiga: 5-20%
Nauseas-vómitos 15-34%
Grado ¾ < 6%
Aparecen a las 3-4 horas de la administración
Fácil control con antieméticos convencionales
No produce alopecia ni toxicidad a nivel del SNC
Cefaleas, Diarrea, boca seca: 10%
Rash cutáneo < 5%
Citopenia en las tres series (roja, blanca y plaquetaria) 5-17%
Linfopenia (mas frecuente) riesgo de neumonía por Pneumocystis carinii.
Tratamiento con TMX si RT/DXM o inmunodepresión.
PMN< 1500/ml y PQTAs< 100.000/ml, mas frecuencia entre 21 y 28 días.
Recuperación: suspender durante 2 semanas y bajar un escalón la dosis (50 mg/m2)
Sde Mielodisplásicos, 2º tumor?, hipoacusia.
Temozolomida (Seguridad)
Midleton MR, 2000, Su YW et al. 2005, Sabharwal A, 2009, Kesari S, 2009, Kim SJ, 2009, George B, 2009, Neyns B, 2010
![Page 40: Opciones Terapeúticas en el tratamiento de los adenomas hipofisarios invasivos](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051518/568bf4a11a28ab89339ec5fd/html5/thumbnails/40.jpg)
Indicaciones de tratamiento con Temozolamida
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Nuevas terapias en estudio con TMZ
• Otro agente citotóxico: -carmustina/capecitabina
• Interferon
• Bevacizumab (Kulke M, et al. J Clin Oncol 2006)
• Everolimus
• Erlotinib
• Pasireotida (Bode H, et al. Exp Clin Endc Diab 2010)
• Inhibidores de MGMT: (06-menzilguanina) lomeguatrib
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Conclusiones
• No establecidos factores pronósticos en los adenomas hipofisarios: invasividad, proliferación, edad e inmunohistoquímica
• Los adenomas agresivos son invasivos y además resistentes a los tratamientos convencionales: elevada morbi-mortalidad
• La temozolamida puede ser una opción.
– PRL, ACTH y no funcionantes resistentes
– Carcinomas hipofisarios
– Series cortas y no datos a largo plazo.
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