OpiosDurante siglos han sido utilizados para controlar el dolorAltamente adictivosDerivados del opio:

Morfina Heroína

En búsqueda por sustitutos no adictivos de opio se descubrió la existencia de receptores de opios en el cerebro¿Como pueden existir receptores en el cerebro si los opios no son sustancias naturales del cuerpo?

Opios EndónenosEndorphins, Enkephalins, & DynorphinsSon 102 – 103 más potentes que los opiosConcentración “in-Vivo” es baja No son adictivosEnzimas metabolizan los opios endógenos inmediatamente estos se enlazan a los receptoresNunca permanecen en contacto prolongado suficiente para formar tolerancia o dependenciaPrecursores es un Pre-Compuesto

Pro-opiomelanocortin (POMC)ProenkephalinProdynorphin

La mayoría son activos solo si son inyectados en el torrente sanguíneo o CSFDescompuestos por HCl y enzimas proteolíticas

Opiate ReceptorsSe encuentran en la membrana presinápticaInhiben la transmisión de rutas excitatorias incluyendo:

ACHCatecolaminasSerotonina

Substance PTres clases principales de receptores:

Mu, Kappa, & DeltaEndorphins → Receptores MuEnkephalins → Receptores Mu & DeltaDynophins → Receptores kappa

MorfinaActiva las tres clases de receptores para ejercer sus efectos farmacológicosEfectos farmacológicos en el CNS

Analgesia Euforia Miosis Depresion RespiratoriaSuprime la tos (Dextromethorphan)Emesis (Nausea & Vómito)

Efectos farmacológicos en el PNSReduce el tono y motilidad del tracto GI

Loperamide (Immodium)Retención de orinaVasodilatación y liberación de Histamina

Similarities/ Differences within group Issues with Doses/ Use

Morphine Respiratory depression limitsdose, development oftolerance, common sideeffects include constipation, nausea and vomiting.

Demerol Duration of action shorter than morphineand is not antitussive. May be

administered to morphine allergic patients

Same as morphine

Methadone Synthetic opiod which has no euphorianteffect. Repeated administration cansubstantially increase half-life

Same as morphine, but lack ofeuphoriant effect and itsextended half-life makes ituseful in treating drug addiction

Codeine Not as effective as morphine. Used formild to moderate pain - Scheduleis determined by dose

Respiratory depression

PercodanPercocet

combinations of an low opioid dose and an objective analgesic achievesthe same degree of a higher dose ofopioid alone

EndorphinsPéptidos de cadena corta Reducen la sensación de dolor y afectan las emocionesEnvueltos en la sensación de placerSe han identificado cuatro grupos de endorphinsPrecursor:

Pro-opiomelanocortin (POMC)267 AA

Alpha-endorphin (16 AA)Beta-endorphin (31 AA)Gamma endorphin (17 AA)Sigma-endorphin (27 AA) Agonistas de receptores µ

Inhiben la liberación de NT a la sinapsisPrevienen la transmisión de impulsos entre neuronasLugar de trauma → CNSBloquean la conducción neuronal que conduce el estímulo de dolor desde las neuronas sensoriales hasta el cerebroEjemplo: Impiden la liberación de ACH y Substance P

Enkephalins

Son fragmentos del terminal carboxilo de endorphinsRetienen la habilidad de activar los receptoresMet - EnkephalineLeu – EnkephalineLas enkephalins se enlazan a receptores delta en interneuronas inhibitorias en la raíz dorsal causando la liberación de GABA y Substance P interumpiendo las señales de dolor en el cordón espinalDynorphins - paceren ser selectivos para el receptor kappa

AnalgesiaEstado en el cual la sensibilidad a estímulos de dolor es reducidaAnalgésicosDrogas que inducen analgesia“Pain Killers”OpiosCausan analgesia interfiriendo con las rutas de percepción de dolor en el sistema nerviosoAl igual que otros impulsos en el sistema nervioso las señales de dolor dependen de la transmisión de impulsos a través de sinapsis químicas (NT)

Opios EndógenosJuegan un papel importante en analgesiaEstimulación eléctrica de ciertas áreas del cerebro producen analgesia posiblemente porque causa la liberación de opios endógenosComo los opios endógenos producen sus efectos no esta claro pero la inhibición postsináptica mediante hyperpolarización no esta envueltoMecanismo de acción propuesto:

Inhibición presinápticaEnkephalin es libreada a la sinapsisEnlaza a receptores presinápticosInhibe la liberación de un NT excitatorio

Este efecto aparenta ser responsable por:“Runners High”La pérdida temporal de dolor cuando ocurren traumas severosEfectos analgésicos de la acupuntura y de ajustes quiroprácticos de la columna vertebral

Substance P

Es el NT mas importante envuelto en transmitir señales de dolor a través de las sinapsisLos opios y opios endógenos se enlazan a receptores de opio y terminan las señales de dolor inhibiendo la liberación de Substance P de las neuronas presinápticas

•Substance P travels across the synapse between neurons to transmit a pain signal.• Electrical impulses that travel down the neuron must signal for the release of Substance P.

•When the opiate receptors on the pre-synaptic neuron are activated, a conformational change prevents the release of Substance P.

•In this diagram, opiate receptors are activated by endorphins released from a neighboring neuron.

•The brain signals for the release of endorphins during unusually traumatic events. •Opiate receptors can alsobe activated by opioids.

Naloxone

Narcan®

Competitive AntagonistAntagonista de receptores MuUtilizado para tratar sobredosis de drogasReemplaza los opios enlazados a los receptores y contrarresta sus efectos↑ Dolor