OPŠTI ANESTETICI(NARKOTICI)

� Lekovi koji dolaskom u krv izazivaju reverzibilnu paralizuCNS usled koje dolazi do gubitka svesti, neosetljivosti i nepokretljivosti celog organizma.

� Najpre iščezavaju funkcije velikog mozga (svest, spontanipokreti), zatim funkcije kičmene moždine (refleksnipokreti), dok vitalni centri ostaju očuvani (disanje, rad srca).

� parasimpatolitici, analgetici, antiemetici, miorelaksansi...

Podela opštih anestetika:

� Inhalacioni (putem udisanja)

� Parapulmonalni (injekcioni)

Mehanizam delovanja: lipidna hipoteza

Molekule različite zapremine

GABA agonisti, NMDA antagonisti...

Ne postoji očigledna SAR

Anestetik Anestetik

Cutoff

Anestetik

Ograničenja lipidne hipoteze

-stereoizomeri

-povišena t = anestezija ?

-ne deluju svi liposolubilni lekovi

-cutoff

Liposolubilnost je neophodan ali ne i dovoljan uslov !

Dužina lanca izmedju OH

manja od cutoff.

Inhalacioni opšti anesteticiH2C

CH2

CH2

Ciklopropan

N2O CH3CH2OCH2CH3 CH2=CH-O-CH=CH2

Azotsuboksid Dietiletar (vel.ter.šir, sporo) Diviniletar

Etilen (CH2=CH2),g; Acetilen (CH≡CH),g ;

CH O CH CH2CH2 + H2O 2 CH3CHO

O

O

CH3CHOH

CH3CHOH

CH3CHO

CH3CHO+ H2O2 CH3CHO + CH3COOH + H2O

CH3CH2 O CH3CH2

+ 2O2

hνCH O CH CH2H2O2 CH22 +

diviniletar

zapaljiv

Halogenovani etri

Enfluran : CHF2-O-CF2CHClF, l 1973 g2-hlor-1-(difluorometoksi)-1,1,2-trifluoroetankonvulzije i depresija cirkulatornog sistema, maligna hipertermije

-Izofluran : CHF2-O-CHClCF3, 1981 gKašalj, laringospazam, sa iv lekovima, 0,2%

-Desfluran : CHF2-OCHFCF3, 1992 g2-(difluorometoksi)-1,1,1,2-tetrafluoroetan2xbrže, iv zbog oštrog mirisa, 0,02%

-Sevofluran:CF3-CH-(OCH2F)-CF3 1990 g1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(fluorometoksi) propannezapaljiv, neiritirajući, fluorirani etar, manje toksičan,3% met.do heksafluoroizopropanola

Metoksifluran: (Cl2HC-CF2-O-CH3) 2,2-dihlor-1,1-difluoro-1-metoksietanHemijski nestabilan, više od 50 % metaboliše, toksični metaboliti.

Metabolizam desflurana

Metabolizam sevoflurana

Biotransformacijafluorovanih anestetika

desfluran: F 3 C O

F

C H F 2

F 3 C-CFH-O-CF 2 OH

F 3 C O

F

C H F 2 O H

-HF

F F

O

.. +

F 3 C H

O (O)

CH 2 FOH ..

F 3 C F

O -F

H 2 O

CF 3 COOH

enfluran: F 2 H C O

C F 2 C H C l F

F 2 H C O

C F 2 C C l F O H

-HCl F 2 H C

O C F 2

O

F -F -

F 2 H C O

C F 2

O

C O O H

halotan: CF 3 CHBrCl

CF 3 CBrClOH CF 3 COCl CF 3 COOH

F 3 C C Cl

Cl . CF 3 CH 2 Cl CF 2 =CHCl H C C - O H

O

.

O

H O - C C - O H

O

.

O

+ H O C H 2 C - O H

O

.

+e - /-Br -

izofluran: F 3 C O

Cl

C H F 2

F 3 C-CHCl-O-CF 2 OH -HCl

F F

O

.. +

F 3 C H

O (O)

CH 2 FOH ..

F 3 C Cl

O

H 2 O

CF 3 COOH

F 3 C O

Cl

C H F 2 O H

+

-Cl -

metoksifluran: Cl 2 HC-CF 2 -O-CH 3

CHCl 2 CF 2 OCH 2 OH -HF

H 2 CO + CHCl 2 COF -F -

H 2 O CHCl 2 COOH

OHCCl 2 CF 2 OCH 3 -HCl

CH 3 OCF 2 COCCl -Cl -

H 2 O CH 3 OCF 2 COOH H O - C C - O H

O O -2F -

sevofluran: CF 3 CH(OCH 2 F)-CF 3 CF 3 CH(OCH 2 FOH)CF 3 CF 3 CH(OH)CF 3 + F - + CO 2

heksafluoroizopropanol

flurometoksidifluorosirćetna kis.

trifluorosirćetna kis.

trifluorosirćetna kis.

toksični metaboliti50%

Halogenovani ugljovodonici

F3C C Br

H

Cl

F3C C Br

O

Cl

H

F3C C Cl

O-HBr H2O F3C C OH

O

+ HCl

Hloroform (1831), toksičan (fozgen), stabilizator-etanol, rastvarač

Halotan (Fluotan) (CF3-CHClBr), 1956 g, 4x jači od etra

2-brom-2-hlor-1,1,1-trifluoroetan; tečnost

Nezapaljiv, neeksplozivan inhalacioni opšti anestetik koji sadrži brom.

Upotrebljava se za narkozu kod teških operacija (sam ili sa N2O).

Spontano podleže oksidativnoj degradaciji (timol stabilizator).

Než. efekti: depresija disanja, srčane aritmije, maligne hipertermije.

Biotransformacija

karbinoltrifluoroacetilhlorid

P450

oksidacija

Slobodni

radikali

(reaktivnikarbanjon)

Hlortrifluoroetan Hlordifluoroetilen

Bromohlordifluoroetilen

(izlučuje se u obliku konjugata)

HALOTAN Trifluorosirćetna kis. (20 %)

redukcija

Parapulmonalni (injekcioni) narkotici

1. Trisupstituisani barbiturati

Opšta formula i laktam-laktim tautomerija

N

N R1

OH

O

O

N

N

O-O

O

123

45

6

+R5 R5

RI5 RI

5R1

H

N

NR1

R5

R5'

O

O O

HN

NR1

R5

R5'

O

O O- H+

C

Br

CH2 CH2

C CHCH2CH3

CH3

Naziv R1 R5 R'5

Femiton(Mefobarbiton)

CH3 C2H5

Heksobarbiton CH3 CH3

Narkobarbiton(Eunarkon)

CH3 (CH3)2CH-

Metoheksiton CH3 CH2=CH-CH2-

Metabolizam: C5 oksidacija i N1 demetilacija

H3C C H2 CH2 C HCH3

H3C CH2 CH2 CHCH3

H3C CH2 CH2 CHCH3

N

NR'5

R5

O

O S- H+

H

N

NR'5

R5H

O

O S

H

1

234

56

Naziv R5 R'5

Tiopenton(Tiopental)

C2H5

Tialbiton3 2 1H2C=CH-CH2-

Tiogenal H5C2-S-CH2-

TiamilalCH2=CH-CH2-

2. Tiobarbiturati (uvek disupstituisani !)

Tiopenton-Na;

Natrijum-5-etil-5-(1-metilbutil)-4,6-(1H,3H,5H)-pirimidindion-2-tiolat

Metabolizam tiopentona

Tiopenton Pentobarbiton

ω−oksidacija

N

NH5C2

H3C HC H2C HC

O

O

O

H

HCH3OH

N

NH5C2

HOOC H2C H2C HC

O

O

O

H

HCH3

oksidacija

N

NH5C2

H3C H2C H2C HC

O

O

O

H

HCH3

desulfuraci ja

oksidacijaN

NH5C2

H3C H2C H2C HC

O

O

S

H

HCH3

Srednje dugo!

3. Različite strukture

Propofol Fospropofol

Propofol: 2,6-di(1-metiletil)fenol; 2,6-diizopropil fenol

-Uljane emulzije-Modulator GABAA receptora-Nije analgetik-Zavisnost

Propofol Propofol glukuronid

4-hidrroksi-propofol 4-hidrroksi-propofol-1-glukuronid

4-hidrroksi-propofol-4-hidrogensulfat

4-hidrroksi-propofol-4-glukuronid

N

N

N

F

Cl

H3C

12

3

45

67

8

Etomidat; etil estar 1-[(1R)-1-feniletil]- 1H-imidazol-5-karboksilne kis;Etomidat, etil 3-[(1R)-1-feniletil] imidazol-5-karboksilat

Midazolam; 8-hlor-6(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin

Midazolam(so HCl-parent)

Etomidat (1964) GABAA receptoreInhibira sintezu steroida (MK, GK)

*

Rastvor sa propilenglikolom

3-5 min

D; R (+)

Metabolizam etomidata

Hidroliza estra

Glavni put

Karboksilna kiselina

N-dealkilacija

Etil-imidazol-5-karboksilat

O

NH

CH3

Cl

*

Inhibira delovanje glutaminske kis. (NMDA antagonista), iv, im

Ne suprimira disanje, ↑krvi p, kontraktilnost...

Disocijativna anestezija !

Norketamin, akt

baza

Ketamin (1962.)

N-dealkilacija

(RS)-2-(2-hlorofenil)-2-(metilamino) cikloheksanon

CH3O

CH2O C

O

O C3H7C

O

N

H5C2

H5C2

CH2

Propanidid4-[(2-dietilamino)-2-oksoetoksi]3-metoksibenzensirćetne kis. propilestar

CH3O

CH2O CH=CH2C

O

N

H5C2

H5C2

CH21

24

1 2

Acetamidoeugenol

Bayer3-4 minanafilaksa

Stimuliše disanje i krvotok

N,N-dietil-2-[2-metoksi-4-(3-propenil)fenoksi]acetamid

CH3

CH3

OO

O

O

COO

H

H

H H

Na

Hidroksidion-Na: 21-(3-karboksi-1-oksopropoksi)-5β-pregnan-3,20-dion-natrijum

Hidroksidion-Na(sukcinat)

U grupi opštih anestetika nalaze se i neka jedinjenja sa steroidnomstrukturom za koje se smatra da deluju kao pozitivni alosternimodulatori GABAA receptora.

2-3 minuta

Alfaksalon: (3α,5α)-3-hidroksipregnan-11,20-dion. Derivat je 5α-pregnana

HO

CH3

CH3O

CH3O

H

H

H H

HO

CH3

OO

CH3

O

CH3O

H

H

H H

Alfaksalon Alfadolonacetat

Alfadolonacetat: (3α,5α)-21-(acetiloksi)-3-hidroksipregnan-11,20-dion

Alfadion: smeša alfaksalona i alfadolonacetata

acetil estar 21-hidroksialfaksalona

Tiopenton

N

NH5C2

H3C H2C H2C HC

O

O

S

H

HCH3

1. Na slici je prikazana struktura _____________________ barbiturata koji pokazuje __________ (dužina delovanja). Napisati natrijumovu so tipentona

kao i osnovne reakcije biotransformacije.

O

NH

CH 3

Cl

*

2. Napišite reakciju gradjenja aktivnog metabolita ketamina.

3. Halotan je halogenovani_____________, inhalacioni/parapulmonalni

anestetik. Napišite reakciju biotransformacije halotana.

4. Etar je inhalacioni anestetik. Hemijskim reakcijama pokažite nestabilnost etra na vazduhu.

CH3O

CH2O C

O

O C3H7C

O

N

H5C2

H5C2

CH2

CH3O

CH2O CH=CH2C

O

N

H5C2

H5C2

CH21

2

41 2

5. Uporedite stabilnost propanidida i acetamidoeugenola (na slici).

LOKALNI ANESTETICI

Lekovi koji izazivaju prolaznu neosetljivost na mestu primenezbog reverzibilne paralize perifernih senzibilnih nerava, pripotpuno očuvanoj svesti.

Nakon ulaska u krv dosta su toksični (CNS, srce), zbog čegatreba sprečiti njihovu resorpciju dodatkom vazokonstriktora.

Mehanizam delovanja: (Ca; holinergički receptori ?) sprečavaju prolazak natrijumovih jona kroz membranu neurona i time onemogućavaju nastanak akcionog potencijala.

Slabe baze, prolaze membranu nejonizovani, u jonizovanom obliku se vezuju za receptor (ion trapping).

Acidoza (inflamacija) smanjuje aktivnost.

Podela:� Prirodni proizvodi� Sintetski lekovi

Ekgonin:

(1R,2R,3S,5S)-3-hidroksi-8-metil-8-azabiciklolo[3.2.1]oktan-2-karboksilna kiselina

Kokain

NCH3

H

H

H

COOCH3

H

O C

O

NCH3

H

H

H OH

COOH

H

12

3

45

6

7+

+

HO CH3

HOOC

8

Ekgonin Benzoeva kiselina (-) kokain pKa 8,4

Kokain: [1R-(egzo,egzo)]-3-(benzoiloksi)-8-metil-8-azabiciklo-[3,2,1]oktan-2-karboksilne kiseline metil estar

Tropakokain: monoestar pseudotropanola i benzoeve kis. Esterifikacija sa bademovom kis.-midrijatik

Prirodni

Metaboliti nisu psihoaktivni !

Metabolizam kokaina N

CH3

H

H

H

COOCH3

H

O C

O

Benzoilekgonin

(vazokonstrikcija)

Ekgoninmetilestar(neakt)

Norkokain

N-hidroksinorkokain

hepatotoksičan

30-4

5 %

30-40%

Cyt P450

NCH3

H

H

H

COOCH3

H

O C

OKokain

koka, koks, koki, belo, kraljevska droga, lobe, sneško…

krek - slobodna baza kokaina1g, 30-60% kokain-hlorida + manitol, šećer, laktoza, kofein, amfetamin, heroin, PCP, prokain, lidokain, strihnin

Inhibira preuzimanje dopamina, delovanje 20-40 min.

Najsnažnija psihička zavisnost!

Kokain Benzoilekgonin

Kokain Kokainetilen

Kokainetilen, Speedball (kokain + heroin)

•Vodeće jedinjenje

N

CO2Me

O

OCocaine

Hidrofilna amino grupa(može biti protonovana)

Spacer-CnX-X: CO2, CONH, -NHCO-

Lipofilni deo(aril)

Kokain Prokain (1905) Lidokain/ksilokain(1946)

O

O

N NH2

NH

N O

Otvaranjem piperidinskog ciklusa (N više nije deo ciklusa), nastajuestri 4-aminobenzoeve kiseline (benzokain).Esterifikacijom 4-aminobenzoeve kiseline aminoalkoholima(povećanje baznosti) dobija se prokainski tip lokalnih anestetika.

Amid

Estar

Lipofilni deo Hidrofilni deo

Hemijska stabilnost,

dužina delovanja, relativna toksičnost

3-manja iritacija

2-duže

Struktura aminoestara i aminoamida

C

O

N:

R

HC

N

O

CO

OC

O

O:R

amid

estar

..

..

..

Estri-PABA

C O

O

R O

C O

O

O 2 N

Elektron donori povećavaju polarizaciju karbonilne grupe.

Elektron akceptori smanjuju polarizaciju karbonilne grupe.

Supstitucijom aromatičnog prstena lokalnih anestetika sa elektron

donorskim grupama (alkil, alkoksi, alkilamino) povećava se elektronska

gustina Ar prstena i aktivnost.

o, p položaj: I, M efekat

m položaj: I

Prikaz vezivanja estarskog tipa lokalnog anestetika za receptorsko mesto

C O CH2CH2

O

N C2H5

C2H5

H

7A0

δ+

δ−

δ+ δ−

+

lipofilnideo sredisnji

niz

hidrofilni deo

Prokain

R2 N : H Cl -

R 1

R3

+ N aHCO3 R2 N :

R1

R3

+ N aCl + CO2 + H2O

Lokalni anestetici se upotrebljavaju kao soli (hidrosolubilne); na fiziološkom pH, oslobaña se slobodna baza koja prolazi lipidnu barijerućelijske membrane neurona.

Aktivnost lokalnih anestetika:

1) Povećanjem rastvorljivost u lipidima povećava se prolaz kroz

ćelijsku membranu;

2) Zavisi i od stepena vezivanja za proteine plazme;

3) Od procenta jonizacije (lokalni anestetici su slabe baze; pKa

od 7,5 - 9,5);

4) Stepena vaskularizacije

Toksičnost: delovanje na natrijumove i kalijumove kanale ćelija

Srca.

Smatra se da se lokalni anestetici vezuju za proteine plazme i tkiva Van der

Waalsovim silama, dipol-dipol interakcijama i elektrostatičkim silama.

C O

O

C H 2 C H 2 N H C H 2 C H 3

C H 2 C H 3

R elektrostatičko privlačenje

permanentno dipol-dipol privlačenje

Van der Waals-ove sile

Van der Waals-ove sile

Van der Waals-ove sile

1. ESTRI 4-AMINOBENZOEVE KISELINE

Benzokain (Anestezin), etil-4-aminobenzoat, pKa 3,5slaba baza, teško se rastvara u vodi, rastvor soli-kiselo

Prokain-hidrohlorid (pKa = 8,8); 2-dietilaminoetil-p-aminobenzoat

HNR3 C

O

O R1

R2

O CH3

H2N

O

ON

H2N

OCH3

CH3

Benzokain Prokain

Sintetski

Bazni estri nastali promenama R1 u prokainu

Butakain: 3-(di-n-butilamino)-1-propil- p-aminobenzoatDimetokain: 3-(dietilamino)-2,2- dimetil1-propanol p-aminobezoat

O N CH3

O

CH3H2N Butakain

Dimetokain

O

O

CH3H3C

N

CH3

CH3

H2N

Bazni estri sa promenama na aromatičnom prstenu

NH2 COOCH2CH2N

R

Et

Et

R

Hlorprokain (pKa = 9,0) - Cl (HCl) EA (kraće)

Oksiprokain - OH (HCl)

Propoksikain (pKa = 9) - OC3H7 (HCl) ED

Butoksikain - OC4H9 (HCl)

Bazni estri nastali promenama R3 u prokainu

NH

H3C

ON

CH3

O CH3

• HClTetrakain

Bazni estri nastali promenama: R1, R2 i R3

Alkilovanje amino grupe sa C3H7 i C4H9.

Blokira oslobadjanje Ca, 10 x jači od prokaina ali i toksičniji.

2-(dimetilamino)etil 4-(butilamino) benzoat

ED

NH

O

ON

CH3

CH3

,,+H+

-H+ NH

O

ON

CH3

CH3H

+

NO

ON

CH3

CH3

+

H

protonovani oblik tetrakaina

Rezonantni oblici nejonizovanogtetrakaina

Postoji ravnoteža izmeñu nejonizovanog oblika molekula i cviter-jonske

strukture (pKa 7,5-9,5)

HN C

O

O CH2CHCH2 NCH3

CH3

H7C3

OH

H2N C

O

O CH2CH2 NC2H5

C2H5

Kornekain Naftokain

3-(dimetilamino)-2-hidroksi propilestar-4-(propilamino)benzoeve kiseline

2-(dietilamino) etilestar- 4-(amino)-naftoeve kiseline

Estri benzoeve i alkiloksibenzoeve kiseline

C

O

O CH2CH2CH2 N

H3C

C

O

O CH2CH2 NH9C4OC2H5

C2H5

Piperokain Stadakain

3-(2-metil-1-piperidil)propilbenzoat 2-(dietilamino)etil-4-butoksibenzoat

Bazni ketoni i etri

CH2CH2 NH3CO

O

C

Propipokain (Falikain)3-(1-piperidinil)-1-(4-propoksifenil)- 1-propanon

CH2CH2 NH9C4O O O

Pramoksin (Pramokain)4-[3-(4-butoksifenoksi)etil] morfolin

2. BAZNI ANILIDI I AMIDI

Lidokain 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid

Prvi sintetisan, blokira voltažno zavisne kanale Na.

Stabilan u kis. i baznoj sredini.

Depresija KV (iv, antiaritmik).

CH3

CH3

NH

ON..

+ H+

- H+

CH3

CH3

NH

ON

H

+

protonovani oblik lidokaina

CH3

CH3

N

ON

H

+

Moguci rezonantni oblicilidokaina

Postoji ravnoteža izmeñu nejonizovanog oblika i cviterjonske strukture.

Lidokain je i antiaritmik !

iv, u obliku infuzije

Metabolizam lidokaina

CH3

CH3

NHCOCH2NH2

CH3

CH3

NHCOCH2NH

C2H5

CH3

CH3

NHCOCH2NC2H5

C2H5

Lidokain

CH3

CH3

NHCOCH2N

OH

C2H5

C2H5

3-hidroksilidokain

CH3

CH3

NHCOCH2N

OH

H

C2H5

3-hidroksi-monoetilglicilkilidid

CH3

CH3

NH2

2,6-dimetilanilin

CH3

CH3

NH2OH

4-hidroksi-2,6-dimetilanilin

COOH

CH3

NH2OH

4-hidroksi-2,6-ksilidin

MonoetilglicilksilidAkt.

GlicilksilidAkt.

dealkilacija

dealkilacija

oksidacija

oksidaci

ja

oksidacijaoksidacija

hidroliza

hidroliza

90 %

Bpe 1,5-2 h

CH3

R1

NH C

O

R2

CH2 N

C2H5

C2H5

: H Cl-

CH2 NC4H9

H

R1 R2

Lidokain(pKa=7,8) CH3 dietilaminometil-

Butanilikain(Hostakain) Cl butilaminometil-

(±) Mepivakain(pKa=7,6) CH3 1-metilpiperidin-2-ilN

H3C

Analozi lidokaina

Bupivakain(pKa=8,1)

CH3

1-butilpiperidin-2-ilS

Prilokain(pKa=7,9)

Hpropilaminoetil-

brži metabolizammanja CNS toksičnost

Ropivakain S(-)(pKa=8,2)

CH3

1-propilpiperidin-2-il-

(vazokonstriktor !) S

Etidokain(pKa=7,7)

CH3

N-propil-N-tilaminoetil-

(najaktivniji, epidural)

N

C4H9

CH N

C3H

7

H

CH3

N

C3H7

N CH2CH2

C2H5

C3H7

Metabolizam prilokaina

kraće delovanje od lidokaina

methemoglobinemija

Bazni amidi Prokainamid: (pKa=9,2) 4-amino-N-[2-(dietilaminoetil)]benzamid

Dibukain: (pKa = 8,8) 2-butoksi-N-[2-(dietilamino)etil]-4-hinolinkarboksamidPovršinski anestetik, krema i mast

Antiaritmik !

Kartikain:metilestar 4-metil-3-[[1-okso-2 (propilamino)propil] amino]-2-tiofenkarboksilne kiseline

U stomatologiji

20 min

brz početak delovanja

3. LOKALNI ANESTETICI SA AMIDINSKOM STRUTUROM

Imidoestar + amonijak = amidin

R C

NH

OR' + NH3 R C

NH

NH2 + R'OH

H5C2O N

H

C

NH5C2O

CH3

H+ Cl-14

14

Fenakain (brzo, u okulistici)N,N′-di(4-etoksifenil)acetamidin hidrohlorid

CH3

CH3

O

N

HN

CH3

CH3

ON

H2N

OCH3

CH3

OH3C

ON CH3

OCH3 S

H3C

HN

CH3

O

CH3

OCH3

O

NH

1. Jedinjenja A, B C i D pripadaju farmakoterapijskoj grupi_______________.

A

B

C D

Napisati reakciju biotransformacije jedinjenja A kojim nastaju aktivni metaboliti.

Označite metabolički i hemijski najstabilniji proizvod.

ON

H2N

OCH3

CH3

2. Na datim formulama označite izosterne zamene od značaja za aktivnost

molekula.

A B

Inkompatibiliju sa sulfonamidima pokazuje A B

H2N C

O

NH CH2CH2 N

C2H5

C2H5

1 21

23

4

3. Pokažite protonovani i rezonatni oblik lidokaina.

C

O

O CH2CH2 NH9C4OC2H5

C2H5

4. Objasnite uticaj butiloksi radikala na aktivnost stadakaina.

H2N C

O

NH CH2CH2 N

C2H5

C2H5

1 21

23

4

O

O

CH3H3C

N

CH3

CH3

H2N

CH3

CH3

O

N

HN

CH3

CH3

O CH3

H2N

OA B

CD

5. Dajte odgovore na postavljena pitanja:

Parenteralno može da se primenjuje A B C DDejstvo antiaritmika pokazuju A B C DOznačite jedinjenje koje najlakše podleže hidrolizi estraPokažite mesto gradjenja soli hidrohlorida jedinjenja A i D

ANALEPTICI

analepsija - buñenje

Analeptici-stimulišu CNS, oživljavaju krvotok i disanja, a ne utiču na druge organe.

Posle respiratornih depresija zbog kumulacije ugljendioksida (anestezija, intoksikacija lekovima...).

Antagonizuju delovanje depresora CNS-a.

Kortikalni (cerebralni)- metilksantini (kofein, teofilin, teobromin), amfetamin i inhibitori MAO.

Medularni stimulansi-pentazol, niketamid, pikrotoksin i bemegrid.

KORTIKALNI STIMULATORI CNS-A

Metilksantini (purin-2,6-dioni)

Naziv R1 R2 R3

Kofein CH3 CH3 CH3

Teofilin CH3 CH3 H

Teobromin H CH3 CH3

Purinimidazo[4,5-d] pirimidin

Ksantinimidazo[4,5-d] pirimidin-2,6-dion

Metilksantini pojačavaju snagu kontrakcije srca, ubrzavaju srčani rad i povećavaju minutni volumen srca. Veće doze mogu izazvati ekstrasistole, a ponekad i aritmiju.

Adenozin

(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil) oksolan-3,4-diol

Teofilin i kofein kompetitivno antagonizuju efekte adenozina (↑ se aktivnost dopamina i glutamata).

AdenozinEkstracel.

Intracel.

Inhib. Ekscitac

Adenilatciklaza

Ciklični

Transport E

Prenošenje signala (cAMP)

Inhibitorni efekat

A1, A2A, A2B i A3

KofeinBlokira receptore za adenozin

(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)oksolane-3,4-diol

Kofein Adenozin

Neuromodulator, a ne neurotransmiter.

Biotransformacija kofeina

Kofein

Paraksantin Teobromin Teofilin

C 8 oksidacija-derivati mokraćne kis.

N

N

N

N

O

O

CH3

H3C-

2

CH2

CH2

H+:N

H+:N

H

HH

H

1

2 3 4

56 78

9

POLUSINTETSKI DERIVATI TEOFILINA

Aminofilin

Etofilin: N7-(2-hidroksietil)teofilin: N7-CH2CH2OH

Diprofilin: N7-(2,3-dihidroksipropil)teofilin: N7-CH2CHOHCH2OH)

Etamifilin: N7-2-dietilaminoetilteofilin: (N7-CH2CH2N(C2H5)2)

CENTRALNI SIMPATOMIMETICI

(psihomotorni stimulansi; amini budjenja)

Metamfetamin

CNS (stimulans), periferiji (adrenergički efekti: povećanje frekvencijerada srca, krvnog p i dilatacija bronhija), psihološki efekti.

Než. efekti: emocionalna zavisnost, nemir, halucinacije, samoubilačke i ubilačke tendencije, glavobolja, hipertenzija, aritmije.

*

Amfetaminα-metilbenzenetanamin

Amfetamin: (±)-α-metilbenzenetanamin

Dekstroamfetamin-S (+) izomer: oslobadja NOR i dopamin; za tretman ADHD (hiperkinetički poremećaj), narkolepsije, gojaznosti;

R (-) izomer-nazalni dekongestiv

Metamfetamin; S (+) izomer ilegalan, stimulans; R (-) izomer-nazalni kongestiv

SAR

�Oksidacija aromatičnog prstena (benzen) ili oksidacija

βC-atoma smanjuje aktivnost jer smanjuje mogućnost

prelaska iz krvi u mozak.

�N-metilovanje povećava, a N-dimetilovanje smanjuje

aktivnost.

�Mono-N-supstituenti veći od metil radikala smanjuju

ekscitatorne osobine, ali su dobijena jedinjenja dobri

anoreksici.

Biotransformacija amfetamina

Aktivni metabolit

Fentermin Benzfetamin

Dietilpropion Fenfluramin(kardiotoksičan)

ANOREKSICI

fenil-tercijarni-butilamin

akt

4°

RS

Sibutramin Metilfenidat

Sibutramin: inhibitor preuzimanja serotonina i noradrenalina

Metilfenidat: inhibitor preuzimanja dopamina i noradrenalina

N

N

OH

Cl

HN

N

OCl

1 23

4

5

1

4

Tautomerni oblici mazindola

Mazindol: 5-(4-hlorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]izoindol-5-ol

U kiseloj sredini preovlañuje imidazoindolna struktura.

Tricikličan, simpatomimetik, sličan amfetaminu, inhibira preuzimanje noradrenalina.

OH-

H+

MEDULARNI STIMULANSI

Pentilentetrazol (pentetrazol)

6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a] azepin

Cirkulatorni i respiratorni stimulans.

U velikim dozama-konvulzije.

NN

N

N

Stimulišu medularne centre, a posebno respiratorni i vazomotorni centar.

Kod paralize vitalnih centara, do koje dolazi u toku narkoze ilipri trovanju barbituratima, kod hipotonije, kolapsa krvotoka.

Epileptogen, antagonista GABA.

Zbog male terapijske širine, malo se koristi u terapiji.

Niketamid

Etamivan

Niketamid: Ima veliku terapijsku širinu. Primenjuje se kod otežanogdisanja, hroničnog bronhitisa, hipotonije, kolapsa krvotoka.

Etamivan deluje brzo i snažno, ali kratkotrajno. Kod predoziranjabarbituratima i hroničnih, obstruktivnih plućnih bolesti.

N

C

O

NC2H5

C2H5

CO N

C2H5

C2H5

OCH3

OH

N,N-dietil-3-piridinkarboksamidN,N-dietil-4-hidroksi-3-metoksibenzamid

Pikrotoksinin Pikrotin

Pikrotoksin: ekvimolarna smeša pikrotoksinina i pikrotina

“picros”-gorak i “toxicon”-otrov

Antagonista GABA, obsolentni lek.

N

S NH2

H2NBemegrid (imid glutarne kiseline)

Amifenazol

5-fenil-2,4-tiazoldiaminAntidot barbiturata i opijata

NO O

H

CH 3H 3C H 2C

4

*

4-metil-4-etil-2,6-piperidindion

Antidot barbiturata

+

- hipnotik

Modafinil Adrafinil (pro drug) Doksapram

Noviji medularni analpetici: narkolepsija i respiratorni stimulansi.

Doksapram: 1-etil-4-(2-morfolino)etil]-3,3-difenil-2-pirolidinon

Specifični antagonisti depresije izazvane predoziranjem narkotičnih analgetika-Nalorfin; Levalorfan

Isključivo ivmeh nepoznat

zloupotreba