optimisation des traitements de la rectocolite hémorragique légère à modérée en 2013

Optimisation des traitements de la rectocolite hémorragique

légère à modérée en 2013

Observation Monsieur M, 48 ans, marié, 3 enfants, chef d’entreprise

(PME qui fabrique et exporte des machines à bois), fumeur et hypertendu, aux antécédents familiaux d’infarctus chez le père à l’âge de 45 ans

2008 : apparition de rectorragies et d’impériosités fécales, d’aggravation progressive depuis 2 mois (4 selles / j)

Bilan biologique : NFS, CRP normaux et coprocultures négatives Iléocoloscopie : rectite d’un seul tenant, remontant jusqu’à

la charnière recto-sigmoïdienne, avec muqueuse granitée,

micro-érosive, saignant au moindre contact de l’endoscope

(score endoscopique Mayo 2) Biopsies multiples : inflammation muqueuse avec diminution

de la muco-sécrétion, cryptite avec rares micro-abcès

2

Discussion thérapeutique

Un diagnostic de rectocolite hémorragique (RCH) de forme distale,en poussée légère, est posé

Que proposez-vous comme traitement de 1ère intention au malade ?

Amino-salicylés sous forme de lavements Amino-salicylés sous forme de suppositoires Corticoïdes locaux (mousse) Amino-salicylés oraux Association d’amino-salicylés oraux et locaux

3


Un diagnostic de rectocolite hémorragique (RCH) de forme distale, en poussée légère, est posé

Que proposez-vous comme traitement de 1ère intention au malade ?

Amino-salicylés sous forme de lavements Amino-salicylés sous forme de suppositoires Corticoïdes locaux (mousse) Amino-salicylés oraux Association d’amino-salicylés oraux et locaux

4

Efficacité des amino-salicylés locaux

5 Marshall , et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:293-300

Comparaison des 5-ASA entre eux :

Tolérance : suppos 1g/j > suppos 500mg 2X/j, lavement 5-ASA

Lavement 5-ASA 1g/j ≈ 4-ASA 2g/jPas de différence d’efficacité entre les

amino-salicylés topiques

Méta-analyse :Les dérivés salicylés topiques sont efficaces pour induire une rémission clinique, une amélioration endoscopique et histologiqueau cours de la RCH distale


6

Comparaison des 5-ASA locaux aux corticoïdes locaux :

Sept essais analysés RCH gauche ou rectite en poussée

légère à modérée 5-ASA rectal > corticoïde rectal pour

la rémission (entre J14 et J28) 5-ASA rectal ≈ corticoïde rectal pour

la réponse partielle (sauf histologique)

Méta-analyse :Les dérivés salicylés en topiques sont plus efficaces que les corticoïdes locaux pour induire une rémission clinique, endoscopique et une amélioration histologique au cours de la RCH distale

Marshall, et al. Gut 1997;40: 775-781


7

Comparaison des 5-ASA locaux et oraux (rectites) :

Etude randomisée, en simple aveugle N=58 rectites en poussée 5-ASA oral 800 mg 3X/j. 5-ASA suppos. 400 mg 3X/j.

Les dérivés salicylés en suppositoires sont plus efficaces que les amino-salicylés oraux pour induire une rémission clinique au cours des rectites en poussée

Gionchetti , et al. Dis Colon Rectum 1998; 41 : 93-7

Sco

re d

’act

ivité

Inclusion Sem 2 Sem 4

Recommandations ECCO (oct 2012)

8

En cas de rectite.Quel traitement d’attaque ?

Amino-salicylés en suppositoire de 1g

Observation

Les suppositoires de mésalazine 1g/j, 1 mois, sont efficaces

Les symptômes disparaissent complètement en 10 jours

Une nouvelle poussée légère survient 3 mois plus tard, traitée à nouveau par suppositoires de 5-ASA, prescrits par le Médecin traitant

Cependant, l’effet des 5-ASA locaux, cette fois-ci, est plus tardif (4 semaines) et incomplet, car persistent 3 selles impérieuses quotidiennes, post-prandiales

9


Le malade vous consulte à nouveau. Que lui proposez-vous comme traitement de 2ème intention pour cette rectite en poussée légère ?

Amino-salicylés sous forme de lavements Corticoïdes locaux (mousse) Association d’amino-salicylés locaux et de corticoïdes locaux Amino-salicylés oraux Association d’amino-salicylés oraux et locaux

10


Le malade vous consulte à nouveau. Que lui proposez-vous comme traitement de 2ème intention pour cette rectite en poussée légère ?

Amino-salicylés sous forme de lavements Corticoïdes locaux (mousse) Association d’amino-salicylés locaux et de corticoïdes locaux Amino-salicylés oraux Association d’amino-salicylés oraux et locaux

11

Supériorité du traitement combiné paramino-salicylés locaux et oraux

12

La combinaison de dérivés salicylés topiques et orauxest l’option la plus efficace pour induire une rémission clinique, au cours de la RCH distale

Safdi, et al. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1867-71

OralRectalCombiné Comparaison 5-ASA oral vs 5-

ASA rectal vs traitement combiné en cas de poussée de RCH distale

Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 40

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

* *

*

Su

jets

s

an

s

rec

torr

ag

ies

(%

)

Efficacité de l’association d’un corticoïde local à un amino-salicylé topique

13

Beclomethasone dipropionate (3 mg) vs 5-ASA (2 g) vs la combinaison des 2 (3 mg/2 g) en topiques locaux

Mulder, et al. Eur J Gastroenterol 1996;8:549-53

La combinaison de dérivés salicylés topiques et de corticoïdes locaux est plus efficace que chacun pris séparément, au cours de la RCH distale


14

En cas de rectite.Quel traitement d’attaquede deuxième ligne ?

Combinaison d’amino-salicylés en suppositoire et per os

Combinaison d’un corticoïde local et d’un amino-salicylé topique

Observation

Vous proposez au malade un traitement par 5-ASA per os 4g/j en plus des suppositoires de Mésalazine 1g/j, poursuivis encore 1 mois

Le malade vous interroge, très anxieux : J’ai un voyage professionnel en Allemagne dans 3 semaines à ne pas rater : c’est très

important pour l’avenir de mon entreprise ! La posologie que vous me prescrivez sera-t-elle suffisante pour faire disparaitre

rapidement tous mes symptômes ?

15


Vous proposez au malade un traitement par 5-ASA per os 4g/j en plus des suppositoires de Mésalazine 1g/j, poursuivis encore 1 mois

Le malade vous interroge, très anxieux : J’ai un voyage professionnel en Allemagne dans 3 semaines à ne pas rater : c’est très

important pour l’avenir de mon entreprise ! La posologie que vous me prescrivez sera-t-elle suffisante pour faire disparaitre

rapidement tous mes symptômes ? OUI

16

Effet-dose des amino-salicylés

17

Comparaison de différentes doses de 5-ASA en topiques locaux

Les dérivés salicylés en topiques locaux à la posologie minimale de 1g/j sont efficaces pour induire une rémission clinique

Cohen, et al. Am J Gastroenterol 2000; 95:1263-76

Effet-dose des amino-salicylés

18

Les dérivés salicylés oraux à la posologie minimale de 2g/j sont efficaces pour induire une rémission clinique, avec un effet-dose dans les formes modérées

Hanauer, et al. Am J Gastroenterol 1993

Hanauer, et al. Am J Gastroenterol 2007;21:827-34

Mésalazine per osRésultats à 3-6 semRCH légère à modéréePas d’effet-dose

Mésalazine per osRésultats à 6 semRCH modéréeEffet-dose

Mésalazine per os.Posologie minimale efficace 2g/j.

0 1 g/j 2 g/j 4 g/j0

10

20

30

40

% r

ém

iss

ion

Différence : 10,3 %IC 95% : –3,4; 24,1; P = 0,14

Différence: 12,7 % IC 95% : –2,7; 28,2; P = 0,11

Mésalazine 1 prise

Mésalazine 2 prises

Une prise quotidienne de mésalazine orale a une efficacité similaire à une prise fractionnée dans le traitement de la RCH en poussée.

Flourié. Presented at Digestive Disease Week®, May 19-22, 2012

206 RCH en poussée5-ASA oral associé à un lavement 5-ASA 1g, 8 semainesRandomisation monoprise versus double priseTest de non infériorité.Critère principal : % de patients en rémission : UC-DAI 1 à 8 semaines

Tolérance et acceptabilité similaires

NS

NS

Les amino-salicylés per os en une seule prise quotidienne

Observation

Les suppositoires de mésalazine 1g/j combinés à la mésalazine orale 4g/j pendant 1 mois ont induit une rémission complète en 2 semaines

Le voyage professionnel en Allemagne est un succès. De nouvelles commandes vont être signées

Le malade, qui a présenté 2 poussées de rectocolite espacées d’un intervalle de 3 mois seulement, s’inquiète sur les risques de rechute précoce

Quel est le risque de rechute ? Un traitement de fond est-il nécessaire ? Quel traitement de fond proposer en cas de RCH distale ? A quelle posologie ? Une

monoprise est-elle possible ?

20

Le risque de rechute après une poussée de RCH

Risque de rechute élevé en l’absence de traitement d’entretien :

à 6 mois, 29-43 % à 12 mois, 38-76 %

Facteurs de risques de rechute précoce : Mauvaise observance au traitement d’entretien Fréquence des poussées antérieures Âge jeune Manifestations extradigestives Persistance d’un infiltrat inflammatoire sur biopsies coliques

21Suserlande , et al. Gastroenterology 2007; 132:516-26

Riley, et al. Gut 2007; 1990; 31:179-83

Efficacité des dérivés salicylés locauxpour diminuer le risque de rechute

22

Les dérivés salicylés locaux sont efficaces pour diminuer le risque de rechute de RCH distale

OR de maintien de rémission à 1 an vs placebo = 16,2 [4,71-55,92]

Marshall , et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 293-300

Méta-analyse : 5 essais, 5 ASA rectal / placebo ou 5 ASA oral


23

En cas de rectite légère à modérée.Quel traitement d’entretien ?

Amino-salicylés locaux à la demande (rectite légère avec rechutes peu fréquentes)

Amino-salicylés locaux au long cours en 1ère intention (si bien supportés)

Amino-salicylés per os(en cas d’intolérance aux salicylés locaux en traitement prolongé)

Combinaison des 5-ASA per os et locaux en 2ème intention (en cas d’échec des supposseuls)

Efficacité des dérivés salicylés oraux pour diminuer le risque de rechute

24

Méta-analyse : 5-ASA vs placebo

Durée 6 à 12 mois

Posologie > 0,8g/j

OR pour l’échec du traitement d’entretien 0,47 (0,36-0,62) vs placebo

Pas d’effet dose-réponse

Sutherland, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

Les dérivés salicylés oraux sont efficaces pour diminuer le risque de rechute de RCH

La monoprise de 5-ASA en traitement d’entretien

362 RCH en rémissionEntretien par 5-ASA oral 2g/j.Randomisation monoprise vs. double priseTest de supériorité

Maintien en rémission clinique et endoscopique (UC-DAI<2) à 1 anTolérance et acceptabilité similaires

Les dérivés salicylés oraux en monoprise sont au moins aussi efficaces(voir supérieurs) qu’en multiprise pour diminuer le risque de rechute

Dignass- Clinical Gastroenterology and Hepatology 2009;7:762-769


26

Modalités d’administration et posologie des amino-salicylés en traitement d’entretien :

5-ASA oraux à la dose minimale de 1,2g/j

5-ASA oraux en une prise quotidienne aussi

efficaces qu’en multiprise

Aminosalicylés locaux à la posologie minimale

de 3g/semaine en 3 prises

Observation

Le malade préfère aux suppositoires de 5-ASA (3g/semaine) une monoprise orale quotidienne de 2g de 5-ASA

Une surveillance biannuelle de la fonction rénale avec recherche de protéinurie et d'hématurie est réalisée

L’évolution de la RCH est favorable avec une rémission prolongée

Quels sont les risques de toxicité rénale des amino-salicylés ?

1 sur 10 1 sur 100 1 sur 500 1 sur 1000

27

Observation

Le malade préfère aux suppositoires de 5-ASA (3g/semaine) une monoprise orale quotidienne de 2g de 5-ASA

Une surveillance biannuelle de la fonction rénale avec recherche de protéinurie et d'hématurie est réalisée

L’évolution de la RCH est favorable avec une rémission prolongée

Quels sont les risques de toxicité rénale des amino-salicylés ?

1 sur 10 1 sur 100

1 sur 500 1 sur 1000

28

La toxicité rénale des amino-salicylés

Risque faible estimé à < 1/500 patients Indépendant de la dose utilisée Indépendant du type de 5-ASA (effet-classe) Indépendant de la voie d’administration Délai d’apparition : 3 mois-4 ans

Caractéristiques : néphrite interstitielle ou tubulo-interstitielle aigue ou, plus souvent, chronique; syndrome néphrotique (avec lésions glomérulaires minimes); hématurie microscopique

Evolution : Généralement, amélioration ou guérison quelques jours (ou semaines) après l’arrêt. Quelques cas d’évolution vers une insuffisance rénale chronique

29

Etude d’adhésion aux Recommandations de surveillance de la fonction rénale sous amino-salicylés des Gastroentérologues libéraux (CREGG) :- 249 Gastroentérologues ont répondu de façon anonyme au questionnaire- 80% déclarent surveiller la créatininémie/6mois- 61% réalisent une analyse d’urines (protéinurie - hématurie/6mois)- 59% éliminent toujours une insuffisance rénale avant de débuter les amino-salicylés

Zallot, et al. J of Crohn’s and Colitis 2012

Observation

Le malade, qui est en rémission prolongée depuis 18 mois sous 5-ASA 2g/j, est hospitalisé en urgence pour angor instable, dans un contexte de surmenage, de tabac, d’HTA et d’hérédité d’infarctus

La coronarographie révèle une atteinte tritronculaire, stentée en urgence

Deux mois plus tard, Monsieur M., qui a arrêté complètement le tabac suite à son accident coronarien, se plaint à nouveau de troubles digestifs

Rapidement, les diarrhées deviennent assez fréquentes (5/j) et sanglantes (1 fois/2) Le bilan biologique objective une discrète anémie (hémoglobinémie à 11,8 g/l) avec un léger

syndrome inflammatoire (CRP à 12). La coproculture avec recherche de toxine Clostridium difficile est négative

30

Observation

Vous proposez la réalisation rapide d’une iléocoloscopie en ambulatoire

L’examen objective une extension de la rectocolite à tout le colon gauche. L’atteinte est d’un seul tenant, et ne dépasse pas l’empreinte splénique. La muqueuse est oedématiée et purpurique, microérosive, avec quelques ulcérations superficielles; l’endoscope laisse un léger saignement par plaque à son passage (score endoscopique Mayo 2). Il n’y a pas de plaque nécrotique

Les biopsies révèlent une cryptite avec quelques abcès cryptiques. Il n’y a pas de signe de colite ischémique

Vous concluez à une poussée modérée de RCH avec évolution d’une simple rectite en une colite gauche

Quel est le risque d’extension proximale des rectites ?

31

Le risque d’extension proximaledes rectites

32 Meucci, et al. Am J Gastroenterol 2000;95:469-73

n=273 rectitesEnviron un tiers des rectitess’étendent au cours du suivi

60

28

2445

0%

20%

40%

60%

80%

100%

diagnostic cumulé

RC rectoSig

RC gauche

Pancolite


Pour traiter cette colite gauche en poussée modérée, que proposez-vous comme traitement de 1ère intention au malade ?

Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de suppositoires Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de lavements Association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes locaux Corticothérapie orale Anti-TNFalpha

33


Pour traiter cette colite gauche en poussée modérée, que proposez-vous comme traitement de 1ère intention au malade ?

Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de suppositoires Association d’amino-salicylés oraux et locaux sous forme de lavements Association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes locaux Corticothérapie orale Anti-TNFalpha

34


35

En cas de colite gauche.Quel traitement d’attaque ?

Amino-salicylés en lavements de 1gen association avec les amini-salicylésper os >2g

Observation

Vous prescrivez la mésalazine orale (4g/j) combinée à la mésalazine en lavements (1g/j)

Après 4 semaines de traitement, le malade vous consulte en urgence car il n’observe aucune efficacité (5-6 selles/j, parfois sanglantes, avec coliques); cependant, l’état général reste bon. Vous décidez d’associer au traitement en cours des lavements de corticoïdes.

2 semaines plus tard, le malade est toujours symptomatique, avec aggravation légère du bilan biologique (hémoglobinémie à 11 g/dl, CRP à 20).

Quel traitement de 2nde ligne proposez-vous au malade ?

Poursuite de l’association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes locaux Corticothérapie orale Azathioprine Anti-TNFalpha Azathioprine en association avec les anti-TNFalpha

36

Observation

Vous prescrivez la mésalazine orale (4g/j) combinée à la mésalazine en lavements (1g/j)

Après 4 semaines de traitement, le malade vous consulte en urgence car il n’observe aucune efficacité (5-6 selles/j, parfois sanglantes, avec coliques); cependant, l’état général reste bon. Vous décidez d’associer au traitement en cours des lavements de corticoïdes.

2 semaines plus tard, le malade est toujours symptomatique, avec aggravation légère du bilan biologique (hémoglobinémie 11 g/dl, CRP 20).

Quel traitement de 2nde ligne proposez-vous au malade ?

Poursuite de l’association d’amino-salicylés oraux et locaux et de corticoïdes locaux Corticothérapie orale Azathioprine Anti-TNFalpha Azathioprine en association avec les anti-TNFalpha

37


38

En cas de colite gauche résistante aux amino-salicylés.Quel traitement d’attaque de deuxième ligne ?

Corticothérapie systémique.

Observation

L’effet de cette corticothérapie orale (prednisolone 40mg/j) est rapidement favorable, avec une rémission clinique complète obtenue en 10 jours

Cependant, s’installe rapidement une cortico-dépendance aux alentours de 15 mg. La corticothérapie à cette posologie est néanmoins bien supportée, en particulier au plan

métabolique chez ce malade hypertendu en surpoids

L’évolution est favorable sous azathioprine : la rémission se prolonge et la corticothérapie peut être stoppée sans rechute au 2ème mois.

Pendant toute la durée du traitement par corticoïdes et azathioprine, vous aviez choisi de poursuivre les 5-ASA oraux à la posologie de 2g/j.

Savez-vous quel effets les 5-ASA peuvent exercer sur le métabolisme des thiopurines et quelles peuvent être les conséquences en terme de tolérance et d’efficacité ?

43

Effets des 5-ASA sur le métabolisme des thiopurines

44

(T1 : sans 5-ASA, T2 : 2g de 5-ASA, 4 semaines T3 : 4g de 5-ASA, 4 semaines T4 : après 4 semaines d’arrêt du 5-ASA)

De Boer, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1-7

Les dérivés salicylés interfèrent avec le métabolisme des thiopurines en augmentant les taux de 6-TGN sans conséquences clinico-biologique et

sans changer la surveillance (NFS)

Quand et comment juger de l’efficacité de l’azathioprine?

Comment ?Sevrage en corticoidesCicatrisation muqueuse

Quand et comment juger de l’efficacité de l’azathioprine?

Quand ?Sevrage en corticoides: à 3 moisCicatrisation muqueuse: à 6 mois

En cas d’échec…

Methotrexate: données à venir fin 2013 (essai METEOR du GETAID). MTX vs placebo dans la RCH corticodépendante.

Efficacité de l'infliximab à long terme dans la recto-colite hémorragique

• Conclusion : le bénéfice de l'infliximab dans la RCH se maintient à 2 ans

AGA 2007 – Reinisch W et al. Gastroenterology 2007;130(Suppl.2)A147

Physician Global Assesment (PGA)

PGA = 0

76 % 92 % 97 %

Semaine 0 Semaine 56 Semaine 1040

Extension

20

40

60

80

100

Po

urc

en

tag

e p

atie

nts

PGA = 1

ULTRA 1 : Rémission clinique à S8

Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison etles patients avec données manquantes ou incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1*Posologie non validée par l'AMM

Critère principalp = 0,031 ADA 160/80 vs placebo

N = 130 N = 130 N = 130

49

Indication non remboursable à cette date. Demande d'admission à l'étude. Reinisch W et al. Gut 2011;60:780-787

ULTRA 2 : Rémission clinique à S8 et à S52

Co-critères principaux

Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison et les patients avec données manquantes ou incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1

Sandborn W et al. Gastroenterology 2012;142:257–265

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

Semaine 8 Semaine 52

9,3%8,5%

16,5% 17,3%

Placebo

ADA 160/80/40 mg

p = 0,019 p = 0,004

n = 246

n = 248

n = 246

n = 248

Rém

issi

on

clin

iqu

e

50

Indication non remboursable à cette date. Demande d'admission à l'étude.

ULTRA 2 : Rémission clinique à S8 et à S52 en fonction du traitement antérieur par anti-TNF

Co-critères principaux / statut antérieur anti-TNF

Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison et les patients avec données manquantes ou incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1

Sandborn W et al. Gastroenterology 2012;142:257–265

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

Semaine 8 Semaine 52 Semaine 8 Semaine 52

6,9%

3,0%

11,0% 12,4%9,2% 10,2%

21,3%22,0%

Placebo

ADA 160/80/40 mg

Anti-TNF antérieur Naïf anti-TNF

Rém

issi

on

clin

iqu

e

n = 101

n = 101

n = 98n = 98 n = 145

n = 150

n = 145

n = 150p = 0,559 p = 0,039 p = 0,017 p = 0,029

51

Indication non remboursable à cette date. Demande d'admission à l'étude.

Fin…

optimisation des traitements de la rectocolite hémorragique légère à modérée en 2013

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