orexígenos e anorexígenos

OREXGENOS E ANOREXGENOS

Prof. Dr. Luclio Bernardes Couto

Obesidade e mortalidade - IMC

2.8 2.6 2.4 2.2 2.0

RiscoRelativo

De morte

18.5 18.5- 20.5- 22.0- 23.5- 25.0- 26.5- 28.0- 30.0- 32.0- 35.0- 40 20.4 21.9 23.4 24.9 26.4 27.9 29.9 31.9 34.9 39.9

IMC (BM I)Homens Mulheres

2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6

Fatores scio-culturais

Linha de tendncia do IMC de Vencedoras do Concurso Miss America

I

M

C

,

K

g

/

m

24

23

22 Linha de tendncia

I

M

C

,

K

g

/

m

22

21

20

19

18

17

16 15

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Ano do Concurso

Linha de base para OMS considerarsubnutrio (18.5)

Hipotlamo lateral (HL)

Estimulao ingesto

Leso - anorexia

Hipotlamo ventromedial (VHM)

Hipotlamo e regulao da saciedade

ventromedial (VHM)

Estimulao saciedade

Leso ingesto excessiva e ganho de peso

Hipotlamo paraventricular (PVH) Estimulao saciedade; modulao

Neurotransmissores no SNC:

Catecolaminas, serotonina, histamina e Ach- ingesto e emagrecimento

Neuropeptdeo Y - ingesto de carbohidrato inibio pela leptina

lcool

Baixas concentraes (5%): hipoglicemiante

modesto estimulante do apetite e de enzimas gstricas

Riscos:

OREXGENOS

Acima de 20 % - dano agudo ao estmago

Tolerncia e dependncia

Efeitos estimulantes centrais em baixas doses

Efeitos inibitrios centrais em elevadas doses

Interaes medicamentosas

Orexgenos histrico

Biotnico Fontoura (Cndido Fontoura 1905)

9,5 a 10,0 % de etanol

cerveja 5%

vinho branco 10%vinho branco 10%

crianas dependncia

Abril de 2001 retirados pela ANVISA (Agncia

Nacional de Vigilncia Sanitria)

Ciproeptadina APEVITIN-BC; COBACTIN; COBAGLOBAL; COBAVITAL; PERIATIN

Antagonista Receptores H1; 5-HT2A; Antagonista M2 e M3

Consideraes

OREXGENOS

Efeitos sedativos: No realizar movimentos corporais bruscos. Levantar devagar da cama ou da cadeira. Tomar cuidado ao subir ou descer escadas. No dirigir veculos, nem operar mquinas perigosas at ter certeza de que o produto no est afetando o estado de alerta ou a coordenao motora do paciente.

Interaes medicamentosas:

Aumento dos riscos de depresso do SNC com: lcool; antihistamnicos, antipsicticos, antidepressivos.

CiproeptadinaOREXGENOS

Efeitos potencializados de anticolinrgicos: xerostomia -desconforto oral, cries, doena periodontal, candidase oral.

Intolerncia luz midrase

No ultrapassar 6 meses de tratamento

BuclizinaCARNABOL (Assoc.) POSTAFEN PROFOL (Assoc.) VITALER (Assoc.)

Antagonista Receptores H1; M2 e M3; Antagonista receptores D2

Efeitos centrais:sonolncia, irritabilidade, sedao, tontura e dificuldades motoras

OREXGENOS

sonolncia, irritabilidade, sedao, tontura e dificuldades motoras (lcool e depressores do SNC)

Efeitos anticolinrgicos - + intensos em pacientes > trinta anos.Efeitos extrapiramidais

Interaes:LevodopaAntipsicticosAntidepressivos tricclicos

Outras drogas que podem promover ganho de pesoOutras drogas que podem promover ganho de peso

DrogasPrincipais condies de

tratamento

Antidepressivos Tricclicos; Ltio

Depresso / mania

Sulfanilurias Diabetes

Bloqueadores -adrenrgicos Hipertenso

FONTE: WHO, 1997FONTE: WHO, 1997

Bloqueadores -adrenrgicos Hipertenso

Alguns contraceptivos esterides

Contracepo

Corticosterides Doenas inflamatrias

Benzodiazepnicos Ansiedade

Valproato Sdico; Neurolpticos Epilepsia

Fenotiaznicos Psicoses

Frmaco ideal para obesidade Frmaco ideal para obesidade (OMS, 1997)(OMS, 1997)

Efeitos colaterais tolerveis e transitriosEfeitos colaterais tolerveis e transitrios

Eficcia de longo prazoEficcia de longo prazo

Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos

ANOREXGENOSANOREXGENOS

Sem efeitos aditivos Sem efeitos aditivos

Sem ocorrncia de reaes adversasSem ocorrncia de reaes adversas

Mecanismos de ao conhecidosMecanismos de ao conhecidos

Baixo custoBaixo custo

IMC (ndice de massa corporal)

IMC entre 25-29: excesso de peso;

IMC entre 30-34,9: obeso moderado;

IMC entre 35-39,9: obeso severo;

IMC acima de 40: obeso mrbido

*O uso de medicamentos deve ser considerado se aps condutas o indivduo ainda apresentar

IMC>30 ou pacientes com fatores de risco associado.

Medicamentos anorexgenos no Brasil

TRATAMENTO MEDICAMENTOSOTRATAMENTO MEDICAMENTOSO

AnorexgenosAnorexgenos

CatecolaminrgicosCatecolaminrgicos-- Dietilpropiona- Femproporex

- Mazindol

SerotoninrgicosSerotoninrgicos- Fenfluramina- Dexfefluramina- Fluoxetina- Sertralina- Fluvoxamina

Catecolaminrgico/Catecolaminrgico/SerotoninrgicosSerotoninrgicos

- Sibutramina

Mecanismo de ao

Inibio da

recaptao

Indicaes:Indicaes:a) Ineficcia de

controle de dieta;b) Pacientes que no

apresentam condies de utilizar sibutramina ou orlistat

NORADRENRGICOS e DOPAMINRGICOS

AnfetaminaAnfetaminaMetanfetamina,Metanfetamina,

anfepramonaanfepramona (dietilpropiona)(dietilpropiona) fenferminafenfermina mazindol,mazindol, fenilpropanolamina,fenilpropanolamina, femproporexfemproporex

Efeitos colaterais estimulantes

Potencial aditivo

Alteraes cardiovasculares

Hipertenso

Infartos femproporexfemproporex clobenzorexclobenzorex

Infartos

Hemorragias

Efeitos estimulatrios e efeitos da perda de peso com anorexgenos: depresso, ansiedade, irritabilidade, fraqueza e preocupao com alimentos: uso associado de antidepressivos e ansiolticos

Anfepramona: Dualid, Hipofagin, Hipofagin, Inibex

Mecanismo de ao: aumento atividade NA e DA nos ncleos hipotalmicos laterais

Reaes que o produto pode provocar:


Reaes que o produto pode provocar:

alterao do desejo sexual; arritmia cardaca; hipertenso arterial; xerostomia; constipao; diminuio da concentrao; reteno urinria; irritabilidade; modificao da personalidade (aps uso prolongado); viso borrada.

Femproporex (Desobesi-M)

Animais dealquilado em anfetamina Humanos - testes positivos para anfetamina


Contra-indicaes:Alcoolismo (efeitos estimulatrios); doenas cardiovasculares; glaucoma; histria de abuso de drogas; doenas psiquitricas (mania, transtornos bipolares, esquizofrenia)

Mecanismo bloqueio recaptao sist. Lmbico consumo O2

Contra-indicaes:Mesmas do femproporex

Mazindol (Absten, Fagolipo)NORADRENRGICOS e DOPAMINRGICOS

Efeitos colaterais:quadros depressivos, agitao psicomotora e sintomas semelhantes ao quadro de pnicoReduo insulina; elevao T4; taquicardia; xerostomia; constipao; dependncia fsica e psquica; inquietao; insnia; reteno urinria; tolerncia (12 semanas); sudorese; tremores.

Interaes medicamentosas:

lcool efeito estimulante Hipoglicemiantes orais; insulina,

Mazindol (Absten, Fagolipo)


Hipoglicemiantes orais; insulina, antihipertensivos efeito antagonista Simpatomimticos; hormnios tireoidianos, IMAO efeitos aditivos Fenotiazinas (Amplictil; Longactil) - efeito antagonista

SEROTONINRGICOSSEROTONINRGICOSAgonistas serotoninrgicosAgonistas serotoninrgicos: fenfluramina; fenfluramina; dexfenfluraminadexfenfluramina

Ao: sensao de saciedade

Mecanismo: ativam receptores de 5HT: estimulamsua liberao e inibem sua recaptao

*baixo efeito estimulante: menor potencial de*baixo efeito estimulante: menor potencial deabuso

1992:1992:FenfluraminaFenfluramina

FenterminaFentermina (NORADRENRGICO)(NORADRENRGICO)

Manuteno da perda de peso por 3 anos e meio

EUA - at 30/09/97 - 113 casos de leses

Graves efeitos colateraisGraves efeitos colateraisValvulopatiasValvulopatias

HipertensoHipertenso pulmonarpulmonar primriaprimria

AgonistasAgonistas serotoninrgicosserotoninrgicos: fenfluraminafenfluramina;; dexfenfluraminadexfenfluramina

SEROTONINRGICOSSEROTONINRGICOS

EUA - at 30/09/97 - 113 casos de leses de vlvulas cardacas com uso de um at 39 meses. Vinte e sete pacientes necessitaram de cirurgia cardaca - trs mortes.

1997 : Retirados do mercado1997 : Retirados do mercado

Inibidores especficos de recaptao de serotoninaInibidores especficos de recaptao de serotonina

Fluoxetina Fluoxetina -- DDaforin; Deprax; Eufor; Fluxene; aforin; Deprax; Eufor; Fluxene; Prozac; Psiquial; Verotina Prozac; Psiquial; Verotina

Paroxetina Paroxetina -- Aropax; Cebrilin; Pondera Aropax; Cebrilin; Pondera

Sertralina Sertralina Sercerin; Tolrest; Zoloft Sercerin; Tolrest; Zoloft

depresso, ansiedade, trastornosIndicaesIndicaes depresso, ansiedade, trastornosbulmicos.

IndicaesIndicaes

perda de peso (10%) durante 6meses. Posterior recuperao.

EficciaEficcia

insnia, sonolncia, nuseas, sudorese, constipao

Efeitos secundriosEfeitos secundrios

Parmetros farmacocinticos dos ISSR

Droga Meia-vida (h)Metablito ativo e sua meia-vida

Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)


Fluoxetina 144 norfluoxetina (7-15 dias)

Sertralina 26 n-desmetilsertralina (66 h)

Citalopram 33 nenhum

Paroxetina 21 nenhum

Fluvoxamina 15 nenhum

Efeitos Adversos bloqueio de receptores ps-sinpticos:bloqueio Ach (colinrgicos): xerostomia;

acuidade visual; confuso


acuidade visual; confusobloqueio histamina (anti H1): sonolnciabloqueio dopamina (anti D2): parkinsonismo;

discinesiasbloqueio NA (1): falncia cardaca; hipotenso

ortosttica

SNDROME ASSOCIADA COM A DESCONTINUAO ABRUPTA DOS IRSS

Sintomas semelhantes a gripe Fraqueza Tontura


Tontura Cefalia Sintomas gastrointestinais Parestesias Alteraes transitrias no humor, afeto, apetite e sono confuso mental

Fluoxetina - interaes medicamentosasBenzodiazepnico: alprazolam- (Frontal) perda motora;

Inibio enzimtica - efeitos de: Antipsicticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;


Antipsicticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;

pimozida;

Anticoagulantes orais hidroxicumarina, varfarina

Digitlicos digoxina, digitoxina

Carboltio efeito antagonista

Fenitona potencializao de efeito depressor

Fluoxetina - interaes medicamentosas

Inibio enzimtica:pode dobrar as concentraes dos antidepressivos: Maprotilina (Ludiomil - ADT)


Maprotilina (Ludiomil - ADT) Trazodona (Donaren - IRSS) efeito por 3 ou mais semanas

pode aumentar os risco de toxicidade de carbamazepina. Eletroconvulsoterapia aumento de crises convulsivas Fluoxetina + IMAO = longo T aguardar 5 semanas da sua interrupo para introduo de um IMAO.

Paroxetina interaes medicamentosas

Cimetidina inibio enzimtica Fenitona estimulao enzimtica Guanetidina efeito antagonista Triptofano efeito potencializador


Outras consideraes importantes

descontinuar o uso do produto caso ocorra crise convulsiva ou gravidez durante o tratamento. o produto no pode ser descontinuado abruptamente.

Sertralina interaes:

IMAO tranilcipromina - sndrome serotoninrgica;


serotoninrgica; Ltio induz episdios de mania em pacientes com desordens cclicas. digitoxina aumento da metabolizaovarfarina diminuio da metabolizao

MISTOS: ISRS e NAMISTOS: ISRS e NA

SIBUTRAMINASIBUTRAMINASIBUTRAMINASIBUTRAMINA

Desmetilao hepticaDesmetilao heptica

Metablitos ativos

PLENTY, REDUCTIL,MERIDIA

AGONISTAS

NA1NA1

DA5HT2A

5HT2c

*Atividade termognica

Inibem recaptao de NA e 5-HT

AGONISTAS

Indicao: IMC>28 (fat. risco)IMC>30 (sem fat. risco)Limite: 12 meses

SIBUTRAMINASIBUTRAMINA

Efeito doseEfeito dose--dependente: 5 dependente: 5 -- 30 mg dose 30 mg dose nica dirianica diria

Efeito prolongado:Efeito prolongado:

-- sibutramina tsibutramina t1/21/2 1 hora1 hora-- sibutramina tsibutramina t1/21/2 1 hora1 hora

-- tt1/21/2 metablitos ativos: M1=14 h; M2=16 hmetablitos ativos: M1=14 h; M2=16 h

Efeito termognico: Efeito termognico:

-- Gasto de Energia em Repouso Gasto de Energia em Repouso

5% maior sob efeito agudo5% maior sob efeito agudo

Estudo STORM Estudo STORM (Sibutramina + Dieta + Exerccios)(Sibutramina + Dieta + Exerccios)Sibutramina Sibutramina

10 mg,10 mg,

perodo de 6 meses perodo de 6 meses

aberto, n=605aberto, n=605

Completaram o Completaram o

perodo inicialperodo inicial

n=499 (82%)n=499 (82%)

DuploDuplo--cego,cego,

randomizado randomizado

n=467 (77%)n=467 (77%)

106 pacientes saram106 pacientes saram32 pacientes no 32 pacientes no

emagreceram o suficienteemagreceram o suficiente

PlaceboPlacebo

n=115 n=115 Sibutramina Sibutramina

101020 mg, n=352 20 mg, n=352

18 meses depois:18 meses depois:

69% obtiveram 5% de reduo do peso69% obtiveram 5% de reduo do peso

46% obtiveram 10% de reduo do peso46% obtiveram 10% de reduo do peso

James WPT, Lancet 2000;356:2119James WPT, Lancet 2000;356:2119--25.25.

Estudo STORM Estudo STORM (Sibutramina + Dieta + Exerccios)(Sibutramina + Dieta + Exerccios)

104104

100100

102102

Controle + Dieta e ExercciosControle + Dieta e Exerccios Sibutramina + Dieta e ExercciosSibutramina + Dieta e Exerccios

Aps 18 meses, aprox. 43% dos pacientes tratados com sibutramina mantiveram 80% ou mais do seu peso no 6 ms, comparados a 16% no grupo-controle.


8888

9090

9292

9494

9696

9898

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424

MesesMeses

Benefcios nos Fatores de Risco : Benefcios nos Fatores de Risco : Dados sobre LipdiosDados sobre Lipdios

HDLHDL--C Aumentou 21% com SibutraminaC Aumentou 21% com Sibutramina

e Reduo do Peso no Estudo STORMe Reduo do Peso no Estudo STORM

20

25

A

l

t

e

r

a

o

(

%

)

Sibutramina +21%+21%


0 6 12 18 24

Ms de avaliao

0

5

10

15

A

l

t

e

r

a

o

(

%

)

Somente dieta e exerccios

Sibutramina P

8080

100100

Controle (n= 531)Controle (n= 531) Sibutramina 15 mg (n= 1121)Sibutramina 15 mg (n= 1121)

76%76%

< 5%< 5% >> 5%5% >> 10%10%

MetaMeta--Anlise de 5 Estudos com a Anlise de 5 Estudos com a SibutraminaSibutramina

R

e

s

p

o

n

d

e

d

o

r

e

s

(

%

)

R

e

s

p

o

n

d

e

d

o

r

e

s

(

%

)

00

2020

4040

6060

37%37%

24%24%

63% 63% **

8%8%

**31%31%

Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266. Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266. Estudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referemEstudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referem--se sibutramina 15 mg.se sibutramina 15 mg. * * p0,005p0,005

Efeitos noradrenrgicos: taquicardia; xerostomia; constipao; cefalia;

falta de ar; palpitaes; alteraes pressricas; sudorese

Sibutramina efeitos colaterais

Inibidores mistos de recaptao de NA / 5Inibidores mistos de recaptao de NA / 5--HTHT

sudorese

Efeitos anti-alfa1:

hipotenso ortosttica;

Efeitos serotoninrgicos:

insnia; convulso

Sibutramina - interaes medicamentosas:

Antidepressivos ISSR: fluoxetina, paroxetina,

Inibidores da monoamino-oxidade (IMAO) -

intervalo de 2 semanas.

Inibidores mistos de recaptao de NA / 5Inibidores mistos de recaptao de NA / 5--HTHT

intervalo de 2 semanas.

Outro agente de ao central para reduo de peso.

Cetoconazol inibio enzimtica

Anticonvulsivantes efeito antagonista

lcool efeito estimulante

Estudo doseEstudo dose--resposta de 24 semanas com sibutramina resposta de 24 semanas com sibutramina + dieta hipocalrica moderada (n=173)+ dieta hipocalrica moderada (n=173)

-6

-4

-2

0

D

i

f

e

r

e

n

a

p

e

s

o

(

K

g

)

-10

-8

-6

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28Semanas de estudo

D

i

f

e

r

e

n

a

p

e

s

o

(

K

g

)

0 mg 1 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 30 mg

Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996

SIBUTRAMINASIBUTRAMINA

EfeitosEfeitos colateraiscolaterais freqentesfreqentes: :

xerostomiaxerostomia (17(17--39%), 39%), constipaoconstipao (11(11--19%), 19%), cefaliacefalia (25(25--32%), 32%), insniainsnia (10(10--13%), astenia (5%); 13%), astenia (5%);

Aumento PAS (Aumento PAS (11--3mmHg),3mmHg), PAD (PAD (33--5mmHg)5mmHg), pulso , pulso 22--44 bpmbpm

ContraContra--indicaesindicaes: : ContraContra--indicaesindicaes: : HAS HAS nono controlada, controlada, epilepsiaepilepsia , IC, arritmias, , IC, arritmias, maniamania

AlteraesAlteraes movimentosmovimentos, , alteraesalteraes digestivasdigestivas

InteraesInteraes: : ISRS; IMAO; frmacos metabolizados PISRS; IMAO; frmacos metabolizados P--450 (450 (cetoconazolcetoconazol, , eritromicinaeritromicina))

Sibutramina e mudana no estilo de vidaN = 224 com obesidade, IMC mdio 38 kg/m2

Weight

Sibutramina somenteModificao estilo vida somenteSibutramina + psicoterapia 8

6

4

2

0

Wadden TA et al. N Engl J Med. 2005;353:2111-20.All subjects prescribed balanced 1200-1500 kcal/day diet and encouraged to walk 30 min/day

Weight loss (kg)

Sibutramina + psicoterapia breve

Sibutramina + psicoterapialonga

Weeks

0 3 6 10 18 40 5216

14

12

10

8

INIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTES

Triglicerdeos

EnzimasEnzimaslipolticaslipolticas

ORLISTATORLISTAT

Indicao: IMC>28 (fat. risco)Permanncia > 3meses = perda peso > 5%

Inibe lipases gastrointestinais

XENICAL

lipolticaslipolticas

Hidrlise

Absoro

cidos graxos

Monoacilglicerol

Permanncia > 3meses = perda peso > 5%

Reduo de 30% naabsoro de gorduras dadieta

Dficit de 100 Kcal/dia

Perda de 10% peso:

Orlistat - 20.2%; placebo - 8.3% (p 0.001). (2000) Suplementao vitamnica

Sem atuao Sem atuao Sem atuao Sem atuao no sistema no sistema no sistema no sistema nervoso nervoso nervoso nervoso centralcentralcentralcentral

Inibio da Inibio da Inibio da Inibio da lipase lipase lipase lipase intestinalintestinalintestinalintestinal

Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da Bloqueio da absoro de absoro de absoro de absoro de 30% da 30% da 30% da 30% da

OrlistatOrlistat

Ao Ao Ao Ao exclusiva no exclusiva no exclusiva no exclusiva no intestino intestino intestino intestino

30% da 30% da 30% da 30% da gordura gordura gordura gordura ingeridaingeridaingeridaingerida

sem atuao sistmicasem atuao sistmicasem atuao sistmicasem atuao sistmica1111 sem interaes medicamentosas significativassem interaes medicamentosas significativassem interaes medicamentosas significativassem interaes medicamentosas significativas1111 >96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes>96% droga eliminada nas fezes1111

seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com seguro em pacientes com comorbidadescomorbidadescomorbidadescomorbidades2,32,32,32,3

efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e efeitos adversos gastrointestinais e relacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequadarelacionados a dieta inadequada4444

1Guerciolini. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21 (Suppl. 3): S12-S23 2Hollander et al. Diabetes Care 1998; 21: 1288-1294 3Muls et al. Int J Obes Metab Disord 2001; 25: 1713-17214Hauptman. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22 (Suppl. 3): P678

-6.3 -8.6

-4

-2

0Um ano Dois anos completos

A

l

t

e

r

a

o

n

a

c

i

r

c

u

n

f

e

r

n

c

i

a

a

b

d

o

m

i

n

a

l

(

c

m

)

Reduo da cintura no 1Reduo da cintura no 1 ano de ano de tratamento com orlistattratamento com orlistat

*p

02

4

Semana26 156 2080 52 78 104 130 182

4.1 kg

Orlistat Orlistat -- perda de peso ao longo de 4 anosperda de peso ao longo de 4 anos((n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)

Perda de peso (kg)12

10

6

4

8

4.1 kg

*p

c

(

%

) -4

0

+4

Placebo (n=143)orlistat (n=147)

Tratamento p

Efeitos gastrointestinais Efeitos gastrointestinais -- OrlistatOrlistat

Placebo (n=340) Orlistat (n=343)Placebo (n=340) Orlistat (n=343)Incidncia abandono Incidncia abandonoIncidncia abandono Incidncia abandono

% % % %% % % %Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3

INIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTES

Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3Fezes oleosas 5.0 0.3 30.9 0.3 vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3vol. fezes 7.4 0 20.4 0.3Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2Flatos oleosos 1.2 0 17.5 1.2Fezes lquidas 11.8 0 14.9 0.3Fezes lquidas 11.8 0 14.9 0.3Urg. fecal 2.6 0 9.6 0Urg. fecal 2.6 0 9.6 0Incont. fecal 0 0 7.0 1.5Incont. fecal 0 0 7.0 1.5

Adaptado de : Sjstrm et al. Lancet 1998Adaptado de : Sjstrm et al. Lancet 1998

Interaes medicamentosas:Interaes medicamentosas:

Pravastatina (Mevalotin, Pravacol ) antilipmico

Vitamina E (E-radicaps , Ephynal, Vita-e 400)

OrlistatOrlistatINIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTESINIBIDORES DA ABSORO DE NUTRIENTES

Associao sibutramina + orlistat (6 meses)Associao sibutramina + orlistat (6 meses)

Vitamina E (E-radicaps , Ephynal , Vita-e 400 )

Farmacoterapia na obesidadeFarmacoterapia na obesidade

-10

-5

0

D

i

f

e

r

e

n

a

d

e

p

e

s

o

(

k

g

)

6 12 24 meses

-20

-15

D

i

f

e

r

e

n

a

d

e

p

e

s

o

(

k

g

)

Fluoxetina Femproporex Sibutramina Orlistat

Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al. Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al. Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study

Comparison of Phentermine, Sibutramine, and Orlistat

Endocanabinides:Endocanabinides: Sintetizados na clula psSintetizados na clula ps--

sinpticasinptica Ativam receptores CBAtivam receptores CB1 1 prpr--sinpticossinpticos Mensageiros retrgradosMensageiros retrgrados

Sistema endocanabinideSistema endocanabinide-- moduladormodulador

Mensageiros retrgradosMensageiros retrgrados Aes inibitrias sobre Aes inibitrias sobre

neurotransmissores neurotransmissores excitatriosexcitatrios

Receptores CB1 Receptores CB1 aes na aes na ingesto alimentar, balano de ingesto alimentar, balano de energia e metabolismo de energia e metabolismo de glicose e lipidesglicose e lipides

Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585589.Di Marzo V et al. Trends Neurosci. 1998;21:521528.

Wilson RI et al Science. 2002;296:678682.

Sistema endocanabinideSistema endocanabinide-- moduladormodulador

Endocanabinides inibio vias GABAergicasEstmulo para ingestoEstmulo para ingesto

EvidnciasEvidnciasAdministraoAdministrao de de anandamidaanandamida ((agonistaagonistacanabinidecanabinide) ) emem camundongoscamundongos prpr--saciadossaciados -- ingestoingestoAnimaisAnimais famintosfamintos semsem receptoresreceptores CB1 CB1 comemcomemmenosmenos queque animaisanimais controlecontroleEfeitosEfeitos similaressimilares entre entre faltafalta de de receptoresreceptores e e usousoEfeitosEfeitos similaressimilares entre entre faltafalta de de receptoresreceptores e e usousode de antagonistasantagonistasAdipcitosAdipcitos humanoshumanos contmcontm receptoresreceptores CB1CB1HumanosHumanos obesosobesos: : expressoexpresso de de nveisnveis de de endocanabinidesendocanabinides e e baixabaixa expressoexpresso enzimasenzimasde de degradaodegradao (( ingestoingesto))

[3H]CP-55,940 Binding

Localizao de receptores CBLocalizao de receptores CB--11Localizao de receptores CBLocalizao de receptores CB--11

Canabinides endgenosCanabinides endgenosCanabinides endgenosCanabinides endgenosAnandamidaAnandamida

SnscritoSnscrito: : felicidadefelicidade DerivadoDerivado do do cidocido aracdnicoaracdnico (1992)(1992)

AesAes similaressimilares aosaos canabinidescanabinidesAesAes similaressimilares aosaos canabinidescanabinides inibeinibe cAMPcAMP via receptor via receptor canabinidecanabinide agonistaagonista parcialparcial de CBde CB--11 atividadeatividade motoramotora AntinocicepoAntinocicepo AumentoAumento ingestoingesto alimentaralimentar

CONHCH 2CH2OH

Anandamide (Anandamide 20:4,n-6)

Agonistas canabinides e receptores

2-Aracdonoil glicerol (2-AG)9-Tetrahidrocanabinol Anandamida (AEA)

O

O

CH

OH

OH

NH

OH

O

O

OH

CB1 CB2

CrebroCrebro TecidoTecidoadiposoadiposo

MsculoMsculo FgadoFgado TGITGI

SistemaSistemaimuneimune

Stios de receptores CB1 e efeitos do Stios de receptores CB1 e efeitos do seu bloqueioseu bloqueio

Local de aoLocal de ao Mecanismo(s)Mecanismo(s) AoAoHipotlamo / Hipotlamo / Ncleo acbensNcleo acbens

Ingesta de Ingesta de alimentoalimento

Peso corporalPeso corporalAdiposidadeAdiposidadeintrabdominalintrabdominal

Tecido adiposoTecido adiposo LLipogneseipognese DislipidemiaDislipidemiaResistncia insulinaResistncia insulinaTecido adiposoTecido adiposo LLipogneseipognese Resistncia insulinaResistncia insulina

MsculoMsculo Captao de Captao de glicoseglicose ResistnciaResistncia insulinainsulina

FgadoFgado LLipogneseipognese DislipidemiaDislipidemiaResistncia insulinaResistncia insulina

TGITGI Sinais de Sinais de saciedadesaciedade Peso corporalPeso corporal

DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003;Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

RimonabantRimonabant

Antagonista receptores canabinidesAntagonista receptores canabinides Indicao: adjunto dieta e exercciosIndicao: adjunto dieta e exerccios Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001)Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001) Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001)Reduo mdia do peso = 4,7kg (p0,0001) Efeitos colaterais: depresso e ansiedadeEfeitos colaterais: depresso e ansiedade

Dobro de casos de suicdios Dobro de casos de suicdios Abandono por 1 a cada 15 pacientesAbandono por 1 a cada 15 pacientes

ContraContra--indicao: doenas psiquitricasindicao: doenas psiquitricas Necessria monitorizao de efeitos colateraisNecessria monitorizao de efeitos colaterais Limitaes para prescriesLimitaes para prescries

Uso NO apropriado de rimonabantUso NO apropriado de rimonabantPacientes para os quais o rimonabant est contraPacientes para os quais o rimonabant est contra--indicado/no recomendadoindicado/no recomendado

Mulheres grvidas ou que esto amamentandoMulheres grvidas ou que esto amamentando Crianas abaixo de 18 anos Crianas abaixo de 18 anos Pacientes com doena psiquitrica grave no Pacientes com doena psiquitrica grave no

controlada, como depresso maiorcontrolada, como depresso maior Pacientes em uso de medicamento antidepressivo Pacientes em uso de medicamento antidepressivo Pacientes com disfuno renal /heptica gravePacientes com disfuno renal /heptica grave

Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com cautelacautela

Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)

Pacientes tratados para epilepsiaPacientes tratados para epilepsia

Alterao na prevalncia de sndrome metablica aps 1 ano de tratamento com rimonabant

30

40

P

a

c

i

e

n

t

e

s

(

%

)

31.7%34.8%

Basal

29.2%

-7.9% -39.1%

Pi-Sunyer et al. JAMA 2006;295:761-775.

0

10

20

Placebo rimonabant 20 mg

Melhora de alguns fatores maior que a esperada para perda de peso somente

P

a

c

i

e

n

t

e

s

(

%

)

1 ano

Tratamento

21.2%

29.2%

RimonabantEfeitos comportamentaisRimonabantEfeitos comportamentais

Doses baixas Doses baixas -- moderadasmoderadas Apatia, sonolnciaApatia, sonolncia Alteraes sensoriais e perceptuais Alteraes sensoriais e perceptuais -- agradvel agradvel

sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas sensao de leveza, imagens visuais mais ntidas Tempo passa mais lentamenteTempo passa mais lentamente Perda de memria recentePerda de memria recente Diminuio do tnus muscularDiminuio do tnus muscular Tremores, perda motoraTremores, perda motora Durao destes efeitos: 2 a 3 horasDurao destes efeitos: 2 a 3 horas

Altas dosesAltas doses Confuso, alucinaes visuais e auditivas. Confuso, alucinaes visuais e auditivas. Idias paranides, excitao ou Idias paranides, excitao ou

Rimonabant Efeitos comportamentaisRimonabant Efeitos comportamentais

Idias paranides, excitao ou Idias paranides, excitao ou comportamento agressivo. comportamento agressivo.

Pnico, despersonalizao, desorientao e Pnico, despersonalizao, desorientao e depresso. depresso.

Pronunciada perda motoraPronunciada perda motora

Ausncia de letalidade mesmo em altas dosesAusncia de letalidade mesmo em altas doses

Desempenho psicomotorDesempenho psicomotor

1.0Simpleresponse time

Response time (divided attention)

D

i

m

i

n

u

i

o

d

o

d

e

s

e

m

p

e

n

h

o

(

s

)

RimonabantEfeitos comportamentaisRimonabantEfeitos comportamentais

0.6

0.2

2 6 122 6 12Time (hr)D

i

m

i

n

u

i

o

d

o

d

e

s

e

m

p

e

n

h

o

(

s

)

Administraes repetidasAdministraes repetidas

Usurio crnico THC Controle3H-CP-55,940 Binding

Tolerncia

Usurio crnico THC Controle

17.9

Topiramato (Topamax)Topiramato (Topamax)

Antiepilptico Antiepilptico -- crises generalizadas e parciais crises generalizadas e parciais (mesmo da fenitona)(mesmo da fenitona)

Mltiplos mecanismos de ao (bloqueio canais de Mltiplos mecanismos de ao (bloqueio canais de sdio, aumento GABA)sdio, aumento GABA)sdio, aumento GABA)sdio, aumento GABA)

Efeitos centraisEfeitos centrais

Sedao, dificuldade concentrao, Sedao, dificuldade concentrao, clculos renais, glaucomaclculos renais, glaucoma

PERDA DE PESOPERDA DE PESO Induz Induz baixbaixa eliminao da fenitonaa eliminao da fenitona Baixa ao sobre aBaixa ao sobre anticoncepcionais orais nticoncepcionais orais

Topiramato (34 pct 1 ano)Topiramato (34 pct 1 ano) Resultados:Resultados:

Perda mdia de peso: 77,5 kg 71,6 kg (p

Topiramato (IMC > 30 e < 50)Dieta de 800 a 1.000 Kcal

Topiramato (IMC > 30 e < 50)Dieta de 800 a 1.000 Kcal

Perda de peso aps 32 semanas de uso: Perda de peso aps 32 semanas de uso: PlaceboPlacebo --11.2%, 11.2%, 96 mg 96 mg --16.3% (16.3% (pp

Baixa incidncia de reaes Baixa incidncia de reaes alrgicasalrgicas

Ligao protica insignificante Ligao protica insignificante

TopiramatoTopiramato

Ligao protica insignificante Ligao protica insignificante Fraco indutor de enzimas hepticas; Fraco indutor de enzimas hepticas; Fenitona, CBZ e fenobarbital: Fenitona, CBZ e fenobarbital: metabolizao em 50%metabolizao em 50%

ANLOGOS DE LEPTINASinalizao hipotalmica

Ativao SNA aumentando gasto energticoSecreo hormonal

NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLGICOS

Secreo hormonal

FATOR NEUROTRPICO CILIAR AXOKINE

REGENERONMecanismos ps-receptores semelhantes leptina

INCRETINASGLP 1 - EXENDINA 4

LIRAGLUTIDE

NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLGICOS

LIRAGLUTIDE Esvaziamento gstrico

Estimula secreo insulinaMelhora funo da clula

Suprime liberao glucagon

ANTAGONISTAS NPY

ANOREXGENOS - Epidemiologia

ANVISA 2004 Estado de So Paulo

Dietilpropiona e femproporex uso 10x > mulheres que

em homens

Durao de uso = 24 meses OMS = 3 meses

Um caso de um nico mdico = 7.678 prescries / ano Um caso de um nico mdico = 7.678 prescries / ano

(30/dia)

Notificaes ilegveis,

Numerao oficial repetida,

Datas incoerentes.

Emitidas por mdicos sem registro no CRM-SP,

Emitidas por mdicos j falecidos.

Relatrio do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC) - 2010.

- Entre os dez maiores prescritores de sibutramina no pas est um especialista em medicina do trfego;

- Entre os dez que mais receitam anfepramona esto um ginecologista e um gastroenterologista.

- O maior prescritor do femproporex um dermatologista. - Entre os dez maiores prescritores de mazindol h um pediatra.

Comercializadas em 2009 quase seis toneladas de anorexgenos no pas (sibutramina - duas toneladas; anfepramona trs).

Sibutramina (dose mdia diria de 10 mg) - 186 milhes de doses populao brasileira.

Brasil - campeo mundial no consumo de anorexgenos (anfepramona, femproporex e mazindol) entre 2004 e 2006;

2010 Quarta posio(Relatrio da Junta Internacional de Fiscalizao de

Entopecentes).

orexígenos e anorexígenos

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