organische nitrate – from bench to bedside and back medizinische hochschule hannover abteilung...
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Organische Nitrate –From bench to bedside and back
Medizinische Hochschule HannoverAbteilung für Molekulare und
Translationale Therapiestrategien;Klinik für Kardiologie und Angiologie
Thomas Thum
Circulation. 2000;101:948
Das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion geht zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen voraus
Endotheliale Progenitorzellen : Die endogene Reparaturreserve
Dimmeler et al., JCI, 2005
Background – Endothelial progenitor cells
Rosenzweig, N Engl J Med. 2003
EPC number is reduced in patientswith coronary artery diseaseVasa et al., Circ Res. 2001; Thum et al., JACC, 2005
EPC number predict future cardiovasculal events.Schmidt-Lucke et al., Circulation. 2005 Werner et al., NEJM. 2005
EPC function is impaired in a variety of cardiovascular diseases and during agingKissel et al., J Am Coll Cardiol. 2007; Thum et al., J Am Coll Cardiol. 2005; Heeschen et al., Circulation. 2004Thum et al., Circ Res. 2007; Thum et al., Diabetes, 2007
EPC are mobilised into the circulation and contribute to neovascularisation and subset damaged endothelium. Asahara et al., Science. 1997; Takahashi et al., Nat Med. 1999
Nitric oxide synthase inhibitors (e.g. ADMA) impair both endothelial and EPC function. Böger et al., Circ Res, 2000; Thum et al., J Am Coll Cardiol, 2005
PETN hemmt die Progression der atherosklerotischen Läsionsbildung
im Tiermodell
Kojda et al., Br J Pharmacol 2001;132:1707-1714
CHOL16 CHOL32CHOL32/PETN32
A
CHOL16CHOL320
7070
80
90
100 *n.s.
CHOL16 CHOL32CHOL32/PETN32
B
intim
al le
sion
are
a [ %
]
Hypothesen
• NO ist bedeutsam für das Funktionierenendothelialer Progenitorzellen
• Nitrate als Substanzen, die die NO Verfügbarkeiterhöhen, können die Mobilisation und Funktion von EPC verbessern
Effekte von Nitraten auf EPCIn vivo experiments –Circulating EPC levels
P<0.05P<0.05
minipump
continous infusionfor 4 days,43 µmol/kg/d
0
0,05
0,1
0,15
0,2
control ISDN PETriN
% E
PC
of
PB
MC
s
minipump
continous infusionfor 4 days
Effekte von Nitraten auf EPCIn vivo–
EPC Funktion und O2- Level
!
O2-
function
P<0.05 P<0.05
P<0.05 P<0.05
0
1000
2000
3000
control ISDN PETriN
eth
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(a
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0
50
100
150
control ISDN PETriN
mig
rate
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ells
/hig
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ow
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ield
Modulation der Stammzellzahl und –Funktion durch organische Nitrate –Eine klinische Pilotstudie
KHK-Patienten mit stabiler AP,Standard KHK-Behandlung +
day 0 day 14
Endothelfunktionstest, 6 ParameterEPC-Zahl, 7 ParameterEPC-Funktion, 4 ParameterEPC signaling mechanisms
PETN (2x 80mg)
ISDN (2x 40mg)
Long-termfollow up
Endothelfunktionstest, 6 ParameterEPC-Zahl, 7 ParameterEPC-Funktion, 4 ParameterEPC signaling mechanisms
Endo-PAT
Messung der Änderung des pulsatilen arteriellen Blutvolumens in der Fingerspitze
Periphere arterielle Tonometrie
Itamar Medical Ltd., Israel
Vergleich PETN versus ISDN -Veränderungen der Endothelfunktion
Zusammenfassung
Die Behandlung von KHK-Patienten mit PETN verbesserte die EPC-Zahl und hatte keine negativen Auswirkungen auf die Endothelfunktion.
ISDN zeigte negative Effekte auf EPC und war assoziiert mit einer Verschlechterung der endo-thelialen Funktion.
Jessup & Brozena, N Engl J Med. 2003.
cardiac fibrosis, hypertrophy, and dysfunction
1.
2.
MicroRNAs als neue Therapeutika in der Herzkreislaufmedizin ?
miR-21
Murine modelof heart failure
miR-21 upregulation in murine and human failing hearts
TAC
Thum et al., Nature, 456:980-4, 2008
First example of a miRNA-based therapeutic approach in cardiovascular medicine
Role of microRNAs inendothelial progenitor cells ?
Are there changes in microRNA expression during pathological conditions in endothelial progenitor cells ?
The endogenous NO synthase inhibitorasymmetric dimethylarginine (ADMA) mediates
functional impairment of EPC
UEA-1
dil-acLDL
control ADMA
p<0.001 p<0.0001
0
20
40
60
control ADMA 1µM 5µM 10µM
02468
101214
control ADMA 1µM 5µM 10µM
CF
Us
/ wel
l
p<0.05p<0.001
0
2
4
6
8
10
12
control ADMA 1µM 5µM 10µM
EP
C in
corp
ora
tio
n
p<0.05p<0.001
differentiation
proliferation
incorporation
J Am Coll Cardiol, 2005
Use ADMA to induce EPC dysfunction
Microarray-based miRNA profiling
Julius-Maximilians Universität WürzburgDepartment of Cardiology• Johann Bauersachs, Paolo Galuppo, Georg Ertl
A team approach !!!
Rockefeller Universität, New York, USA• Tom Tuschl, John Pena
BMBF/IZKF-Nachwuchsgruppe E-31http://www.izkf.uni-wuerzburg.de
Regulus Therapeutics, USA• Jürgen Soutschek
Felix Fleissner, Christian Wolf, Michal Kardasinski, Volker Wiebking, Julia Kapp, Anna Rüthlein
• Virginia Jazbutyte• Jan Fiedler• Kerstin Schmitter• Michaela Kümmel• Annette Horn• Andrea Leupold• medical students:
Rudolf-Virchow-Center Würzburg, Germany• Stefan Engelhardt
Imperial College London• Thomas Brand
Medizinische Hochschule HannoverZentrum für Molekulare und Translationale Therapiestrategien und Abt. für Kardiologie
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