Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem MarosvásárhelyOrvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely

Gyógyszerészeti Kémiai TanszékGyógyszerészeti Kémiai Tanszék

Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanárDr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár

-biogén amin ("szöveti hormon"):

emberi/állati szervezetben,

növényekben (anyarozs kivonatban- 1910)

szintézise (Windaus-1907)

CH2-CH2-NH2

N NH

4

3 HN

2

N1

5CH2-CH2-NH2

tautomerizáció

HisztaminHisztamin

- képződése:

-a szervezetben hisztidinből enzimatikus

dekarboxilezéssel

NNH

CH2 CH NH2

COOHNNH

CH2 CH2 NH2[HDC]

- CO2

-inaktív formában a hízósejtekben (mastocyták) és fehérvérsejtekben

-biológiai funkciói: nincsenek teljesen felderítve, de ismert szerepe:

•az allergiás folyamatokban

•a gyomorsav-szekréció szabályozásában

•az immunrendszer összehangolt működésében

•a sejtdifferenciálódási folyamatokban

•neurotranszmitter

-sósavas és foszforsavas sója (diprotonált) hivatalos (EPh7)

HN NH+

CH2-CH2-NH3+

2Cl- / 2H2PO4- . H2O

Histamini dihydrochloridum/Histamini phosphas

Alkalmazása:

•csontvelői eredetű (myeloid) leukémia recidiválásának megelőzésére (inj.oldat), kis adagban interleukin-2-vel (immunostimuláns)

•diagnosztikai szer (gyomorsav-termelés, asztma)

Dr. FALUS A. (SE-Genetikai-, Sejt és Immunbiológiai Intézet) - a hisztamin a H2-receptoron keresztül serkenti a daganatsejtek (melanoma) osztódását.

Metabolizáció:

•N-metil-transzferáz (HNMT) és a MAO-B enzim hatására

•második út: diamin-oxidáz (DAO) enzim hatására

Hisztamin receptorok:

H1 símaizmokban, sejtek endotheliumában

akut allergiás reakció

H2 gyomorfal sejtjeiben gyomorsav-termelés

H3 KIR: neurotranszmisszió modulálása (Alzheimer-kór, Schizofrenia)

H4 mastocyták, eozinofil sejtek, T-sejtek

immunválasz szabályozása (gyulladás-fájdalom-csökkentés)

Allergia - AllergénekAllergia - Allergének

Allergia - a szervezet védekező rendszerének (immun-rendszer) kóros túlműködése: téves riasztás

- már a XVI. század óta ismert

Allergének - allergiás tüneteket kiváltó tényezők:

• "házipor" atka (apró élősdi)

• penészgomba

• állati szőr

• kémiai anyagok (fémek, festékek, ragasztók), köztük gyógyszerek (szulfonamidok, penicillinek, helyi érzéstelenítők, szalicilátok)

• élelmiszerek (tej, tojás, olajos-magvak, liszt, eper, málna, kiwi, paradicsom)

• virágpor (pollen) - leggyakoribb pollinosis ("szénanátha"), szezoniális (de!)

-pollen-térkép, pollen-előrejelzés Magyaroszágon közel 2 millió lakóst érint (ld. parlagfű - Ambrosia sp.)

• diagnosztizálásvédekezéskezelés (H1-antihisztaminok)

deszenszibilizálás (túlérzékenység-csökkentő kezelés, növekvő allergén adagot tartalmazó szérummal), POLLINEX, THYROSIN-allergoid

Allergiás reakció tünetei:Allergiás reakció tünetei:

•értágulat (kapillárisok) - hipotenzió

•ödéma képződés (kapilláris permeabilitás)

•bronchus-szűkület

•mirigyszekréciók (könny, nyál) fokozódása

•gyomorsav termelődés fokozódása

AllergiAllergiás reakciókás reakciók

• A Magyar Gyógyszerkönyv 140 éve. A nemzeti

gyógyszerkönyvtől az Európai Gyógyszerkönyv nyelvi

adaptációjáig (Gyéresi Á. et al.), Erdélyi Múzeum Egyesület

- Tudományos Ülésszaka, Szatmárnémeti, 2011 április 7-9)

- előadás.

A Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásA Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadása a - - IIV A kötet (2010):V A kötet (2010):

•Allergén termékekAllergén termékek cikkely cikkely

•Allergén termékek (Producta allergenica) - általános cikkely

E termékek: -in vivo diagnózis ("pl. bőrpróba") céljaira, illetve:-allergiás (túlérzékenységi) betegség kezelésére szolgálnak (immunterápia)-természetes eredetű allegéneket tartalmazó kivonással előállított gyógyszer- készítmények

Előállításuk forrásai: -leggyakrabban pollenek, penészgombák, atkák, állati hámsejtek, rovarmérgek, élelmiszerek

Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek:-módosítatlan kivonatok, vagy:-kémiailag módosított-és/vagy különböző hordozókra (pl. Al(OH)3, kalcium-foszfát, tirozin), adszorbeált kivonatok (ld. Thyrosin-Allergoid szérum)

HH11-ANTIHISZTAMINOK-ANTIHISZTAMINOK

H1-receptor antagonisták - alkalmazásukkal visszaszoríthatók a szisztémás és lokális allergiás reakciók (tüneti kezelés)

Előzmények:

•anaphylaxis fogalma (1902-Charles Richet, Paul Portier)

•allergia (1906-Clemens von Pirquet)

•immunterápia (1911-14- Leonard Noon, John Freeman)

Első eredmények:

1937- Daniel Bovet - timolból etanolamin-származék (1957-Nobel díj)

19571957

Daniel BOVETDaniel BOVET(1907-1972)(1907-1972)

Az Eur Európai Gyógyópai Gyógyszerszerkönyv 7könyv 7. kiadásában hivatalos antihisztaminok

Csoport / Hatóanyag Cikkely neve

1. Aminoalkil-éterekDifenhidraminKlemasztin

Diphenhydramini hydrochloridumClemastini fumaras

2. Alkil (propil)-aminokFeniramin Brómfeniramin Klórfeniramin (±) S-izomer (+)

Pheniramini maleasBrompheniramini maleasChlorpheniramini maleas (R, S)Dexchlorpheniramini maleas (S)

3. Etiléndiamin-származékok Antazolin Mepiramin

Antazolini hydrochloridumMepyramini maleas

4. Benzhidril-piperazin származékok Cetirizin (R, S) Ciklizin Klórciklizin Meklozin

Cetirizini dihydrochloridum Cyclizini hydrochloridumChlorcyclizini hydrochloridumMeclozini hydrochloridum

Csoport / Hatóanyag Cikkely neve

5. Triciklusos vegyületek

Fenotiazin-származékok:Prometazin

6-7-6 tagú gyűrűk:CiproheptadinLoratadin(Desloratadin – aktív metabolit)

6-7-5 tagú gyűrűk:Ketotifen

Promethazini hydrochloridum

Cyproheptadini hydrochloridumLoratadinum

Ketotifeni hydrogenofumaras

6. Benzhidril (és benzhidriloxi-piperidin származékok) Terfenadin Fexofenadin - aktív metabolit Ebasztin

TerfenadinumFexofenadini hydrochloridumEbastinum

7. Benzimidazol-származékokEmedasztin Emedastini difumaras

8. Egyéb szerkezetű vegyületek Azelasztin Levokabasztin Kromoglikát (nátrium)

Azelastini hydrochloridum Levocabastini hydrochloridum Natrii cromoglicas

Hatás-mellékhatás szerint:Hatás-mellékhatás szerint:

-első generációs antihisztaminok:-első generációs antihisztaminok:

•hátrányuk: jelentős KIR (szedatohipnótikus) hatás

-második generációs antihisztaminok:-második generációs antihisztaminok:

•nincs számottevő KIR mellékhatás, hatékonyabbak, tartós hatásúak (napi egyszeri adag), pl. loratadin, cetirizin (±, RS)

-harmadik generációs antihisztaminok:-harmadik generációs antihisztaminok:

• a második generációs vegyületek - aktív metabolitjai ("soft" gyógyszerek, ld. retrometabolit-teória- BODOR M. -

Kolozsvár/USA) pl. loratadindesloratadin (hidrolízis)terfenadin fexofenadin (oxidáció)

-enantiomer - tiszta formái: levocetirizin R/-/

H1 antihisztaminok szerkezeti vázlataH1 antihisztaminok szerkezeti vázlata

Aminoalkil-éterekAminoalkil-éterek

Klemasztin

Difenhidramin

Alkil (propil)-aminokAlkil (propil)-aminok

Feniramin

Dimetindén

Klórfeniramin

Etiléndiamin-származékokEtiléndiamin-származékok

Antazolin

Mepiramin

Benzhidril-piperazin származékokBenzhidril-piperazin származékok

Ciklizin

Klórciklizin

Meklozin

Cetirizin

Triciklusos vegyületekTriciklusos vegyületek

Fenotiazin származékokFenotiazin származékok

Prometazin

Ciproheptadin

6-7-6 tagú gyűrűk6-7-6 tagú gyűrűk

LoratadinAzatadin

Ketotifen

6-7-5 tagú gyűrűk6-7-5 tagú gyűrűk

Benzhidril-piperidin származékokBenzhidril-piperidin származékok

Terfenadin

Fexofenadin

Asztemizol

Emedasztin

Benzimidazol származékokBenzimidazol származékok

Egyéb szerkezetű vegyületekEgyéb szerkezetű vegyületek

Azelasztin

Levokabasztin

Kromoglikát (nátrium)

Khellin

Szerkezet-hatás összefüggéseiSzerkezet-hatás összefüggései

• bázikus csoport - (alifás) tercier amin

• geminális diarill (heteroaril/aril) ill. aril-arilmetil csoport (ld.receptorkötődés)

• összekötőlánc 2(4) C atom:alifás aminéteres oxigén, vagy egy másik N atom között

Alapvetően szükségesek:

- az I. generációs szerek a vér-agy gáton átjutnak szedato-hipnótikus mellékhatás (KIR)

- a II. generációs szerek KIR mellékhatásai elhanyagolhatók nem jutnak át a vér-agy gáton:

a nagy molekulaméret miatt (terfenadin, astemizol)

ikerionos forma túlsúlya miatt (cetirizin, fexofenadin)

A ciproheptadin kötődése a H1 receptorhozA ciproheptadin kötődése a H1 receptorhoz

Sav-bázis jellegSav-bázis jelleg

• bázikus vegyületek - tercier aminok:szöveti pH-n protonált (ionos) formában vannak jelen

• a -COOH-csoportot is tartalmazók (cetirizin, fexofenadin) szöveti pH-n anionos formában vannak jelen

- ikerionos állapot - a vér-agy gáton való átjutás gátolt (ld. KIR hatás hiánya)

Vizsgálati módszerek (EPh7)Vizsgálati módszerek (EPh7)

Azonosítás módszerei:Azonosítás módszerei:

• abszorpciós spektrofotometria (infravörös, ultraibolya és látható)

• a vegyületek többségénél a vékonyréteg-kromatográfia

Tisztaság vizsgálataTisztaság vizsgálata

• konkrét közti- és bomlástermékek vizsgálata:

− folyadékkromatográfiás módszer

− egyes esetekben (brómfeniramin-maleát, dexklór-feniramin-maleát, ciklizin-hidroklorid, loratadin) gáz-kromatográfiás módszer

− kapilláris elektroforézis (nátrium-kromoglikát)

• enantiomer-tisztaság vizsgálata (dexklórfeniramin-maleát S/+/):

− folyadékkromatográfiás módszer (R/-/ enantiomer max. 2%)

Tartalmi meghatározásTartalmi meghatározás

• sósavas sóknál többnyire NaOH-dos kiszorításos titrálás (potenciometrikus végpontjelzés)

• nem vizes közegben, perklórsavas titrálás (potencio-metrikus végpontjezés) - szerves savakkal alkotott sóknál

• folyadékkromatográfia (fexofenadin-hidro-klorid)

Ulcus pepticumUlcus pepticum

A H2 receptor aktiválódásának modelljeA H2 receptor aktiválódásának modellje

Sir James BlackSir James Black

HISZTAMIN H2-receptor blokkolókHISZTAMIN H2-receptor blokkolók

•Gyomorsav-szekréció gátlók, fekély (ulcus) kezelése

•Kifejlesztésük az 1970-es években

H2-receptor felfedezése (Black-Nobel díj) gyógyszer-receptor kölcsönhatás

Szelektív H2-receptor-blokkolók kifejlesztése:

5-metil-hisztaminszelektív agonista

guanil-hisztamingyenge antagonista

oldallánc C2 C4 és N-metil-tiokarbamid láncvégantagonista (100x)

oldallánc C2S, hatás fokozódik, de toxikus

tiokarbamidN-ciano-guanidin (1972)- cimetidin

CIMETIDIN (bevezetés - 1976)

RANITIDIN (1981)-Cimetidinhez képest: -imidazolFURÁN -a gyűrűn dimetilaminometil (bázikus) oldallánc is-ciano-guanidin oldallánc részben izoszter csere:

ciano-iminnitrometi(lé)n

FAMOTIDIN (1985) - cimetidinhez képest-imidazol2-guanidino-TIAZOL-ciano-guanidin

láncvégszulfamoil amidin

NIZATIDIN - Ranitidinhez képest:-furánTIAZOL

ROXATIDIN (acetát): -azonos hatásmód: H2-receptorok kompetitív és reverzibilis gátlása

Relatív hatékonyságukRelatív hatékonyságuk:

ranitidin

cimetidin (4-10x) roxatidin (5-10x) famotidin (20-50x)

nizatidin

Illusztrációk:Illusztrációk:

Ernst Mutscler et al.: Arzneimittelwirkung, Stuttgart, 2001.

J.H. Block, J.M. Beale: Organic medicine and pharmaceutical chemistry, Philadelphia, 2004.

Fülöp F. Noszál B., Szász Gy. Takácsné Novák Krisztina: Gyógyszerészi Kémia, Budapest, 2010.

*** European Pharmacopoeia 7., Strasbourg, 2010.

M.J. Neal: Rövid farmakológia, Springer Hungarica, 1995.

Dézsi Csaba A. Szeness Ágnes: 100 év orvosi-élettani Nobel-díjasai, Budapest, 2001.

Köszönöm figyelmüketKöszönöm figyelmüket!!