骨質疏鬆症與退化性關節炎( Osteoporosis & Osteoarthritis )

H. Y. Yang

( I ) 定義： 滑膜腔所圍擾之關節處軟骨長期磨損與退化之慢性疾病，衍生關節變性而有行動之困難 ( 關節空間

縮小及形成骨刺 ( osteophyte)。

正常生理狀態下，骨骼會持續被破壞( 被再吸收 resorbed)與重建。 其中被再吸收之細胞是由骨髓造血母細胞

( hematopoietic cell )分化之噬骨細胞( osteoclast, 類似血液中之巨噬細胞 macrophage )負責，而重建則是由靠骨髓

基質細胞( bone marrow stromal cell )分化之成骨細胞( osteoblast ) 負責。成長期的孩子，其骨骼形成的速度比分解

的速度快，新骨可以大量積存，30 歲以後之成年人噬骨細胞之破壞與成骨細胞形成兩者達到平衡狀態， 骨質

( bone mass ) 能保持穩定的動態期；其中影響之主要因素為機械性之使用度及中樞之平衡因子。 故聯合國 WHO

是以 25 歲女性之平均骨礦質密度( BMD, Bone mineral density )為基準值，而經統計計算之平均標準誤差值( SD )

數據為診斷骨質疏鬆症之依據( 見表一 )。目前骨礦質密度較推薦的是利用 dual-energy x-ray absorptiometry(DXA)

來檢測腰椎(Lumbar spine) 以及股骨頸(Femoral neck) (一前一後，anteroposterior AP)。 而 T –score 則是其骨折(如近

端股骨、遠端前臂、與脊椎）風險指數。 年過 40(尤其是停經後婦女)骨細胞之破壞速度超過骨細胞之新生，

而導致局部或全身性之骨質流失，若 > 10 % ( T score < -2.5 標準誤差值者) 則會破壞骨骼之結構，骨骼的密度

漸漸變小，呈現中空疏鬆、脆弱而易骨折( 80 歲以上甚至高達 1/3 )等現象，稱之為骨質疏鬆症( Osteoporosis )。

表一. WHO 診斷骨質疏鬆症之準則

圖 1 : 關節成骨細胞( osteoblast )及噬骨細胞( osteoclast )之發育過程

影響層面為關節所有組織，包括關節腔內的滑膜發炎、軟骨退化及骨骼壞死。 不僅 hyaline articular之軟骨流

失，而且發生骨質之重塑，而使位於關節囊牽扯及關節四周之肌肉無力。 退化性關節炎之損傷並無一致性， 軟骨

流失之局部區域會使Articular cartilage 及 subchondral bone局部之壓力增加而更形惡化，甚至結構破壞而導致殘障。

圖 2 : 膝蓋關節之結構及骨質疏鬆症之顯微剖面圖

正常骨骼結構上有鄰近關節軟骨處之骨結( trabecular bone )與外圍包覆之皮質骨( cortical bone )兩部分；而骨結內又可

分為 woven 及片狀骨 lamellar bone。

流行病學: a major medical & financial concern symptomatic knee OA : 65 y/o ® 11% ; radiographic OA : 75 y/o® 80%

55 y/o , male ® hip OA ; female ® IP joints & thumb base

骨質疏鬆症至目前為止依然是最常見之骨骼代謝異常疾病，尤其白種與亞洲停經後婦女高達 50 %。 依據

Consensus Development Conference 之定義是 “ 一種骨組織具有骨質低及微結構毀壞特徵之疾病，因而導致骨骼脆

弱及相關骨骼斷裂之風險增加”。 故它已成為一主要的公共健康問題， 最常見為女性，尤其是女性荷爾蒙( estrogen)

缺乏之停經後之婦女；而骨質疏鬆引發之骨折則是年長男性之高風險因子。 其他治病因子包括懷孕之骨鈣流失、

乳癌及攝護腺腫瘤惡化蔓延至骨骼、Paget’s 軟骨病( 噬骨細胞被麻疹類之 paramyxovirus 病毒入侵而數目過多，而導

致局部骨骼生長異常)及類風濕性關節炎之免疫發炎疾病。

風險因子:

年齡與遺傳 ：是源發性骨質疏鬆症的主因；其侵犯之關節為手部、臀部及膝部關節處遠端指骨間關節( 與類

風濕性關節炎出現之部位在腕關節, 掌指關節(metacarpophalangeal joint),近端指骨間關節(proximal interphalangeal

joint, 而很少出現在遠端指骨間關節(distal interphalangeal joint).有所差別)； 及腳掌關節之腕掌( carpometacarpal )

關節與第一蹠趾骨關節(metatarsophalangeal) ；此外腰薦椎亦可能受到影響。

疾病 : 中風、 肥胖、 Paget’s 軟骨病、發炎性關節炎、及 Charcot’s 關節炎均會導致次發性骨質疏鬆症。如

內分泌異常之副甲狀腺及甲狀腺功能亢進、性腺發育不良、Cushing’s syndrome、泌乳激素瘤、糖尿病、肢端

肥大症、懷孕與泌乳等均會對骨骼之發育有不同程度之異常。影響之年齡層與關節類型不一。 甚至服用

醣化類固醇亦是高風險，因它既會增加骨質再吸收( 因降低鈣吸收，而引發次發性副甲狀腺功能亢進)亦會

減低骨質新生（經由直接抑制骨髓母細胞之發育與分化）。

( II ) 病理學 : local mechanical factors + systemic cartilage anomaly

A). 參與骨質代謝與平衡之蛋白有 osteocalcin; bone morphogenic protein-3, -4, -6; calmodulin 2 ; chondroadherin;

cartilage-derived morphogenetic protein 1; type I collagen 1; type II collagen 1; type IV collagen 1; type IV collagen 2;

collagen type V 1; collagen type VI 1; collagen type VI 2; collagen type VI 3; type VIII collagen 1; cartilage

oligomeric matrix protein; cartilage linking protein 1; epidermal growth factor; estrogen receptor-; fibroblast growth factor

2; fibroblast growth factor 3; homeobox genes; insulin-like growth factor I; insulin-like growth factor II; IL-1; IL-4; IL-6;

IL-6R; low density lipoprotein receptor-related protein 5; methylenetetrahydrofolate reductase; osteonectin;

platelet-derived growth factor receptor-; lysyl hydroxylase; pro-opiomelanocortin; proteinase 3; PTH receptor type 1;

serine/threonine kinase; T-box 2; TNF- ; tumor necrosis factor receptor subfamily 1B; osteoprotegerin; vitamin D receptor

等等。

B). 其次是關節軟骨之流失 :

關節軟骨組成物中含有兩種主要的大分子；即是抗壓的 proteoglycans ( 如 aggrecan )及提供韌性的

collagen； 所謂富含 hyaline 的軟骨碎片形成是受到增生不良( dysplasia)、代謝改變、使用不當、肥胖、發

炎等多重因素的影響。 研究發現早期會有 glycosaminoglycan 組成的改變，及隨後在軟骨表面 collagen 的

結構變化與錯置而導致軟骨細胞的死亡而與緊鄰的骨骼脫離。 當然發炎( 如由單核球分泌之 IL-1 )亦會

造成軟骨細胞的死亡及軟骨的回收(流失)失常； 其中如 tiisue plasminogen、NO、 ROS、cytokines、neutrophile

elastase、間質富含的 metalloproteinase( 包括 stromelysin, collagenase 及 gelatinase)也參予其中。 其中在人類

破壞軟骨間質的主要的蛋白分解酵素為 collagenase-3 ( MMP-13 )及 aggrecanase-1。 故現今的治療藥物均是

以阻斷 P38 之轉譯進而防止 MMP-13 的表現，或管控胞外分泌型 ADAMTS4 的活化著手。 如生長因子

IGF-1、TGF- 之修補功能。

C). 生化指標

(1). 軟骨受損指標分子：cartilage oligomeric matrix protein ( COMP )

(2). 滑囊發炎指標分子：c-reactive protein (CRP )、hyaluronan, YKL-40, metalloprotease

(3). 骨質轉換之指標分子：pyridinoline、bone sialoprotein

(4). 綜合指標 : 最近是以TNF、COMP、Epitope 846等三大指標為評斷標誌

其中研究最深入的是位於6q25-27之estrogen之接受器 及collagen 第一類中之1 接受器及estrogen相關之結

合球蛋白(SHBG, sex hormone–binding globulin )。

A). 研究發現女性荷爾蒙流失導致之噬骨細胞生成量增加之原因是與細胞激素有關

噬骨細胞生成其中研究之熱門主題為其三條主要之訊息路徑 : M-CSF(macrophage colony-stimulating

factor )/ c-Fms 、RANKL(receptor activator of nuclear factor-kB ligand)/ RANK與 ITAM (immunoreceptor

tyrosine-based activation motif )/ immunoreceptor。

1). RANK ( receptor for activator of nuclear factor-B) ligand ; RANK 為TNF結合物家族之一員，與其骨髓造血母細胞之接受

器結合，RANKL/RANK活化路徑可經由JNK ( Jun NH2-terminal kinase )、NFB 及 TRAF (TNF receptor associated factor )

啟動噬骨細胞之分化。 其中在小鼠發現可與RANK結合並阻斷其活性，而同樣在骨髓基質細胞控制噬骨細胞

形成之內生性拮抗劑為可溶性蛋白osteoproterin。 當然此類控制骨髓造血母細胞之分化蛋白，亦會影響與免疫

相關之T及 B淋巴球之早期分化與成熟。 而於Paget’s 軟骨病亦發現RANK之表現會增強，而活化下游NFB之

訊息，導致是骨細胞之生成與骨質之再吸收。

活化噬骨細胞之RANKL–RANK-引發之訊息路徑。 與細胞膜結合之RANKL 或可溶性RANKL (sRANKL) 被MMPs

分解或 與ADAMs 結合而活化RANK接受器。 RANK 之刺激引發NF-kB, MAPK, 及phosphatidylinositol 之路徑，並

經由TRAFs 與 Gab2等 adaptor來控制噬骨細胞之新生。 NFkB–Rel activation can occur via the canonicalTAK1–IKKb or

the non-canonical NIK–IKKa pathways, resulting in transcriptional regulation of target genes that contain kB binding sites in their

promoter regions. MAPK family members control AP1 family members, such as JUN, FOS, and FRA, which regulate expression

of important genes required for osteoclastogenesis. The phosphatidylinositol pathway is regulated by the coordinated actions of

a variety of lipid kinases and phosphatases, resulting in activation of Akt and PKC. Molecules in blue boxes and blue lines

indicate inhibitory pathways to osteoclastogenesis. The molecules in gray boxes and letters are predicted to be involved in RANK

signaling, but further experimental elucidation is required. IP3, inositol (1,4,5)-trisphosphate; PI5K, PtdIns4P 5-kinase; RelA/B, rel

avian reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A/B.

2). TNF- ( tumor necrosis factor-) ; 為調節噬骨細胞形成之關鍵性細胞激素

3). interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-11;

4). M-CSF ( macrophage-colony stimulating factor);

5). prostaglandin E

B). 骨質流失之病理除女性荷爾蒙或男性荷爾蒙缺乏外，亦包括多發性骨髓瘤 ( multiple myelomatosis )、副

甲狀腺亢進及甲狀腺亢進引發之次發性骨質流失。

C). 其他治病因子： 已知長期服用糖質類固醇會抑制成骨細胞之活性而降低骨細胞之生成。 如 ITAM

(immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 參與其病程發展之中

7

I TA M s i g n a l i n g i n B c e l l s

D A P 1 2

I T A M

o s t e o c l a s t

由系統基因學之比對( 如下圖) 發現其中參與噬骨細胞分化之的蛋白層面更加複雜

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Genome Network Project (http://genomenetwork.nig.ac.jp/index.html)

Dynamic protein-protein interaction network in osteoclast differentiation.

Degrading mechanism :

A. IL-1 1). 藉由噬骨細胞引發骨質再吸收及抑制成骨細胞之凋亡.

2). Proteoglycans synthesis & repair.

3). metalloproteinases& tissue plasminogen activator

B. t-PA 1). conversion of stromelysin to an highly active protease

於噬骨細胞亦會選擇性地高度表現分解低一型膠原蛋白之 cathepsin K，此種溶小體之 cysteine 蛋白

分解酵素。

C. IL-6 1) 此滋養因子參與噬骨細胞之分化；於嚙齒動物發現它與缺乏 estrogen 導致之骨質流失

有關聯，於骨質疏鬆症患者之骨組織表現量亦會增高。

B ). 骨骼修護或刺激骨質新生( osteogenesis )

骨質新生( osteoblastogenesis)是一複雜之過程，所牽涉之因子有細胞與細胞、細胞與胞外組織之交互作用以及

血管新生。至今我們對骨質新生陸續有許多令人振奮之新發現。 發現成骨細胞分化中之 Notch 基因、轉錄關

鍵因子 core-binding factor-a1( Cbfa1 )、中樞脂肪調節荷爾蒙 leptin 為內生性生長因子。 其中最為矚目的是 Notch

基因；Notch 之訊息能藉由抑制成骨細胞之分化而維持骨髓之胚層前軀細胞( mesenchymal progenitors )之活性。

若 Notch 1 過度表現時，會藉由抑制 Wnt/b-catenin 而抑制骨質新生； 但它並不會影響 bone morphogenetic protein

(BMP) signaling.

TAD: transactivation domain, ANK: ankyrin repeats, R: RAM domain, PM: plasma membrane

CSL: DNA binding protein, CoR: co-repressor, CoA: co-activator

Notch ICD (NICD) : notch intracellular domains.

NICD : TAD, ANK and R

-secretase presenilin ( PS1 and PS2)

其中發現與骨質滋生細胞( osteoblast )發育相關之生長因子有

1. M-CSF ( macrophage colony-stimulating factor ) : 可影響骨髓母幹細胞分化為噬骨細胞

Osx

Col-l

BSP

Alp

Osteoid

Immature osteoblast

Woven bone

Col-I

OC Col-I

OC

Lamellar bone

Mesenchymal

stem cell

OPG

RANKL

RANKL

TRAP

M-CSF

RANK

2. Runx2 : 此為 Cbfa1 基因譯碼之噬骨細胞特異性，含 Runt domain 之轉譯因子，為噬骨細胞分化及骨骼形成之

基本要素。

3. Osx (osterix) ,Col-l (Type I collagen )及 Alp ( alkaline phosphatase ) : 可引發噬骨細胞分化.

4. BSP (Bone sialoprotein) : 可調節骨骼之礦化.

5. Oc (Osteocalcin) : 是於骨骼與牙床一種不含膠原之蛋白。它由噬骨細胞所分泌.，被認為在礦化及鈣離子恆

定中扮演一定的角色。

6. TRAP ( tartrate resistant acid phosphatase ) : 與噬骨細胞移行至吸附部位有關，進而啟動噬骨細胞之分化、活

化及增生。

7. RANKL ( receptor activator for nuclear factor kB ligand ) : 隸屬於 TNF之細胞激素家族，為骨骼代謝之重要分

子。它能增強噬骨細胞之分化及其功能。

8. OPG ( osteoprotegerin) : 它能抑制噬骨細胞之分化。它會與 RANKL 結合而阻斷 RANKL-RANK 之交互作用。

生長因子： IGF-1 ( insulin-like growth factor 1)、TGF-b (transforming growth factor1)、纖維母細胞生長因子( fibroblast

growth factor) 以及 BMPs。 其全身性給藥會引發嚴重之副作用，故少數進行研究之待開發製劑均是以局部投藥。

保護因子： TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinase) & PAI-1 ( plasminogen activator inhibior 1)

A. IGF : 由造骨細胞分泌，調節細胞之增生分化刺激骨骼肌之生長以及膠原蛋白之產量； 故與骨密度

息息相關。它亦是生長荷爾蒙、 estrogen、PTH 之釋放因子

B. Calcitonin : 由甲狀腺濾泡旁細胞分泌之荷爾蒙， 可抑制噬骨細胞之再吸收及促進尿液之鈣排泄

C. 副甲狀腺素( PTH ) ： 雖然 PTH 早已知道會促進骨質之再吸收及增加血鈣，但有趣的是它亦能促進

骨質之新生以及成骨細胞之數目與壽命。但可惜未使用在臨床用途。

D. PG synthesis & IL-1 receptors：前列腺素之 PGE2 亦能阻斷成骨細胞之凋亡。

其他：現今用於降低膽固醇生成之主流藥物所謂 hydroxy-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase 之抑制劑，即所

謂 statins 類藥物，如 Lovastatin、Simvastatin。 近年發現它們能活化 BMP-2 ( bone morphogenetic protein-2 )基因之啟

動子( promoter )而促進骨質之新生。我門期待更嚴謹之臨床試驗加以證實其實效性，並加以開發。

噬骨細胞之形成與活性調控標地

(III) 臨床病徵：

(1). 局部關節疼痛：發作時間不定，施加外力會加劇，休息可減緩疼痛

(2). 晨間僵硬：持續 < 30 分鐘

(3). 腰部無力及脆弱

(4). 肌肉無力及關節不穩而有退縮不前” Give way “之感受

(5). 軟骨退化而有被卡住― Lock joint ―的感受， 如痛風般

(6). 動作困難、走路不穩、日常生活等功能性障礙，容易摔倒骨折

(7). 或伴有頸度肌肉病變、頸椎根神經病變、脊柱狹窄、腰骶部神經根部症候 ( cauda equine syndrome or radicular

symptoms )或腕肘隧道症候(carpel tunnel syndrome )

OA 之診斷為三個以上關節群局部發炎軟組織腫大、紅腫體溫升高還有 ESR（紅血球沉降速率）升高。RF 呈

陰性反應。滑囊液發炎，有幾個不固定的特徵，體積增加、黏度減小，腦脊髓液內細胞增多（pleocytosis），

還有滑囊液內蛋白質些微的升高。

骨性關節炎( Osteoarthritis, OA），就是眾所皆知的退化性關節炎（degenerative joint disease（DJD）），在美國最常見

的關節炎，主要發生在較年長骨骼代謝異常疾病，尤其是在 45 歲之後發生率快速的上升。雖然男性通常發生在較

早的成年期，但是男女性發生的機率是一樣的。然而，在 65 歲女性發生 OA 機率是兩倍，而且女性指間或拇指底部

腫脹、關節邊餘處發炎、 或很容易在近側以及 DIP（distal interphalangeal）關節變型形成 Heberden’s 結節，甚至有

Bouchard’s node ( 但較少見 )。 雖然只有 30%有症狀，但是老於 40 歲的人有高於 90%其負擔體重的關節可見放射攝

影上的變化，顯示有 OA.。除了跟年齡老化有直接的關聯，好發於如停經後骨質疏鬆症婦女( 美國統計骨質疏鬆症

中女性占 80% )。其他危險因子如肥胖、四頭肌的無力、因職業或是運動關節的過度使用或是傷害、基因因素以及

發育不正常。 其中肥胖的重量壓迫關節上，會刺激由細胞激素調節的酵素釋放，像是：matrix metalloproteinase、

plasmin 和細胞自溶酵素（cathepsins），會使軟骨成分中的蛋白醣和膠原分解，導致 OA 的發生，常見於膝關節。長

期 OA 會導致骨折或殘障等嚴重的後遺症。

OA 在臨床上的症狀是很多變的，要取決於是牽涉到哪個關節。不像 RA 的特色是關節間滑液的增生以及全身性

的疾病，OA 的症狀侷限於牽涉到的關節，會發生軟骨(如脛骨的半月板)的退化伴隨繼發性骨頭的病變（osteophyte

骨刺的形成）；連帶著影響關節滑囊腔內週遭的肌腱與支撐的神經肌肉。 有時候次發的滑液發炎也可能會造成症狀。

主要的症狀是在所牽涉到的關節會有局部深處的疼痛。最常牽涉到的關節是：DIP（關節背側的隆凸或常稱之骨刺

osteophytes， 專業術語之希柏登氏結節 Heberden’s nodes）、PIP（脊柱出現無痛性的布夏氏結節 Bouchard’s nodes）、第

一 carpometacarpal ( 腕骨與掌骨間的)關節、膝關節、髖關節、頸腰脊椎、和第一 MTP 關節。其餘的地方包括：肩膀、

手肘以及少部分在 MCP 關節。早上關節僵硬以及在休息過後僵硬至少持續 20-30 分鐘都會伴隨著關節疼痛，但是這

都侷限在所牽涉到關節而已。.次發於失去關節表面的完整、骨刺的形成、關節內失去本體以及保護的肌肉痙攣，

關節活動都可能會因此受到限制；導致手、腳、臀部、脊椎等關節出現僵硬、疼痛、腫大和變形等現象( 約 30%)。

在活動關節時，常可聽到不正常的磨擦聲響 Crepitus（喀啦喀啦聲）是一種磨碎或破碎的感覺，可能和所牽涉的關

節被動以及主動的動作都有所關聯。

腰、肘 、肩部通常不受影響.

臀部關節 : 其位置及僵硬表徵有所差異, 內側轉動及屈體動作受阻

膝關節 : 不穩或顛簸 (尤其當下樓梯時)

手部關節 : 人為之靈巧度下降 (尤其是 1st 腕掌關節)

脊柱關節 : 頸部/下背痛; 腰骶部神經根部症候 ( radicular symptoms )

診斷之分類 : 需區分類風濕類關節炎、細菌感染性關節炎, 結石性關節病變.

The American College of Rheumatology (ACR) Guidelines recommend that laboratory tests at baseline should include

measurements for RF, erythrocyte sedimentation rate (ESR) or C-reactive protein (CRP) levels, and a complete blood cell count. ESR

and CRP are among the acute-phase reactants used to measure clinical improvement

(IV) 放射線之表徵 : 不具專一性， 但通常能確診

關節之空間縮小及軟骨下方硬骨硬化 ( subchondral sclerosis )

有新骨形成(Osteophytes)

與臨床之惡化程度無關聯性

骨礦物質缺失所導致之慢性發炎 (e.g RA)。

表 2. 高風險族群之確診

藥理治療

美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）在 1995 年對於 OA 病患推薦起始治療使用疾病修飾關節炎

藥物（DMOADs， 參閱抗發炎之章節），它可避免關節損傷更進一步的發展惡化。相較於 OA 的症狀治療，DMOADs

的目的是藉由基質金屬蛋白酵素（matrix metalloproteinase）來抑制關節軟骨的破壞或刺激軟骨細胞（chondrocytes）的

修補活性。 至於常用之止痛藥 NSAID 療法不能使 OA 的病程停止。而 NSAIDs 所扮演的角色亦被質疑，因為在老年

人的長期治療中使用 NSAID 療法會具有極大的毒害風險。 非類固醇抗發炎藥：第一線是以 acetaminophen ( <4 g/ D)，

其次是以 COX-2 i 抑制劑 Celecoxib, Meloxicam (Mobic)

皮質類固醇 : 全身性皮質類固醇通常不用來治療患有 OA 的病患，因為長期使用在治療非致命的失調時會有

嚴重的副作用，或是會有嚴重的疾病產生。當關節有滲出液現象且疼痛和腫脹時，可用糖皮質類固醇

（glucocorticoid 如 solumedrol or kenacort alone or after joint fluid aspiration (under fluoroscopic guidance) 做關節內注射來

治療。 滲出液現象在注射皮質類固醇像 triamcinolone hexacetonide（直到 40mg）後，能有效地減輕疼痛並且增

加肌肉張力。此注射能夠作為單一療法或輔助療法（連同鎮痛劑或非選擇性 NSAID 或 COX-2 特異性抑制劑）。

關節內注射皮質類固醇對症狀的改善可能持續只有數日但也可能持續一個月或更久。但每年至多注射 3~4

次。一開始的疼痛緩解可能有利於進行物理療法且能夠也適當平衡的休息和運動，因此可以減少重複注射的

需要。兩難的是，症狀上的改善可能會導致過度使用關節且有促使退化的潛在性。而且，皮質類固醇可能對

關節軟骨有直接作用。在動物試驗中，重複每週關節注射直到 9 週，在組織學上的證據顯示會有軟骨退化和

降低膠原及醣蛋白的合成的現象。在承重關節，這些改變是和軟骨中的退化有關。在生物化學指標中指出在

終止皮質類固醇的注射後，要復原和常態化需要經過數個月的時間。

其中結晶性類固醇懸浮液的關節內注射會突然引起滑膜炎（synovitis），通常是暫時性的，且可以在給予冷敷

和鎮痛劑後得到緩解。關節內注射有其它較少發生的併發症包括肌腱撕裂（tendon rupture）、微結晶狀皮質類固

醇在關節液中沉澱和關節被膜鈣化（joint capsule calcification）。因此，應避免在相同關節進行頻繁的注射，尤其

是承受重量的關節。關節內皮質類固醇對 OA 緩解的機制仍未清楚。但是，病患確實對其有反應；多於 95％的

風濕病醫師至少有時候會使用關節內皮質類固醇且 53％的風濕病醫師經常使用。

玻尿酸 : 患有 OA 的病患會導致關節液中天然的玻尿酸（hyaluronic acid, HA）不足，關節潤滑補充劑是用來替

代玻尿酸，而它被 FDA 分類為醫療器材（medical devices）。在美國目前有兩種關節潤滑補充劑被使用：hyaluronan

（sodium hyaluronate）和 hylan。Hyaluronan 是一種自然存在於滑液的線性多醣分子，葡萄糖醛酸和 N-乙醯氨基

葡萄糖的雙糖單位反復交替連接而成；分子式為(C14H21NO11)n 依據組織來源不同，分子量變約為 105～107 之

間 ，HA 廣泛分佈於動物和人體結締組織細胞外基質中，在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高；

血清中含量最低。 與其他天然粘多醣不同， HA 分子內不含硫酸基團，也不與蛋白質共價結合，能以自由態

形式在體內游離存在。 內生性之 HA 能幫助產生黏稠的環境、緩衝關節並且維持其正常的功能。關節潤滑補

充劑（由雄雞雞冠取得的複合物）在承受重量的關節中為潤滑劑、震動吸收器的作用。 Hyaluronans 可能也具

有結構修飾活性。其作用機制包括抑制發炎媒介如：細胞激素（cytokines）和前列腺素（prostaglandins），刺激

軟骨基質的合成和抑制軟骨退化。因此，和目前被認可來治療 OA 的產品比較，hyaluronans 可能對 OA 的病程

亦具有良好的作用。 Hyaluronans 通常在> 60 歲患者止痛劑或其它方法對膝關節退化無效時才被給予玻尿酸

( Hyaluronic acid)之衍生物：Hyalgan & Synvisc (FDA-proved) ease) 玻尿酸。 首先將膝關節中的感染物吸出後，以每

週一次療程（包括 5 次注射）。 在臨床試驗裡，經過一期的治療後，疼痛會明顯地緩解長達 6 個月，並且和

一天給予兩次 500mg 的 naproxen 直到 6 個月有相似的效果。此外，其疼痛緩解作用與糖皮質類固醇相比有相

似或較大的效果。Hyaluronans 具良好的耐受性，其主要的副作用是注射部位會有輕微到中度的疼痛。其作用

時間也較皮質類固醇長。 Hyaluronans 目前也正被研究對於除了膝關節外其它部位的退化性關節炎。

至於具爭議性之〔健康食品〕Glucosamine and Chondroitin ( 葡萄糖胺和軟骨素) : 在美國，glucosamine 用在治

療狗跟馬的關節炎上已有數年之久。由動物用藥轉換為熱門之健康食品；而且為暢銷健康食品中名列前茅；

但務必不可將其視為治療 OA 之藥物，它僅是或許有減緩病徵之止痛劑而已。 內生性的葡萄糖胺是一種由葡

萄糖所合成的胺基單醣體（aminomonosaccharide, （C8H15NO6）x），亦是醣蛋白白、醣脂質與黏液多醣體

（glycosaminoglycans，GAG）生合成所必需之一種內生性原料，主要分布肌腱、骨韌帶、軟骨、關節滑膜腔液、

黏膜、以及眼球、血管、及心瓣膜等結構中。 它也被認為是構成軟骨的成份之一。其原料主要是從蝦、龍

蝦及蟹等貝殼類中的幾丁質 (chitin（(C8H13NO5)n）)分解萃取或以合成方式取得。 它是生成葡萄糖胺聚糖

（glycosaminoglycans）的前驅物質，在天然關節滑液玻尿酸（hyaluronic acid）的組成原料之中也佔有 50 %。 葡

萄糖胺聚糖和玻尿酸能產生膠原蛋白，是軟骨間質中不可或缺的蛋白多糖（proteoglycans）之主成分，藉由自

然界葡萄糖胺的補充，可以促進體內蛋白多醣體以及膠原蛋白的製造，補充關節滑液，並提供受傷後關節恢

復健康軟骨組織所必須的材料。但葡萄糖胺口服之後，會被消化道分解，進入關節腔之活性含量仍有待商確。

至於廣告宣稱減肥的作用已被推翻；在《歐洲臨床營養學期刊》刊過的研究報告，經過完整的設計，並以安

慰劑做比較實驗發現，廣告宣稱的減肥方式，毫無效果。軟骨素（chondroitin sulfate， 常見於健康食品中之鯊

魚軟骨）是屬於 glucosaminoglycan 類之大分子( 分子量約為 1.69 kDa )是由 glucuronic acid 與 galactosamine 鍵結

之聚合物。 其原料主要是從天然之鯊魚或牛軟骨提煉而來，依據來源與萃取方式不同而有分子量之差別。

在歐洲當藥物上市，它基本上屬於大分子之成分，藉由提供受體以形成一個健全的關節基質並且會抑制破壞

較老的軟骨的酵素。但事實上口服後先被分解，不可能完整的到達標的器官。 這些產品時常以複方的型式

作為治療 OA 的藥物，但卻沒有證據顯示任何複方產品比單獨使用 glycosamine sulfate ( 原先在台唯一被許可之

藥品， 現亦被歸為健康食品之列)來的有效。大部分針對 glycosamine 提出的較早臨床試驗都難以令人信服，

因為不是樣本太小、研究設計的缺失，無法提供足以信服的結論而令人質疑。 臨床表現上疼痛分別在第四

週及第八週明顯獲得緩解。疼痛緩解的起始時間是不可預知的。 其優點被認為是天然的物質且有好的耐受

性。從這些產品被認為是天然食品，服用這類產品的病患必須小心注意其效價、安全性、純度及效能（依賴

產品的選擇）等，因為這些都沒有一定的標準。

臨床藥物治療之療程如下

A). 骨質再吸收之抑制劑：以 estrogen 減少噬骨細胞之形成，以 Biphosphonate 減少噬骨細胞之活性。

1. Estrogen類： 目前使用中之 estrogen 有母馬尿液萃取之口服共軛型 estrogen、合成之 17-estradiol

皮膚貼片、Tibolone 等；其製劑中或含有 progestin(如 Medroxyprogesterone )以防止陰道癌。 對停經後

之早期婦女效果較佳，可增加骨礦密度 ( bone mineral density )3-4 % 外，對停經後初期之婦女亦能

保有對皮膚及陰道之彈性，可預防潮紅。但對停經之後期婦女效果不顯著。由於 estrogen 之作用

器官亦包括乳房與子宮，其副作用有陰道出血、乳房緊繃、焦慮外；2003 年研究調查發現亦會罹

患乳癌之風險增加；對血栓之危險性(增加 3x )亦不能輕忽，故已不建議長期服用( < 3 年)。 至於預

防老年失智之結果亦待較嚴謹之評估才能獲能正確之答案。

2. 選擇性 estrogen 接受器之調飾劑( SERMS ) : 此類合成藥物原先歸屬於抗女性荷爾蒙類，這類之

第一個藥物即是著名之 ER+-乳癌用藥 tamoxifen，發現它可防止骨質流失之療效。但 tamoxifen 會增加子宮

癌、中風發生之風險。 其相關藥物開發( 所謂第二代之 SERMs) 亦迅速開展，如現今經臨床試驗證實而

被推薦使用於停經婦女之非類固醇類 Raloxifen ( Keoxifene, Evista )、Lasofoxifen (Fablyn , Pfizer)原本研發之目

的是為了治療 ER+之乳癌、陰道萎縮、預防子宮上皮細胞增生之癌病發生機率， 但卻發現能防止缺乏

estrogen 所導致之骨質流失( 阻斷能促進噬骨細胞分化之細胞激素產量)、降低膽固醇 LDL 之含量、；即

使它腸胃道吸收不佳，身體可用率差，僅增加骨密度 3-4%。 進而發現它在骨骼之作用有如 estrogen 致

效劑般， 但對乳房與子宮之作用而言卻是一種拮抗劑，故對停經後之潮紅( hot flash )、腿部痙孿無效。

此類藥物共通性副作用則是會增加靜脈血栓之機率。 它與 Biphosphonates 之差異是它能保護脊柱之斷

裂，但對臀部之骨折無效。

SERMs

故 estrogen 接受器(主要是型)之架構會隨著結合物不同而會形成結構不同之複合物。

3. Biphosphonates 類 : 如 alendronate

目前此類為抑制骨質再吸收最有效之主流藥物。 其作用機制是於噬骨細胞可抑制膽固醇合成之

farnesyl diphosphate synthase，而使 geranylgeranyl diphosphate 之含量降低；因而會使噬骨細胞活性息息

相關之 GTP 結合蛋白( 如 Rho, Rab, Cdc42 )無法進行 prenylation 之反應， 導致噬骨細胞去活性而凋

亡。 此類男女均適用之抗骨質疏鬆藥物其中之首選為 alendronate ( Fosamax , Merck )，每日劑量為 10

mg，它獲准用於預防及治療停經後之骨質疏鬆症及糖質類固醇引發之骨質疏鬆症，當然亦被用於

Paget’s 軟骨症及癌症轉移性骨質疏鬆( 已成為標準療法)，引發之效應轟動一時，謂為風潮。現今

由於專利已過，故市面大都是以學名藥銷售。 第二位核可之藥物為 Risedronate ( Actonel, Aventis,

5mg/d )或與 Ca carbonate 併服、靜脈注射之 Pamidronate ( Aredia, Norvatis, ‘98)核准用於治療轉移至骨骼

引發骨質疏鬆之癌症、 Zoledronate ( Novartis )現用於治療多發性骨髓 B 型淋巴腫瘤( myeloma )及轉移

至骨骼之癌症( 如乳癌 )。近年上市造成另一轟動的是每月一粒長效型 Ibandronate ( Boniva,

Roche/GlaxoSmithKline, ‘05, 150 mg/m )； 其副作用為上消化道不適與腎功能下降 ( 肌苷酸清除率 < 30

ml / min)。 現今 FDA 核可之此類藥物計有 7 種， 分別是: alendronate (Fosamax, Fosamax Plus D),

etidronate (Didronel), ibandronate (Boniva), pamidronate (Aredia), risedronate (Actonel, Actonel W/Calcium),

tiludronate (Skelid), 及 zoledronic acid (Reclast, Zometa).

Biphosphonates 類藥物之結構

4. Calcitonin

Calcitonin 為一種內生性多胜類荷爾蒙而能抑制噬骨細胞之活性；它能精密調節面臨壓力時胞外鈣離

子之濃度；它亦有止痛之優點，故對脊椎骨折的患者有雙重功效。 其注射劑已多年使用於 Paget’s

軟骨病。由於荷爾蒙會產生抗藥性之危險，故用於第二線，但需避免長期注射。臨床之實質效益

亦不如 Biphosphonates。 2005 年 8 月 12 日，FDA 核准抑 Calcitonin -salmon [ 來源為 rDNA]鼻噴劑

(Fortical，由 Unigene Laboratories，Inc 製造)用以治療婦女停經 5 年後的骨質疏鬆症。結果顯示使用活

性鼻噴劑在治療 6 個月後比基礎線時及服用安慰劑時更能增加腰椎骨密度(BMD)，且效果可維持在

症狀發現後 2 年。但這產品對前臂或臀部的皮質骨無療效，雖然在治療第一年臀部梁骨區的 BMD

有明顯的進展(和安慰劑比較)，但是第 2 年就不再有明顯的進步。 副作用包括輕微至中度鼻炎、

鼻出血和鼻竇炎。

5. 其他

如 限於空腹服用之 Strontium ranelate (Protelos )、合成類副甲狀腺激素注射劑 Teriparatide (即 PTH 1-34 ,

Forsteo ) 之皮下注射劑 20 mcg/d，作為如 Calcitonin 般之第二線治療藥物，它能促進骨骼之新生， 而

非如 biphosphonates 之抑制骨質之再吸收。 下表所列之藥物許多仍未被 FDA 核准，故使用時須更

加謹慎。

6. 鈣質與維他命 D 之補充

7. 至於保健觀念上 骨質疏鬆症與喝牛奶 : 鈣及其他礦物質的流失，是一個緩慢漸進式發炎的過程，

要持續一段很長的時間之後症狀才會顯現出來。以前一直認為，骨骼流失鈣的原因是我們攝取的

鈣不夠，美國乳委會提供的廣告並不讓人感到驚訝—就是多喝牛奶及多吃乳類品。 牛奶中所含的

蛋白質，八成為酪蛋白(casein) ，進入胃中後立即凝固，非常不易消化( 尤其是老年人或腸胃病患

者)，導致吸收此半凝固態之能力也較弱；故血中有效之鈣濃度不足以被骨細胞吸收利用。加上骨

質疏鬆症本質上是多重致病因子所導致骨細胞慢性發炎引發的機能衰退( 見前所列之風險因子)。

世界四大酪農國：美國、瑞典、丹麥、芬蘭，罹患股關節骨折和骨質疏鬆症相對比率較高，雖然

它們之負力也較重，但也可間接應證此觀點。相對的，日本自古以來就以小魚、海藻等作為鈣質

來源，但也相對較矮小，骨質疏鬆症並不常見。

8. 下表是 NIH 目前推薦之最佳鈣攝取量

年齡層 NIH 推薦量

Females, 25-49 y 1000 mg

Females, pregnant/nursing 1200-1500 mg

Females, postmenopausal, 50-64 y

• On estrogen replacement therapy

• Not on estrogen replacement therapy

1000 mg

1500 mg

Males, 25-64 y 1000 mg

Males/females, 65+ y 1500 mg

9. 下表是富含鈣之食物及其鈣含量.

常見食物之鈣含量

Milk (whole, skim, buttermilk), 1 cup 291-316 mg

Yogurt, plain, 1 cup 274-415 mg

Sardines with bones, 3 oz 371 mg

Tofu (processed with calcium salts) 225 mg

Salmon with bones, 3 oz 167 mg

Processed cheese, 1 oz 159-219 mg

Collard greens (cooked), 1 cup 148-357 mg

Kale (cooked), 1 cup 94-179 mg

Broccoli (cooked), 1 cup 94-135 mg

Almonds, 1 ounce 75 mg

10. 可能降低鈣之食物

Carbonated cola drinks

Legumes and wheat bran (large amounts)

High-fat foods and foods high in saturated fats

Large amounts of chocolate

Excessive caffeine

市面販售之口服鈣片中有碳酸、乳酸、磷酸、檸檬酸(空腹吸收較佳)等等， 但其中以 CaCO3 ( 1200 mg 含

鈣量 40% )是最佳之選擇，除較便宜外亦有減緩胃酸之特性，但服用時與餐併服吸收較佳。但 Calcium citrate 於

禁食期間吸收較佳。至於維他命 D 群中最佳之選擇是可快速吸收增加血鈣之 calcitriol ( 活性 Vit D3 之衍生物，

1,25-Dihydroxyvitamine D3，800IU )能促進成骨細胞 RANK 鍵結物如 osteocalcin，而可調適其礦化過程，但 FDA 並

未許可此用途( 因它亦會使血磷增加，故會破壞骨鈣之平衡，而且所謂安全治療窗之劑量範圍窄，易引發高

鈣尿毒症或血症，不可不慎 )。

11. 生活作息之調飾

非藥物治療的選擇對於 OA 病患的控制是很重要的，且通常是優先考慮的。在治療此疾病時藥物

是扮演輔助性的角色。G.R 的兩邊髖關節和膝蓋都疼痛的很厲害。我們需要先教導他們此疾病的狀態和

自我處理控制的能力。非關節壓力運動（non-joint stress）來強化肌肉、水中運動和有氧運動；要使用輔

助器材如：學步車、鞋子、柺杖等…以防止髖關節和膝蓋受過多的壓力；過胖的患者要減肥；原則還是

保護關節，另外可使用物理性的熱療法。G.R（OA 疾病患者）需要物理治療師（physical therapist）幫他

規劃適合的運動課程，還需要職能治療師（occupational therapists）協助他解決白天活動的問題。 治療

目標是減輕疼痛，維持或改善關節功能，減少惡化，提高生活品質和獨立性，減少治療的風險，教導病

患和其家屬。因為造成退化性關節炎（OA）的起因和其病理生理學還未解釋清楚，因此藥物治療是憑經

驗來的，能直接緩解症狀。

C). 手術治療：當鎮痛劑、抗發炎類 NSAIDs, 及關節注射類固醇無效時之治療方式

Arthroscopic debridement/joint lavage: knee pain for months

Chondroplasty/Osteotomy : peak loading & pain (hip & knee)

Total joint replacement : only for refractory advanced OA mobility, pain , life quality

其他之輔助性療法 :

與病患之諮商 : 矯正錯誤姿勢，避免過度使用傷害之關節 ; 定期約診或諮詢

運動與復健:

定位無外力之 Isometric 運動( 如游泳， 而非跑步 )

如穿皮式電刺激、助步器

減重

關節護具或彈性繃帶

藥物之開發：今後研發之標地之分類

阻斷 OPG/RANKL/RANK 訊息路徑之作用

integrin 阻斷 ： integrin 這是噬骨細胞相當具有專一性之結構蛋白

cathepsin K protease 之抑制劑 ：

囊泡 vacuolar H+-ATPase 之抑制 ： 因為在酸性( pH 約為 4 )環境下才可溶解骨質中礦物質；故於噬骨

細胞膜上之 H+-ATPase 在此過程中擔任著其關鍵角色。 其抑制劑如 Bafilomycin 可抑制骨質之再吸收。

p38 kinase 之抑制：p38 kinase 為發炎之關鍵速率決定因子，但不具細胞之選擇性。

p60C-SRC kinase 之抑制或經由 SH2/SH3 domains 干擾 p60C-SRC 之訊息：廣泛分佈於腦內及血小版之 c-src 基

因，活化噬骨細胞飾經由參與 tyrosine kinase 訊息之致癌基因( proto-oncogene )調節者 CB1 磷酸化及v3

活化態黏著激活酶 PYK2。而 Src kinase 之 SH2, SH3 區塊含有 src homology domains 與下游作用器結合。

抑制 matrix metalloproteinase 9 (MMP-9)

Nonspecific inhibitor of collagenolytic enzymes : doxycycline

Specific metalloproteinase inhibitors : under development

Autologous chondrocytes culture & reintroduction to joints

對 calcitonin 接受器不具 down- regulation 之親和物

抑制 carbonic anhydrase II ： 此酵素亦參與胞內酸化之過程

促進噬骨細胞之凋亡.

[Reference ]

Felson DT . Osteoarthritis of the Knee. N Engl J Med 354: 841-8, ‘06.

Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. National Osteoporosis Foundation, ’08.