Pacientes de bajo riesgo: ¿conflicto de interés entre Radioterapia y Tratamientos Sistémicos?

PHP, 13 junio 2013

Philip Poortmans, MD, PhD

Oncólogo Radioterapeuta

Tilburg, Holanda

Conflicto de interés: ninguno

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción• Predicción del comportamiento del cáncer de

mama• Predicción de diseminación de la enfermedad

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de los tratamientos

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusiones

Teoría secuencial

PHP, 13 junio 2013

¿Cómo predecir el comportamiento (BC)?

Teoría sistémica

PHP, 13 junio 2013

¿Cómo predecir el comportamiento (BC)?

Hipótesis del espectro

PHP, 13 junio 2013

¿Cómo predecir el comportamiento (BC)?

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción• Predicción del comportamiento del cáncer de mama

• Predicción de diseminación de la enfermedad

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de los tratamientos:

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusiones

Tamaño tumoral � N+

Tamaño tumoral � M+

PHP, 13 junio 2013

Carter et al. Cancer 1989 Koscielny, Tubiana et al. BJC 1984

¿Cómo predecir la diseminación de la enfermedad?

21

84

3216

.64

.

1.000.000.000 = 1 cc = 1 gramos.

3-6 meses3-6 meses3-6 meses3-6 meses3-6 meses3-6 meses

8-12 años

PHP, 13 junio 2013

Pero ¿qué es estadío temprano en cáncer de mama…?

PHP, 13 junio 2013

¿Cómo predecir la diseminación de la enfermedad (en un individuo)?

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG3. Efecto de los tratamientos:

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusiones

Radiotherapy & Oncology 2009;90:74-79.

PHP, 13 junio 2013

La experiencia DBCG

DBCG 82 b&c

1982 – 1990 n = 3083

Cualquiera: pN+

T3-T4

Invasión fascia pectoral

Todos los pacientes recibieron CMF o Tam

MRM ® ± RT

PHP, 13 junio 2013

La experiencia DBCG

DBCG 82 b&c

5 criterios favorables:≤ 3 N+ ≤ 2 cm T G1

RE + Her-2-neu –

� Bajo riesgo = ≥ 4/5 criterios favorables

3 criterios desfavorables:> 3 N+ > 5 cm T G3

� Alto riesgo = ≥ 2/3 criterios desfavorables

� Riesgo intermedio = todo el resto

PHP, 13 junio 2013

La experiencia DBCG

PHP, 13 junio 2013

La experiencia DBCG

PHP, 13 junio 2013

PHP, 13 junio 2013

PHP, 13 junio 2013

PHP, 13 junio 2013

Riesgo: Bajo Intermedio Alto

Tratamiento: (-) RT (-) RT (-) RT

RL a 5a.: 11 → 0 26 → 5 50 → 14

SVE a 15a.: 67 → 78 39 → 50 19 → 19

SVG a 15a.: 53 → 65 30 → 39 12 → 16

-11

+11

+12

-21

+11

+9

-36

+0

+4

���� ~ 1/1 ~ 1/2 ~ 1/9

La experiencia DBCG

¿Todos los pacientes tienen el mismo beneficio de la irradiación postmastectomía?

PHP, 13 junio 2013

La misma cohorte DBCG 82 b&c , N=1000

La experiencia DBCG

Kyndi et al. JCO 2008

Rec+, HER2-“Luminal A”

63%

Rec+, HER2+ “Luminal B”

10%

Triple neg “Basal like”

15%

Rec-, HER2+ “HER2 like”

12%

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de los tratamientos:• Tratamientos sistémicos• Tratamientos locoregionales

• Interpretación de EBCTCG

• Artículo de NEJM

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusions

Courtesy Sarah Darby, EBCTCG PHP, 13 junio 2013

Influencia de terapia sistémica en sobrevida

A. Tratamiento hormonal:- Tamoxifeno reduce con seguridad riesgos de 15 años de recurrencia & muerte - ER fue el único factor predictivo registrado

B. Quimioterapia:1. CMF/AC estándar vs sin quimioterapia: RR = 0.75-0.802. Régimen más efectivo vs estándar: RR = 0.80-0.853. Régimen más efectivo vs sin quimioterapia: RR ~ 0.64

� Reducción ~1/3 de 10 años de mortalidad por cáncer de mama- Reducción proporcional del riesgo no depende mucho de la edad, estado ER (y tratamiento horm.), estado ganglionar, grado o diámetro del tumor.- Reducción del riesgo absoluto depende del prognóstico.

Courtesy Sarah Darby, EBCTCG PHP, 13 junio 2013

A. Tratamiento hormonal:- Tamoxifeno reduce con seguridad 15 años de riesgos de recurrencia & muerte. - ER fue el único factor predictivo registrado

B. Quimioterapia:1. Estándar CMF/AC vs sin quimioterapia:RR = 0.75-0.802. Régimen más efectivo vs estándar: RR = 0.80-0.853. Régimen más efectivo vs sin quimioterapia: RR ~ 0.64

� Reducción ~1/3 de 10 años de mortalidad por cáncer de mama.- Reducción proporcional del riesgo no depende mucho de la edad, estado ER (y tratamiento horm.), estado ganglionar, grado o diámetro del tumor.- Reducción del riesgo absoluto depende del prognóstico.

Influencia de terapia sistémica en sobrevida

Courtesy Sarah Darby, EBCTCG PHP, 13 junio 2013

A. Tratamiento hormonal:- Tamoxifeno reduce con seguridad 15 años de riesgos de recurrencia y muerte. - ER fue el único factor predictivo registrado.

B. Quimioterapia:1. CMF/AC estándar vs sin quimioterapia RR = 0.75-0.802. Régimen más efectivo vs estándar: RR = 0.80-0.853. Régimen más efectivo vs sin quimioterapia: RR ~ 0.64

� Reducción ~1/3 de 10 años de mortalidad por cáncer de mama

- Reducción proporcional del riesgo no depende mucho de la edad, estado ER (tratamiento horm.), estado ganglionar,grado o diámetro del tumor.- Reducción del riesgo absoluto depende del prognóstico.

Influencia de terapia sistémica en sobrevida

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de los tratamientos:Tratamientos sistémicos

• Tratamientos locoregionales • Interpretación EBCTCG

• Artículo de NEJM

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusions

Courtesy Sarah Darby, EBCTCG PHP, 13 junio 2013

Influencia de terapia locoregional en sobrevida

A. BCT:- Radioterapia reduce riesgos de recurrencia y muerte por BC - Por lo general, no hay reducción sustancial de beneficios por efectos colaterales fatales.

B. PMRT:- Radioterapia reduce riesgos de recurrencia y muerte por BC- Reducción en gran parte independiente de mayoría de factores relacionados con pt, tumor y tratamiento – pero extención de AD podría influir.- Reducción del riesgo absoluto depende del pronóstico.

Courtesy Sarah Darby, EBCTCG PHP, 13 junio 2013

Influencia de terapia locoregional en sobrevida

A. BCT:- Radioterapia reduce riesgos de recurrencia y muerte por BC- Por lo general, no hay reducción sustancial de beneficios por efectos colaterales fatales.

.

B. PMRT:- Radioterapia reduce riesgos de recurrencia y muerte por BC- Reducción proporcional es en gran parte independiente de la mayoría de factores relacionados con pt, tumor y tratamiento –pero extensión de AD podría influir.- Reducción del riesgo absoluto depende del pronóstico

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de tratamientos:• Tratamientos sistémicos

• Tratamientos locoregionales

• Interpretación EBCTCG • Artículo NEJM

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusions

Lancet, published online 20 Oct 2011

29

Ensayos de Radioterapia después de

Mastectomía y Disección Axilar

(Mast+AD±RT)

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group

Resultados provisorios – no publicados aún

PHP, 13 junio 2013EBCTCG Lancet 2005; 365: 1687-1717 & 366: 2087–2106

Mejor tratamiento local

aumenta los efectos de

terapia sistémica en

recurrencia local y en

mortalidad por cáncer de

mama.

Interpretación de EBCTCG

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de tratamientos:• Tratamientos sistémicos

• Tratamientos locoregionales

• Interpretación EBCTCG

• Artículo NEJM

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusions

2007;356:2399-2405.

PHP, 13 junio 2013

Artículo NEJM

NEJM 2007;356:2399-2405. PHP, 13 junio 2013

Disminuciones en la RLR con terapiassistémicas son reportadas en ensayos con y sinRT, pero la magnitud de la reducción parece sermayor con la combinación de ambostratamientos, que con terapia sistémica solo.

Los beneficios en supervivencia logrando controllocal, documentados en el meta-análisis EBCTCG, sonde similar o mayor magnitud que aquellos logrados porpacientes con tratamiento sistémico, pero recibíanconsiderable menos atención .

Artículo NEJM

PHP, 13 junio 2013NEJM 2007;356:2399-2405.

PHP, 13 junio 2013

metastatic risk of primary tumour.

mary tumour.

metastatic risk of pri-

Adapted from NEJM 2007;356:2399-2405.

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de tratamientos:

4. Interpretación5. Vida real

6. Conclusiones

Ca.Mama

No rec/int

Diseminado

Local

Ningun

Paliativo

No rec/int

Diseminado

Ningun

Solo local

PHP, 13 junio 2013

No rec/int = 27%

MD = 46%

RL = 27%

0%

Paliativo

No rec =30=8%

MD =64=17%

0%

RL =32=9%

+ RT

8% Resultado Global

19-8= 11%

Sin tratamiento sistémico

T1-2N1aM0 MRM

SVG 10a beneficio 15a

AOL EBCTCG

59% (incl RT) ?%

PHP, 13 junio 2013

No rec/int = 27%

MD = 46%

RL = 27%

0%

Paliativo

No rec =30=8%

MD =64=17%

0%

RL =32=9%

Sin tratamiento sistémico

T1-2N1aM0 MRM

No rec/int =53%

MD = 31%

RL = 16%

No rec =30=5%+ RT

4% Resultado Global

12-5= 7%

SVG 10a beneficio 15a

AOL EBCTCG

69% 5,3%

Tamoxifeno/CMF

PHP, 13 junio 2013 DBCG 82: 9%

No rec/int = 27%

MD = 46%

RL = 27%

0%

Paliativo

No rec =30=8%

MD =64=17%

0%

RL =32=9%

Sin tratamiento sistémico

T1-2N1aM0 MRM

No rec/int = 53%

MD = 31%

RL = 16%

No rec =30=5%

Tamoxifeno/CMF

No rec/int =64%

MD = 23%

RL = 13%

No rec =30=4%+ RT

3% Resultado Global

10-4= 6%

SVG 10a beneficio 15a

AOL EBCTCG

73% ?%

Tamoxifeno-IA/2da generaciónrég.

PHP, 13 junio 2013

Ca.Mama

No rec/int

No Diseminada

Local

Ningun

Paliativo

No rec/int

No Diseminada

Ningun

Local

Identificar y seleccionar

Tratamiento sistémico Cura

Evitar RL ���� cura

PHP, 13 junio 2013

PHP, 13 junio 2013

•Alto riesgo

•Sin terapia Sist.

1/41/3

1/2

1/∞∞∞∞

Decreasing risk of primary cancer

Mayoría pacientes

Terapia Sist. Actual

Bajo riesgo

Terapia Sist. muy efectivo

RT & supervivencia:

•~ riesgo de recidiva local????

•~ riesgo de otros eventos!!!!

PHP, 13 junio 2013

Interpretación

⇒ Competición/interacción con cirugía y

tratamientos sistémicos

↓ riesgo de la muerte < M+ � ↑ importancia de CL

⇒ cancer de la mama de un estadio mas temprano

⇒ mejor terapia sistémica

PHP, 13 junio 2013

Interpretación

PHP, 13 junio 2013

Estadio temprano, bajo riesgo (CDIS; T1G1-2; T2G1):

⇒ CL >>> MD: CX/RT

Estadio temprano, alto riesgo (T1G3; T2G2-3; N1a):

⇒ CL: CX/RT Efecto ↓↓↓↓ por Trat.Sist.

⇒ MD: Trat.Sist. Import. CL ↑↑↑↑: necesidad de CX/RT

Estadio avanzado (T3-4; N2a-3):

⇒ MD >>> CL: Trat.Sist. ↑↑↑↑ importancia de CL: CX/RT

Fyles et al, NEJM, 2004 Hughes et al, NEJM, 2004 Pötter et al, IJROBP, 2007

Ensayos clínicos prospectivos: Tamoxifen (AI) -/+ RT

• Fyles et al: 7.7 % vs 0.6 % 5y LFR

• Hughes et al: 4 % vs 1 % 5y LFR

• Pötter et al: 4.1% vs 0.4% 5y LFR

RT después tumorectomía: no siempre es necesario?

Interpretación (bajo riesgo!)

Tratamiento local Tratamiento sistémico

TE + APBI +/-

���� Próx. Ensay. ® TE + WBI ® +/-

TE + nil +/-

~ resultados PA ~ perfil riesgo

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de tratamientos:

4. Interpretación

5. Vida real6. Conclusiones

PHP, 13 junio 2013Modified from Poortmans. Sem Rad Oncol 2012;22:29-39

10

20

30

40

Hicimos mejorar el control local!

La vida real.

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efecto de tratamientos:

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusiones

PHP, 13 junio 2013

Conclusiones.

• Es difícil elaborar proyecciones para un individuo a partir de datos extraídos de grupos de pacientes.

• Gracias a muchos beneficios MODERADOS (incluyendo aquellos por screening de mama), el tratamiento ha reducido casi a la mitad la mortalidad por cáncer de mama entre 35-69 años en el RU y EEUU. (Sarah Darby, EBCTCG).

• Los mejores resultados para todos los criterios de valoración clínicos (endpoints) se pueden obtener con una óptima combinación de cirugía, tratamiento sistémico y radioterapia

PHP, 13 junio 2013

Conclusiones.

• Es difícil elaborar proyecciones para un individuo a partir de datos extraídos de grupos de pacientes

• Gracias a muchos beneficios MODERADOS (incluyendo aquellos por screening de mama),el tratamiento ha reducido casi a la mitad la mortalidad por cáncer de mama entre 35-69 años, en el RU y EEUU. (Sarah Darby, EBCTCG)

• Los mejores resultados para todos los criterios de valoración clínicos (endpoints) se pueden obtener con una óptima combinación de cirugía, tratamiento sistémico y radioterapia.

PHP, 13 junio 2013

Conclusiones.

• Es difícil elaborar proyecciones para un individuo a partir de datos extraídos de grupos de pacientes.

• Gracias a muchos beneficios MODERADOS (incluyendo aquellos por screening de mama), el tratamiento ha reducido casi a la mitad la mortalidad por cáncer de mama entre 35-69 años en el RU y EEUU (Sarah Darby, EBCTCG).

• Los mejores resultados para todos los criterios de valoración clínicos (endpoints) se pueden obtener con una óptima combinación de cirugía, tratamiento sistémico y radioterapia.

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.

Conclusión final:

¿Hay un conflicto de interés entre RT y TS?

���� ¡No, porque la paciente se beneficiará de una óptima integración!

PHP, 13 junio 2013

Agradecimientos

Sarah Darby (EBCTCG)

Walter van den Bogaert

Harry Bartelink

Silvia Zunino

Blanca Balma

¡Y muchos otros!

Gracias por su amable atención

PHP, 13 junio 2013

1. Introducción

2. La experiencia DBCG

3. Efectos de los tratamientos:

4. Interpretación

5. Vida real

6. Conclusiones

PHP, 13 junio 2013

Radioterapia ↔ Tratamientos Sistémicos.