pancreatitis aguda fisiopatología
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FISIOPATOLOGIA DE LA PANCREATITIS AGUDA
DR. IVAN RIVAS.U.L.A / I.A.H.U.L.A
PANCREATITIS AGUDAGeneralidades
Es una patología clínica común.
La Pancreatitis Aguda leve es auto limitada y no requieretratamiento, cerca de un 25% de los pacientes sufren un CuadroSevero y entre un 30 a un 50% de estos pacientes mueren.
Es una Enfermedad Inflamatoria en la que se desarrolla unacascada compleja de eventos inmunológicos los cuales no soloafectan la patogénesis sino también el curso de la Enfermedad.
Los pacientes que mueren pueden ser divididos en 2 grupos:Aquellos con un Ataque severo Inicial que desarrollanDisfunción Multiorgánica y los que sobreviven y desarrollanNecrosis Pancreática y muerte tardía (two-hit hypothesis).
AÑO INGRESO n %
2002 41 45,1
2003 29 31,9
2004 21 23,1
TOTAL 91 100
CASOS DIAGNOSTICADOS COMO PANCREATITIS AGUDA EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LOS ANDES. 2002-2004
Fuente: Archivo de Historias Médicas.
FISIOPATOLOGIA PANCREATITIS AGUDA
Eventos Intracelulares(célula Acinar)
Necrosis Pancreática
Inflamación Local
SIRS
InflamaciónGeneralizada
MODS
CAUSA
Activación ZimogenosActivación de Mediadores InflamatoriosIsquemia
InflamaciónIsquemia
Respuesta Inflamatoria SistémicaFalla Multiorgánica
SDMO:SDRA
OLIGURIADEPRESIÓN MIOCARDICA
ISQUEMIA INTESTINAL SEPTICEMIA
DAÑO CELULA ACINAR
SRIS:TAQUICARDIA
TAQUIPNEARESP. FASE AGUDA
+
RECLUTAMIENTOAUMENTADO
+
MEDIADORESPROINFLAMATORIOS:
•FNT, IL-1,IL-2, IL-6•OXIDO NITRICO
•RADICALES REAC. OXIGENO•METABOLITOS ACID. ARAQUIDONICO
-
ACTIVACIÓN CEL. INFLAMATORIAS:NEUTROFILOS, MACROFAGOS/
MONOCITOS, CEL. T, CEL.ENDOTELIALES
-
MED.ANTIINFLAMATORIOS:
•IL-10•IL-4
•IL-1ra
QUEMOQUINAS:•IL-8
•MCP-1•RANTES
MODELO NO INVASIVO:SECRETAGOGO
DIETA
INMUNOLÓGICOS
ColecistocininaCeruleína
CarbamilcolinaToxina EscorpiónAnticolinesterasaColina def/etionina compl.Etionina suplemento
ToxinasSuero
RataRatón, Perro, Hamster
RatasPerroPerroRatones fem.Rata, Ratón, Perro
Conejos, CabrasRatón, Rata, Perro
EdemaNecrosis
EdemaEde/Nec.EdemaNecrosisNecrosis
NecrosisNecrosis
MODELOS INVASIVOS:LIG. CONDUCT. PANCREATICO.INYECCIÓN CP
VASCULAR
Lazo Duodenal CerradoLigadura con conducto biliarLigadura sin conducto biliarPerfusión CPTaurocolatoBilisOclusión ArterialOclusión VenosaMicroesféras
Perro, Rata, MonoOposumConejo, Rata, PerroGato, RataRata, PerroRata, PerroPerroRataRata, Perro
NecrosisEdemaNecrosisEde/NecNecrosisEde/NecNecrosisNecrosisEde/Nec
MODELOS EX VIVO Perfusión aislada de PáncreasCultivo de Páncreas
PerroConejo
Ede/Nec
KNOCKOUT MICE
ENDOTELIO
Macrofagos
Linfocitos
VASO
NEUTROFILO
NEUTROFILO NEUTROFILO
NEUTROFILO
NEUTROFILO
RespuestaFase
Aguda
Sustancia P
TerminacionesNerviosas
Alt. Permeabilidad Selectinas
DISMUTASANK1-R
FNT-ALFA
MT-1
CatepsinaB
CCR-1 FNT-ALFA
ICAM-1
IL-1IL-10
IL-6
IL-5 IL-2
PÁNCREAS
INSULTOPANCREÁTICO
CascadaTripsina
1. Rolling2. Adherencia
3. Migración4. InfiltraciónLiberación Enz.
RadicalesSuperoxido
CAPILARES PULMONARES
IL-8
QUIMIOATRACCIÓNNEUTROFILA
FNT
ICAM-1LINFOCITO
SUSTANCIA P ELASTASA
Fosfolipasa A2
DañoEndotelial
DegradaciónSurfactante
IL-1
FNT
PANCREATITIS-ASSOCIATED ACUTE LUNG INJURY. Pastor y cols, Chest 2003;124:2341-51
Fosfolipasa A2ELASTASA
Transmigración
> PermeabilidadEndotelial
MacrófagoAlveolar
PANCREATITIS AGUDA EN ANIMALES. LIMITACIONES
La Pancreatitis Biliar no puede ser
reproducida en Ratones o Ratas.
La ingesta aguda o crónica de Etanol no
produce Pancreatitis.
Luz Acinar
Activación Catepsina B/Alteración en señalización Ca/Auto-activación Tripsinogeno/Activación Inapropiada Tripsinogeno
Activación Zimogenos
Ruptura Organelas
Injuria Celular
Muerte Celular
Insulto
ProducciónCitoquinas
QuimioatracciónY Activación
Célula Acinar Pancreática
RegulaciónMuerte Celular
Neutrófilo Macrófago
Tripsinogeno TripsinaENTEROQUINASA
CATEPSINA B
AUTOACTIVACIÓN
TAP
TRIPSINOGENOQUIMOTRIPSINOGENOPROELASTASAKALICREINOGENOPRO-CARBOXIPEPTIDASAFOSFOLIPASAPROCOLIPASA
TRIPSINAQUIMOTRIPSINAELASTASAKALICREINACARBOXIPEPTIDASAFOSFOLIPASACOLIPASA
FACTORES CAUSALES
Daño Célula Acinar
EdemaDaño Vascular
ActivaciónQuimotripsina
ActivaciónLipasa
Daño VascularHemorragia
ActivaciónFosfolipasa A2 Activación
Elastasa
NecrosisGrasa
NecrosisCoagulación
ActivaciónKalicreina
EdemaInflamación
The central role of trypsinogen activation in the pathogenesis of acute pancreatitis.From: Sakorafas: J Clin Gastroenterol, Volume 30(4).June 2000.343-356
Calcium signaling and acute pancreatitis: Specific response to a promiscuousMessenger. Parekh Anant.2000.
NORMAL PANCREATITISHEREDITARIA
TRIPSINA INTRACELULAR
TRIPSINADEGRADADA TRIPSINA
NO DEGRADADA
LIBERACIÓN DE TRIPSINA ACTIVAY ACTIVACIÓN DE LA CASCADAZIMOGENOS
TRIPSINA
R122HN29I
Linfocito CD4
Células TH2Células TH1
SecreciónCitoquinas:
FNTIL-2IL-8
INMUNIDADCELULAR:
MONOCITOS,NEUTROFILOS,
CEL. NK
INMUNIDADHUMORAL:
CEL. B ACTIVASEOSINOFILOS
SecreciónCitoquinas:
IL-10IL-4IL-6IL-111L-13
- -
IL-2.IFN-G.IL-12
IL-4.IL-10
OxidativeStress
MediadoresAntiinflamatorios:
NEPC5aIL-10
STNFRIL-1ra
APOPTOSIS
MediadoresProinflamatorios:
IL-1FNTalfa
IL-6PAF
ICAM-1IL-8
SUSTANCIA PMCP-1
NECROSIS
MEDIADOR FUNCIÓN KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans)
MAM INHIBIDOR PROTEINASA > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko)
MUG INHIBIDOR PROTEINASA > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko)
C5a/C5aR Pro/Anti-inflamatorioAumenta Edema, Necrosis,
Permeabilidad, MPO en Pulmón (Ko)
Cx32 Regulador Permeabilidad > Severidad, Mortalidad (Ko)
GM-CSF Pro-inflamatorio Disminuye Injuria Pulmonar (Ko)
TNF-alfaPro-inflamatorio > Severidad, Mortalidad (Ko)
IL_1 Pro-inflamatorio > Severidad, Mortalidad (Ko)
IL_6 Multipotente > Edema Pancreático (trans)
IL-10 Anti-inflamatorio < Injuria Pulmonar (Ko), Disminuye Severidad (trans)
Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in AcutePancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang and Anderson. ScandJ. Gastroenterol.2004.
MEDIADOR FUNCIÓN KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans)
ICAM-1 ADHERENCIA NEUTROFILOS, LEUCOCITOS
< SEVERIDAD PANCREATITIS, PULMÓN (Ko)
CU/ZN SD RESCATE RADICALES LIBRES
< AMILASA, < EDEMA PANCREÁTICO, INJURIA
ACINAR
MT-1RADICAL HIDROXILO, RESCATE METALES
PESADOS
< AMILASA, EDEMA PANCREÁTICO
CATEPSINA B ACTIVADOR TRIPSINOGENO <ACTIVIDAD TRIPSINA, < DAÑO PANCREÁTICO (Ko)
NK1R Pro-inflamatorio < PANCREATITIS, Disminuye Injuria Pulmonar (Ko)
CCR-1Pro-inflamatorio < SEVERIDAD EN DAÑO
PULMONAR
Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in AcutePancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang andAnderson. Scand J. Gastroenterol.2004.
DAÑO CÉLULA ACINAR
FNT
DISFUNCIÓNMULTIORG.
ENZIMAS PANCREÁTICAS
CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES
ILs ON PAF
No puede determinarse inicio
Anti-proteasas
Inhibición prod. Citoquinas
AntagonistasCitoquinas
Inhibir Infiltración Neutrofilay Muerte Celular
