papel de los antiangiogénicos en primera línea terapéutica · enfoque terapéutico en 1ª línea...
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Papel de los Antiangiogénicos en Primera Línea Terapéutica
Ana de Juan Ferré
Oncología Médica
H. U. Marqués de Valdecilla, Santander
Tratamientos Dirigidos
Banerjee S, et al. Clin Cancer Res 2013
Dr. Redondo
Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
Enfoque Terapéutico en 1ª Línea de Cáncer de Ovario
Cirugía
Tratamiento
Sistémico
“Manos
Expertas”
Sin residuo
tumoral
Carbo-Pac x 6
cada 3 semanas
Mantenimiento*
Overall Survivel
Du Bois. Cancer 2009
*Bevacizumab (concomitante con QT y mantenimiento)
*Olaparib (mantenimiento)
recién aprobado por la EMA en pacientes con mutación BRCA
Diseño Principales Estudios en 1ª Línea GOG 218 e ICON 7
15 months
Paclitaxel (P) 175mg/m2
Carboplatin (C) AUC 6
Placebo
IArm
Cytotoxic (6 cycles)
Maintenance(16 cycles)
(CP)
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175mg/m2
PlaceboBV 15 mg/kg
II(CP + BV)
Bevacizumab 15 mg/kg
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175mg/m2 III(CP + BV→ BV)
Estudio Americano
GOG 218Burger RA, et al. N Engl J Med 2011
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatin AUC6
Paclitaxel 175mg/m2
Bevacizumab 7.5mg/kg q3w
Estudio Europeo
ICON 7Perren TJ, et al. N Engl J Med 2011
Diseño Principales Estudios en 1ª Línea GOG 218 e ICON 7
Estudio Americano
GOG 218Burger RA, et al. N Engl J Med 2011
10,3 m
11,2 m
14,1 m
HR 0,717 (0,625 - 0,824)
Estudio Europeo
ICON 7Perren TJ, et al. N Engl J Med 2011
Mediana SLP 5,5 meses
16 m
10,5 m
GOG-218 – SGTewari KS, et al. J Clin Oncol 2019
BRCA y CD31 NO fueron factores predictores de actividad de bevacizumab
GOG-218 – SGTewari KS, et al. J Clin Oncol 2019
10,2 meses
ICON 7: SG en Alto RiesgoEtapa III FIGO no-operable o con residuo > 1 cm y etapa IV
Oza AM, et al. Lancet Oncol 2015
Quimioterapia
30,3 meses
Quimioterapia y
Bevacizumab
39,7 meses
9,4 meses
HR 0,78
(0,63-0,97)
P 0,03
Gynecol Oncol 2019
ICON 7: Toxicidades
2.10.1 0.4 0.9 0.4 0.3
1.7 1.3 0.4 0
15.1
2.0 2.0
18.3
0.5 1.3 0.8 1.3 1.24.3
2.70.3 0
16.5
2.6 3.5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Control (n=753) Research (n=745)
ATE = arterial thromboembolism; CHF = congestive heart failure;RPLS = reversible posterior leucoencephalopathy syndrome; VTE = venous thromboembolism
Pati
ents
(%
)
ROSiA: Bevacizumab más allá de 15 meses1021 pacientes de 35 países entre Dic-10 y May-12
Oza AM, et al. Int J Gynecol Cancer 2017
25,5 meses
SLP Supervivencia Global
SLP según riesgo
BOOST: 15 meses frente 30 meses
Carcinoma seroso de alto grado de Ovario etapa IIIcAfectación Masiva de la Serosa Intestinal
Bevacizumab en Neoadyuvancia
Estudio Español - NOVAGarcía Y, et al. ASCO 2017
▪ porcentaje de pacientes con cirugía de intervalo
▪ Estudio NOVA → Factibilidad quirúrgica (88,6% frente 66,7%, p 0,029) y
ninguna fue considerada irresecable con bevacizumab
▪ porcentaje de cirugías óptimas → Sólo en ANTHALYA
▪ Menos eventos adversos graves con bevacizumab. No riesgo quirúrgico
▪ No aumenta SLP
Objetivo 1ario
Tasa de RC evaluadas por cirujano
Estudio Francés - ANTHALYARouzier R, et al. Eur J Cancer 2017
Objetivo 1ario
Tasa de Cirugías Óptimas
Bevacizumab tras Cirugía de Intervalo
Sin Beva tras Intervalo Con Beva tras Intervalo
EORTC CHORUS NOVA ANTHALYA
Mediana SLP 12 meses 12 meses 21 meses 20 meses
% cirugías óptimas 50% 39% 51% 64%
Estudio Español - NOVAGarcía Y, et al. ASCO 2017
Objetivo 1ario
Tasa de RC evaluadas por cirujano
Estudio Francés - ANTHALYARouzier R, et al. Eur J Cancer 2017
Objetivo 1ario
Tasa de Cirugías Óptimas
CHIVA: Nintedanib NeoadyuvanteFerron G, et al. ASCO 2019
Toxicidad
Comprometiendo actividad QT:
- Menor tasa cirugía intervalo
- Menor SLP y SG
Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
Densidad de Dosis y Bevacizumab: GOG 262Chan J, et al. Int J Gynecol Cancer 2013
OCTAVIA: Fase II dosis densas y bevaGonzález-Martín A, et al. Eur J Cancer 2013
Criterios de inclusión similares a ICON7, 189 pac de Jun-09 a Jun-10
20
CO, peritoneal, TF
etapa I–IIa (G3 o
células claras) o
etapa IIb–IV
Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w (total 1 year)
Paclitaxel 80 mg/m2 d1, 8, 15 (6–8 cycles)
Carboplatin AUC 6 q3w (6–8 cycles)
SLP (mediana)
23,7 meses
Quimioterapia Intraperitoneal: GOG 252Dosis densas, bevacizumab e intraperitoneal
Walker JL, et al. J Clin Oncol 2019
Carboplatin AUC=6 (IV)
Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)
Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days
Cisplatin 75 mg/m2 (IP d2)
Paclitaxel 135 mg/m2 (d1, 3h)
Paclitaxel 60 mg/m2 (d8, IP)
Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days
Carboplatin AUC=6 (IP)
Paclitaxel 80 mg/m2 (d1, 8, 15 3h)
Bevacizumab (C2+ C22) x 21 days
Stage II or III Optimally Debulked
Progression-Free Survival by Treatment Group
461 387 244 169 111 37 0
464 391 262 177 125 39 0
456 372 255 168 120 34 0
123
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
27.8456307
28.7464300
26.8461303
Median(mos)TotalEvents
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
27.8456307
28.7464300
26.8461303
Median(mos)TotalEvents
Stage III with No Gross Residual Disease
Progression-Free Survival by Treatment Group
239 203 141 97 66 21 0
238 209 152 103 72 21 0
239 204 150 104 76 24 0
123
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
33.8239138
31.8238145
31.3239144
Median(mos)TotalEvents
0 12 24 36 48 60 72
Months on Study
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
port
ion S
urv
ivin
g P
rogre
ssio
n-F
ree 3: Cis(IP)+T+Bev
2: Crb(IP)+T+Bev
1: Crb(IV)+T+Bev
Treatment Group
33.8239138
31.8238145
31.3239144
Median(mos)TotalEvents
Un estudio negativo “aparentemente” definitivo
Y además…
- Toxicidades
- Inconvenientes
- Complicaciones relacionadas con el catéter
- Diseños de ensayos “con sesgos”
Factores PredictoresWinterhoff B, et al. ASCO 2014
Proliferativo
Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
AGO-OVAR 16: Pazopanib de MantenimientoDu Bois A, et al. J Clin Oncol 2013
5,6 meses
Pazopanib
Toxicidades g3-4%
Hipertensión
Neutropenia
Transaminitis
Diarrea
Astenia
Trombocitopenia
Síndrome palmo-plantar
30,6
9,9
9,4
8,3
2,7
2,5
1,9
Discontinuación
33,3%
AGO-OVAR 12: Nintedanib Du Bois A, et al. Lancet Oncol 2016
Nintedanib
Toxicidades g3-4%
Anemia
Neutropenia
Diarrea
Trombocitopenia
13
42
21
18
TRINOVA 3: TrebananibVergote I, et al. Lancet Oncol 2019
Concurrent treatment Maintenance phase
RA
ND
OM
IZA
TIO
NARM A:
AMG 386*
Paclitaxel**
Carboplatin**
ARM B:
AMG 386/Placebo*
Paclitaxel**
Carboplatin**
Paclitaxel 175 mg/m2 IV Q3W
Carboplatin AUC 5 or 6 IV Q3W
for
maximum of 6 cycles
Plus
AMG 386 15 mg/kg IV QW or
AMG 386 placebo IV QW
AMG 386
monotherapy
until progression or
18 months
AMG 386 Placebo
monotherapy
Until progression or
18 months
EN
D O
F T
RE
AT
ME
NT
(Pro
gre
ss
ive
dis
ea
se
or
un
acc
ep
tab
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oxic
ity o
r w
ith
dra
wa
l o
f c
on
se
nt
or
dea
th
Up to 7 days from
randomization to 1st dose Treatment phase
Neoadjuvant chemo +
Interval Debulking
allowed in both arms
After 3 courses
N = 2000
Sin diferencias en SLP ni SG
Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
ENGOT-OV24 / NSGO-AVANOVA2Mirza MR, et al. ASCO 2019
Combinación Antiangiogénico e IPARP Primera Línea: PAOLA 1
Estudio fase III randomizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico
Olaparib se administra 300 mg cada 12 horas has 2 años
Combinación Antiangiogénico e IPARP Primera Línea: Fase II MITO 25
Combinación Antiangiogénico e Inmunoterapia
Primera Línea: IMAgyn 050
3
IMagyn050: Study Design in Primary Surgery
Cohort
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Placebo q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Carboplatin AUC 6 q3wk
Bev* 15 mg/kg X 16 cycles
Atezo 1200 mg q3w X 22 cycles
Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk
Bev 15 mg/m2 q3wk
Stratification variables
• Stage/debulking status
• ECOG PS
• PDL1 IC0 vs IC1+
• Adjuvant/Neo-adjuvant
No cross-over
Co-Primary endpoint: PFS & OS in all comers and Dx+ (IC1+)
• Previously untreated ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer
• Stage III w/macroscopic residual disease), Stage IV, or Unresectableadvanced stage patients for neo-adjuvant therapy
• ECOG PS 0-2
R1:1
Combinación Antiangiogénico e Inmunoterapia
Primera Línea: NeoPembrOv
TRIAL Setting Patient selection Arms
AGO / DUO-O
ENGOT Ov46Front line
PDS or IDS Any residual
LGSOC excluded
CP-Bev
CP-Bev-Durvalumab
CP-Bev-Durvalumab-
Olaparib
BGOG /
ENGOT Ov43Front line
BRCA non-mut*, Any
histotype
PDS or IDS Any residual
Bev optional
CP-Placebo-Placebo
CP- Pembro-Placebo
CP- Pembro-Olaparib
GINECO / FIRST
ENGOT Ov44Front line
PDS (high risk) or IDS
Bev optional
Mucinous excluded
CP-Placebo-Placebo
CP-Placebo-Niraparib
CP-TSR042-Niraparib
ATHENA
GOG3020 /
ENGOT
Maintenance
after front
line
PDS or IDS
Response to platinum
Rucaparib-Nivolumab
Rucaparib-Placebo
Nivolumab-Placebo
Placebo-Placebo
Beva mandatory
Beva optional
Beva optional
Beva prohibited
Combinación de Beva / IPARP /InmunoEnsayos en Marcha en 1ª línea
Antiangiogénicos en Primera LíneaGuión
1. Bevacizumab
▪ Adyuvancia
▪ Neoadyuvancia
▪ Dosis densas
▪ Quimioterapia intraperitoneal
2. Otros Antiangiogénicos
3. Futuro
4. Conclusiones
Conclusiones
▪ Bevacizumab en Primera Línea
– En pacientes con etapa III con enfermedad residual y
etapas IV
– Tras QT neoadyuvante y cirugía de intervalo: datos
indirectos
▪ Sin factores predictores
▪ Futuro
▪ Combinaciones: IPARP ± Antiangiogénicos± Inmunoterapia
Muchas gracias