\papi

$: \Papi$
UOC GastroenterologiaUOC GastroenterologiaS Filippo Neri, RomaS Filippo Neri, Roma

Case presentation 1

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Maria G., 30 anni

Fumatrice (15-20 sigarette/die)No familiarità per IBDNulla di rilevante in anamnesi patologica remota

Da circa 8 mesi episodi ricorrenti di diarrea: 6-7 evacuazioni al giorno, senza rettorragia, modesto dolore addominale preevacuativo, calo ponderale imprecisato, intorno a 3-4 kg. Gli episodi durano 2-3 settimane e tendono a risolvere spontaneamente. Terapia empirica con antibiotici non assorbibili e probiotici con scarso/nullo impatto sui sintomi.

Invio in un ambulatorio di gastroenterologia

Obiettivamente le condizioni generali appaiono buone: l’addome appare meteorico e modicamente dolente in fossa iliaca destra. Non dolorabilità di rimbalzo, non tumefazioni addominali

Storia clinica

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VES = 35PCR = 18 mg/l (vn: 0-5) Hb = 11.5 g/dlSideremia = 30 μg/dL GB = 8.000Albumina = 3.0 g/dl (vn: 3.6-5.1)PLT = 385.000 (vn: 130.000-400.000)Fibrinogeno = 480 mg/dl (vn: 150-450)

Esame batteriologico e parassitologico delle feci negativoPositività per sangue occultoNella norma i test di funzione epatica, renale e tiroidea

ESAMI DI LABORATORIO

$: \Papi$

$: \Papi$

DIAGNOSI FINALE

Malattia di Crohn ileale a comportamento clinico non stenosante e non penetrante

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TERAPIA

Prednisone 25 mg per 1 settimana e quindi riduzione di dose di 5 mg a settimanaSalicilati per os 4 g/die

Rapida risposta clinica fino a remissione completa; normalizzazione PCR

Sospensione dello steroide a 5 settimane, mantenimento con salicilati 4 g/die

A 2 mesi dalla sospensione dello steroide ricomparsa dei sintomi: Diarrea 5-6 evacuazioni/die, dolore addominale pre-evacuativo, PCR x 2

Viene ripristinata la terapia steroidea come in precedenza:Prednisone 25 mg/die, tapering ogni settimana

Dopo una risposta iniziale, ricomparsa dei sintomi alla riduzione di dose dello steroide (15 mg/die). Inoltre la terapia steroidea è poco tollerata: sono comparse irritabilità, insonnia, e acne

La paziente viene indirizzata presso un Centro di Riferimento per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali con il sospetto di:

Malattia di Crohn Cortico-dipendente

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Case presentation 1

$: \Papi$

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

NCCDS 1979 ECCDS 1984Prednisone

0.25-0.75 mg/kg/day6m-Predn48 mg/day

NNT=4 NNT=3

17 wks 18 wks

% r

em

issio

n

Corticosteroids vs Placebo in active moderate to severe

Crohn’s disease

$: \Papi$

Prednisone0.25-0.75 mg/kg/day(adjusted to CDAI)

6m-Predn48 ->12 mg/day

in 6 wk

NCCDS 1979

17 weeks

ECCDS 1984

18 weeks

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

60%

83%

Prednisolone 1 mg/kg/day

3-7 wks

GETAID 19903-7 weeks

92%

%

Rem

issio

n

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Corticosteroid tapering regimen

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

0

Pred 0.25-0.75 mg/ kg(20-60 mg)

6mPrednisol48 mg1 wk

Prednisol1 mg/ kg3-7 wks

Prednisol40 mg2 wks

Prednisol40 mg2 wks


Prednisone40 mg2 wks

Prednisol1 mg/ kg

Pred40-60 mg

1718

16

10

12

8 8

12-20

12-24

Taperi

ng

(weeks)

Initial dose

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

0

Pred 0.25-0.75 mg/ kg(20-60 mg)


Prednisol1 mg/ kg3-7 wks

Prednisol40 mg2 wks

Prednisol40 mg2 wks


Prednisone40 mg2 wks

Prednisol1 mg/ kg

Pred40-60 mg

1718

16

10

12

8 8

12-20

12-24

Taperi

ng

(weeks)

Initial dose

NCCDS 1979

ECCDS1984

GETAID1990

Rutgeerts1994

Campieri1997

Gross1996

Bar Meir1998

CopenCo1994

OlmstedCo2001

CLINICAL TRIALS BUD vs PREDNISOLONE TRIALS POPULATION BASED STUDIES

$: \Papi$

100

20

40

60

80

01 month 1 year

RESPONSE

REFRACTORY

REFRACTORY

RESP

ON

SE

DEPENDENCY

SHORT AND LONG TERM OUTCOME OF CORTICOSTEROIDS IN CD

Munkholm 1994, Faubion 2001, Ho, 2006, Papi 2007

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FREQUENCY OF STEROID DEPENDENCY IN CROHN’S DISEASE

POPULATION BASED STUDIES

CLINICAL TRIALS

Franchimont 19982 relapse on tapering

2 early relapse (8 wks)at weaning

8%

Munkholm 1994 relapse on tapering

early relapse (4 wks)at weaning

36%

Landi 1992 3th relapseon tapering

15%

Faubion 2001 Continue CS at 1 yr

Caused by relapse on tapering or at weaning

28%

Reinisch 1995 relapse on tapering

early relapse (4 wks)Requiring at least

10 mg Pred

31%

$: \Papi$

Od

ds r

ati

o

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

Mortality Serious infections

IFX AZA6-MPMTX

Steroids

IFX AZA6-MPMTX

Steroids

P=0.001P=0.0001

Multivariate analysis

Lichtenstein GR, TREAT registry, Clin Gastroenterol Hepatol. 2006

SERIOUS ADVERSE EFFECTS OF SYSTEMIC CORTICOSTEROID THERAPY

$: \Papi$

4

5

3

5

5

NNT

26% (95%CI 5-46)

Cochrane risk difference

-0,50 -0,25 0,25 0,50 0,75

Adalimumab (Subgroup analisys Charm, 2007)Remission off steroids 1 year

Infliximab (Subgroup analisys Accent I, 2002)Remission off steroids 1 year

Metotrexate (RCT Feagan 2000)No steroid requirement over 40 wks

Metotrexate (RCT Feagan 1995)Remission off CS 16 wks

0

AZA/6-MP (meta analysis 5 RCTs) 1999 Prednisone dose < 10mg

20% (95%CI 4-34)

31% (95%CI 9-50)

20% (95%CI 7-31)

20% (95%CI 9-29)

DrugPlacebo

STEROID SPARING AGENTS IN CROHN’S DISEASE

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MALATTIA DI CROHN ATTIVA LIEVE-MODERATA ILEO-CECALE

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90% metabolism in the liver

Budesonide enema

10% Budesonide

6-hydroxybudesonide 16-hydroxyprednisoloneLow glucocorticoid activity (less than 1% of budesonide)

Budesonide CIR

Budesonide pH mod

Pla

sma c

ort

isol (

mm

ol/l)

Budesonide 3 mg

Budesonide 9 mg

Budesonide 15 mg

Prednisolone

Placebo

500

200

300

400

100

0

Greenberg

Budesonide 3 mg

Budesonide 9 mg

Budesonide 15 mg

Prednisolone

Placebo

500

200

300

400

100

0

500

200

300

400

100

0

Greenberg, 1994

wks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10wks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10wks 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

$: \Papi$

-8.5% (-16.4 to -0.7) P=0.02 NNT 12

Budesonide vs conventional corticosteroids in active Crohn's disease

C. Papi, Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1419

-22.4% (-32 to -13) P=0.001 NNT 5

Steroid related adverse eventsRemission at 8 weeks (CDAI < 150)

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Case presentation 2

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Giovanni F., 28 anni

Non fumatoreNo familiarità per IBDNulla di rilevante in anamnesi patologica remota

Da circa 2 mesi diarrea: 4-6 evacuazioni al giorno di feci semiformate/liquide con rettorragia costante, tenesmo, lieve dolore addominale preevacuativo. Occasionali evacuazioni notturne.Non sintomi sistemici, in particolare non calo ponderale e non febbre

NDR all’ esame obiettivo

Terapia empirica con antibiotici, probiotici e restrizioni dietetiche (latte e derivati) prescritta dal medico curante senza beneficio

Invio in un ambulatorio specialistico

Storia clinica

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VES = 9PCR = 3.8 mg/l (vn: 0-5) Hb = 13.5 g/dlSideremia = 75 μg/dL GB = 6.500Albumina = 4.4 g/dl (vn: 3.6-5.1)PLT = 260.000 (vn: 130.000-400.000)Fibrinogeno = 220 mg/dl (vn: 150-450)

Esame batteriologico e parassitologico delle feci negativoPositività per sangue occulto e leucociti fecaliNella norma i test di funzione epatica, renale e tiroidea

ESAMI DI LABORATORIO

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Colonscopia Mucosa del retto-sigma e discendente distale iperemica,

edematosa, friabile, con erosioni puntiformi e modica quantità di muco. Non lesioni negli altri distretti colici e in ileo

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IstologiaAumento dell’infiltrato infiammatorio della lamina propria.

Criptite e occasionali scessi criptici, riduzione della produzione mucipara delle ghiandole, rarefazione e distorsione ghiandolare

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DIAGNOSI FINALE

Colite ulcerosa distale in fase di attività lieve/moderata

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• Terapia topica (Salicilati o steroidi)

• Salicilati per os

• Terapia combinata (salicilati per os + topici)

• Altro

Quale Terapia?

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Case presentation 2

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I parametri per la scelta terapeutica

• estensione

• gravità

Lieve Severa

N. scariche <4/dì > 6/dì Proctorragia + +++Febbre nl > 37.5°CFrequenza cardiaca nl > 90/minEmoglobina nl < 10.5 g/dlVES nl > 30

ModerataModerata

(Truelove and Witts’ criteria)(Truelove and Witts’ criteria)

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Formulazioni orali Formulazioni topiche

5-ASA +veicolo inerte

5-ASA+5-ASA

Clismi

SchiumaGel

Supposte

Eudragit S pH 7.0

5-ASA

Microgranuli pH 2 -7.2

SASP

Eudragit L pH 6.0

Eudragit FS pH 7.2

SP

$: \Papi$

pooled

Remission maintenance

Oral 5-ASA vs SASP

Remission induction Remission maintenance

< 2g

2-2.9g

> 3g

< 1g

1-1.9g

> 2g

Oral 5-ASA vs Placebo

Aminosalicylates in UC

Rectal aminosalicylates in distal ulcerative colitis

Marshall , Am J Gastroenterology, 2000

1 10 100

Vs Placebo 6

Vs Placebo 4

Vs oral 5-ASA 3

REMISSION INDUCTION

REMISSION MAINTENANCE

RCTs7.7 (4.8 - 12.3)

Vs rectal CS 52.4 (1.7 - 3.4)

Vs oral 5-ASA 3

4.1 (1.5 - 10.9)

OR (95% CI)

5.6 (3.0 - 10.5)

2.3 (1.1 - 4.8)



1 10 100

Vs Placebo 6

Vs Placebo 4

Vs oral 5-ASA 3

REMISSION INDUCTION


RCTs7.7 (4.8 - 12.3)

Vs rectal CS 52.4 (1.7 - 3.4)

Vs oral 5-ASA 3

4.1 (1.5 - 10.9)

OR (95% CI)

5.6 (3.0 - 10.5)

2.3 (1.1 - 4.8)

1 10 100

Vs Placebo 6

Vs Placebo 4

Vs oral 5-ASA 3

REMISSION INDUCTION


RCTs7.7 (4.8 - 12.3)

Vs rectal CS 52.4 (1.7 - 3.4)

Vs oral 5-ASA 3

4.1 (1.5 - 10.9)

OR (95% CI)

5.6 (3.0 - 10.5)

2.3 (1.1 - 4.8)



$: \Papi$

Oral Mesalazine: dose-responseOral Mesalazine: dose-response

Primary endpoint:overall improvement (treatment success):complete remission/response in 6 wks

ASCEND I n.301Hanauer

Can J Gastro 2007

ASCEND II n.386Hanauer

Am J Gastro 2005

2.4 g

4.8 g

0

10

20

30

40

50

60

70

80

P=0.441

Mild-moderate Moderate Moderate

P=0.0384 p= 0.036

0

Mil -

$: \Papi$

Clinical studies have shown no clear or consistent benefit of increases above the standard recommended dose of 2.4 g ⁄ day (or the appropriate equimolar dose of a prodrug formulation) for induction of remission.

Significant dose-related increases in efficacy were reported when improvement or partial response was used as an endpoint, but not when more rigorous definitions of remission were applied.

$: \Papi$

Comparison of urinary excretion of 5-ASA over 24-96 h.

Comparison of fecal excretion of 5-ASA over 24-96 h.

Systemic exposure to 5ASA, measured by urinary excretion and faecal excretion of total 5ASA, is comparable for all oral mesalazine formulations and pro-drugs.

Selection of a mesalazine therapy should be based on factors such as efficacy, dose–response, toxicity of the parent compound and its metabolites, compliance issues related to dose forms, dosing schedules and costs.

$: \Papi$

Rectal Mesalazine: dose-responseRectal Mesalazine: dose-response

Cohen, Am J Gastro 2000

79% 70% 78%

63% 66%

52%

36%

REMISSION IN ULCERATIVE PROCTITIS

69%

$: \Papi$

Combination therapyCombination therapy

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

p<0.05

Oral 2.4 g/die

Enema 4 g/die

Combined

60 pts

Safdi AJGE 1997

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

p =0.0008

p =0.03

improvement remission

Oral pentasa 4 g + placebo

Oral pentasa 4 g + enema 1g

127pts

Marteau Gut 2005

$: \Papi$

Relapse free survival in UC in remissionOral 5-ASA therapy and oral + topical 5-ASA therapy

combined therapy

oral therapy

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

100

50

0

75

25

D’ Albasio Am J Gastroenterol 1997

months

% r

emis

sion

$: \Papi$

$: \Papi$

Combined data from two 8-week, double-blind placebo-controlled trials (n. 517)

primary end point: clinical and endoscopic remission

Kamm, Gastro 2007Lichtenstein, ClinGastroenterol Hepatol 2007

P < 0.001

$: \Papi$

5-ASA MMx 1.2 gr tid plus placebo enema

4 g of 5-ASA enema plus placebo tablets

Oral 5-ASA MMx Compared to Enema in Left-sided Colitis

Prantera C. Inflamm Bowel Dis ,2005

0

20

40

60

80

100

clinicalremission 4wks

clinicalremission 8 wks

endoscopicalremission

histologicalremission

compliance

\papi

Health & Medicine