Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

ANTICOAGULANTE Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la

coagulación de la sangre.

Sustancias endógenas:

• Antitrombina

• Inhibidores de factores de coagulación

sustancias exógenas:

• Heparinas no fraccionadas

• Heparinas de bajo peso molecular

• Anticoagulantes orales

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs)

EnoxaparinaNadroparinaDalteparinaBemiparinaTinzaparina

Inyectables

Inhibidores Indirectos del

FXa

Orales

AntagonistasVitamina K

warfarinaAcenocumarol

(sintrom)Inhibidores

Directos de la Trombina

(IDTs)

XimelagatránDabigatran

Inhibidores Directos del FXa

RivaroxabánApixaban

Anticoagulantes

Clasificación de los Anticoagulantes

FondaparinuxIdrabiotaparinux

ATIII + Xa + IIa

Heparina

1930s

ATIII + Xa

Inhibidor indirecto Xa

2002

IIa

Inhibidores directos de trombina

orales

2004

ATIII + Xa + IIa

Heparina de bajo peso molecular

1980s

II, VII, IX, X

Antagonistasvitamina K

1940s

Xa

Inhibidor directoXa oral

20082008

La evolución de las drogas anticoagulantes

IIa

Inhibidores directos de la

trombina

1990s

…un anticoagulante ideal debe ser aquel que….

Eficacia y seguridad en la coagulación desde la primera dosis hasta la suspensiónPredecible

Generalmente sin dieta y sin interacción con medicamentos

No necesidad de monitoreo de la coagulación , disminuye costos al hospital, no laboratorio, no visitas médicas, no

desplazamiento del paciente y su familia

Dosis fija para todos los pacientes, sin necesidad de ajustar dosis

Margen de seguridad amplio

Bajo riesgo de interacción con meicamentos, no

ajuste de la dieta

No monitoreo

Dosis fija

Amplia ventana terapéutica

Uso adecuado en el paciente hospitalizado y no hospitalizadoAdministración oral

Oral Respuesta predecible

Dosis Fija

No Monitoreo Coagula-

ción

No interaccio

nes significativas con

alimento/ drogas

rápido inico de acción

No HIT

IDEAL

HBPM

Heparina

Fondaparinux

Warfarina

Anticoagulante Ideal versus terapia actual

McLean – Descubridor de la Heparina

• 1916

• Extracción del hígado

• Experimentos en perros

• Inhibición de la coagulación sanguínea

• 1928 primer uso clínico en humanos

Indicaciones principales de la heparina

• Prevención primaria de TEV en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos

• Tratamiento inicial de TEV

• Prevención secundaria prolongada de TEV en pacientes con cáncer

• Síndromes isquémicos coronarios agudos

Hirsh et al. Chest 2004

HNF 15 kDa

HBPM4-6 kDa

Ultra HBPM2-4 kDa

Pentasacáridos1-7 kDa

Fraccionamiento de las heparinas hasta la síntesis química

1960

1980

2002

Administración parenteral

Dolor en el sitio de la aplicación, inconveniente para tratamiento prolongado

Es necesario el monitoreo de la cuenta de plaquetas

Limitación consecuencias clínicas

Puede producir osteoporosis en Tx prolongado

Influencia negativa en el metabolismo óseo

… pero las heparinas tienen sus limitaciones

Hirsh et al. Chest 2004

Ventajas del Fondaparinux en comparación con las heparinas

Desventajas Inyección subcutánea

Ventajas Inhibición indirecta del

FXa

Antagonistas de la Vitamina Kmecanismo de acción

Antagonistas de la vitamina K dependientes de la -carboxilación:

Factores dependientes de la Vitamina K:

II, VII, IX y X

Inicio de acción lento

Requiere la administración inicial con heparinas o fondaparinux

Requiere monitoreo de rutina de la coagulación (INR) y ajuste de la dosis individual

Ventana terapéutica estrecha

Interacción con fármacos y alimentos

Fluctuaciones no predecibles del INR

Limitación consecuencias clínicas

… pero los AVK tienen limitaciones

Ansell et al. Chest 2004

Nuevos AnticoagulantesNuevos Anticoagulantes

, J Thromb Haemost 2005

TFPI (tifacogin)

FondaparinuxIdraparinuxIdrabiotaparinux

Rivaroxaban ApixabanYM150DU-176b Betrixaban LY517717

DabigatranXimelagatran

ORAL PARENTERAL

DX-9065a

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinFibrinogen

AT

APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)

TTP889

ATAT

ATAT XaXaATAT ATAT IIaIIa

ATAT ATAT XaXa

ATAT ATAT ATAT XaXa

XaXa

Heparina No Fraccionada

Heparina de Bajo Peso Molecular

Fondaparinux, Idraparinux

Rivaroxabán

Anticoagulantes

IIaIIa

Dabigatrán IIaIIa

Xa

IIa

AT

AT

Inhibición Indirecta

Fibrina

Inhibición Directa Fxa• Rivaroxabán• Apixabán

Inhibición Directa FIIa

Iniciación de la Hemostasia HeparinasFondaparinux

HNF > HBPM

• Dabigatrán

Inhibidores Directos de la TrombinaFunciones de la Trombina

IIa

Fibrinógeno Fibrina

VIIIFvW

VIIIaVIIIa

VVa

plaquetas

TAFITAFITAFIa

XIIIXIIIa

TM

PC PCa

TM

XIXIa

IDT

• Características de los IDT VO– Tienen ventaja con los inhibidores indirectos de la

trombina (heparina)

• Los IDT pueden interaccionar con la trombina en su forma libre como en la unida a la fibrina

• Los IDT no se unen a las proteínas del plasma

– Son independientes de la antitrombina

– Tienen una respuesta predecible

Gross PL y Weitz JI. Thromb Vasc Biol 2008; 28:380-386

Fármaco Vía Administración

Inhibición

Del F.Xa

Frecuencia Administración

Fondaparinux SC Indirecta 18 – 24 hrs

Idrabiotaparinux SC Indirecta 7 díasRivaroxabán Oral Directa DiariaApixabán Oral Directa Diaria 2 x díaLY 517717 Oral Directa Diaria

Inhibidores del Factor XaInhibidores del Factor Xa

Comparación de los inhibidores del FXa• Indirectos:

– Mecanismo Inhibitorio

• a través de la AT

– Mecanismo de Acción

• Fxa libre

– Unión

• Reversible

• Directos

– Mecanismo Inhibitorio

• Independiente de la AT, es directo

– Mecanismo de Acción

• Fxa libre y el unido a la fibrina

– Unión

• Reversible

Sem Thromb Haemost 2008; 20;39

Importancia de inhibir al Factor Xa

• Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina

Xa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIa

IIaIIa

IIa

X

X

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

Importancia de inhibir al Factor Xa

• Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina

Xa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIa

IIaIIa

IIa

IIa = Trombina

X

X

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIaIIa

IIa

R

• Una vez al día

• Vía Oral

• Farmacocinética y farmacodinamia predecible

• Rápido inicio de acción

• Bajo potencial interacción con drogas

• No requiere monitoreo

• Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa

• Inhibe la generación de trombina

• No efecto directo sobre la agregación plaquetaria

Rivaroxabán: inhibidor directo del Rivaroxabán: inhibidor directo del factor Xa por vía oralfactor Xa por vía oral

Roehrig et al. 2005; Perzborn et al., 2005; Kubitza et al., 2005; 2006; 2007

Rivaroxabán unión directa al sitio activo del Factor Xa

EnoxaparinaEnoxaparina

Rivaroxabán 10 mg/díaRivaroxabán 10 mg/día

RECORD, estudios fase III: diseño de los estudios

Venografia bilateral obligatoriaR

SURGERY

FOLLOWUP

6–8 horas post-cirugía

Día 1

Doble ciego

Ultima dosis, un día antes de la venografía

EstudioRivaroxabán duración Tx

(semanas)

Enoxaparina duración Tx (mg);

(semanas)

RTC 5 40 /día

RTC 5 40 /día

RTR 2 40 /día

RTR 2 30 c/12 hrs

*RECORD1, 2 and 3, #RECORD4 12-24 horas post-cirugía; ‡seguido de placebo oral por 3 sem

Tarde antes de la cirugía*

O 12–24 horas post-cirugía#

Estudios RECORD 1-4Resultados de Eficacia: TEV TotalTEV TotalEstudio Pacientes Rivaroxabán Enoxaparina RRR % Valor p

RECORD 1 4,541 1.1 3.7 70 <0.001

RECORD 2 2,509 2.0 9.3 79 <0.001

RECORD 3 2,531 9.6 18.9 49 <0.001

RECORD 4 3,148 6.9 10.1 31 0.012

Nuevos anticoagulantes: Eventos adversos• Hemorragia

• Hepatotoxicidad

• Eventos cardiovasculares

Hemorragia mayor con los nuevos anticoagulantes: Resumen• No hubo diferencias estadísticamente significativas

en la frecuencia de eventos hemorrágicos asociado con el uso de nuevos anticoagulantes, incluso en diferentes indicaciones en investigación

• Excepto para la prevención de TEV posterior en pacientes que reciben fondaparinux.

Rivaroxabán, Eventos CardiovascularesRECORD 1-4

Número de sujetos en riesgoRivaroxaban 6,183 5,986 5,850 5,828 5,582 3,321 3,118 712Enoxaparin 6,200 5,960 5,825 5,790 5,567 3,307 3,116 771

Tiempo cirugía (días)

Frec

uenc

ia d

e ev

ento

s ac

umul

ativ

os (%

)

Day

1 =

day

of

surg

ery

0

0.25

0.5

1.0

0.75

0 10 20 30 40 50 60 70

1.25

Enoxaparina 39 eventos

Rivaroxaban 30 eventos

Safety population, n=12,383

Compuesto de muerte, IM, EVC, TEV sintomático y Hemorragia mayor

Número de sujetos en riesgoRivaroxaban 6,183 5,959 5,813 5,788 5,545 3,304 3,103 704Enoxaparin 6,200 5,915 5,774 5,735 5,512 3,277 3,089 764

HR=0.69(95% CI 0.53–0.89)p=0.004

Duración total del estudio RECORD 1-4 (tratamiento y seguimiento)

Frec

uenc

ia d

e ev

ento

s ac

umul

ativ

o (%

)

tiempo posterior cirugía (días)0 10 20 30 40 50 60 70

0

0.5

1.0

2.0

1.5

2.5

3.0D

ay 1

= d

ay o

f sur

gery

Enoxaparina 139 eventos

Rivaroxaban 96 eventos

Medicina Basada en Evidencias

Inhibir Xa versus inhibir IIa¿Qué es mejor?

¿Porqué inhibir al Factor Xa es un blanco atractivo como anticoagulante?

• Estrategia anticoagulante

– Factor Xa punto clave en la iniciación y sobretodo en la fase de amplificación

– Cada molécula de Factor Xa genera aproximadamente 1000 moléculas de trombina

• Previene la “Bomba de Trombina”

• Estudios in vitro demuestran que la inhibición de Xa tiene una ventana terapéutica más amplia que IIa (Esmon y cols)

• Reduce la generación de trombina

• La inhibición del factor Xa tiene más potencial antitrombótico

• No hay estudios que comparan inhibidores directos de Xa vs IIa

• ¿Porqué es más efectivo Xa versus IIa?

Nuevos anticoagulantes• El FXa puede ser el mejor blanco para bloquear la

coagulación más que la trombina El FXa tiene menos funciones que la trombina

Tiene una mayor ventana terapéutica que la trombina (separación de eficacia y hemorragia), in vitro

Los inhibidores de la trombina se han asociado con rebote en la generación de trombina- no hay evidencia con los inhibidores del FXa

– La eficacia de los anticoagulantes basados en la heparina mejora cuando la selectividad del factor Xa incrementa: HNF < HBPM < fondaparinux

– HNF inhibe Xa=IIa HNF < HBPM

– HBPM inhibe Xa>IIa (4:1) HBPM<Fondaparinux

– Fondaparinux inhibe ind Xa

– Rivaroxabán inhibe dir Xa Rivaroxabán > HBPM

– Dabigatrán inhibe dir IIa Dabigatrán = HBPM

Dabigatrán < HBPM con dosis más altas