past and present erythropoiesis stimulus agents
TRANSCRIPT
Geçmişten Günümüze
Eritropoezi Uyarıcı Ajanlar
Doç. Dr. Yakup Ekmekçi
Güven Hastanesi Nefroloji Kliniği
Renal anemi
Serum kreatinin ≥ 2mg/dl veya GFR<60ml/dk
Normokrom, normositer
KDOQI 2006/2007Hb<12 g/dl Kadın
Hb<13.5g/dl Erkek
ERBP 2008Hb<12 g/dl Kadın
Hb<13.5 g/dl Erkek
KBH- Anemi
Evre 1 Evre 5Evre 4Evre 3Evre 2
An
em
i pre
vala
nsı
, %
KDOQI. AJKD 51, s46-s55, 2008
KBH-Anemi
Diyalize başlayan hastaların %50’sinden fazlasında hemoglobin düzeyi 10 g/dl’nin altındadır.
USRDS 2011
Anemi
•Eritropoetin eksikliği
•Demir eksikliği
•Eritropoez baskılanması
•İnflamasyon
•Oksidatif stres
•Kan kaybı
•Malignite
•Alüminyum
•Malnütrisyon
•Vitamin eksikliği
•Hiperparatiroidi
•Hemoliz
•Hemoglobinopatiler
•Kan kaybı
•Yetersiz diyaliz
Hematokrit-EPO
• Non-Üremik
Htc %40 10-30mU/ml
Htc %30-35 100mU/ml
Htc <%20 1000mU/ml
• Üremik
Htc %20-23 20-25mU/ml
ANEMİ
Sol ventrikül hipertrofisi
Kardiyak output artışı
Seksüel fonksiyonun azalması
Entelektüel performansın azalması
Bilişsel ve mental işlevlerin
bozulması
Dokulara oksijen sunumunun
azalması
Gelişme geriliği
İmmunitenin bozulması
Menstruasyon bozuklukları
Angina pektoris
Kalp yetmezliği
ARTMIŞ MORBİDİTE VE MORTALİTE
Anemi – Mortalite (DOOPS)
Locatelli F, et al. AJKD 44(5) (suppl 2), 27-33, 2004
Anemi – mortalite ve morbidite (Medicare)
Li S, et al. Int Urol Nephrol .37(2), 395-402-33, 2005
Eritropoetin
• Peritubuler fibroblastlarda üretilir.
• 4 karbonhidrat zinciri içerir. 165 aminoasitli glikoprotein yapısında bir maddedir.
• Anti-apoptotik ve sitoprotektif özellikleri vardır.
rHuEPO
EPO reseptörEPO reseptör
Elliot S, et al. Blood 89:493-502, 1997.
Rossert J. et al. NDT. 20: 1025-1028, 2005.
Artan EPO – R dansitesi Azalan EPO - R dansitesi
EPO bağımlı EPO bağımsız
Hoffman R . Hematology: Basic Principles and Practice, 276-288, 2005.
EPO-Eritropoez
K/DOQI 2006/2007 ERBP 2008
Hedef Hg (g/dl)11-12
>13 önerilmiyor11-12
>13 önerilmiyor
TSAT (%) ≥ 20 ≥ 20
Ferritin (ng/ml)>100 HD dışı
>200 HD >100 HD dışı
>200 HD
Hemoglobin düzeyi 11g/dl’nin altında olan ve diğer anemi nedenleri dışlanan tüm kronik böbrek hastalarına ESA tedavisi başlanmalıdır.
ESA’ nın yararları
Yaşam kalitesi
Yaşam süresi
Böbrek yetmezliğinin progresyonu
Kardiyak koruma
Furulan H et. al. NDT 18(2): 353-361, 2003.ProvenzanoR et. al. Cli Nephrol 61(6):392-405, 2004.
Regidor DL et. al. JASN 17(4): 1181-91, 2006.ProvenzanoR et. al. Cli Nephrol 61(6):392-405, 2004.
NKF KDOQI, 2007. 61(6):392-405, 2004. ‘ESA’ın KBH progresyonuna yönelik potansiyel yararları göz önüne alınarak yapılan agresif Hg düzey hedefinin diyalize başlama oranın artırdığı gözlemlenmiştir.’
Frank H et. al. Kidney Int 66(2): 832-40, 2004.Ayus JC et. al. Cli Kidney Int 68(2): 788-95, 2005.Silverberg DS et al. NDT 18(1): 141-145, 2003.
İdeal ESA
•Etkili
•Güvenilir
•Esnek alım yolu
•Uzun etki süreli
•Ucuz
ESA
Protein yapılı ESA’lar•Epoetin (alfa, beta, delta, omega)
•Biyobenzer EPO
•Darbepoetin alfa
•CERA
•SEP (sentetik eritropoez proteinleri)
•EPO füzyon proteinleri
EPO-EPO
GM-GSF-EPO
Fc-EPO
CTNO 528
Küçük moleküllü ESA’lar• Peptid yapılı (hematid)
• Peptid yapılı olmayan
Diğer ESA’lar • HIF stabilize ediciler
• GATA inhibitörleri
• Hemopoetik hücre fosfataz inhibitörleri
• EPO gen tedavisi
Protein yapılı ESA’lar
Epoetin (alfa, beta, delta, omega, zeta)
Aminoasit dizilimleri doğal EPO ve birbirleri ile aynıdır. Tek fark
glikozilasyon kalıplarındadır.
İlk örneği olan EPO alfa 1989 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.
Yarı ömür: İ.V 4-11 st S.C 19-25 st
Subkutan uygulamada doz ihtiyacı daha azdır (%30).
Darbepoetin alfa
EPO molekülünün karbonhidrat zincirlerine ek sialik asit türevlerinin eklenmesi ile oluşturulmuştur.
Hiperglikolize EPO molekülünün metabolik stabilitesi daha yüksektir.
Darbepoetin alfa 2002 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.
Yarı ömür: İ.V 25 st S.C 48-69 st
S.C veya İ.V uygulamada doz ihtiyacı benzerdir.
CERA (sürekli eritropoetin reseptör aktivatör)(metoksi polietilen glikol-epoetin beta)
Epoetin beta molekülüne polietilen glikol polimerinin eklenmesi ile oluşturulmuştur.
Yüksek metabolik stabilite nedeni ile EPO reseptörlerinin sürekli uyarılması söz konusudur.
CERA 2007 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.
Yarı ömür: İ.V veya S.C aynı 130 st.
Diğer protein yapılı ESA türevleri
AMG 144
• Darbepoetin alfanın hiperglikolize türevidir.
• EPO reseptör afinitesi çok düşüktür.
SEP
(sentetik eritropoez proteini)
• Kovalent bağı ile birbirine bağlı iki polimerden oluşur.
• EPO reseptör aktivasyonu (Darbepoetin alfa, CERA).
• Etki süresi uzundur ve polimerlerin sayısına göre değişkenlik gösterir.
Kochendoerfer GG, et al. Sci. 299: 884-887, 2003.
EPO füzyon proteinleri
EPO’nun karboksi ucunda ek peptid içerir.
EPO-EPO
Blood 97:3776-3782, 2001
GM-CSF-EPO
• GM-CSF: Erken eritropoez hedeflenmiştir.
• Anti-EPO antikor oluşumu ve ciddi anemi gelişimi.
Coscarella A , et al. Mol Biotech. 10: 115-122, 1998
Fc-EPO
• IgG nin Fc fragmanı EPO molekülünün endostozunu engelleyerek metabolik stabilite sağlar.
• İnhaler kullanımı : Faz 1 aşamasında.
Dumont JA, et al. J Aerosol Med.18:294-303, 2005.
CTNO 528
• EPO-mimetik antikor
• Faz 1 çalışması:
İV uygulama ile 22.günde maksimum Hg düzeyi
• Anti-EPO antikoru oluşumu yok
Blood 106:146b, 2005.
Küçük moleküllü ESA
Protein yapısında olan(Hematide: Peginesatide)
Protein yapısında olmayan
Hematide: Peginesatide
• Yarı ömrü: 60-70 st
(İV veya SC)
• Aylık doz
• Faz II: Doz:0.025-0.05 mg/kg (aylık, SC/İV)
Macdougall IC et al. Clin J An Soc Nephrol.
6:2579-86, 2011.
• Faz III: Devam ediyor.
AVANTAJLARI
• Oda ısısında stabil
• Düşük üretim maliyeti ( hücre kültürü ve genetik mühendislik teknikleri istemiyor ).
• Antikor oluşumu nadiren görülür ve EPO ile çapraz reaksiyon göstermez (PRCA için önemli).
Macdougall IC et al. NEJM. 361: 1848-55, 2009.
Yapısal olarak eritropoetine benzemeyen ancak EPO reseptörlerini uyarabilen , sentetik protein yapılı bir maddedir: EPO-mimetik peptid
Küçük moleküllü ESAProtein yapısında olmayan
Gelecekte oral aktif ESA üretiminin öncüsü olabilir.
Proc Natl Acad Sci 96: 12156-12161, 1999.
Eritropoez için kullanılabilecek diğer ESA türleri
• Prolil hidroksilaz inhibisyonu (HIF stabilizerleri).
• GATA inhibitörleri
• Hemopoetik hücre fosfataz inhibitörleri
• EPO gen tedavisi
HIF
J Cell Sci. Aug 1; 111: 3041-3049, 2003
Prolil hidroksilaz inhibisyonu (HIF stabilizerleri).
HIF alfa prolil hidroksilazHIF asparagynil hidroksilaz
HIF inaktivasyonu
Epo gen ekspresyon inhibisyonu
OksijenDemir
2-oxoglutarate
FG-2216(HIF stabilizeri)
Avantaj
• Oral kullanım (faz II)
• Demir biyoyaralanımında artış.
Wiecek A. NDT 20 (s5):195, 2005
Dezavantaj
• Tümör büyümesi (VEGF).
• Fatal Hepatik nekroz
Maxwell P. JASN 14:2712-22, 2003.
Astellas Pharma Inc Mayi 2007.
GATA inhibisyonu
GATA-2 EPO mRNA ekspresyon
K-11706: GATA inhibitörü. Hayvan çalışmalarında oral alımı Hg düzeyini arttırmıştır.
Nakano Y et al. Blood. 104: 4300-4307, 2004
Hemopoetik hücre fosfataz inhibisyonu
SHP-1: Tirozin fosfataz
• EPO ya yanıtı az olan diyaliz hastalarında SHP-1düzeyi yüksek bulunmuştur.
• SHP-1 inhibitörleri in-vitro eritroid proliferasyona neden olmuştur
Akagi et.al.J ASN 15:3215-3224, 2004
EPO gen tedavisi• Gen elektrotransferi ( DNA dan arındırılmış EPO gen
transferi).
• Adenovirüs transfeksiyonu
• Yapay insan kromozomu
• Ex vivo manüple edilmiş otolog veya allojenik hücre nakli
Fattori E et. al. El J Gene Med 7: 228-236, 2005
Rivera VM et. al. Blood 105:1424-1430, 2005
Kakeda M.et. al. Gene Ther 12: 852-856, 2005
Scwenter F et. al. Hum Gene Ther 15: 669-80, 2004Lippin Y. Et. al. Blood 106: 2280-86, 2002
EPO gen tedavisi
Epo gen tedavisi masum bir yöntem olmayabilir !!!
EPO gen tedavisinde temel amaç düşük ancak sürekli bir EPO düzeyi sağlamaktır.
Transfer edilen genin onkojenik olmadığına dair güvence ihtiyacı
Transfer edilen genin aktivitesinin mutlak kontrolü
Transgenin B hücre klonundan salınımı sırasında gelişen antijenik uyarı.
ESA tedavi ilkeleri
Başlangıç dozu ve doz ayarlaması hastanın Hg düzeyine, hedef Hg düzeyine, tedaviye yanıta ve hastanın klinik özelliklerine göre belirlenmelidir.
Hg düzeyinde artış az olduğunda ESA dozu %25 arttırılmalı, fazla olduğunda aynı düzeyde azaltılmalıdır.
Hedef Hg düzeyi aşıldığında ilaç kesilmemeli, doz azaltılmalıdır.
İdeal Hg düzeyi artışı ayda 1-2 g/dl arasıdır.
İlaç dozu
ESA tedavi ilkeleri
Başlangıç İdame
EPO α 3 / hafta 3 / hafta
EPO β 3 / hafta 1 / hafta veya 2 / hafta
Darbepoetin α 1 / hafta 1 / 2-4 hafta
CERA 2 / ay 1 / ay
Seçilen ilacın tipine, KBH evresine, tedavi şekline, etkinlik ve maliyet durumuna göre belirlenmelidir. Genel anlamda en uygun yaklaşım subkutan uygulamadır.
Uygulama yolu
Uygulama sıklığı
Başlangıç ( Hb < 10g/dl )
İdame( Hb: 11-12g/dl)
EPO alfa, beta, zeta 50-150 IU/kg/hf 25-75 IU/kg/hf
Darbepoetin alfa 0.25-0.75 mcg/kg/hf 0.13-0.35 mcg/kg/hf
CERA 0.4-0.94 mcg/kg (2/ay) 0.8-1.88 mcg/kg (1/ay)
ESA-SUT 2011
FDA-ESA kullanımına ilişkin yeni önerilerHaziran 2011
Diyalize girmeyen kronik böbrek hastaları
Diyaliz tedavisi gören kronik böbrek hastaları
•ESA tedavisi Hg değeri 10g/dl düzeyinin altına indiği zaman düşünülmelidir.•Hg değeri 10g/dl düzeyinin üzerine çıkarsa ESA tedavisi azaltılmalı veya kesilmelidir.
•ESA tedavisi Hg değeri 10g/dl düzeyinin altına indiği zaman başlanmalıdır.•Hg değeri 11g/dl düzeyine ulaşırsa veya geçerse ESA tedavisi azaltılmalı veya kesilmelidir.
ESA tedavisi ve sorunlar
ESA-Yan etki
• Hipertansiyon
• Grip benzeri semptomlar
• Baş ağrısı
• Saf eritroid aplazi
• Thromboemboli
ESA- Hipertansiyon
•Kan volümünün artışı•Kan vizkositesinde artış.•Hipoksiye bağlı vazodilatasyonun düzelmesi•Direk vazokonstrüktör etki
ESA tedavisine yeni başlayan (ilk 90 gün) ve hematokrit düzeyleri hızlı yükselen hemodiyaliz hastalarında daha fazla görülür.
ESA tedavisinin başlangıç dönemlerinde kan basıncı yakın takip edilmelidir.
Yüksek hemoglobin hedefleri ve buna bağlı ESA uygulamaları risk faktörü olabilir ( Örn:CREATE).
ESA- PRCA
• Ani gelişen derin anemi.
• Retikülosit sayısında ve kemik iliği eritroid öncü hücrelerde azalma
• Endojen ve eksojen EPO’ya karşı anti-EPO antikor varlığı
• Farklı ESA türleri
Epo α: 200’den fazla olgu
Epo β: 11 olgu
Darbepoetin α: 2 olgu
• Subkutan uygulama
• Plastik enjektör tıpası
• Polisorbat kullanımı
• Polisorbat-plastik etkileşimi
• Üretim sırasında protein yapının bozulması
• Soğuk zincirinde aksama
• Plastik tıpanın teflonla kaplanması
• HLA ile ESA arasındaki spesifik etkileşme
ESA- demir eksikliği
Artan eritropoez ve demir ihtiyacına demir depolarının yetersiz kalması neden ile görülür.
Demir depoları yeterli düzeyde olsa bile görülebilir.
Yeterli demir deposuna rağmen ESA tedavisine başlanan hastalarda demir desteği düşünülmelidir ve vücut demir depoları yakın takip edilmelidir.
EPO
yanıtsızlığı
•Demir eksikliği
•İnflamasyon/enfeksiyon
•Folat/B12 eksikliği
•PRCA
•Hemoglobinopatiler
•Alüminyum
•Malnütrisyon
•Hiperparatiroidi
•Hemoliz
•Kan kaybı
•Yetersiz diyaliz
ESA yanıtsızlığı
Tanım
EPO
• İV: 450 Ü/kg/hafta
• SC: 300 Ü/kg/hafta
• SC: 20000 Ü/hafta
Darbepoetin α
• İV/SC: 1.5 mcg/kg/hafta
• İV/SC: 100mcg/hafta
KDOQI / EBPG
Çözüm
• Nedenin ortadan kaldırılması
• L-carnitine
• Askorbik asit
• Androjen
• Pentoksifilin
• Statin
?
Yüksek Hemoglobin: Artmış risk
Yüksek Hemoglobin: Artmış risk
Artmış risk
Artmış vizkosite
ve endotelyal
hasar
Artmış trombosit fonksiyonu
Demir tedavisinin
toksik etkisi
Biyolojik olmayan
ESA tedavisinin
toksik etkisi
Kan volümünde
artışKan basıncında
artış
HD ve aşırı hemokonsa
ntrasyon
Create ve sonlanımlar
Sonlanım Hb 13-15 g/dl Hb 10.5-11.5 g/dl P
Kardiyovasküler olay 58/301 47/302 AD
Vasküler hastalıklar 135/300 (%45) 89/302 (%29) <0.001
Hipertansiyon 89/300 (%30) 59/302 (%20) 0.005
Diyalize ilerleme 127/301 111/302 0.03
Singh AK, et al. AJKD.52(6), suppl 1 .5-13, 2008
CHOIR ve sonlanımlar
Sonlanım Hb 13.5g/dl (N:715)
Hb 11.3g/dl (N:715)
P
Kompozit olaylar(ölüm, inme, MI, KKY)
125 (%17.5) 97 (%13.5) 0.03
Ölümler 52 (%7.3) 36 (%5) 0.07
KKY için hospitalizasyon 64 (%9) 47 (%6.6) 0.07
Singh AK, et al. AJKD.52(6), suppl 1 .5-13, 2008
Çalışmaya alınan kalp yetmezliği hastaları değerlendirildiğinde yüksek hemoglobin grubunda artmış risk saptanamamıştır.
27 çalışma10452 hasta
Yüksek Hg grubunda inme, hipertansiyon ve vasküler yol tromboz riski artmıştır.
Mortalite, kardiyovasküler olay ve SDBY gelişimi açısından iki grup arasında anlamlı fark yok.
Palmer SC, et al. Ann Int Med. 153: 23-33, 2010.
Locatelli, et al. NEJM. 362: 7(18); 2010.
Yüksek Hg düzeyi mi? Yüksek doz ESA mı?
Yüksek Hg düzeylerine ulaşabilmek için uygulanan yüksek ESA dozları risk faktörü olabilir.
Szczech LA et.al. Kidney Int. 74: 791-798, 2008.Vaziri ND et.al. Nat Rev Nephrol. 4: 436-445, 2008.Regidor DL et. al. JASN. 17: 1181-1191, 2006.Zhang Y et. al. Kidney Int. 44: 866-876, 2004
EPO-R
Homodimerik Heterodimerik
KalpVasküler sistem
BeyinRetina
MakrofajKadın üreme sistemi
Plasenta
Hematopoetik sistem
Hücre büyümesiSitoproteksiyon
AntikoagülanAnti inflamatuar
Eritropoez
ESA toksisitesi
Hipertansiyon•Endotelin 1•Prostoglandin-2•TXA 2•NO•RAS aktivasyonu
Prokoagülan etki•Trombosit sayısı•E selektin•P selektin•vWF•PAI-1
Endotel hasarı•Proinflamatuar sitokin
ESA cevapsızlığı•İnflamasyon•Oksidatif stres
Eritrosit yaşam süresiHepsidinTransferin senteziEndotel disfonksiyonuAteroskleroz
ESA Toksisitesi ?
USRDS: 94569 hasta (2000-2001): ESA dozu total mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür.
Doğal EPO düşük dozda ve sürekli salınır. Bu eritropoez için yeterlidir. Sitoproteksiyon için kısa süreli ufak doz patlamaları gereklidir. ESA uygulamaları bu iki açıdan da fizyolojik değildir.
Kalpte anemi ve hipoksiye bağlı hücresel hasardan korunmada EPO nun sitoprotektif özelliği yaralı olabilir. Uzun süreli, aralıklı yüksek doz ESA uygulamaları kardiyak korunmayı engelleyebilir.
USRDS-2011
Ülkemizde ESA maliyeti (2005)
Hemodiyaliz Periton diyalizi
Hasta başı ortalama aylık EPO kullanımı (kutu)
2.17 1.08
Hasta başı yıllık EPO maliyeti (TL) 9660 4214
Prof. Dr. Cengiz UTAŞ
HASTA
KBY (evre III-IV) Diyaliz
TedavisizDüşük Hg (9-10.9 g/dl)
Orta Hg (11-12 g/dl)Yüksek Hg (> 12 g/dl)
TedavisizDüşük Hg (9-10.9 g/dl)
Orta Hg (11-12 g/dl)Yüksek Hg (> 12 g/dl)
MortaliteHospitalizasyonMaliyet analizi
Canacian Organ replacement Registry (CORR)Alberta Kinney Disease Network (AKDN) AJKD 56 (6): 1050-61, 2010
KBH
Tedavisiz 245.000$
Düşük Hg 341.000$
Orta Hg 334.000$
Yüksek Hg 347.000$
DİYALİZ
Tedavisiz 390.000$
Düşük Hg 450.000$
Orta Hg 445.000$
Yüksek Hg 461.000$
•Yüksek Hg grubunda artan maliyete rağmen orta Hg grubuna göre ek bir klinik yarar yok.•Düşük-orta Hg grubunda tedavisiz gruba göre maliyet artmaktadır. Ancak klinik yarar var.•Düşük Hg-orta Hg grubu arasında maliyet ve klinik yarar açısından anlamlı fark yok.
AJKD 56 (6): 1050-61, 2010
ESA-MALİYET
403 hasta (hemodiyaliz)EPO β : 184 (ort Hg:11.4g/dl)
Darbe α : 219 (ort Hg:11.7g/dl)
EPO β Darbepoetin α
SC İV SC İV
Ortalama doz(ünite/hafta veya mcg/hafta)
7941 Ü 9200 Ü 45 mcg 46 mcg
Ortalama ESA maliyeti( $ / hafta )
115.68 134.02 132.36 134.98
Courtney AE et. al. Nephron ClinPrac. 107(1): 14-19, 2007.
ESA-MALİYET
400 hasta
(Diyalize girmiyor)
EPO α : Doz aralığı : % 60. 2 hafta
Darbe α : Doz aralığı: %60. 3 hafta
EPO α Darbepoetin α
Total doz (24 hafta) 243.715 Ü 902 mcg
Total ESA maliyeti ( $/24 hafta ) 2966 3933
Papatheofanis F et. al. Am J Ther. 14(4): 322-327, 2007.
ESA-MALİYET
395 hasta
(Diyalize girmiyor)
EPO α : 293 Doz aralığı: 13.6 gün
Darbe α : 102 Doz aralığı: 17.3 gün
EPO α Darbepoetin α
Ortalama doz(ünite/hafta veya mcg/hafta)
12748 Ü 43.5 mcg
Ortalama ESA maliyeti( $ / hafta )
155 190
Duh MS et. al. Drug Aging. 23(12): 969-976, 2006.
ESA-Maliyet
Vekeman F et. al. Am J Health-Syst Pharm. 64:1943-9, 2007.
Vekeman F et. al. Am J Health-Syst Pharm. 64:1943-9, 2007.
• ESA masum bir tedavi ajanı değildir.
• Renal anemi ciddi sonuçları olan önemli bir problemdir ve ESA renal anemi tedavisinde temel araçlardan birisidir.
• Hastalık yoktur. Hasta vardır. Tedavinin bireyselleştirilmesi önemlidir.
• Renal anemi yaygın ve yüksek maliyeti olan bir sorundur. ESA kullanımında maliyet göz önünde bulundurulmalıdır.
PRIMUM NON NOCERE