pathologie: herkennen van kanker - nvvoncologie.nl krieken.pdf · pathologie: herkennen van kanker...
TRANSCRIPT
Pathologie: herkennenvan kanker
Han van Krieken, patholoogUniversitair Medisch Centrum St. RadboudNijmegen
Pathologie: herkennenvan kanker
•Definitie•Moleculaire basis•Morfologie en aanvullende technieken•Criteria•Statement
Definitie
Kanker is gedefinieerd als een proces dat als gevolg van genetische veranderingen gestoorde groeiregulatie heeft en dat via invasieve groei en uitzaaiingen kan leiden tot het overlijden van de patiënt.
Moleculaire basis•groeicontrole•apoptose•genetische instabiliteit•DNA repair•matrixdegradatie•angiogenese•escape van host respons
Morfologie
•Kanker wordt meestal gediagnostiseerd op basis van weefselonderzoek door een patholoog
•Morfologie • Immuunhistochemie
Macroscopische en microskopische beoordeling
mesorectummesorectum
CRMCRM
distal margin
Macroscopie
Compleet mesorectum:
Onverwacht positieve marge
Microscopie
Weinig stromareactie
EGFreceptor blokkade
Head and NeckLungColorectal
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in Colorectal Cancer
• EGFR can be overexpressed in colorectal cancer
• Tumor cell proliferation and growth can result from EGFR-mediated signals
• In vitro and in vivo data suggest that preventing the binding of natural ligands to EGFR may result in inhibition of tumor cell growth and lead to cancer cell death
• Monoclonal antibodies can inhibit the binding of ligands such as EGF, TGF-, and other ligands to EGFR
Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;94(5):1593-1611.
ExtracellularDomain
TransmembraneDomain
IntracellularTK Domain
ErbB1(EGFR)
ErbB2(HER2/neu)
ErbB3(HER3)
ErbB4(HER4)
EGFR Belongs to the ErbB Family of Cell Surface Receptors
AngiogenesisCellSurvival
MetastaticSpread
EGFR Activation
Tumor
Tumor
BloodVessel
BloodVessel
EGFR Activation Enhances Pathways Important for Tumor Cell Growth
Proliferation
EGFr- expression: normal, adenoma, carcinoma
EGFr expression: heterogeneity
EGFr expression: heterogeneity
EGFr expression: heterogeneity
EGFr Signal TransductionEGFr Signal Transduction
Akt
SOS
FOS Myc
P13K
FKHRmTOR
PTEN
MEK 1/2
MAPK
BADGSK-3
Shc
Grb-2
Ras
Raf
Junp27
Cyclin D-1
LigandLigandLigandLigand
SignalSignalAdaptersAdaptersand Enzymesand Enzymes
SignalSignalCascadeCascade
EGFREGFR dimerdimer
TranscriptionTranscriptionFactorsFactors
STAT
KRAS Is Important in Growth and Cell Division—Mutations Can Cause Cancer
• Ras proteins are GTPases
• Ras family members include: KRAS, NRAS, and HRAS
• Normal cycle occurs between a GDP-bound (inactive) and a GTP-bound (active) form of Ras
• Specific mutations in the KRAS gene result in a constitutively active protein
GDP
GTP
inactive
active
GDP
GTP
inactive
active
GDP
GTP
inactive
active
*
GDP
GTP
inactive
active
*Schubbert S, et al. Nature Rev Cancer. 2007;7:295-308.
Normal: – Growth– Proliferation– Differentiation
ABNORMAL: – Growth– Proliferation– Differentiation
KRAS mutations in colorectal cancer:tested: 10624, mutation: 3603 (34%)
WT, wild type; MT, mutant; cmab, cetuximab; CT, chemotherapy; pmab, panitumumab
Objective Response
N (%)
Reference Treatment (panitumumab or cetuximab)
No of patients (WT:MT) MT WT
A. Liévre, et al. (AACR Proceedings, 2007) cmab ± CT 76 (49:27) 0 (0) 24 (49)
S. Benvenuti, et al. (Cancer Res, 2007) pmab or cmab or cmab + CT 48 (32:16) 1 (6) 10 (31)
W. De Roock, et al.(ASCO Proceedings, 2007) cmab or cmab + irinotecan 113 (67:46) 0 (0) 27 (40)
D. Finocchiaro, et al. (ASCO Proceedings, 2007) cmab ± CT 81 (49:32) 2 (6) 13 (26)
F. Di Fiore, et al.(Br J Cancer, 2007) cmab + CT 59 (43:16) 0 (0) 12 (28)
S. Khambata-Ford, et al. (J Clin Oncol, 2007) cmab 80 (50:30) 0 (0) 5 (10)
Single-Arm Studies Support the Hypothesis for KRAS as a Biomarker for EGFr Inhibitors
Practical issues
• KRAS mutational analysis feasible on formalin fixed, paraffin embedded tissue
• Sensitivity in colorectal cancer not an issue• Hot spots for mutations Codons 12 and 13 (to a
lesser extend 61 in lung cancer)• Several methods
• Sequencing• Real-time PCR• Newer methods
• Quality assurance• Costs
ERER HER2HER2
KITKIT EGFREGFR
HER-2 amplified breast carcinoma
Criteria
• belangrijkste biologische criterium: uitzaaiing, metastase (vrijwel nooit doorslaggevend voor de patholoog)
• afgeleide criteria: - (solide tumoren) invasieve groei- cellulaire veranderingen (cel- en kernpolymorfie, atypie)- veranderde architectuur (cribriforme of solide groei)
Criteria, vervolg
Uitzonderingen: carcinoid
Problemen ‘low malignant potential’, ‘borderline’, ‘atypisch’ of ‘tumor’
Conclusie: ga niet alleen op de naam van een proces af, maar ga na welke ziekte-entiteit door een bepaalde diagnose wordt gerepresenteerd.
Meer problemen
Voorspellen/ behandelingGrijs gebiedToetsbaar
Conclusie: de grens tussen goed- en kwaadaardig is niet scherp, de voorspelling is niet absoluut.
Meer problemen: Sampling
Klein biopt Tumoren zijn vaak heterogeen
Conclusie: als de pathologische diagnose onverwacht is, niet past bij het klinische vermoeden, denk dan altijd aan de mogelijkheid van sampling error.
Nog meer problemen: Definiëren
Definities veranderen
Voorbeeld: MALT-lyfoom van de maag
Extranodaal marginale zone lymfoom
•Primair maag lymfoom large cell•Pseudolyfoom small cell•Clonaliteit, MALT-lymfoom small/large•Rol Helicobacter pylori•Marginale zone lymfoom small cell•Extranodaal marginale zone lymfoom
Conclusie
De diagnostiek beweegt zich in de richting van het definiëren van ziekte entiteiten en het bijhorend klinisch-pathologisch spectrum. Een simpele indeling kanker versus niet kanker kent de natuur niet.
Case history
•Female (13-09-46)•1994: histologically proven celiac disease•2000: in spite of diet return of symptoms
• biopsy 00-13423: histology almost normal• no treatment
•2001: twice new biopsies
Further studies
•Flow-cytometry (April 2001): loss of surface CD3
•Southern-blotting: the same clonal result for TCR in submitted biopsy and in September 2001
Summary & Diagnosis
•Ongoing clinical deterioration•Histology normal• Aberrant phenotype• Persistent clone
•High risk refractory celiac disease
Clonality analysis in celiac disease (Biomed 2 primers)
•Clonal results in:• Enteropathy associated T-cell NHL 4/4•Refractory celiac disease 10/18•Untreated celiac disease 4/10•Dyspepsia, diarrhoea 3/9
Conclusion
•Histology alone is not sufficient• Clonality analysis needs to be interpreted with
care and in the right clinicopathologic setting• Treatment in controlled trial
Statement: Refractaire coeliakie is een vorm van kanker
Patiënten met coeliakie:verhoogd risico op T-cel lymfomen. Dit zijn agressieve lymfomen waartegen geen behandeling mogelijk is en waaraan patiënten meestal binnen enkele maanden overlijden. Er komt bij patiënten met coeliakie ook een situatie voor waar zij niet meer reageren op dieettherapie: refractaire coeliakie.Morfologisch is er dan niet veel te zien. Met technieken als flow-cytometrie en moleculaire biologie kan een aberrante T-cel populatie worden gevonden, een echt lymfoom kan de patholoog morfologisch niet diagnosticeren. De meerderheid van de patiënten in deze situatie ontwikkelt later een lymfoom.