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Priv.-Doz. Dr. med. Zaza KatsaravaOberarztNeurologische Universitätsklinik Essen
Multiple Sklerose
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Multiple Sklerose Epidemiologie
Prävalenz: 0,3-0,7 / 1000 Einwohner
Alter: 20.-40. Lebensjahr; unter 10. und über 55. Lebensjahr selten
Geschlecht: Frauen : Männer = 3 : 2
Verwandte 1.Grades haben das 20fache Erkrankungsrisiko
150.000 Patienten in Deutschland
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Multiple Sklerose Epidemiologie
Nord Äquator Gefälle USA USA Schwarz Russland
Ausnahmen Persien Palästina
Poser CM. The dissimination of Multiple Sclerosis: A Viking Saga A Historical Assay.Ann Neurol 1994; 231-243
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Multiple Sklerose
Entzündliche Erkrankung Zeichen der Entzündung innerhalb des zentralen
Nervensystems
Räumliche Dissemination 2 oder mehr Herde
Zeitliche Dissemination 2 oder mehr Schübe
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CHARCOT 1868• Nystagmus• Intentions - Tremor• Skandierende Sprache
Die ersten diagnostischen Kriterien
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THE SCHUMACHER ET AL CRITERIA 1965Schumacher G, et al.Ann NY Acad Sci 1965; 122: 552
DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MULTIPLE SCLEROSIS 2001McDonald W, et al. Ann Neurol 2001; 50: 121-7
Revision: Polman et al. Ann Neurol 2005; 54: 239-246
CRITERIA FOR THE DIAGNOSIS OF MULTIPLE SCLEROSIS 1983
Poser C, et al.
Ann Neurol 1983; 14: 227-31
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THE SCHUMACHER ET AL CRITERIA 1965Schumacher G, et al.Ann NY Acad Sci 1965; 122: 552
............• Nachweis der Schädigung des zentralen Nervensystems. • Klinischer Nachweis von 2 oder mehr Läsionen des zentralen Nervensystems
• Anamnestisch 2 oder mehr Schübe (24 Stunden bis 1 Monat)• langsame Progression über mindestens 6 Monate.
• Alter 10 to 50. ..............
• Definitive MS• Wahrscheinliche MS• Mögliche MS
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Ein Jahr KrankheitsprogressionundZwei von drei der folgenden Kriterien:• 9 T2-Läsionen oder vier oder mehr T2-Läsionen mit positiven VEP• 2 oder mehr spinale T2-Läsionen• Liquor
Primär progressive MS(schleichende Progression)
Räumliche Dissemination:• MRT oder• ≥ 2 MRT-Herde + LiquorundZeitliche Dissemination:• MRT oder• zweiter klinischer Schub
1 Schub;1 Läsion(Klinisch isoliertes Syndrom)
Zeitliche Dissemination:• MRT oder • zweiter klinischer Schub
1 Schub;≥ 2 Läsionen
Räumliche Dissemination:• MRT oder• ≥ 2 MS-typische Läsionen + Liquor oder• weiterer klinischer Schubes mit anderer Lokalisierung
≥ 2 Schübe;1 Läsion
• keine≥ 2 Schübe;≥ 2 Läsionen
ZUSATZINFORMATIONKLINIK
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Die revidierten Kriterien 2005– zeitliche Dissemination -
DEFINITION einer POSITIVEN MRT: ≥1 Gd+ Läsion in einem Scan, der in ≥ 3 Monaten nach Auftreten des
klinischen Ereignisses angefertigt wurdeODER
Jede neue T2 Läsion in einer Aufnahme, die in ≥ 30 Tagen vom klinischen Ereignis angefertigt wurde (im Vergleich zur Voraufnahme)
2 Wege mittels MRT eine
zeitliche Dissemination zu zeigen:
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[1] Migration ins ZNS
MS: Drei Schritte zur Krankheitsentstehung
[2] Reaktivierung
[3] Produktion pro-entzündlicher Mediatoren
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MS: wie entsteht es?
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Produktion pro-entzündlicher Mediatoren
entzündungsfördernde ZytokineIFN
TNF-
IL-2TH1
TH2IL-4
IL-5
IL-10
entzündungshemmende Zytokine
Antigen-präsentierendeZelle
Reaktivierung
Immun-zelle
Interferon-betaführt zu einem Shift von TH1-Zellenzu TH2-Zellen und hemmt so dieProduktion entzündungsfördernderZytokine im ZNS
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Multiple Sklerose Pathologie
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Neurodegeneration
RR SPwith relapses
PPSPwithout relapses
Repair
Inflammation
5 10 15 a
5 10 15 a
MS: axonal transection
Parkinson disease: neuronal loss
clinicalthreshold
clinicalthreshold
25
50
75
%
Trapp, 1999
Formen der MS und Pathomechanismen
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Histologische Einteilung der MSLucchinetti et al, Ann Neurol 2000; Bitsch et al, Ann Neurol 2001
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Multiple Sklerose
Visus Motorische Symptome Fatigue Motorisch Kognitiv
Depression Schmerz
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links
rechts
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High field MRI in MS: 7 Tesla imagingT2*_GRE
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High field MRI in MS: 7 Tesla imagingT2*_GRE
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Therapiekonzepte 2007
Akuttherapie MP 1000mg i.v. 5d
Basistherapie I1. IFN - ß 1a/b 2. Glatirameracetat
3. Azathioprin4. i.v.IG
Eskalation II MitoxantronCyclophosphamid
Eskalation I Natalizumab
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Akuttherapie MP 1000mg i.v. 5d
Therapiekonzepte 2007
Basistherapie I
Eskalation II
1. IFN - ß 1a/b 2. Glatirameracetat
3. Azathioprin4. i.v.IG
MitoxantronCyclophosphamid
Eskalation I Natalizumab
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Plasmapherese zur Therapie des Steroid-resistenten Schubs
Keegan et al, Neurology 2002: 59 patients, 44% response rate
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Therapie des Steroid-resistenten Schubs
PlasmaphereseOriginalien
Plasmaaustausch bei steroidresistenten Multiple-Sklerose-SchübenKlinische Erfahrungen an 16 Patienten
S. Schilling, RA Linker, FB König, M. Koziolek, M. Bähr, G A Müller, W. Paulus, J. Gärtner, W. Brück, A. Chan, und R. Gold
Nervenarzt, 2005
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Beginn der Therapie
Gesicherte MS Nach 1. Schub: Keine Besserung der Symptomatik nach Cortisonoder Hohe Läsionslast ( ≥ 6 Herde) im MRToder Aktive Herde (KM+ oder Zunahme der T2 Herde)
innerhalb von 6 Monaten
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Interferone
Erfahrungen über ca. 16 Jahre
Zulassung als Basistherapie Zulassung für alle 3 Präparate Zulassung für die
Frühtherapie Sichere Anwendung für kindliche MS Ghezzi et al, Mult. Scl, 2005: 76 Pat. ab 12 Jahre Tenembaum et al, Neurology 2002: 84 Pat mit ADEM Banwell et al, Neurology 2006: 43 Pat. ab 10 Jahre
Erhöhtes Risiko für Frühaborte und vermindertes Gewicht
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Neutralisierende AK
Häufigkeit der NAK Avonex < als Rebif oder Betaferon Bertolotto. Curr Opin Neurol 2004; 17: 241-247 Sorensen et al, Eur J Neurol 2005; 12: 817-827
Das Risiko für NAK ist insbesondere hoch innerhalb der ersten 2 Jahre Sorensen et al, Neurology 2005; 65: 33-39
Das Schubrisiko ist erhöht bei Patienten mit hohem NAK-Titer Auswertung der Zulassungsstudien
Empfehlungen Keine primäre Therapieentscheidung zugunsten eines Präparates Bei Verdacht auf Therapieversagen Bestimmung der NAK Bei 2x Nachweis von NAK Umstellung der Therapie Bei klinisch eindeutigen Therapieversagern nicht auf NAK warten
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Glatirameracetat
Zulassung als Basistherapie
Studie zur Therapie bei CIS (PreCISe) läuft
Studie zur Dosiseskalation FORTE 20mg vs. 40mg
Bislang kein Hinweis auf eine erhöhte Teratogenität
Möglichkeit einer Deeskalation nach Mitoxanthron Ramtahal et al, J Neurology 2006
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AFFIRM Ergebnisse:Jährliche Schubrate
Plazebo n=315Natalizumab n=627
0.00.1
0.20.30.40.50.60.70.8
0.91.0
Jähr
liche
Sch
ubra
te(9
5% C
I)
p<0.0001
0.73
0.23
Jahr 0-2
68% 70%
p<0.0001p<0.0001
0.780.67
0.270.20
Jahr 0-1 Jahr 1-2
66%
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Progressive Multifokale Leukencephalopathie (PML)
Februar 2005:3 Fälle mit PML unter Natalizumab – Therapie
25.Februar 2005• Einstellung des Vertriebs• Stopp aller Studien