PatogenesisPenyebab dari kanker kolorektal masih terus diselidiki. Mutasi dapat menyebabkan aktivasi dari onkogen (k-ras) dan atau inaktivasi dari gen supresi tumor ( APC, DCC deleted in colorectal carcinoma, p53). Karsinoma kolorektal merupakan perkembangan dari polip adenomatosa dengan akumulasi dari mutasi ini.

Gambar 2.6 Perkembangan menuju karsinoma

Defek pada gen APC yang merupakan pertama kali dideskripsikan pada pasien dengan FAP. Dengan meneliti dari populasi ini, maka karakteristik mutasi dari gen APC dapat diidentifikasi. Mereka sekarang diketahui ada dalam 80% kasus sporadik kanker kolorektal. Gen APC merupakan gen supresi tumor. Mutasi pada setiap alel diperlukan untuk pembentukan polip. Mayoritas dari mutasi ialah prematur stop kodon yang menghasilkan truncated APC protein. Inaktivasi APC sendiri tidak menghasilkan karsinoma. Akan tetapi, mutasi ini menyebabkan akumulasi kerusakan genetik yang menghasilkan keganasan. Tambahan mutasi pada jalur ini ialah aktivasi onkogen K-ras dan hilangnya gen supresi tumor DCC dan p53. (Wim de Jong)K-ras diklasifikasikan sebagai proto onkogen karena mutasi 1 alel siklus sel. Gen K-ras menghasilkan produk G protein yang akan menyebabkan transduksi signal intraceluler. Ketika aktif, K-ras berikatan dengan guanosine triphosphate (GTP) yang dihidrolisis menjadi guanosis diphosphate (GDP) kemudian menginaktivasi G protein. Mutasi K-ras menyebabkan ketidakmampuan dalam hidrolisis GTP yang menyebabkan G protein aktif secara permanen. Hal ini yang menyebabkan pemecahan sel yang tidak terkontrol. DCC ialah gen supresi tumor dan kehilangan semua alelnya diperlukan untuk degenerasi keganasan, mutasi DCC terjadi pada lebih dari 70% kasus karsinoma kolorektal dan memiliki prognosis negatif. Gen supresi tumor p-53 sudah banyak dikarakteristikan dalam banyak keganasan. Protein p53 penting untuk menginisiasi apoptosis dalam sel pada kerusakan genetik yang tidak dapat diperbaiki. Mutasi p53 diperlihatkan dalam 75% kasus. (Robbins)

Gambar 2.7 Perubahan genetik dan gambaran klinis9Jalur genetik Terdapat 2 jalur utama dalam inisasi dan progesi dari tumor yaitu jalur LOH dan jalur replication error (RER). Jalur LOH dikarakteristikan dengan delesi pada kromosom dan tumor aneuploidi. 80% dari karsinoma kolorektal merupakan mutasi dari jalur LOH, sisanya merupakan mutasi jalur RER yang dikarakteristikan dengan kesalahan pasangan sewaktu replikasi DNA. Beberapa gen sudah diidentifikasi sebagai sesuatu yang penting dalam mengenali dan memperbaiki kesalahan replikasi. Kesalahan pencocokan gen yaitu include hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, dan hMSH6/GTBP. Mutasi satu dari beberapa gen ini merupakan predisposisi dalam mutasi sel yang dapat terjadi pada proto onkogen ataupun gen supresi tumor. (Robbins)Jalur RER berhubungan dengan instabilitasi mikrosatelit. Tumor dengan instabilitas mikrosateliti memiliki karakteristik yang berbeda dari jalur LOH. Tumor ini lebih banyak terdapaat pada bagian kanan dan memiliki prognosis yang lebih baik. Tumor yang berasal dari LOH terjadi pada kolon distal dan berprognosis lebih buruk.

Kanker kolon dan rectum terutama (95%) adenokarsinoma (muncul dari lapisan epitel usus) dimulai sebagai polip jinak tetapi dapat menjadi ganas dan menyusup serta merusak jaringan normal serta meluas ke dalam struktur sekitarnya. Sel kanker dapat terlepas dari tumor primer dan menyebar ke dalam tubuh yang lain (paling sering ke hati). (Wim de Jong.)Neoplasma primer adenokarsinoma Secara makroskopik terdapat tiga tipe karsinoma kolon dan rektum, yaitu : 1. Tipe polipoid atau vegetatif yang tumbuh menonjol kedalam lumen usus, berbentuk kembang kol dan ditemukan terutama di daerah sekum dan kolonasendens.2. Tipe skirus mengakibatkan penyempitan sehingga terjadi stenosis dan gejala obstruksi, terutama ditemukan di daerah kolon desendens, sigmoid dan rektum.3. Bentuk ulseratif terjadi karena nekrosis di bagian sentral terdapat di rektum. Pada tahap lanjut sebagian besar karsinoma kolon mengalami ulserasi menjadi tukak maligna.

PatofisiologiUmumnya tumor kolorektal adalah adenokarsinoma yang berkembang dari polyp adenoma. Insidensi tumor dari kolon kanan meningkat, meskipun umumnya masih terjadi di rektum dan kolon sigmoid. Pertumbuhan tumor secara tipikal tidak terdeteksi, menimbulkan beberapa gejala. Pada saat timbul gejala, penyakit mungkin sudah menyebar kedalam lapisan lebih dalam dari jaringan usus dan oragan-organ yang berdekatan. Kanker kolorektal menyebar dengan perluasan langsung ke sekeliling permukaan usus, submukosa, dan dinding luar usus. (Robbins) Struktur yang berdekatan, seperti hepar, kurvatura mayor lambung, duodenum, usus halus, pankreas, limpa, saluran genitourinary, dan dinding abdominal juga dapat dikenai oleh perluasan. Metastasis ke kelenjar getah bening regional sering berasal dari penyebaran tumor. Tanda ini tidak selalu terjadi, bisa saja kelenjar yang jauh sudah dikenai namun kelenjar regional masih normal. Sel-sel kanker dari tumor primer dapat juga menyebar melalui sistem limpatik atau sistem sirkulasi ke area sekunder seperti hepar, paru-paru, otak, tulang, dan ginjal. Penyemaian dari tumor ke area lain dari rongga peritoneal dapat terjadi bila tumor meluas melalui serosa atau selama pemotongan pembedahan. (Price, Sylvia Anderson)Awalnya sebagai nodul, kanker usus sering tanpa gejala hingga tahap lanjut. Karena pola pertumbuhan lamban, 5 sampai 15 tahun sebelum muncul gejala (Way, 1994). Manifestasi tergantung pada lokasi, tipe dan perluasan, dan komplikasi. Perdarahan sering sebagai manifestasi yang membawa klien datang berobat. Gejala awal yang lain sering terjadi perubahan kebiasaan buang air besar, diarrhea atau konstipasi. Karekteristik lanjut adalah nyeri, anorexia, dan kehilangan berat badan. Mungkin dapat teraba massa di abdomen atau rektum. Biasanya klien tampak anemis akibat dari perdarahan. (Price, Sylvia Anderson)

DAFTAR PUSTAKA

Price, Sylvia Anderson. 2005.Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Jilid II. EGC : Jakarta.Robbins, S.L., M.D. dan Kumar, V., M.D. 1995. Traktus Gastrointestinal dalamBuku Ajar Patologi II,ed. 4. EGC:Jakarta.Wim de Jong. 2002.Buku Ajar Ilmu Bedah Edisi II. EGC:Jakarta