Patofisiologi Peran IL 6 pada Penyakit Manusia

lnterleukin-6 suatu sitokin inflamasi, ditandai dengan pleiotropy dan tindakan redundansi.Terlepas dari efek hematologi, kekebalan tubuh, dan hati, IL 6 memiliki banyak efek endokrin dan metabolik.Secara khusus, ini adalah stimulator poten dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan berada di bawah kontrol negatif tonik glukokortikoid. IL6 akut merangsang sekresi hormon pertumbuhan, menghambat sekresi thyroid-stimulating hormon, dan menurunkan konsentrasi serum lipid.Selain itu, disekresi selama stres dan dikendalikan oleh katekolamin.Administrasi interleukin-6 menyebabkan demam, anoreksia, dan kelelahan.Peningkatan kadar interleukin-6 yang beredar telah terlihat pada sindrom penarikan steroid dan dalam keadaan inflamasi, infeksi, dan trauma berat dengan sekresi vasopresin.Tingkat sirkulasi interleukin-6 juga meningkat pada beberapa penyakit inflamasi, seperti rheumatoid arthritis.Interleukin-6 ini dikendalikan oleh estrogen negatif dan androgen, dan memainkan peran sentral dalam patogenesis osteoporosis terlihat dalam kondisi yang ditandai dengan resorpsi tulang meningkat, seperti steroid seks kekurangan dan hiperparatiroidisme. Kelebihan produksi dari interleukin-6 dapat berkontribusi pada penyakit selama penuaan dan stres kronis.Akhirnya, administrasi rekombinan manusia interleukin-6 dapat berfungsi sebagai tes stimulasi untuk integritas dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal.

Dr Dimitris A. Papanicolaou (Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health [NIH], Bethesda, Maryland): Selama peradangan, inflamasi sitokin tumor necrosis factor-a, interleukin-1, daninterleukin-6 disekresikan (1, 2).Interleukin-6 kemudian menghambat sekresi tumor necrosis faktor dan interleukin-1 (3), mengaktifkan produksi reaktan fase akut dari hati (4), dan menstimulasi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (5) untuk membantu mengendalikan peradangan.Dalam hal ini, interleukin-6 adalah baik proinflamasi dan antiradang sitokin.Hal ini dihasilkan tidak hanya oleh sel kekebalan tubuh dan kekebalan aksesori (seperti monosit, makrofag, limfosit, sel-sel endotel, fibroblas, sel mast, astrosit, dan mikroglia), tetapi juga oleh sel dan organ nonimmune (seperti osteoblas, sel-sel stroma sumsum tulang, keratino-cytes, synoviocytes, kondrosit, epitel usus, sel-sel Leydig testis, folliculostellate sel, sel stroma endometrium hipofisis, trophoblasts, dan pembuluh darah halus-sel otot) (4, 6-12).Apa yang membuat interleukin-6 sangat menarik untuk dokter adalah pleiotropy dan keterlibatannya tidak hanya dalam peradangan, tetapi dalam regulasi endokrin dan fungsi metabolisme.Tindakan beragam diringkas dalam Tabel (13).

Molekuler Biologi Interleukin-6Terletak pada lengan pendek kromosom 7, gen interleukin-6 terdiri dari 5 ekson dan 4 intron dan memiliki regulasi kompleks transkripsi (14).Promotor interleukin-6 memiliki situs pengenalan untuk faktor transkripsi NF-IL6 (C/EBP/3), yang termasuk keluarga C / EBP, dan NF-KB, yang merupakan mediator utama perangsangan inflamasi (15, 16) (Gambar 1).Interleukin-6 diberikannya melalui reseptor interleukin-6, sebuah single-pass reseptor transmembran tidak terlibat langsung dalam sinyal transduksi.Sebaliknya, aktivasi reseptor oleh interleukin-6 menginduksi homodimerization lain transmembran reseptor, gpl30, yang memulaikaskade transduksi (13).Reseptorinterleukin-6memilikibentuk yang larutyangterdiridari domainekstraselulardari reseptormembran.Interleukin-6juga mengaktifkangpl30melalui bentuklarut, bahkanpada selyang tidak memilikireseptorinterleukin-6 pada membranmereka(17,18).Sebagai contoh,interleukin 6dapat menyebabkanjantung hipertrofimelaluigpl30, meskipunmiositjantung kekurangan reseptorinterleukin-6. Gpl30reseptordibagiolehbanyaksitokindan faktor pertumbuhanuntuk transduksi sinyal, termasuk,di interleukin-11oncostatin-M, faktorpenghambat leukemia,faktorneurotropiksilia,cardiotropic1,dan leptin(13) (Gambar2).

Aksi Endokrin dan Metabolik Interleukin-6Seperti Gambar 3 menunjukkan, interleukin-6 memiliki aksi yang luas pada sistem endokrin dan metabolisme.

Hipotalamus-hipofisis-adrenal AxisPenelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa interleukin-6 mengaktifkan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dengan bertindak terutama pada neuron corticotropin-releasing hormone.Secara khusus, blokade kortikotropin melepaskan hormon menghambat efek eksogeninterleukin-6 pada sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal pada tikus (19).Administrasi subkutan dari interleukin-6 pada sukarelawan manusia normal menghasilkankadar plasma peningkatan adrenocortico-tropin hormon (ACTH) dan kemudian peningkatan kadar plasma kortisol (20).Tingkat plasmakortisol memuncak setelah tingkat plasma ACTH memuncak, hal ini menunjukkan bahwa, setidaknya dalam pengaturan akut, Cortisol yang respon terhadap interleukin-6 administrasidimediasi oleh pelepasan ACTH (21).Interleukin-6 tampaknya menjadi salah satu rangsangan yang paling ampuh dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal pada manusia.Pemberian subkutan interleukin-6 sekali sehari selama 7 hari mengakibatkan pembesaran luar biasa dari kelenjar adrenal yang serupa dengan yang terlihat setelah aktif lama kelenjar adrenal oleh ACTH (seperti pada penyakit Cushing atau ektopik produksi ACTH) (22).Pada hewan dan manusia, glukokortikoid menghambat produksi interleukin-6 in vitro dan in vivo (23, 24).Dalam penelitian terbaru (25), pemberian hidrokortisonatau deksametason dilemahkan diinduksi peningkatan kadar plasma interleukin-6.Sebaliknya, koreksi hypercortisolism oleh ahli bedahdengan membuang adenoma corticotroph ketika tingkat plasma kortisol yang kadar plasma tidak terdeteksi peningkatan interleukin-6 lebih dari empat kali lipat pada pasiendengan penyakit Cushing (26).Oleh karena itu, interleukin-6 merangsang hipotalamus-hipofisis-adrenalsumbu dan Kortisol diberikannya umpan balik negatif pada sekresi interleukin-6. sehingga fungsisebagai hormon dalam arti tradisional: Ini berpartisipasidalam sebuah loop umpan balik dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal.

Thermogenesis dan Tingkat Metabolisme DasarBeberapa sitokin, terutama interleukin-1, yang pyrogenic pada manusia dan hewan(27).Pemberian interleukin-6 menyebabkan peningkatan suhu tubuhdan RMR pada manusia (20).Pada hewan, fakta bahwa obat anti-inflamasidapat menghambat efek thermogenik interleukin-6 menunjukkan bahwa efek ini mungkin dimedias oleh prostanoids (28).

Sindrom steroid withdrawalKonsep dari sindrom penarikan steroid diperkenalkan pada tahun 1965 oleh Amatruda dan rekan (29).Sindrom ini ditandai dengan demam, sakit kepala; mual, kelelahan, malaise, mengantuk, anoreksia, dan gejala seperti flu, seperti artralgia dan mialgia.Gejala-gejala ini terjadi selama pengurangan mendadak dalam tingkat sirkulasi kortisol dan telah terlihat pada pasien yang menjadi parah ketika mereka menjalani hypocortisolemic kuratif transsphenoidal operasi untuk penyakit Cushing.Pada saat itu, tingkat plasma interleukin-6 yang sangat tinggi (26).Sukarelawan normal dan pasien yang menerima interleukin-6 mengalami gejala mirip;ini menunjukkan bahwa interleukin-6 berpartisipasi dalam patogenesis dari sindrom penarikan steroid (20, 21, 30).

Vasopressin dan Sindrom dari sekresi hormon antidiuretik tidak pantasPelepasan arginin vasopressin oleh posterior hipofisis dikendalikan oleh perubahan intravaskulervolume dan oleh stimuli osmotik.Sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat terjadi dalam ketiadaan hyperosmolarity serum atau hipovolemia dan dapat disebabkan oleh beberapa kondisi,termasuk trauma, infeksi (meningitis dan pneumonia), dan peradangan (31).Selama sindrom, produksi sitokin inflamasi (termasuk interleukin-6) meningkat.Karena dosis tinggi kadar plasma interleukin-6 peningkatan vasopresin pada manusia (32), endogen interleukin-6 juga dapat berpartisipasi dalam patogenesis dari sindrom ini.

Interleukin-6 sebagai Hormon StresKarena inervasi organ kekebalan tubuh, seperti limpa dan timus, saraf otonomsistem berinteraksi langsung dengan sistem kekebalan tubuh (33, 34).Stres atau administrasi adrenalin untuk hewan mengangkat tingkat endogen interleukin-6, tapi perlakuan awal dengan antagonis adrenergikmenghapuskan efek ini.Efek ini menunjukkan bahwa interleukin-6 sekresi dirangsang melalui adrenergic reseptor (35, 36).Dalam penelitian terbaru (37), pemberian adrenalin ke manusia meningkat kadar plasma interleukin-6.Pada sukarelawan normal, treadmill olahraga tingkat juga meningkat plasma interleukin-6.Selain itu, kadar plasma puncak katekolamin berkorelasi positif dengan tingkat plasma interleukin-6 (25).Data ini menunjukkan bahwa interleukin-6 yang dikeluarkan selama stres, mungkin melalui mekanisme reseptor adrenergik , dan bahwa berpartisipasi dalam respon stres.

Metabolisme LipidSukarelawan normal memiliki pengurangan drastis dalam serum kadar kolesterol total, kadar apolipoprotein B (ini mencerminkan kolesterol low-density lipoprotein),dan trigliserida dalam waktu 24 jam dari pemberian interleukin-6 (38).Selama elevasi berkelanjutankadar katekolamin plasma (seperti yang terjadi segera setelah infark miokard), tingkat lipid dalam darah sementara berkurang, pengukuran serum kolesterol menyesatkan (39).Apakah katekolamin endogen-dirangsanginterleukin-6 memberikan kontribusi terhadap penurunan transiendalam konsentrasi serum lipid diamati pada kondisi dengan debit sympathoneural meningkat memerlukan studi lebih lanjut.

Thyroid Axis dan Euthyroid Sick SyndromeInterleukin-6 Eksogen mengalami penurunan sekresi thyroid-stimulating hormone in vivo pada hewan (5), dan interleukin-6 baru-baru ini terbukti berhubungan dengan penurunan kadar serum thyroid-stimulating hormone dan triiodothyronine pada manusiadalam waktu 4 jam pemberian.Interleukin-6 tampaknya memiliki efek yang lebih kekal pada triiodothyronine; menurunkan berlangsung selama setidaknya 24 jam setelah injeksi tunggal dari interleukin-6 (20, 21).Jadi, interleukin-6 dikaitkan dengan perubahan dalam hasil tes fungsi tiroid yang serupa dengan yang terlihat pada sindrom eutiroid sakit, kondisi fisiologis hipotiroidisme yang terjadi selama nonthyroidal penyakit, ternyata dalam upaya oleh organisme untuk menghemat energi.Tergantung pada keparahan dan durasi penyakit, itu berkisar dari penurunan terisolasi di tingkat triiodothyronine serum pada kasus-kasus ringan untuk penurunan kadar serum tiroksin bebas dan, akhirnya, untuk penurunan thyroid-stimulating hormonetingkat dalam kasus yang lebih parah (40).Interleukin-6 sering meningkat pada kondisi yang berhubungan dengan sindrom eutiroid (seperti infeksi atau peradangan, trauma besar atau operasi,dan tetap berkepanjangan di unit perawatan intensif) dan berkorelasi negatif dengan serum triiodothyroninetingkat pada penyakit nonthyroidal (41).Singkatnya, interleukin-6 tampaknya mengaktifkan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, secara negatifdikendalikan oleh glukokortikoid, untuk merangsang thermogenesis dan tingkat metabolisme basal, dan untuk berpartisipasi dalam patogenesis penarikan steroidsindrom.Hal ini juga merangsang sekresi vasopresindan mungkin terlibat dalam sindrom sekresi hormon antidiuretik tidak pantas.Selain itu, berpartisipasi dalam respon stres, mungkin hilir dari katekolamin, dan benar-benar mengurangi tingkat lipid dalam darah.Akhirnya, hal ini terkait dengan penekanan fungsi tiroiddan mungkin terkait dengan euthyroid sick syndrome.

Interleukin-6 di Penyakit autoimun dan inflamasiDr Ronald L. Wilder (Arthritis and Rheumatism Branch, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, NIH): Produksi interleukin-6 meningkat dalam situasi klinis banyak ditandai dengan cedera jaringan, seperti trauma (termasuk operasi), iskemia, luka bakar, kondisi ganas, paparan racun dan iritasi aseptis, infeksi, reaksi hipersensitivitas kekebalan tubuh, dan penyakit autoimun.Interleukin-6 adalah salah satu mediator utama dari manifestasi klinis cedera jaringan, termasuk demam, cachexia, leukositosis, trombositosis, peningkatan kadar plasma protein fase akut, dan penurunan tingkat plasma albumin.Interleukin-6 juga merangsang plasmacytosis dan hypergammaglobulinemia dan mengaktifkan-hipotalamushipofisis-adrenal axis.

Interleukin-6 di Mencit transgenik dan mencit gene knock outSalah satu pendekatan yang paling tajam untuk mengelusidasiperan interleukin-6 dalam peradangan dan kekebalan menggunakan rekayasa genetika transgenik (42-45) dan tikus Knock Out gen (46-52).I nterleukin-6 over ekspresi dalam hasil tikus transgenik di plasmacytosis besar di limpa, kelenjar getah bening, timus, paru-paru, hati, dan ginjal yang berhubungan dengan hypergammaglobulinemia, terutama dari subclass IgG-1.Dalam konteks ini pertumbuhan B-limfosit relatif spesifik dan diferensiasiefek, perlu dicatat bahwa reseptor interleukin-6 dinyatakan pada diaktifkan tetapi tidak sel B istirahat.Selain menampilkan ekspansi sel plasma, interleukin-6 tikus transgenik menunjukkan peningkatan trombositosis dan ditandai dalam jumlah megakaryocytes matang dalam sumsum tulang.Tikus-tikus ini juga memiliki kelainan ginjal, terutama MESANgial glomerulonefritis proliferatif.Sindrom murine yang dihasilkan dari Sion persisten overexpres-interleukin-6 menyerupai kondisi manusia yang dikenal sebagai sindrom Castleman (53), yang berhubungan dengan pembesaran kelenjar getah bening, hypergammaglobulinemia besar, dan meningkatkan sintesis protein fase-akut.Dalam beberapa kasus, kondisi berlangsung myeloma.Kebalikan dari berlebih dari transgenik murineinterleukin-6 yang diwakili oleh murine interleukin-Knock Out gen tikus 6.Dalam respon terhadap rangsangan yang beragam, tikus tanpa mewujudkan interleukin-6 gen gangguan utama dalam fase akut sintesis protein. Mereka juga telah mengurangi resistensi antimikroba, gangguanpertumbuhan dan fungsi sel T, gangguan pematangan sel B, dan kekurangan produksi IgA mukosa.Jumlah sel progenitor terikat di sumsum tulang berkurang, dan kapasitas untuk menghasilkanleukositosis terganggu.Peoduksi Kortikosteroid dalam menanggapi inflamasirangsangan pada tikus KO telah dilaporkan sebagai (46 47) normal dan di bawah normal.Produksi tumor necrosis factor-a meningkat tajam dalam tikus dibandingkan dengan tikus normal, dan kortikosteroid memberikan umpan balik penekanan pada produksidari tumor necrosis factor-a.Pengamatan ini menunjukkan bahwa pembatasan pada produksi proinflamasimediator oleh sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal yang tumpul di interleukin-6 tikus KO.Tanggapan fase-akut terdiri dari produksi ditingkatkan lebih dari 40 protein (54) yang memiliki sifat baik proinflamasi atau anti-inflamasi,tergantung pada sifat stimulus.Protein fase akut mencakup beberapa komponen dari sistem komplemen, yang terlibat dalam akumulasi fagosit pada situs peradangan dan membunuh mikroba patogen.Protein C-reaktif, sebuah protein fase akut menonjol, mengikat berbagaipatogen dan bahan-bahan dari sel-sel yang rusak, mendorong opsonisasi bahan-bahan, dan mengaktifkansistem komplemen.Dalam konteks ini, interleukin-6-diinduksi produksi protein fase-akutdapat dilihat sebagai mekanisme pertahanan tuan rumah pelindung yang membatasi cedera jaringan (55, 56).Konsep peningkatan produksi protein fase-akut sebagai mekanisme pertahanan tuan rumah menjadi lebih rumit ketika dibahas dalam hal respon dari interleukin-6 tikus gen-kekurangan terhadap rangsangan berbagai didefinisikan (47, 49, 50).Sintesis fase-akut protein dalam interleukin-6 tikus KO sangat terganggu pada respon terhadap iritasi nonspesifik.Jadi, interleukin-6-kekurangan tikus disuntik intraperitoneal dengan iritan steril, seperti terpentin,hanya menampilkan anoreksia ringan, tidak menurunkan berat badan, dan telah nyata tumpul sintesis protein fase-akut.Sebaliknya, tikus wild type berhenti makan, menurunkan berat badan, dan telah nyata peningkatan kadarfase-akut protein.Selain itu, tikus normal menunjukkan peningkatan kadar plasma faktor-nekrosis tumor dan interleukin-6, sedangkan kadar plasmasitokin tidak meningkatkan di interleukin-6-kekurangan tikus.Tidak ada peningkatan angka kematian dikaitkan dengan respon terhadap terpentin baik dalam sistem gugur atau tikus wild type.Oleh karena itu, dalam konteks respon terhadap iritasi steril, respon interleukin-6-tergantung fase-akut terkaitdengan penyakit yang lebih besar dan cedera jaringan dibandingkandengan tidak adanya produksi interleukin-6 (46, 47).Namun, interleukin-6- tikus tidak berkembangleukositosis dalam menanggapi agen menular, seperti Listeria monocytogenes, sedangkan produksiinterferon , yang penting dalam mekanisme pertahanan tuan rumah, mirip dengan yang ditemukan dalam tikus wild type.Tingkat kematian di antara interleukin. Tikus KO 6 terinfeksi dengan L. monocytogenes adalah nyata meningkat dibandingkan dengan tikus normal, menunjukkan bahwa interleukin-6 sangat penting untuk pertahanan tuan rumah dan kelangsungan hidup dalam menanggapi ini agen infeksi (49, 50, 52).

Rheumatoid ArthritisBanyak gejala klinis dan tanda-tanda yang terkait dengan rheumatoid arthritis telah dikaitkan dengan interleukin-6 (57-64).Misalnya, penyakit yang parah biasanyaditandai dengan trombositosis, hypergammaglobulinemia,sebuah sedimentasi eritrosit meningkat tingkat, dan peningkatan kadar protein C-reaktif; kelainan ini sangat berkorelasi dengan plasma dan kadar sinovial dari interleukin-6.Bahkan, tingkat terus menerus peningkatan protein C-reaktif memprediksi hasil yang sangat buruk bagi pasien dengan rheumatoid arthritis (59).Selain itu, sistemik dan periartikular keropos tulang, yang umum pada penyakit yang parah, sangat berkorelasi dengan kadar interleukin-6 dalam sumsum tulang (57, 62).Konsisten dengan data ini, kecil-studi skala terapeutik dengan manusiawi anti-interleu-kin-6 antibodi telah mencatat perbaikan dalam variabel klinis dan laboratorium (61).Sebuah asosiasi yang menarik antara interleukin-6 dan rheumatoid arthritis berkaitan dengan usia saat onset dan steroid seks kekurangan hormon.Rheumatoid arthritis adalah jauh lebih umum pada wanita dibandingkan pada pria, dan kejadian puncak penyakit terjadi pada periode peri-menopause, menopause, atau setelah melahirkan: yaitu, ketika kadar hormon steroid gonad yang rendah.Semua data yang tersedia menunjukkan bahwa interleukin-6 produksi berkorelasi terbalik dengan steroid gonadtingkat (48, 51, 65) dan bahwa produksi interleukin-6meningkat dengan usia.Rheumatoid arthritis adalah jarang pada pria yang lebih muda dari 45 tahun usia, tetapi kejadian meningkat tajam pada pria yang lebih tua dan mendekati kejadian pada wanita.Karena penurunan tingkat androgen dengan penuaan, androgen mungkin terlibat dalam mengatur ekspresi peningkatan kerentanan terhadap penyakit (65, 66).Hubungan antara sumbu hipotalamus-hipofisis-Adre-nal dan interleukin-6 pada rheumatoid arthritis yang menarik.Interleukin-6 diproduksi pada tingkat tinggi dan secara sirkadian pada pasien dengan rheumatoid arthritis, dengan tingkat puncak yang terjadi antara04:00 dan 06:00 Pasien dengan rheumatoid arthritis memiliki "tidak tepat normal" atau, kurang umum,bawah normal (meskipun sirkadian) produksi kortisol harian.Hal ini menunjukkan ketidakcocokan dalam sensitivitas antara IL 6 dan hipotalamus-pituitari-adrenal axis pada rheumatioid arthritis.

Systemic Lupus EritematosusPeran interleukin-6 dalam lupus eritematosus sistemikmasih belum jelas (69-72).Sedangkan peningkatankadar plasma interleukin-6 merupakan fitur umum dari penyakit aktif, kadar sirkulasi interleukin-6 normal dalam bentuk tidak aktif.Sangat menarikbahwa tingkat protein C-reaktif (pengganti untuk interleukin-6) tetapi tidak sedimentasi eritrosittingkat ini biasanya normal pada pasien dengan lupus.Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah pasien dengan lupus mungkin memiliki cacat dalam komponen yang dipilih dari respon fase akut untuk interleukin-6 (64).Singkatnya, interleukin-6 tampaknya menjadi mediator utama dari respon host terhadap cedera jaringan pada penyakit autoimun dan inflamasi banyak dan memainkan peran penting dalam mengatur hati, kekebalan tubuh, hematopoietik, rangka, dan neuroendokrinsistem.Kelainan yang mengarah ke oversecretion persisten atau undersecretion efek interleukin-6 atau berlebihan atau tumpul dari interleukin-6 mungkin terlibat di negara-negara berbagai penyakit, termasuk autoimundan penyakit inflamasi.

Peran Interleukin pathophysiologic-6 di Osteoporosis dan Penyakit Tulang LainnyaDr Stavros C. Manolagas (Divisi EndokrinologiMetabolisme dan Pusat Osteoporosis dan Penyakit Metabolik tulang, Departemen Dalam NegeriKedokteran, University of Arkansas untuk Ilmu Kedokteran, Little Rock, Arkansas):tulang dewasa mengalami omset terus menerus, disebut remodeling tulang,selama tulang lama diserap oleh osteoklasdan tulang baru dibentuk oleh osteoblas pada permukaan yang resorpsi baru selesai.Osteoklas berasal dari prekursor hematopoietik sumsum tulang, mungkin unit pembentuk koloni granulosit dan makrofag untuk, yang juga menimbulkan monosit dan makrofag jaringan.Osteoblas, bagaimanapun, berasal dari nenek moyang mul-tipotent mesenchymal yang juga menimbulkan sel-sel stroma fibroblastik dari sumsum tulang, kondrosit, sel lemak, dan sel-sel otot.Untuk memastikanpembaharuan kerangka tetap menjaga integritas anatomi dan struktural, proses resorpsi tulang dan pembentukan yang erat.Sekitar 25% dari tulang trabekuler diserap kembali dan diganti setiap tahun pada orang dewasa, sedangkan hanya 3% dari tulang kortikal mengalami renovasi.Hal ini menunjukkan bahwa tingkat remodeling terutama dikendalikan oleh faktor-faktor lokal.Bukti ekstensif diproduksi dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa aktivitas selular tulangremodeling tulang sumsum dan terkait erat.Memang,sekarang berpikir bahwa homeostasis tulang, seperti homeostasis jaringan regenerasi lainnya, tergantung pada pengisian tertib konstituen seluler dan bahwa masalah mendasar dalam osteoporosis adalah produksi sel menyimpang relatif terhadap permintaan.Dengan demikian, kelebihan pasokan osteoklas relatif terhadap kebutuhan untuk renovasi (mungkin dikaitkan dengan tingkat penurunan apoptosis) dan karena kurangnya osteoblas relatif terhadap kebutuhan untuk perbaikan rongga adalah perubahan patofisiologis penting dalam osteopenia menopause dan usia-berkaitan, masing-masing (73).

Sitokin dan Renovasi TulangDengan merangsang pengembangan osteoklas, sitokin interleukin-6 jenis memainkan peran besar dalam homeostasis tulang, dan bukti menunjukkan peningkatanbahwa sitokin interleukin-6 jenis juga mempromosikan pengembangan osteoblas (74).Selain itu, sekarang ditetapkan bahwa tulang-aktif hormon sistemik, seperti seks steroid, hormon paratiroid, hormon paratiroid-related peptide, 1,25-dihy-droxyvitamin D3, dan tiroksin, mengerahkan pengaruh kuat mereka pada remodeling tulang dan homeostasis rangkadengan mengatur produksi dan aksi dari interleukin-6 dan interleukin-11.Hormon mempengaruhi tindakan ini interleukin dengan mengatur ekspresi reseptor sitokin untuk ini.

Peran Interleukin-6 dan Reseptor pada Osteoporosis Sex-steroid deficiencyProduksi interleukin-6 oleh sel-sel dari garis keturunan stroma-osteoblastik dihambat in vitro oleh estrogen dan androgen (51, 75) melalui reseptor-dimediasi tindakan pada aktivitas transkripsi dari promotor gen interleukin-6 (51, 76-78).Sebaliknya,hilangnya estrogen menyebabkan peningkatan produksi interleukin-6 oleh tulang sumsum kultur sel ex vivo,dan peningkatan produksi interleukin-6 berikutpenarikan estradiol dari budaya utamadari calvarial sel (79).Dalam perjanjian dengan bukti in vitro, tingkat sirkulasi interleukin-6 meningkat pada estrogen defisiensi tikus, tikus, dan manusia(74).Langsung mendukung pendapat bahwa interleukin-6 yang bertanggung jawab untuk resorpsi tulang meningkat setelah kehilangan steroid seks berasal dari penelitian yang menunjukkan bahwa suntikan antibodi interleukin-6-menawar dalam tikus perempuan atau laki-laki yang memiliki gonadectomy mencegah peningkatan os-teoclastogenesis dalam sumsum tulang dan peningkatan jumlah osteoklas di bagiantrabekuler tulang (51, 80).Selanjutnya, tidak seperti tipe liar kontrol,interleukin-6 tikus KO tidak menunjukkan selularperubahan di sumsum tulang dan bagian trabekuler dan dilindungi dari kehilangan trabekulatulang setelah hilangnya steroid seks (48, 51). Meskipun interleukin-6 adalah terlibat sebagai faktor patogenetik dalam osteoporosis, tampaknya tidak menjadi penting untuk osteoklastogenesis dalam kondisi normal (51, 80, 81).Jadi, pemberian antibodi interleukin-6-penetralisir estrogen yang cukup tikus atau budaya ex vivo sel-sel sumsum tulang dari steroid seks-cukup tikus tidak berpengaruh pada osteoklastogenesis.Selanjutnya, osteoklastogenesis tidak terpengaruh dalam interleukin-6-kekurangan tikus (48, 51, 80), menunjukkan bahwa proses osteoclastogenic di negara estrogen yang cukup sensitif terhadap interleukin-6.Penjelasan tentang pentingnya interleukin-6 untuk renovasi tulang di steroid seks-kekurangannegara telah disediakan dari bukti bahwa steroid seks tidak hanya menekan ekspresi interleukin-6 tetapi juga reseptor.Memang, dalam studi in vitro telah menentukan bahwa 17/3-estradiol atau dihidro-testosteron menurun jumlah dari messenger RNA dari reseptor interleukin-6 dan utusan RNA gpl30 dalam sel-sel sumsum tulang stroma-osteoblastik keturunan.Para agen juga mengalami penurunan tingkat gpl30 protein.Konsisten dengan temuan ini, ovariektomi pada tikus meningkatkan ekspresi reseptor interleukin-6 dan gpl30 dan jumlah interleukin-6 RNA dalam tulang sumsum kultur sel ex vivo.Hasil ini ditentukan oleh reaksi transcriptase polymerase chain kuantitatif terbalik dan dikonfirmasi secara sel individu dengan menggunakan di polimerase transcriptase in situ sebaliknya reaksi berantai (82).Hasil dari studi klinis menunjukkan bahwa interleukin-6 reseptor diregulasi setelah kehilangan estrogen pada manusia.Girasole dan rekan kerja (83) mempelajari perempuan yang menjalani histerektomi saja, ovariektomi, atau ovariektomi dengan penggantian estrogen transdermal.Dalam perjalanan 12 bulan, diharapkan peningkatan penanda pembentukan tulang dan resorpsi tulang disertai pada titik waktu yang sama dengan peningkatan 35% kadar interleukin-larut6 reseptor dan peningkatan 20% kadar serum interleukin-6.Penggantian estrogen terbalik peningkatan kadar serum dan interleukin-larut 6 reseptor disebabkan oleh pengangkatan ovarium.Demikian pula, Chen dan rekan (84) meneliti 151 wanita sehat yang statusnya berbeda menstruasi dan menemukan bahwa tingkat larut interleukin-6 reseptor secara substansial meningkat pada wanita postmenopause dibandingkan dengan wanita premenopause dan peri-menopause.

Peran Interleukin-6 di Penyakit lain dengan karateristik oleh peningkatan resorpsi Bukti terakumulasi dalam 5 tahun terakhir untuk mendukung pendapat bahwa interleukin-6 adalah sebuah patogenetik faktor osteoporosis yang hasil dari hilangnya steroid seks baik pria atau wanita telah terlibat interleukin-6 dalam patofisiologi beberapa penyakit lain yang disebabkan oleh peningkatan osteoklastik resorpsi tulang.Penyakit ini termasuk hiperparatiroidisme (85, 86), penyakit Paget (87), beberapa myeloma (88) rheumatoid, arthritis (57, 89), Gorham-Stout penyakit (90), hipertiroid (91, 92), yang McCune-Albright syndrome (93), dan osteodistrofi ginjal (94).Peningkatan ekspresi reseptor interleukin-6 yang larut telah ditunjukkan dalam penyakit ini dan steroid seks kekuranganMekanisme peningkatan produksi interleukin-6 dalam penyakit ini masih belum jelas, dengan pengecualian dari hiperparatiroidisme (di mana hormon paratiroid merangsang produksi dari interleukin-6) dan sindrom McCune-Albright (di mana aktivasi konstitutif dari subunit GSA-protein G dan peningkatan akhirnya kadar siklik intraselular timbal 5'-monofosfat adenosin untuk peningkatan kadar interleukin-6 tingkat di tulang yang terkena).Sebagai kesimpulan, tingkat peningkatan renovasi dan kehilangan tulang yang mencirikan negara beberapa penyakit dapat dijelaskan oleh pembangunan osteoklas meningkat disebabkan oleh peningkatan produksi atau tindakan sitokin seperti interleukin-6.

Integrasi Sistem Kekebalan dan Endokrin oleh Interleukin-6Dr George P. Chrousos (Pembangunan Endokrinologi Cabang, Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia, NIH): Sistem stres memiliki komponen sistem saraf pusat dan perifer komponen (95).Komponen utama terdiri dari hipotalamus, yang meliputi Corti-cotropin-releasing hormon dan neuron vasopresin inti paraventrikular, dan batang otak, yang meliputi neuron noradrenergik dari seruleus lokus dan pusat-pusat otonom lainnya.Komponen perifer terdiri dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan sistem saraf otonom perifer, yang juga termasuk adrenalin saya-dullae.Aktivasi dari sistem stres mengarah ke penekanan pertumbuhan dan reproduksi sumbu (96), perubahan dalam fungsi tiroid yang diakui dalam eutiroid sindrom sakit (40), dan penindasan dari reaksi kekebalan-inflamasi yang terkait dengan pergeseran dari THL ke profil Th2 (97).Interleukin-6 memiliki efek stimulasi yang mendalam pada sistem stres (20-22) dan dikeluarkan ketika sistem diaktifkan selama stres PERADANGAN inflamasi (98, 99) dan (pada tingkat lebih rendah) (25, 35, 36, 100).Interleukin-6 mungkin memainkan peran patogenetik dalam kondisi yang berhubungan dengan stres kronis dan fisiologis penuaan.Penuaan ditandai dengan semakin meningkatnya konsentrasi glukokortikoid dan katekolamin dan penurunan produksi pertumbuhandan seks hormon, pola mengingatkan yang terlihat pada stres kronis (Gambar 4).Penelitian terbaru (101, 102) telah menunjukkan bahwa kadar plasma interleukin-6 meningkat dengan usia, mungkin sebagai akibat dari hipersekresi katekolamin dan steroid seks hipo-sekresi, dan bahwa interleukin-6 tingkat berkorelasi dengan kecacatan fungsional lansia (103).Oleh karena itu, interleukin-6 dapat berkontribusi terhadap peningkatan morbiditas dan mortalitas terlihat pada orang kronis stres atau fisiologis penuaan.Keterlibatan potensi interleukin-6 dalam patofisiologi penuaan dan stres kronis panggilan untuk penelitian tentang cara-cara untuk menekan sekresi atau efek.Kehadiran tingkat tinggi interleukin-6 di negara-negara yang ditandai oleh kelelahan atau mengantuk, seperti kekurangan glukokortikoid (26), rheumatoid arthritis (59, 63), dan gangguan kantuk di siang hari yang berlebihan (104); korelasi ditandai interleukin-6 dengan latihan-induced kelelahan (PapanicolaouDA, Singh A, Emas PW, Deuster PA, Chrousos GP.Latihan-diinduksi kelelahan berkorelasi dengan plasma interleukin-6 [IL-6] kadar pada perempuan normal.Disajikanpada Kongres Internasional Ketiga Masyarakat Internasional untuk Neuroimmunomodulation, 15 November 1996, Washington, DC), dan kemampuan interleukin-6 menyebabkan kelelahan (20, 21) menunjukkan bahwa mungkin menjadi faktor kelelahan mediasi yang penindasan atau netralisasi dapat membantu meringankan gejala-gejala ini bila diperlukan.Manusiawi menetralkan anti-interleukin-6 antibodi atau interleukin-6 antagonis reseptor mungkin akan sangat membantudalam merehabilitasi pasien dengan penyakit rematik dan kelelahan melemahkan (61). Sebuah studi baru-baru (105) memberikan bukti tidak langsung bahwa interleukin-6 mungkin terlibat dalam patogenesis infark miokard.Secara khusus, pria yang memiliki tingkat dasar peningkatan protein C-reaktif, pengganti untuk action interleukin-6 (106), berada di besar risiko untuk infark miokard daripada pria yang memiliki tingkat normal protein C-reaktif.Selain itu, ditandai gliosis terjadi pada otak hewan transgenik di mana interleukin-6 yang diekspresikan dalam sistem saraf pusat (45), ini menunjukkan bahwa sitokin ini dapat berpartisipasi dalam tion neurodegenera-dan gliosis terlihat dalam kondisi seperti ensefalopati AIDS (107, 108) dan penyakit Alzheimer (109, 110).Jadi, potensi penekan interleukin-6 sekresi atau interleukin-6 antagonis mungkin terapi adjuvant yang menjanjikan bagi negara-negara tersebut.Kemampuan interleukin-6 untuk merangsang sekresi kortikotropin-releasing hormon dalam dosis-tergantung cara menunjukkan bahwa sitokin ini dapat digunakan untuk diagnosis diferensial dari gangguan yang berkaitan dengan kelainan hormon kortikotropin-releasing neuron.Jadi, interleukin-6 tes stimulasi dapat berguna dalam membedakan antara sindrom Cushing dan negara sindrom pseudo-Cushing (seperti kombinasi obesitas dan melankolis depresi atau alkoholisme aktif kronis dan sindrom penarikan alkohol) dan antara depresi atipikal dan melankolis.Seperti diferensiasi suatu akan didasarkan pada kenyataan bahwa kortikotropin melepaskan hormon neuron secara kronis ditekan pada sindrom Cushing dan kronis diaktifkan dalam pseudo-Cushing sindrom negara (111).Selain itu, depresi melankolis dan depresi atipikal berada di sisi berlawanan dari spektrum dalam hal aktivitas hormon kortikotropin-releasing neuron (112-115).