patofisiologia do diabetes mellitus
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Patofisiologia do Diabetes Mellitus. Dr. Marcos Mendes Disciplina de Fisiologia FMABC. Conceito. É um distúrbio crônico com comprometimento do metabolismo da glicose e de outras substâncias produtoras de energia, bem como pelo desenvolvimento tardio de complicações vasculares e neuropáticas. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Patofisiologia do
Diabetes Mellitus
Dr. Marcos MendesDisciplina de Fisiologia FMABC
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Conceito
É um distúrbio crônico com comprometimento do metabolismo da
glicose e de outras substâncias produtoras de energia, bem como pelo
desenvolvimento tardio de complicações vasculares e neuropáticas.
(OMS)
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Aspectos Históricos
Origem do termo Diabetes (= sifão): Grécia Antiga
1000 aC: múmias egípcias com indícios de DM 400 aC: Índia, Charak e Surust: identificação de
alterações bioquímicas na urina de diabéticos
1921: Frederick Banting e Charles Best: insulina 1922: Primeira criança com DM tratada com insulina
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Classificação Diabetes Mellitus insulino-dependente (insulino-dependente (tipo 1) - DMID1) - DMID
Destruição da célula beta, levando à deficiência absoluta de insulina
Início na juventude, instável e propenso à cetose
Diabetes Mellitus não insulino-dependente (tipo 2) - DMNID
Graus variados de resistência insulínica e de deficiência na secreção de insulina.
Indivíduos obesos e não obesos de início na idade adulta ou de início na maturidade. Estável e não-cetótico
Diabetes Mellitus relacionado com a desnutrição (secundário)
Fonte: OMS / CID-10
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Outros tipos especificados de diabetes mellitus (secundário)
- Sínd. Genéticas (Sd. Turner, distrofia mioclônica, Dç. Huntigton, lipodistrofia, defeitos genéticos funcionais da célula beta, defeitos genéticos na ação da insulina etc)
- Anormalidades dos receptores de insulina (deficiência ou anticorpos)
- Doenças do pâncreas (pancreatite, hemocromatose,fibrose cística, carcinomas)
- Endocrinopatias (Cushing, Acromegalia, Feocoromocitoma)
- Induzidas por fármacos e agentes químicos (corticoide, betabloqueador, diuréticos)
Diabetes gestacional
Classificação
Fonte: OMS / CID-10
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Fatores de Risco
• Idade ≥ 45 anos
• História familiar de DM (pais, filhos e irmãos)
• Excesso de peso (IMC ≥ 25 kg/m2)
• Sedentarismo
• HDL-c baixo ou triglicérides elevados
• Hipertensão arterial
• Doença coronariana
• DM gestacional prévio
• Macrossomia ou história de abortos de repetição ou mortalidade perinatal
• Uso de medicação hiperglicemiante (corticosteroides, tiazídicos, beta- bloqueadores etc)
Fonte: American Diabetes Association
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Valores de glicose plasmática (em mg/dL)
Categorias Jejum 2 h após Casual
75g glicose
Normal < 100 < 140
Glicemia de jejum < 126 < 140 (se realizada)
alterada
Tolerância à glicose < 126 E ≥ 140 e < 200
diminuída
Diabetes mellitus ≥ 126 OU > 200 OU ≥ 200 (com
sintomas)Fonte: American Diabetes Association
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DiagnósticoCritérios laboratoriais para o diagnóstico de DM:
Sintomas de diabetes (poliúria, polidipsia, polifagia ou perda de peso inexplicada) + glicemia casual ≥ 200 mg/dL (realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horário das refeições);
OU Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL*;
OU Glicemia de 2 horas ≥ 200 mg/dL no teste de tolerância
à glicose.
Fonte: American Diabetes Association
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Diagnóstico
Critérios para o diagnóstico de DM Gestacional (DMG)
Duas glicemias de jejum ≥ 110mg/dL
OU Uma glicemia > 185mg/dL, após 50g de glicose
OU Uma glicemia entre ≥ 140 e < 200mg/dL, após 75g de
glicose
OU Duas ou mais glicemias anormais ao TOTG-3h (100g)
Fonte: American Diabetes Association
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Níveis glicêmicos desejáveis durante a gestação
Jejum 70-100
Pós-prandial (1 hora) ≤ 140
Pós-prandial (2 horas) ≤ 120
Fonte: American Diabetes Association
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Diferenças Básicas entre DMID e DMNID
DMID (tipo 1) Doença Autoimune Deficiência Insulínica Insulite Jovens e Adolescentes Autoanticorpos Indivíduos Magros Cetoacidose Início Abrupto (poliúria,
polidipsia e polifagia)
DMNID (tipo 2) 90 % Sd. Metabólica Deficiência Insulínica Resistência Insulínica Indivíduos Adultos Depósito amiloide : Ilhotas Obesidade (85 %) Sd. Hiperosmolar Início geralmente Lento
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Respostas de Insulina e Glucagon após uma refeição rica em carboidratos
Insu
lin
a(µ
U/m
l)G
lucag
on
(µµ
g/m
l)G
lucose
(mg
/100 m
l)
+Insulina medida em cinco pacientes.Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n= 12)+
Controles sem diabetes (n= 11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tempo (minutos)
30
60
90
120
110
270300330
100
110
120
130
Refeição
Glucagon não suprimido
0 60 120 180 240
Resposta de insulina deprimida/retardada
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DM INSULINO-DEPENDENTE• 99 % - Autoimune • 1 % - Idiopática
Início Abrupto:PoliúriaPolifagiaPolidipsiaEmagrecimento
Cetoacidose Diabética
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Fator Ambiental Desencadeador
Predisposição Genética
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Doença autoimune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes do início do quadro clínico (autoimunidade), acomete as células das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo autoimune.
Genética &
Ambiente Autoimunidadee Perda MetabólicaM
assa
Cél
s
Pré-Diabetes Diabetes FrancoTempo
Peptídeo CIndetectável
Início Clínica
DM INSULINO-DEPENDENTE
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Células Beta
DMID ao diagnóstico 5 anos após diagnóstico
Insulina
Nenhuma Célula Beta
X
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Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectados meses ou mesmo anos antes do
aparecimento da doença clínica
Anticorpos
eCélulas T, NK, B
Célula BetaCélula Beta Célula BetaCélula BetaMORTE!MORTE!
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PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ESPECÍFICAS
ATIVAÇÃO:
• CÉLS. B (B)• CÉLS. NK (NK)• CÉLS. CD8+ (T-CD8+)• MACRÓFAGOS
AUTOIMUNIDADECELULAR E HUMORAL
T-CD4+
T-CD8+
Macróf.NKB
IL-1ßTNF-INF-
ILHOTASLANGHERHANS
CÉLULA BETA
MENOR PRODUÇÃO INSULINA
DIABETES
Insulite
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Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição
significativa das células beta ocorra
Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição
significativa das células beta ocorra
Insulite
No curso da insulite os macrófagos e células T ativadassecretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico,
radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuempara a disfunção e morte da célula beta
Mononucleares
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Fatores Ambientais
Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gêmeos idênticos?
Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gêmeos idênticos?
FATORES AMBIENTAIS?
Vírus, Bactérias,Toxinas, Stress etc
Vírus, Bactérias,Toxinas, Stress etc ??
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Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DMID
Coxsackie vírus (tipo de enterovírus) Rubéola Caxumba Citomegalovírus Mononucleose Infecciosa Retrovírus Reovírus 1 Hepatite
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Modelo de Lesão da
Célula Beta
Mimetismo Molecular
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Resposta imune contravírus que ataca
Célula Beta
Modelo de Lesão da
Célula Beta
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Complicações Agudas
Cetoacidose diabética
Síndrome hiperosmolar
Hipoglicemia
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Cetoacidose Diabética
Deficiência grave de insulinaSecreção excessiva dos hormônios
contrarregulatórios (GH, cortisol, glucagon e adrenalina)
Hiperglicemia (> 300 mg/dL)Hipercetonemia Acidose (pH < 3,5)Diurese osmótica Desidratação
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Cetoacidose Diabética
Dor abdominal e vômitos: íleo paralíticoTaquicardiaHipotensão arterialRebaixamento de consciência e comaRespiração de Kussmaul: respiração
profunda e rápida
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Síndrome Hiperosmolar
Hiperosmolaridade (> 320 mOsm/L)Hiperglicemia (> 600 mg/dL)Diurese osmótica DesidrataçãoNão-cetóticoSNC: Convulsões, afasia, déficit sensorial
ou motor, delirium e coma (10%)
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Complicações Crônicas
RetinopatiaNefropatiaNeuropatiaOutras:
Pé diabéticoAteroscleroseHipertensão arterialDislipidemias
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Retinopatia
10 – 15% DMID e 20 vezes mais freq. que a população geral
15 – 20% DMNID após 20 anos Frequência em relação aos anos de evolução
do DM: 20-25% em 5 anos 50-70% em 10 anos > 95% em 15 anos F. Proliferativa é raro antes de 10 anos, mas aumenta
para 50% após 20 anos
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Retinopatia
Fase Não Proliferativa:
Microaneurismas seguidos de microhemorragia retiniana e exudatos
Edema macular devido ao exudato, mais comum no DMNID.
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Retinopatia
Fase Proliferativa: Isquemia aumenta fatores de crescimento
(IGF).Crescimento de tufos finos de novos vasos e
tecido fibroso que iniciam na retina e invadem o vítreo resultando no descolamento de retina e hemorragias seguido de amaurose.
Novos vasos invadem o ângulo da câmara anterior resultando em glaucoma irreversível seguido de amaurose.
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Nefropatia
30 – 35% DMID e 15 – 20% DMNID
GlomeruloescleroseEspessamento da lâmina basal capilar
(microangiopatia)Expansão de colágeno no interior da região
mesangial
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
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Categoria Urina de 24 horas Amostra de urina
Normal:Normoalbuminúria < 20 mg/min < 17 mg/L
Nefropatia Incipiente:Microalbuminúria 20 a 200 mg/min 17 a 174 mg/L
Nefropatia Clínica:Macroalminúria > 200 mg/min > 174 mg/LProteinúria > 500 mg/24h > 430 mg/L
Valores de albuminúria e de proteinúriautilizados no diagnóstico de Nefropatia Diabética
Fonte: American Diabetes Association
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Neuropatia
Quase 50% dos diabéticosPolineuropatias (lesões simétricas)
Sensorial Distal (mãos e pés)Motora (pelve e n. femural)Autonômica (prognóstico ruim)
Mononeuropatias (lesões assimétricas)Lesões de nervos isolados (periféricos e
cranianos)Radiculopatia
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)