PATOFIZIOLOŠKI POREMEĆAJ

LEUKOCITNE LOZE

Dr Milan Ubavić

Razvoj granulocita • Prva prepoznatljiva ćelija GRANULOCITNE

LOZE je mijeloblast, dalje je promijelocit i mijelocit. U ovom stadijumu se razlikuju neutrofilni, eozinofilni i bazofilni mijelocit.

• Dalje je metamijelocit posle koga više nema deljenja već se nastavlja sazrevanje.

• Iz metamijelocita nastaje štapasti granulocit i na kraju zreli granulocit.

• U koštanoj srži, postoje dva odeljka u kojima se nalaze granulociti:

• u jednom se dešavaju mitoze a

• drugi je rezervni u kome se nalaze zrele ćelije koje mogu preći u perifernu krv kad organizmu zatreba.

• Vreme sazrevanja granulocita traje oko 10 dana.

• U perifernoj krvi žive 2-3 dana a i kraće ako postoji potreba za fagocitozom.

• Kada pređu u perifernu krv, jedan deo se zalepi na endotel krvnih sudova formirajući marginalni odeljak iz koga prelaze u cirkulaciju pod dejstvom adrenalina, fizičkog napora, stresa, hladnoće, glikokortikoida.

Sazrevanje limfocita

• Nešto složeniji proces, koji se odvija u drugim imunopoeznim organima: timus, slezina, limfni čvorovi.

• Matične ćelije u koštanoj srži se dele u prethodnike T i B limfocita.

• Prethodnici B limfocita sazrevaju u koštanoj srži, nezavisno od antigena i prelaze u krv, kao zreli B-limfociti.

• Predhodnici T limfocita naseljavaju timus gde sazrevaju nezavisno od antigena u funkcionalne T limfocite.

• Dalje sazrevanje, je zavisno od kontakta sa antigenom, odvija se u sekundarnim limfopoetskim organima.

• 80% limfocita periferne krvi pripada T limfocitima.

Razvoj monocita

• nastaje iz opredeljene matične ćelije za

monocitnu lozu CFU-M, od koje nastaje

promonocit u koštanoj srži a iz njega

monocit periferne krvi.

• Prelaskom iz periferne krvi u tkiva nastaje

makrofag, koji poprima karakteristike tkiva

i organa u kome se nalazi: Kupferove

ćelije jetre, alveolarni makrofag i td.

Podela leukocita

po poreklu i ulozi

• 1. FAGOCITI : GRANULOCITI I MONOCITI –

(MAKROFAGI).

Uloga je fagocitovanje i uklanjanje

mikroorganizama, antigena i oštećenih ćelija.

• 2. IMUNOCITI : LIMFOCITI I PLAZMOCITI.

Uloga je u obezbeđenju humoralnog i ćelijskog

imuniteta.

Patofiziološki poremećaj bele

krvne loze

• 1. Kvantitativni: povećanje ili smanjenje

broja

• 2. Kvalitativni: oštećenje funkcije u

odbrani organizma

• 3. Morfološke promene leukocita

• 4. Maligne bolesti leukocita

Kvantitativni poremećaj bele

krvne loze

• Leukopenija je smanjenje ukupnog broja

leukocita (manje od 4 000).

• Leukocitoza je povećanje (preko 10 000).

• Leukemoidna reakcija je jako povećanje

preko 30 000 sa povećanjem mladih ćelija,

karatkeristična je za infektivne i maligne bolesti

krvi (leukemije).

Diferencijalna krvna slika

= 5 diferencijalna slika

• NEUT u APSOLUTNIM i RELATIVNIM j.

• LYMPH 10na 9 g/L u %

• MONO

• EO

• BASO

Apsolutni broj pojedinih leukocita, dobija

se množenjem relativnog broja sa

ukupnim brojem leukocita.

Neutropenija

Patogeneza smanjeno stvaranje zbog:

• 1. smanjenog broja matičnih ćelija u koštanoj

srži,

• 2. poremećaj u granulocitopoezi,

• 3. ubrzano iskorišćavanje granulocita tokom

zapaljenskih procesa.

Neutropenija je smanjenje broja neutrofila na

manje od 1,5 x 10 na 9.

Agranulocitoza je jako snižen broj granulocita

na manje od 0,5 x 10 na 9

Vrste neutropenija

• Nasledne (ređe)

• Stečene (češće)

- virusne infekcije (influenca, vir.hepatitis..)

- jonizujuća zračenja i hemoterapija

- autoimune bolesti (sa At protiv sopstvenih granulocita, limfom, plazmocitom, HLL…)

- neke hematološke bolesti (megaloblasna anemija npr.)

Neutrofilija

• Relativna uz smanjen broj leukocita.

• APSOLUTNA – AKUTNA, utiču na “rezervni prostor”, traju par minuta ili sati i prolaze nakon delovanja uzroka koji je izazvao:

- fizički napor,

- mišićni grčevi (vežbanje i porođaj)

- povraćanje,

- hladnoća ili toplota

- stres, strah,

- hormoni-Kortizol

APSOLUTNA - HRONIČNA

neutrofilija

Deluju na “mitozni prostor” u koštanoj srži

Nasledna (ređe)

Stečena (češće)

- trudnoća (fiziološko stanje)

- hronične infekcije (Gr + bakt.)

- neinfektivna zapaljenja (RA, giht…)

- nekroze (infarkt, embolije pluća…)

Monocitoza

Monocitoza je povećanje monocita, nalazi se u brojnim patološkim stanjima:

- infektivna mononukleoza

- infektivni hepatitis

- tuberkuloza,

- sarkoidoza,

- SLE,

- neke maligne bolesti (karcinom pluća)

- infekcijama protozoama i rikecijama….

Eozinofilija

Povećanje broja eozinofila:

- parazitarne bolesti (trihineloza, tenije,ehinokok)

- alergije(bronhijalna asma,urtikarija,polenska k.)

- kožne bolesti (psorijaza)

- neke maligne b. (Hodčkinova bolest, HGL)

- neke infektivne b.( šarlah, reumatska groznica)

- sistemska bolest veziva (reumatoidni artritis).

Eozinopenija

Smanjenje broja eozinofila:

Retka stanja kod:

• Bakterijske infekcije

• Stres

• Hipersekrecija glikokortikoida (M.Kušing)

• Terapija kortikosteroidima…

Bazofilija

Povećanje broja bazofila:

- Neke infektivne bolesti (influenca, varičela,

tuberkuloza),

- HGL (Hronična Granulocitna Leukoza)

- Ulcerozni kolitis

- Reumatoidni artritis

- Preosetljivost na lekove…

Limfocitoza

• je povećanje broja limfocita

2 oblika:

• Relativna limfocitoza uz apsolutnu neutropeniju javlja se kod svih oštećenja granulocitopoeze u koštanoj srži, raznim agensima.

• Apsolutnu u kojoj postoji povećanje broja limfocita zbog smanjenja broja granulocita dok je apsolutni broj leukocita normalan:

- dečjem uzrastu je fiziološka pojava

- infektivne bolesti, akutne i hronične

- bolesti krvi: HLL, ALL…

Limfopenija • smanjenje limfocita

• Smanjeno stvaranje:

- imunodeficijencije

- aplastična anemija

- morbus Hodkin

• Povećana razgradnja:

- zračenje

- hemoterapija

- povećanje glikokortikoida - Kušingova bolest

• Povećano gubljenje crevima: tumori creva

• Druge bolesti:

- TBC

- Hronična bubrežna insuficijencija……

Kvalitativne i morfološke

promene leukocita • Morfološke, promene izgleda leukocita

- nasledne (brojne) ili

- stečene (hipersegmentacija jedra, toksične granulacije…)

• Funkcionalne, poremećaji funkcije,

- stečene ili

- nasledne:

- smanjenje fagocitne sposobnosti

- smanjena pokretljivost

- smanjenje hemotaksne aktivnosti…

Maligne bolesti bele krvne loze

limfoproliferativne bolesti

• A) Leukemije

• B) Limfomi

• C) Multipli mijelom

• Leukemije su maligne bolesti matičnih ćelija hematopoeze koje počinju proliferacijom malignog klona u koštanoj srži sa kasnijim prelaskom u perifernu krv, slezinu, limfne čvorove i druga tkiva i

Uzroci leukemija

• nisu poznati, značajnu ulogu imaju:

• Genetski faktori u mnogim naslednim

bolestima se češće javljaju: (Klinefelterov,

Daunov, Fankonijev sindrom).

• Faktori sredine, jonizujuće zračenje,

benzen, virusi (HTLV-1 - humani T-

limfotropni virus 1)

Podela leukemija, FAB klasifikacija • AKUTNE su “BLASTNE” jer su mlađi oblici ćelija:

- ALL – AKUTNE LIMFOBLASTNE L.

(od L1 - L3) ćelije gube sposobnost sazrevanja dalje od limfoblasta, češće kod dece i mladih

- AML – AKUTNE MIJELOBLASTNE L.

(od M1 – M8) ćelije gube sposobnost sazrevanja dalje od mijeloblasta, češće kod odraslih

• HRONIČNE su “CITNE” jer su stariji oblici ćelija:

- HLL (hronična limfocitna leukoza)

- HGL (hronična granulocitna leukoza)

- HMOL (hronična monocitna leukoza)

- HMMOL (hronična mijelomonocitna leukoza)

ANLL (akutne nelimfoblastne

leukemije)

• M1 mijeloblastna bez sazrevanja

• M2 mijeloblastna sa sazrevanjem

• M3 promijelocitna

• M4 mijelomonocitna

• M5 monocitna

• M6 eritroleukemija

• M7 megakarioblastna

• M8 mastocitna

Akutne leukemije

• Patogeneza: maligna proliferacija i širenje jednog klona ćelija. One se nakupljaju u koštanoj srži, potiskuju sve normalne ćelije hematopoeze pa uzrokuju: anemiju, infekcije, krvarenja.

• Leukemijske ćelije nastaju prvo u koštanoj srži pa potom prelaze u krv i sve organe.

• Klasifikacija se po tipovima, zasniva na morfološkim karakteristikama leukemijskih mladih ćelija , citohemijskim bojenjem ili imunološkim određivanjem.

Laboratorijski nalaz kod

leukemija

• Prisustvo leukemijskih blasta u perifernoj krvi kao i koštanoj srži. To su mlade atipične ćelije: velikog jedra, sa velikim jedarcima.

• Postojanje mladih blastnih ćelija uz zrele oblike granulocita a odsustvo prelaznih oblika zove se leukemijski zjap.

• Broj leukocita u perifernoj krvi je najčešće povećan (leukemijski oblik) ali može biti i snižen (subleukemijski oblik ili čak i normalan aleukemijski oblik)

• Broj granulocita je uvek snižen.

• Anemija postoji i u početku normohromno-normocitna

• Broj trombocita je snižen.

Patofiziološki poremećaji u akutnim

leukemijama

• Zbog anemije: bledilo kože i sluznica,

vrtoglavice i lupanje srca, brzo zamaranje

• Zbog niskih granulocita: povišena

temperatura, infekcije na sluznicama usta,

koži, disajnim organima…

• Zbog niskih TRC: krvarenja iz nosa, desni,

obilno menstrualno

Sistemski znaci akutnih leukoza

Leukemijske ćelije zahvataju razne organe i

dovode do poremećaja njihove funkcije:

• Bolovi u zglobovima i kostima

• Uvećanje limfnih žlezda različite lokacije

• Uvećanje jetre i slezine

• Otok i uvećanje desni

• Uvećanje testisa

Hronična granulocitna leukemija

( HGL )

• Klonska maligna bolest matične ćelije hematopoeze u kojoj je prisutna genska promena – Filadelfija hromozom (delecija 22 para).

• Bolest počinje hroničnom fazom, različite dužine i često neopažena pa se često otkriva u rutinskoj kontroli krvne slike.

• Laboratorijski: izražena leukocitoza, sa brojem leukocita 50-400 000. Pored zrelih granulocita u perifernoj krvi nalaze se i nezreli oblici u svim stepenima sazrevanja do mijeloblasta.

• Eozinofili i bazofili su povećani.

HGL (nastavak)

• Anemija je blažeg tipa normocitna-normohromna

• Broj trombocita je preko 450 x 10 na9

• U serumu je povećana koncentracija mokraćne kiseline i LDH.

• U koštanoj srži je karaketrističan odnos granulocita prema eritrocitima čak i do 50:1 a najviše su zastupljeni mijelociti i metamijelociti.

• Konačna dijagnoza se postavlja citogenetskim ispitivanjem kada se nalazi Filadelfija hromozom.

Neoplazme limfocitnog sistema ili

limfoproliferativne ili

imunoproliferativne bolesti

• Klonska proliferacija jedne od ćelija limfocitnog sistema sa zastojem u sazrevanju u raznim fazama.

• Limfomi su poremećaj u kome se maligne ćelije nalaze i u limfoidnim organima.

• (Leukemija je poremećaj u kome se maligne ćelije nalaze u koštanoj srži i perifernoj krvi)

• Zajedničko za sve limfoproliferativne bolesti je infiltracija malignim ćelijama, prvo imunog sistema-koštane srži, limfnih čvorova i slezine a kasnije i drugih tkiva i organa.

Hronična limfocitna leukemija

( HLL )

• Klonska bolest koju karakteriše limfocitna infiltracija koštane srži i periferne krvi uz različiti stepen zahvaćenosti limfnih čvorova, slezine i drugih tkiva i organa.

• Nastaje malignom transformacijom B-limfocita.

• Etiologija: - nasledni i stečeni imunološki defekti

• Patogeneza: Postoji širenje patoloških limfocita a istovremeno poremećaj funkcije normalnih preostalih limfocita, što za posledicu ima hipogamaglobulinemiju pa ovi pacijenti imaju ponovljene infekcije.

HLL (nastavak)

• Laboratorija: u perifernoj krvi dominira limfocitoza. Limfociti su mali, okruglog jedra, male citoplazme.To su paralimfociti. (Gumprehtove senke u perifernoj krvi=senke jedra od razgrađenih limfocita i limfoblasta).

Anemija je prisutna.

• Klinička slika: uvećanje limfnih čvorova, uvećanje slezine, pojava ponavljanih infekcija.

• One su glavi uzrok smrti zbog upale gornjih respiratornih puteva.

Limfomi

Maligne bolesti koje nastaju malignom transformacijom ćelija limfnog tkiva, većim delom limfocita a manje histiocita. Nastaju u limfnim čvorovima, a odatle proces prelazi u druge limfne organe i tkiva i u perifernu krv. Dva oblika: - Nehočkinski limfom

- Hočkinski limfom

Nehočkinski limfom pojava maligno transformisanih limfocita u

limfnim čvorovima i u drugim organima.

• Najčešća je proliferacija B-limfocita, ređe T limfocita a najređe histiocita.

• Etiologija: nepoznata.

• Povećana je učestalost kod:

- Imunodeficijencija,

- Autoimunih bolesti,

- nakon zračenja,

- posle infekcija Epštajn Barovim ili HTLV-1 virusom.

- Helicobacter pylori je odgovoran za želudačni limfom.

NL (nastavak)

• Klinička slika: dolazi do povećanja limfnih čvorova u gastrointenstinalnom i urogenitalnom traktu.

• Infiltracija organa dovodi do različitog stepena oštećenja njihove funkcije.

• Infiltracija koštane srži dovodi do smanjenja mijelopoeze sa pojavom anemije, trombocitopenije i sa nastankom krvarenja i sklonošću ka infekcijama.

Hočkinski limfom

• Maligna bolest limfnog tkiva u kojoj maligno imenjenu ćeliju predstavlja Rid-Sternbergova ćelija.

• Etiologija: nepoznata. Povećana učestalost:

- Epštaj - Barov virus,

- HTLV-1,

- HIV,

- autoimune bolesti,

- imunodeficijencije, razne etiologije.

HL (nastavak)

• Patogeneza: u limfnom čvoru se nalaze karakteristične Rid.Sternbergove ćelije ili Hodkinove ćelije sa mešovitim sadržajem: limfocita, makrofaga i eozinofila.

• Laboratorijski: ubrzana sedimentacija, leukocitoza sa neutrofilijom, eozinofilijom, monocitozom, anemijom .

• U serumu povišeni LDH, beta 2 mikroglobulin i fibrinogen.

• Dijagnoza se potvrđuje nalazom R-Š ćelija.

Multipli mijelom (plazmocitom ili

Kahlerova bolest)

• Najčešća maligna bolest koja zahvata

plazma ćelije i dovodi do maligne

proliferacije plazmocita koji zahvataju

koštanu srž.

• Etiologija: nepoznata.

• Doprinoseći faktori su:

- genska predispozicija,

- izloženost jonizujućem zračenju,

- dejstvo nekih herbicida, insekticida..

MM (nastavak) • Patogeneza: infiltracija koštane srži malignim

klonom plazmocita uz razaranje kostiju. Proces se može pojaviti u bilo kojim kostima sa razgradnjom koštanog tkiva i pojavom hiperkalcemije i patoloških preloma. Patološki plazmociti sintetišu i luče imunoglobuline.Kod polovine se luči IgG pa je povećan nalaz gama globulina a kod polovine se luče lambda lanci imunoglobulina-Benc Džonsov protein.

• Otežana je funkcija normalnih plazmocita pa su česte infekcije.

• Izlučivanje lakih lanaca mokraćom dovodi do oštećenja tubula bubrega i nastanak bubrežne insuficijencije.

MM (nastavak)

• Laboratorijski: ubrzana sedimentacija,

anemija normocitna-normohromna,

umerena leukopenija i trombocitopenija

• U serumu: Povećane vrednosti: Kalcijuma,

kreatinina, mokraćne kiseline. Ukupni

serumski proteini povećani sa sa

karakterističnim “skokom”na gama

frakciji.

Hvala na pažnji