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Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral . Instituto Reina Sofía de Investigación Hospital Universitario Central de Asturias. España
Jorge B Cannata-Andía
Universidad de Oviedo
Cristina Ortiz
México DF, 22 de Noviembre de 2008
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• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC
* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.
• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC
Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineralde la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia
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• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC
* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.
• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC
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• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Osteodistrofia Renal: Hiperparatiroidismo Secundario
• Alteraciones en el Recambio Óseo: Complicaciones
Conceptos
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1943: Osteodistrofia Renal (Liu et al, Medicine)
• Hiperparatiroidismo Secundario
• Osteomalacia
• Osteosclerosis
• Osteoporosis
30 años Siguientes: Concepto y Definición Histológica Difícil de Aplicar en la Práctica Clínica Diaria
RIA de PTH (Generaciones) y Biopsia Ósea
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HORMONA PARATIROIDEA (PTH)
Homeostasis del Calcio y Fósforo
INTESTINO:
Efecto Indirecto (vitamina D)
↑ absorción de calcio de la dieta
HUESO:↑ resorción -Libera Calcio y Fósforo-
RIÑÓN:
Ahorra Calcio y Elimina Fósforo
↑ Síntesis de CalcitriolPTH
Parathormona
Evita la Hipocalcemia (la Hiperfosforemia)
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E R C
Formas de Osteodistrofia Renal
INTERVENCIONMEDICA
INTERVENCIONMEDICA
DIABETES - EDADDIABETES - EDAD
RECAMBIOÓSEO
DISMINUIDO
PROGRESION
HIPERPARATIROIDISMO
RECAMBIOÓSEO
AUMENTADO
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Recambio Óseo Aumentado
Recambio Óseo Disminuido
Riesgos Comunes
Calcificaciones Vasculares
MortalidadFracturas
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Kidney Disease Improving Global Outcomes
OsteodistrofiaRenal
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• El control de la Glándula Paratiroides en la ERC
* Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D.
• Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC
• Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC
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¿ Qué Hemos Aprendido sobre la Progresión delHiperparatiroidismo Secundario ?
?
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PTH
Calcitriol Fósforo
Calcio
Control de Función de la Paratiroides en la IRC
25(OH)D
1. Síntesis y Liberación PTH
3. Papel del Sensor - Receptor de calcio (CaRS)
2. Proliferación Celular (Crecimiento Glandular)
4. Interacción entre CaRS y Receptor de Vitamina D (VDR)
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
FG 23 ?
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Brown et al, Nature 1993
Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR )
COOH
NH2• Receptor con 7 Dominios Transmembrana Gran Dominio Extracelular
• Poco específico, Reconoce Calcio y otros ( Cationes trivalentes y polivalentes -Al, La, Sr- ) Extracellular Extracellular
domaindomain600 aa600 aa
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DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcripcion
Translation
Degradacion
¿ Cómo se Produce el Efecto del Calcio en la Síntesis de PTH ?
Secreción
Silver et al, 2000-2002
HipocalcemiaAumenta la Estabilidad de RNAm de PTH
La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos
Calcio
Post-transcripcional
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Brown et al, Nature 1993
• En la ERC hay una Menor Expresión del CaSR (50%)
• Reducción en Capacidad de la Paratiroides para Sensar Ca
Sensor-Receptor de Calcio (Ca SR )
COOH
NH2
Extracellular Extracellular domaindomain600 aa600 aa
• Receptor con 7 dominios transmembrana Gran dominio extracelular
• Poco específico, reconoce Calcio y otros ( cationes trivalentes y polivalentes -Al- )
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(Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes)
C Diaz Corte et al, 1) Nephrol Dial Transplant 1998, 2) Nefrologia 2000 3) Am J Med Sci 2000.
95%
IC P
TH
(pg
/ m
l)
Ca sérico (mg/dL)
>1210.5-11
9.5-108-9
6-7
≤6.97.0-7.9
8.0-8.99.0-9.4
9.5-9.910.0-10.4
≥10.5250
300
350
400
450
500
550
95%
IC
PT
H (p
g /
ml)
Calcium (mg/dL) (albumin corrected)
JL Fernández et al , ERA-EDTA, 2008
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario y Respuesta al Ca
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Serum Calcium Concentration (mg/dL)
Reference Group
< 8.0 8.0–8.5 8.5–9.0 9.0–9.5 9.5–10.0 10.0–10.5 10.5–11.0 > 11.0
0.6
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
0.8
0.0
N = 40,538
Re
lati
ve
Ris
k o
f D
ea
th
*Multivariable analysis adjusted for age, gender, race or ethnicity, diabetes, vintage, body weight, URR, serum albumin, creatinine, predialysis BUN, bicarbonate, cholesterol, hemoglobin, ferritin, and aluminum.
Block et al. JASN 15: 2208, 2004
Riesgo Relativo de Mortalidad Cardiovascular(ajustada) en Función de Niveles de Calcio (US Data Base)
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PTH
Calcitriol Fósforo
Calcio
Control de Función de la Paratiroides en la IRC
25(OH)D
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
FG 23 ?
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PTH
Calcio ( P Ca)
FósforoFósforo
Regulación de ParatiroidesRepercusiones Clínicas
• Calcificaciones
• Falta de Respuesta Metabolitos vit D
• Mayor Mortalidad
• Pro Inflamatorio
• Pro “Envejecimiento”
* Huttunen M, et al JBMR 2007, Román García P et al , ERA-EDTA 2008
• Disminución Cortical Huesos Largos*
• Disminución Masa Ósea *
• Disminución Resistencia Ósea*
> Resistencia Esquelética a la PTH
Calcitriol
• Síntesis de PTH
• Efecto sobre proliferación celular
• Efecto sobre sensor de Calcio
• ¿Otros receptores, VDR. PTH ??)
Efectos del Fósforo sobre Paratiroides y Metabolismo Óseo
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DNA
mRNA
mRNA
preproPTH
PTH
Storage
Transcription
Translation
Degradation
A qué Nivel Actúa el Fósforo en la Síntesis de PTH ?
Secretion
Silver et al, 2000-2002
Fósforo
Post -transcripcional
Hiperfosforemia Aumenta la Estabilidad de RNAm de PTH
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(Diaz Corte C, Cannata J , NDT 1998, Nefrologia 20:244-253-2000)Ca sérico (mg/dL)
> 1210.5-11
9.5-108-9
6-7
Papel del Fósforo en el Hiperparatiroidismo Secundario
95%
IC
PT
H (p
g /
ml)
>109-9.9
8-8.97-7.9
6-6.95-5.9
4-4.93-3.9
1-2.9
600
500
400
300
200
100
Fósforo sérico P (mg / dl)
Relación entre PTH y niveles de P y Ca sérico (Estudio multicéntrico español, N= 7422 pacientes)
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Note that the values have been rounded to 1 d.p.Adapted from Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2208-2218
N = 40,538
[< 1] [1.0 – 1.3] [1.3 – 1.6] [1.6 – 1.9] [1.9 – 2.3] [2.3 – 2.6] [2.6 – 2.9] [> 2.9]
11,01,1 1,1
1,3
1,4
1,7
2,0
0,6
1,0
1,4
1,8
2,2
2,6
< 3 3 - 4 4 - 5 5 - 6 6 - 7 7 - 8 8 - 9 > 9P concentration (mg/dL [mmol/L])
Re
lati
ve
ris
k o
f d
ea
th (
95
% C
I)Reference group N = 40,538
Riesgo de Muerte Cardiovascular en Función de Fóforo Sérico
El Fósforo Sérico Elevado se Asocia con Mayor Riesgo de Mortalidad Cardiovascular en Pacientes en Diálisis
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PTH
Calcitriol Fósforo
Calcio
Control de Función de la Paratiroides en la IRC
25(OH)D
Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario
FG 23 ?
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Adaptado de Holick MF Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.
Piel
Dieta
Vitamina D2 (ergocalciferol)
7 dehidrocolesterol PreD3 vitamina D3(colecalciferol)
Mantenimiento del calcio y fósforo séricos
Funciones metabólicas Salud ósea Funciones neuromusculares
UVBSol
absorción de calcio y
fósforo
Movilización de los
depósitos de calcio
Metabolismo de la Vitamina D
PTH (+) (+) P
25(OH)D
1,25(OH)2D