patologia del higado, vesicula biliar y pancreas exocrino

Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.

El hígado

El hígado de un adulto normal pesa de 1.400 a 1.600 mg y representa el 2.5% del peso

corporal. La sangre que ingresa al órgano, aproximadamente el 25% del gasto cardiaco

total, llega por la vena porta (60-70%) y la arteria hepática (30-40%), y ambas penetran

en el hígado por el hilio hepático (porta hepatis). El conducto biliar principal sale

también por esa misma zona

Características generales de las enfermedades hepáticas

El hígado es vulnerable a una amplia variedad de agresiones metabólicas, toxicas,

microbianas, circulatorias y neoplásicas. Las principales enfermedades primarias del

hígado son las hepatitis virales, la enfermedad hepática alcohólica y el carcinoma

hepatocelular.

Excepto en el fallo hepático fulminante, las enfermedades del hígado son un proceso

insidioso en el cual los síntomas de descompensación hepática pueden ocurrir semanas

meses o aun años después del comienzo de la noxa.

Patrones de daño hepático

Desde un punto de vista morfológico, el hígado es un órgano intrínsecamente simple

con un repertorio limitado de respuesta a eventos dañinos. Sin considerar la causa, se

pueden observar cinco respuestas generales:

Degeneración y acumulación intracelular: Las lesiones tóxicas o inmunológicas pueden causar edema de los hepatocitos. El edema

moderado de los hepatocitos es reversible, pero cuando el daño es grave (degeneración

balonizante) los hepatocitos edematosos muestran organelas citoplasmáticas agrupadas

de forma irregular y grandes espacios claros. En el daño hepático colestácico, la

retención del material biliar trasmite una apariencia difusa espumosa de los hepatocitos

edematosos (degeneración espumosa). En los hepatocitos viables puede acumularse

sustancias, incluyendo el hierro y el cobre. La acumulación de gotas de triglicéridos

dentro del hepatocito se conoce como esteatosis; microvesicular si son gotitas

diminutas y no desplazan el núcleo como en el caso de hígado graso agudo del

embarazo o intoxicación por ac. Valpróico y macrovesicular si es una gota grande

simple que desplaza el núcleo, se puede observar en hepatocitos en forma difusa en

individuos obesos y diabéticos o en pacientes con infección por virus de la hepatitis C;

el hígado graso alcohólico presenta ambos tipos.

Necrosis y apoptosis: Cualquier agresión importante del hígado puede causar necrosis hepatocitaria. En las

necrosis isquémica coagulativa, las células hepáticas aparecen poco teñidas,

¨momificadas¨ y en ocasiones con el núcleo lisado. En la muerte celular por apoptosis,

hepatocitos aislados se aglomeran y forman células retraídas picnóticas con núcleos

fragmentados e intensamente eosinofílicas, los hepatocitos también pueden hincharse

osmóticamente y romperse, lo que se denomina necrosis lítica, desarrollando

degeneración balonizante. La necrosis lítica no genera hepatocitos ¨momificados¨ ni

células picnóticas pero deja en su lugar fragmentos de restos celulares. La necrosis con


frecuencia exhibe una distribución zonal, siendo lo mas frecuente que la necrosis de

hepatocitos afecte a la zona inmediatamente adyacente a la vena hepática Terminal

(necrosis centrolobulillar) esta lesión es característica del daño isquémico y de un

numero de reacciones toxicas y a fármacos. Las necrosis de zonas intermedias y

periportales son raras; la última puede verse en la eclampsia. La necrosis puede

limitarse a células dispersas dentro de los lobulillos hepáticos (focal o parcheada) o el

interfase entre el parénquima periportal y los espacios porta inflamados (hepatitis de

interfase). En las lesiones inflamatorias mas graves, la necrosis de los hepatocitos

contiguos puede extenderse a los lobulillos adyacentes siguiendo un patrón porto-portal,

porto-central o centro-central (necrosis en puente). La necrosis de lóbulos enteros

(necrosis submasiva) o de la mayor parte del hígado (necrosis masiva) se acompaña

en general de fallo hepático. Los abscesos hepáticos pueden ocurrir en los casos de

infección diseminada de causa bacteriana o candidiasica.

Inflamación: La lesión del hígado asociada a la movilización de células inflamatorias agudas o

crónicas se denomina hepatitis. La lesión toxica directa o la lesión isquémica

depositaria desencadena una reacción inflamatoria. La destrucción por linfocitos

citotóxicos de células hepáticas que expresen antígenos es un mecanismo común de

daño hepático, especialmente durante una infección viral. En la hepatitis viral, linfocitos

inactivos pueden acumularse en los espacios porta como un reflejo de una inflamación

leve, pueden invadir el parénquima periportal como linfocitos activados (hepatitis de

interfase) ocasionando una hepatitis moderadamente activa, o inundar todo el

parénquima en las hepatitis graves. Los hepatocitos necróticos por apoptosis no incitan

una reacción inflamatoria por si misma. Sin embargo, los macrófagos de limpieza

(células Kupffer y monolitos circulantes reclutados por el hígado) fagocitan los

fragmentos de células apoptóticas en pocas horas, generando grupos de células

inflamatorias. Por ello, la identificación de hepatocitos apoptóticos es un signo de

destrucción hepatocitaria muy reciente. Cuerpos extraños, microorganismos y una

variedad de fármacos pueden desencadenar una reacción granulomatosa.

Regeneración: Los hepatocitos tienen una vida prolongada y proliferan en respuesta a resecciones de

tejido o muerte celular. La regeneración ocurre en todos los casos, salvo en la

enfermedad hepática fulminante. La proliferación hepatocelular se distingue por la

presencia de mitosis, engrosamiento de los cordones de hepatocitos, y cierto grado de

desorganización de la estructura del parénquima. La unidad canal de Hering-conductillo

biliar constituye un compartimiento de reserva para la restitución de una lesión grave

del parénquima; cuando se activa, aparecen innumerables perfiles serpenteantes que

recuerdan los conductos biliares, lo que se denomina reacción ductual. Este

compartimiento también prolifera durante una obstrucción prolongada de los conductos

biliares mayores. Cuando la necrosis hepatocelular deja la estructura del tejido

conectivo intacta puede regenerarse de forma casi perfecta la estructura del hígado,

incluso cuando la necrosis es masiva o submasiva.

Fibrosis: El tejido fibroso se forma en respuesta a la inflamación o a una agresión toxica directa

del hígado. A diferencia de otras respuestas que son reversibles, la fibrosis en general

señala un daño hepático irreversible. Sin embargo, actualmente hay un gran debate


acerca de irreversibilidad de la fibrosis del hígado y aun más de la cirrosis. El deposito

de colágeno tiene consecuencias permanentes sobre los patrones de fluyo sanguíneo

hepático y la perfusión de los hepatocitos. En los estudios iniciales, la fibrosis se puede

desarrollar a nivel de los espacios porta, de la vena hepática termina, o puede

depositarse directamente dentro del espacio de Disse. Cuando la fibrosis continua, el

hígado se subdivide en nódulos de proliferación hepatocitaria rodeados por tejido

cicatrizal, lo que se denomina ¨cirrosis¨.

Biopsia hepática

El estudio de la biopsia del hígado permite efectuar un diagnostico morfológico de las

lesiones de este órgano y constituye uno de los exámenes mas importantes para

determinar la naturaleza inflamatoria, neoplásica, toxica, degenerativa o infiltrativa del

órgano, además permite determinar el grado de daño de la lesión y la actividad. Es un

procedimiento relativamente sencillo, pero que requiere cierta experiencia para obtener

un mínimo de morbilidad asociada con el procedimiento. Una de las limitaciones de

esta técnica es que la porción del tejido es pequeña cuando se utilizan agujas para

obtener la muestra, esto significa que si las lesiones son focales, es posible que no sean

incorporadas a la muestra. El método es más útil cuando existe una patología

parenquimatosa aguda.

Pronostico: probablemente esta es la información mas revelante que entrega la biopsia

hepática, y puede dividirse en:

Grado de fibrosis: las enfermedades hepáticas crónicas frecuentemente presentan

una progresión desde el estado normal hasta fibrosis marcada. La biopsia


permite conocer en que etapa de la enfermedad se encuentra el paciente, lo que

permite tomar decisiones en cuanto a tratamiento.

Grado de actividad: la biopsia hepática permite conocer el grado de inflamación

que presenta el hígado en las hepatitis crónicas lo que indica en alguna forma la

velocidad de progresión que tiene la enfermedad.

Indicaciones: 1. Hepatomegalia de origen indeterminado

2. Confirmación de diagnostico clínico de enfermedad hepática 3. Diagnostico diferencial de ictericia

4. Control terapéutico de algunas enfermedades hepáticas

5. Fiebre de origen desconocido

6. Evaluación de pacientes con esplenomegalia de origen desconocido

Contraindicaciones 1. Ascitis

2. Obesidad mórbida

3. Infección cavidad pleural derecha

4. Paciente no colaborador

5. Sospecha hemangioma

6. Historia de sangrado de causa no determinada

7. Tiempo de protombina alargado. 3-4 seg. Respecto al control.

8. Plaquetas inferiores a 60000

9. Tiempo de hemorragia prolongado- mayor a 10 minutos.

10. No poder disponer de transfusiones sanguíneas.

11. Sepsis

Requisitos 1. Hemoglobina normal, nunca de 10 g/dl

2. La cuenta de plaqueta y tiempo de protombina normales

3. Tomar algunas precauciones en el caso que se presenten algunas

complicaciones, como por ejemplo: sangrado. Puede haber dolor, derrame biliar,

rotura de otras vísceras y perforación del pulmón.

Exámenes de laboratorio más usados en el estudio de la función

hepática

Proteínas sericas

Transaminasa

Bilirrubina

Fosfatasa alcalina.

Albumina y globulinas sericas La T1/2 de albúmina en suero es de aproximadamente 3 semanas, la concentración

normalmente es mayor de 3.5g/dl. Una disminución de la albúmina como consecuencia

de la enfermedad hepática usualmente indica un proceso de más de 3 semanas de

duración. Los pacientes que tienen una enfermedad hepática fulminante de progresión


rápida también pueden tener una disminución de la albúmina aunque no hallan

transcurrido 3 semanas. En pacientes con cirrosis hepática o hepatitis crónica se

encuentra una disminución de los niveles de albúmina asociada a un aumento de

gammaglobulinas. Las elevaciones de iga son frecuentes en pacientes con cirrosis

alcohólica y los aumentos de ige son comunes en la hepatitis activa crónica, en cambio

los aumentos de igm son frecuentes en la cirrosis biliar primaria. De todos estos

cambios el único que tiene algún significado específico es el aumento de la igm.

Tanto en niños como en adultos con cirrosis o con hepatitis activa crónica pueden

mostrar disminución de los niveles de la fracción alfa-1-globulinas por deficiencia de la

actividad alfa-1-antitripsina.

Aminotransferasas del ac. Aspartico En el plasma predomina la forma citoplasmática de AST pero cuando hay daño celular

puede incrementarse mucho la forma mitocondrial. AST es un marcador de daño celular

y se usa particularmente para investigar daño cardiaco y hepático pero se pueden

encontrar aumentos moderados en pacientes con embolia pulmonar, infarto renal o

trauma.

Aminotransferasa de

alanina Los aumentos más

manifiestos de ALT se

observa en enfermedades

hepáticas con lesión celular

particularmente en la

hepatitis viral aguda,

también hay elevaciones

moderadas que aparecen en

forma periódica en

pacientes con hepatitis

crónica activa, cirrosis de

Laennec y cirrosis biliar

primaria.

Además de alterarse en

lesión del hígado, la

enzima muestra incremento

moderado de su actividad

cuando hay metástasis

hepáticas, parasitosis,

mononucleosis, leucemias

e infarto renal.

Bilirrubinas sericas

Se viene usando desde

hace unos 100 años. El

hígado no produce

bilirrubina, esta es formada

por el sistema retículo

endotelial extra hepático y es transportada en el plasma por la albúmina hasta la célula


hepática, una vez en la célula sufre varios cambios que culminan el la conjugación con

acido glucuronico en el retículo endoplasmatico.

Ehrlinch a fines del siglo XIX encontró que la reacción de bilirrubinas con el acido

sulfanilico daba por resultado la formación de un compuesto de color violeta.

Posteriormente vandenbregh encontró que los pigmentos biliares en el suero eran

capaces de reaccionar en una forma dual con el reactivo de Ehlinch dependiendo de la

adición de alcohol a la reacción. Una fracción de la bilirrubina reacciona de forma

directa con el ac. Sulfanilico y otra fracción necesitaba la presencia de alcohol, en

consecuencia el llamo a la primera fracción bilirrubina directa y a la segunda bilirrubina

indirecta.

Como en el laboratorio clínico no es posible medir como tales las reacciones conjugada

y libre, analíticamente lo que se mide son las formas directa e indirecta mediante la

reacción de vanderbergh.

Por mucho tiempo se ha considerado que la bilirrubina directa corresponde a la

bilirrubina conjugada y la indirecta a la forma no conjugada. Esta relación no es tan

simple como se trata de asociar; hasta un 50% de la bilirrubina conjugada es capaz de

reaccionar en forma indirecta y hasta un 20% de la bilirrubina no conjugada puede

reaccionar en forma directa con el reactivo de Ehrlinch. Esto tiene importantes

repercusiones clínicas pues la interpretación fisiopatologica de un incremento de las

fracciones directa o indirecta debe tomar en cuenta el concepto anterior. En tal sentido y

para fines prácticos, si menos del 25% de la bilirrubina total es de forma directa se

puede asumir que toda la bilirrubina es de fracción no conjugada y la causa de ictericia

es de tipo pre hepático. En cambio si mas del 50% de la bilirrubina total es de forma

directa se puede asumir que toda la bilirrubina es conjugada y la causa de la ictericia sea

posiblemente obstructiva. Si los niveles de bilirrubina directa se encuentran entre 25 y

50% del valor de bilirrubina total, la causa probablemente es un problema hepatocelular

y no de vías biliares. Por supuesto, lo anterior es una generalización y es necesario el

juicio clínico y estudios adicionales para definir mejor el significado de estos resultados.

La concentración de bilirrubina total generalmente es menor de 1 mg/dl y

aproximadamente el 70% es de tipo indirecto(no conjugada), cuando mas del 80% es de

tipo indirecto hablamos de una hiperbilirrubinemia no conjugada y esto sugiere

hemólisis o síndrome de Gilbert, en estos casos el nivel de bilirrubina total

generalmente es menor de 6 mg/dl. Si mas del 50% de la bilirrubina total es de tipo

directo hablamos de una hiperbilirrubinemia conjugada lo cual indica disfunción

hepatocelular o colestasis. Cuando hay obstrucción de las vías biliares por la presencia

de cálculos la bilirrubina total raramente puede aumentar a mas de 15 mg/dl debido a la

obstrucción suele ser incompleta y casi siempre los valores de bilirrubina total son

menores de 6 mg/dl. Debido a que en estos casos la bilirrubina total es

predominantemente conjugada y por lo tanto acuosoluble, se excreta fácilmente por el

riñón y se puede detectar en la orina. Consecuentemente cuando el nivel de bilirrubina

es mayor de 25mg/dl, es improbable que se deba a una colestasis intra hepática.

La intensidad del nivel de bilirrubina total en el suelo en la mayor parte de los casos no

tiene un valor discriminativo para distinguir obstrucción extrahepatica de colestasis

intrahepatica.


Significados clínicos de las fracciones de bilirrubina Hiperbilirrubinemia no conjugada: en el adulto indica un trastorno hemolítico. En el

Recién nacido llamada ictericia ¨filológica¨ se debe a una sobreproducción de

bilirrubina, a una disminución de la capacidad del hígado para excretar este compuesto

o una combinación de ambos.

En algunos recién nacidos la hemólisis o trastornos genético pueden producir niveles

muy altos de bilirrubina no conjugada ( 15-18mg/dl) que puede producir kernicterus.

Hiperbilirrubinemia conjugada: se refiere clásicamente a condiciones patológicas que

se caracterizan por un aumento de la bilirrubina directa.

Bilirrubina en la orina implica aumento de la bilirrubina directa en el plasma.

Generalmente indica la presencia de enfermedad hepatocelular y excluye la presencia de

hemólisis.

Urobilinogeno urinario: resulta del catabolismo de la bilirrubina conjugada por las

bacterias intestinales, normalmente se excreta unos 100 mg por día en las heces. Un 10

a 20% regresa a la circulación enteró hepática. Un aumento en el urobilinogeno urinario

sugiere hemólisis o disfunción hepática.

Fosfatasa alcalina

Es una hidrolasa que actúa sobre esteres monofosforicos cuyo ph optimo de acción es

entre 8 y 10, se localiza principalmente en la membrana celular. Las isoenzimas que

predominan en el suero son de tipo hepático y óseo.

Se encuentra elevada en mas del 80% de los pacientes con obstrucción extrahepatica y

normal en la mayoría de los casos de hepatitis viral, sin embargo se encuentra muy

elevada en condiciones que determina una colestasis intrahepatica y obstrucción biliar

intrahepatica como sucede en pacientes con cirrosis biliar, intoxicación por drogas

hepatotoxicvas, hepatitis colangiolitica y otras. Los aumentos son moderados o ausentes

en la cirrosis de Laennec y solo 50% de los pacientes con metástasis hepática que no

tiene ictericia presenta aumento de la fosfatasa alcalina en el suero.

Trastornos inflamatorios del hígado

Los trastornos inflamatorios del hígado dominan la práctica clínica de la hepatología.

Entre las alteraciones inflamatorias, la infección es, con diferencia, la más frecuente. El

hígado esta casi inevitablemente comprometido en las infecciones que se diseminan por

vía hematógena, tanto sistémicas como intra-abdominales. Las infecciones hepáticas

mas frecuentes son de tipo viral. Otras infecciones en las cuales hay afectación hepática

prominente incluyen la TB miliar, la malaria, la bacteriemia estafilocócica, la

salmonelosis, la candida y la amebiasis.

Hepatitis viral

A menos que se especifique lo contrario, el termino hepatitis viral se reserva para las

infecciones hepáticas producidas por un grupo de virus que tienen una afinidad por el

hígado. Las infecciones virales sistémicas que pueden afectar el hígado incluyen: (1)

mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr), que puede causar una hepatitis leve


durante la fase aguda; (2) citomegalovirus, particularmente en el recién nacido y en

individuos inmunodeprimidos, y (3) fiebre amarilla, que ha sido la causa principal de

hepatitis en los países tropicales. De manera poco frecuente, los niños y los pacientes

inmunodeprimidos pueden presentar una afección hepática en el curso por de una

infección por rubéola, adenovirus, herpes virus o entero virus. Los virus hepatotropos

pueden causar patrones de enfermedades superponibles

Virus de la hepatitis A

Verdadero azote de las campañas militares de la antigüedad, produce una enfermedad

benigna y autolimitada.

PI: 2-6 semanas

El VHA no produce hepatitis crónica ni estado de portador, y solo excepcionalmente

causa hepatitis fulminante, por lo que la tasa de mortalidad asociada es cerca del

0.1%.. El pronostico puede ser peor si se superpone a hepatitis crónica por otro virus

(b o c) o alcohol.

Se encuentra en todo el mundo y es endémico en países con pobres condiciones de higiene y salubridad (Ac anti-VHA antes de los 10 años de edad detectables; en países

desarrollados se detecta anticuerpos en un 50% de la población a los 50 años de edad).

La enfermedad clínica puede ser leve o asintomática y poco frecuente después de la

infancia.

En conjunto el VHA es responsable de alrededor del 25% de las hepatitis agudas

clínicamente evidentes en el mundo.

El VHA es una picornavirus pequeño, sin envoltura, de RNA monocatenario, que ocupa

su propio genero, Hepatovirus..Tiene una capside icosaedrica de 27 nm de diámetro.

Se disemina por la ingestión de aguas o alimentos contaminados y se elimina en

heces durante 2-3 semanas antes y 1 después del comienzo de la ictericia. Eso explica

los brotes tipo institucional. En países desarrollados se pueden dar casos esporádicos al


consumir mariscos crudos o cocidos al vapor. Los trabajadores de la industria

alimentaría infectados también pueden ser una fuente de brotes.

Debido a que la viremia del VHA es transitoria, la transmisión hematógena ocurre solo

en raras ocasiones, y por lo tanto no es necesario el estudio de este virus en los bancos

de sangre.

Diagnostico serológico con el comienzo de los síntomas aparecen en la sangre

anticuerpos de tipo igm específicos frente a VHA, que representa un marcador fiable de

la infección aguda. La eliminación fecal del virus termina cuando los títulos de igm

aumentan. En general, la respuesta igm inicia su descenso en pocos meses y es seguida

de la aparición de igg anti-VHA.

La igg persiste durante años, quizás durante toda la vida, otorgando protección

inmunitaria frente a la re-infección de cualquier cepa del VHA, por lo que la vacuna de

VHA es efectiva.

Virus de la hepatitis B

Puede producir:

1. Hepatitis aguda seguida de resolución

2. Hepatitis crónica que puede evolucionar a cirrosis

3. Hepatitis fulminante con necrosis hepática masiva, o

4. Puede constituir el terreno necesario para la infección por el VHD

Los pacientes con hepatitis crónica representan los portadores del virus en replicación

activa y la fuente de infección para otros individuos. El VHB juega un papel importante

en el desarrollo de hepatocarcinoma.

En el mundo:

Portadores= 350 millones; el 75% de los portadores crónicos se concentran en Asia y en la zona del Pacifico Oeste.

Se han infectado en algún momento= 2000 millones

Prevalencia global: 1. Altas (> 8%) en África, Asia y el Pacifico Oeste


2. Intermedias (2-7%) en el sur y este de Europa

3. Baja prevalencia ( 2%) en el oeste de Europa, América del Norte y

Australia.

La vacuna del VHB ha demostrado ser altamente efectiva para reducir la prevalencia de

este virus en zonas endémicas.

PI: 4-26 semanas (media de 6-8 semanas)

El VHB permanece detectable en sangre durante los episodios activos de hepatitis aguda

y crónica. También esta presente en todos los fluidos corporales fisiológicos y

patológicos, con excepción de las heces. Es un virus resistente y puede tolerar

condiciones de humedad y temperatura extrema. Por ello, mientras que la sangre y los

fluidos corporales representan el principal vehiculo de transmisión, los virus también

pueden transmitirse por contacto con secreciones corporales como el semen, saliva,

sudor, lagrimas, leche materna y secreciones patológicas.

Las transfusiones, los hemoderivados, la diálisis, los pinchazos accidentales con agujas

entre el personal sanitario, el abuso de drogas intravenosas y la actividad homosexual

constituyen las principales categorías de riesgo de infección para VHB. En regiones

endémicas la transmisión vertical (20-60%) se da y esto a menudo lleva al neonato al

estado de portador de por vida.

El virus es un miembro de la familia Hepapnaviridae, virus que contienen DNA y que

causan hepatitis en muchas especies animales.

El virion maduro o ¨partícula de Dane¨ es una partícula de 42 nm, esférica de doble

capa, compuesta por una superficie externa formada por proteínas, lípidos e hidratos de

carbono, que rodean un núcleo ligeramente hexagonal, electrón-denso, de 28nm. El

genoma del VHB es una molécula de DNA circular que forma en partes una doble

cadena que tiene 3200 nucleótidos.

Todas las regiones del genoma codifican secuencias proteicas:


Una proteína de nucluocapside o ¨core¨ (hbcag) y trascripto polipeptidico mas

largo con una región precore y core (hbeag). La región precore dirige el

polipéptido hbeag a ser secretado en la sangre, mientras que hbcag permanece en

los hepatocitos para el ensamblaje de los viriones completos.

Una envoltura glucoproteica. Los hepatocitos

De transcriptasa inversa; la replicación genomita ocurre a través de un molde infectados son capaces de sintetizar y secretar cantidades masivas des esta

proteína de superficie no infectiva, por encima de la síntesis de hbcag. El hbsag

aparece en el suero y en las células como esferas y túbulos de aproximadamente

22 nm de diámetro.

Una DNA polimerasa que presenta actividad intermedio de RNA.

Una proteína de región X (hbx), que es necesaria para la replicación del virus y

actúa como transactivador transcripcional de los genes virales y de una amplia

variedad de promotores de genes del huésped.

Las infecciones por el VHB de los hepatocitos atraviesan dos fases. Durante la fase

proliferativa, el DNA del VHB se encuentra en forma episómica, con la formación de

viriones completos y de todos los antígenos asociados. La expresión viral de hbcag y

hbsag del virus en la superficie celular, asociados a la MHC I, activa LT CD8+

citotóxicos, y la interacción de estas células con los hepatocitos infectados produce

destrucción hepatocitaria. Si los hepatocitos infectados no son destruidos por el sistema

inmune, el DNA viral puede incorporarse al genoma del huésped dando lugar a la fase

de integración.

Con la suspensión de la replicación del virus dentro e los hepatocitos y la aparición de

los anticuerpos virales, se interrumpe la infectividad y el daño hepático cede. Sin

embargo, debido a la integración del DNA en el genoma del huésped, el riesgo de

carcinoma hepatocelular persiste.

Es la respuesta inmune contra los antígenos virales expresados en los hepatocitos

infectados lo que ocasiona la lesión de la célula. El VHB desencadena tanto una

respuesta inmune celular como humoral.

Diagnostico serológico

Tras el periodo de incubación se sigue un periodo de enfermedad aguda de varias

semanas a meses de duración. La mayoría de los pacientes presenta una enfermedad

autolimitada:

El hbsag aparece antes del comienzo de los síntomas, su pico durante la enfermedad clínica evidente, y luego declina a niveles indetectables en un

intervalo de 3 a 6 meses.

El hbeag, VHB-DNA y la DNA polimerasa aparecen en el suero inmediatamente después del hbsag, y todos ellos representan replicación viral activa.

La igm anti-hbc comienza a ser detectable en el suero poco antes del comienzo de los síntomas, junto con el inicio de la elevación de las transaminasas sericas.

A lo largo de los meses siguientes la igg anti-hbc remplaza la igm.

El anti-hbe se detecta poco después de la desaparición de la hbeag, lo que

implica que la infección aguda llego a su pico máximo y la enfermedad esta

empezando a resolverse.

La igg anti-hbs no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad ha acabado, y generalmente no se detecta hasta algunas semanas o varios meses

después de la desaparición de la hbsag. El anti-hbs puede persistir durante toda

la vida, otorgando protección frente a la enfermedad.


El estado de portador se define por la presencia de hbsag en el suero durante al menos 6

meses a partir de su detección inicial. La replicación crónica de viriones se caracteriza

por la persistencia de hbsag, hbeag y DNA del VHB circulante, generalmente

acompañados de anti-hbc y ocasionalmente anti-hbs. Estos pacientes pueden presentar

daño hepático progresivo.

Virus de la hepatitis C

Es una causa importante de enfermedad hepática en todo el mundo. El VHC es la

infección crónica transmitida por sangre mas frecuente y representa la causa de casi la

mitad de todos los pacientes con enfermedad hepática crónica en Estados Unidos.

Las principales vías de transmisión son inoculaciones y transfusiones sanguíneas:

Uso de drogas IV 60%

Transfusiones realizadas antes de 1991 10%

Px en hemodiálisis y trabajadores del área de salud 5%.

La transmisión sexual es el único factor de riesgo probable en un 15% de los casos, aunque el riesgo de transmisión por esta vía es bajo.

Riesgo de transmisión peri natal 6%

Los pacientes con cirrosis idiopática y carcinomahepatocelular tienen grados de

prevalencia anti-VHC mayores del 50%. La infección aguda por VHC no se detecta

clínicamente.

Al contrario de lo que sucede en el VHB, la mayoría de los pacientes infectados

progresan a enfermedad crónica y, finalmente, desarrollan cirrosis cerca del 20% de

los px con infección crónica por VHC. Por eso en la próxima década el VHC podría

llegar a ser en el mundo occidental la primera cusa de enfermedad hepática crónica

debido a al sustancial aumento del numero de individuos con alto riesgo de progresión

a cirrosis.

El VHC y otro virus muy parecido, VHG, son hepacivirus y ocupan un genero en la

familia Flaviviridae. Es un virus pequeño, con envoltura, formado por una sola cadena

pequeña de RNA. El genoma codifica para una sola poliproteina en una sola pauta de

lectura, la cual es procesada posteriormente en proteínas funcionales.


Debido a la baja fidelidad de la RNA polimerasa del VHC (NS5B), el virus es

intrínsecamente inestable, dando lugar a múltiples genotipos y subtipos. La proteína E2

de la envoltura, es el blanco al que se dirigen muchos anticuerpos anti-VHC, pero

también es la región mas variable de todo el genoma viral, posibilitando la emergencia

de variantes virales capaces de escapar a la neutralización por estos anticuerpos.

Además el VHC es capaz de evadir de forma activa la respuesta celular antiviral

mediada por interferón, debido a que inhiben la protein-cinasa de doble cadena RNA

activada inducida por interferón, que interviene en la respuesta antiviral al IFN. Una de

las características típicas por la infección de VHC es la aparición de brotes repetidos de

lesión hepática, resultantes de la reactivación de una infección PRE-existente o e la

emergencia de una nueva variante mutante endógena. La infección persistente y la

hepatitis crónica son las principales características de la infección por VHC, a pesar e

la naturaleza generalmente asintomática de la enfermedad aguda. La cirrosis puede

desarrollarse en un plazo de 5 a 20 años después de la infección aguda.


PI: 2-26 semanas con una media de 6 a 12 semanas. El RNA se detecta en sangre

durante 1-3 semanas, coincidiendo con la elevación sérica de las transaminasas.


En la infección aguda sintomática por VHC, los anticuerpos anti-VHC se detecta solo

en un 50-70% de los pacientes; en el resto aparece después de las 3-6 semanas.

Una característica clínica que es muy típica de la inflamación crónica por el VHC es la

elevación episódica de las transaminasa sericas, alternando con intervalos en los que

los valores son normales o cerca de la normalidad.

Virus de la hepatitis D

También conocido como ¨ virus de la hepatitis delta ¨. Es el único virus RNA cuya

replicación es defectiva, y causa infección únicamente cuando esta encapsulado por

hbsag. Por es, aunque taxonómicamente es distinto del VHB, el VHD es absolutamente

dependiente de la información genética proporcionada por el VHB para poder

multiplicarse y solamente causa hepatitis en presencia de este otro virus. La hepatitis

delta aparece en dos situaciones:

1. Coinfección aguda

2. Sobre infección. Produce enfermedad después de aproximadamente 30-50 días.

La infección por el agente delta se encuentra en todo el mundo pero su prevalencia es

muy variable. En África, en el Este Medio y en el sur de Italia, del 20 al 40% de los

pacientes hbsag tienen anticuerpos anti-VHD. Sorprendentemente la infección por el

virus delta es muy poco frecuente en la gran población de pobladores de hbsag del

sudeste de Asia y China.

El VHD es una partícula de 35 nm y de doble envoltura que, al microscopio electrónico,

se parece a la ¨ partícula de Dane ¨ del VHB. Asociado con el hdag se encuentra una

pequeña molécula circular de RNA monocatenario, cuya longitud es menor que la del

genoma de cualquier virus animal conocido.


El RNA del VHD puede detectarse en la sangre y en el hígado inmediatamente antes y

en los días cercanos a los síntomas agudos de la enfermedad. El indicador mas fiable de

la exposición reciente al VHD es la igm anti VHD, aunque generalmente su aparición es


tardía y su vida media es corta. No obstante, el mejor indicador de la coinfección por

VHD y VHB es la detección de la igm contra el hdag y el hbcag. Cuando la hepatitis

crónica delta se deba a una sobre infección por el VHD, se encuentra en el suero hbsag

y la igm anti-VHD persistente varios meses o aun mas tiempo.

Virus de la hepatitis E

Es una infección transmitida por vía enteral, a través del agua, y afecta principalmente a

adultos jóvenes y adultos. Se comunicaron epidemias en Asia y en el Subcontinente

Indio, África Sub-Sahariana y México.

Una característica del VHE es la elevada mortalidad entre las mujeres embarazadas,

que casi llega al 20%. En la mayoría de los casos la enfermedad se auto limita; el VHE

no se asocia con enfermedad hepática crónica ni con viremia persistente.

PI= 6 semanas

El VHE es un virus RNA monocatenario y sin envoltura estructuralmente similar a los

Calliciviridae. Las partículas virales son de 32 – 34 nm de diámetro, y el genoma del

RNA tiene un tamaño aproximado de 7.6 kb. Durante la infección activa puede

identificase un antígeno especifico (VHE Ag) en el citoplasma de los hepatocitos, y los

viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda.


El inicio del aumento de las transaminasas sericas, la enfermedad clínica y el aumento

de los títulos de igm anti-VHE son prácticamente simultáneos. Los síntomas ceden en 2

a 4 semanas, tiempo durante el cual la igm se reemplaza por un titulo persistente de igg

anti-VHE.

Otros virus de la hepatitis

Los hechos epidemiológicos que se atribuyeron al supuesto ¨ virus F ¨ no se han

reiterado, ni el agente F se ha Identificado. Sin embargo, un flavivirus que comparte

algunas características con el VHC se identifico en 1995 llamándolo virus de la hepatitis

G, este se transmite por sangre o productos sanguíneos contaminados y posiblemente

por vía sexual. La prevalencia del RNA del VHG en donantes de sangre se sitúa entre 1


y el 4 %. El VHG se elimina del plasma hasta en un 75% de los casos; en los restantes

la infección se vuelve crónicas. El sitio de replicación viral mas frecuente son las

células mononucleares. El nombre VHG es inapropiado debido a que no es virus

hepatotropo, ni tampoco produce un aumento de las transaminasas sericas. Datos

adicionales indican que el VHG no tiene efecto patógeno, por lo que no seria necesario

realizar el estudio de RNA-VHG a los productos sanguíneos. Este virus se detecta con

frecuencia en pacientes VIH positivos, y curiosamente esta coinfección podría tener un

efecto protector en la progresión de la infección por VIH.

Síndromes clínico patológicos

Después de la exposición a un virus hepatotropo pueden presentarse varios síndromes

clínicos:

1. Infección asintomático aguda con recuperación completa: solo evidencia

serológica. Identificados de forma incidental por una elevación mínima de las

transaminasas o por presencia de anticuerpos antivirales. Mundialmente se

presenta más en niños.

2. Hepatitis aguda sintomática con recuperación completa: anicterica o icterica

3. Hepatitis crónica: con o sin progresión a cirrosis

4. Hepatitis fulminante: con necrosis hepática masiva o submasiva.

Otros agentes infecciosos o no, y en particular fármacos o tóxicos, pueden ocasionar

síndromes clínicos similares.

*Infección aguda sintomática con recuperación aguda completa

Cualquiera que sea el agente, la enfermedad es más o menos la misma, y puede

dividirse en 4 fases:

1. Periodo de incubación. El pico de infectividad se produce durante los últimos

días asintomáticos del periodo de incubación y en los primeros días de los

síntomas agudos.

2. Fase pre-ictérica esta marcada por síntomas constitucionales no específicos. El

malestar esta seguido en unos pocos días por fatiga general, nauseas y perdida

de apetito. La perdida de peso, cefaleas, mialgias y artralgias y diarreas son

inconstantes. El 10% de los pacientes con hepatitis aguda (sobre todo por VHB)

desarrollan un síndrome similar a la enfermedad del suero que consiste en fiebre,

erupción cutánea y artralgia, atribuible a los complejos inmunes circulantes. Se

ha propuesto que el verdadero origen de todos estos síntomas se debe a la

elevación sérica de las transaminasas. La exploración física revela un hígado

ligeramente aumentado de tamaño y doloroso a la palpación.

3. Fase ictérica. Si aparece, esta ocasionada principalmente por bilirrubina

conjugada. Es frecuente en adultos con una infección aguda por VHA, pero ésta

está ausente a en casi la mitad de los casos de VHB y en la mayoría de los casos de VHC. Curiosamente, cuando aparece la ictericia los síntomas empiezan a

ceder y el paciente empieza a sentirse mejor. La retención de ácidos biliares

puede ocasionar un prurito molesto. Los hallazgos de laboratorio incluyen la

prolongación del tiempo de protombina e hiperglobulinemia mientras que la

fosfatasa alcalina sérica suele sufrir solo un aumento ligero.

4. Convalecencia. En pocas semanas o meses los síntomas desaparecen. La

recuperación es iniciada por la generación de una fuerte respuesta de células T


sobre los antígenos virales expresados en la superficie de las células hepáticas

infectadas.

* Hepatitis crónica La hepatitis crónica se define como la evidencia sintomática, bioquímica o serológica de

la prolongación o de la reaparición de una enfermedad hepática durante mas de 6 meses,

asociada a una inflamación y necrosis histológicamente documentada. Aunque los virus

de la hepatitis son los responsables de la mayoría de los casos de hepatitis crónica,

existen otras causas como alcoholismo crónico, enfermedad de Wilson, deficiencia de

1- antitripsina, fármacos (isoniazida, metildopa, metrotexato ) y la inmunidad. En todas las instancias de hepatitis crónica, la etiología es el indicador individual más

importante del riesgo de progresión a cirrosis.

Las hepatitis virales crónicas constituyen un estado de portador, en el que aquellos

individuos albergan un virus en replicación y, por lo tanto, pueden transmitirlo. Los

portadores de virus hepototropos incluyen:

Aquellos que alberga uno o mas de estos virus pero que sufren poco o ningún efecto clínico ni histológico,

Aquellos que tienen una enfermedad crónica por los hallazgos histológicos o de

laboratorio pero que están asintomáticos desde el punto de vista clínico y sin

incapacidad, y

Aquellos que tienen una enfermedad crónica clínicamente evidente.

Todos estos pacientes constituyen reservorios de la infección. Los individuos con

alteraciones a la inmunidad tienen una particular propensión a ser portadores, debido a

que no pueden desarrollar una respuesta protectora por parte de los linfocitos T.

En algunos pacientes, el único signo de enfermedad crónica es la persistente elevación

de los niveles séricos de las transaminasas. El síntoma más común es la fatiga. Los

hallazgos físicos son escasos, lo más común es la aparición de arañas vasculares,

eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor hepático y leve esplenomegalia. Los estudios

de laboratorio pueden revelar un tiempo de protrombina prolongado y, en algunos

casos, hiperglobulinemis, hiperbilirrubinemia, y aumentos leves de los niveles de

fosfatasa alcalina. Los complejos circulantes pueden causar vasculitis o

glomerulonefritis. La crioglobulinemias se presenta en aproximadamente el 35% de los

pacientes con hepatitis crónica por VHC.

La evolución clínica de la hepatitis viral es impredecible. Las principales causas de

muerte son la cirrosis, con fallo hepático y encefalopatía hepática o hematemesis masiva

por rotura de las varices esofágicas, y carcinoma hepatocelular en aquellos con una

infección de largo tiempo por VHB (particularmente de adquisición neonatal) o por

VHC.


Hepatitis fulminante

Se denomina fallo hepático fulminante a la insuficiencia hepática que progresa a

encefalopatía hepática en 2 a 3 semanas desde el comienzo de los síntomas. Un curso

menos rápido, que se extiende hasta 3 meses, se denomina fallo hepático subfulminante.

Las causas de hepatitis fulminante incluyen:

Viral en un 12%, casi todos ellos debido a VHA o VHB

Toxicidad por fármacos o sustancias químicas 52%

Misceláneas, como la exposición a mico toxinas de los hongos Amanita phalloides.

En el 18 % de los casos la causa es desconocida.


Morfología

El hígado puede estar comprometido en su totalidad o solo en algunas áreas distribuidas

al azar. Con la perdida masiva de sustancia, el hígado se retrae hasta pesar solo 500 a

700g, y se trastorna en un órgano flácido, rojo, cubierto por una capsula arrugada y

demasiado grande. Al corte las áreas necróticas tienen un aspecto rojo fangoso, pastoso,

con zonas de coloración biliar. Microscópicamente, la destrucción completa de

hepatocitos en lóbulos continuos deja una red de reticulita colapsada y respeta los

espacios porta. De forma sorprendente, la reacción inflamatoria puede ser pequeña.

Si el paciente sobrevive más de una semana es posible observar la actividad

regeneradora secundaria de los hepatocitos y de los conductos biliares.

Con la necrosis zonal centrolobulillar provocada por hepatotoxinas directas o isquemia,

la estructura del parénquima se conserva.

En los pacientes con un curso prolongado de necrosis submasiva en parches puede

ocurrir cicatrización fibrosa, dando lugar al desarrollo de la llamada cirrosis

posnecrotica.

El fallo hepático fulminante puede presentarse como ictericia, encefalopatía y aliento

hepático.

Las complicaciones que ponen en riesgo la vida incluye la coagulopatia y sangrado,

inestabilidad cardiovascular, fallo renal, síndrome de distres respiratorio del adulto,

alteraciones acido-base y electrolíticas, y sepsis. La tasa de mortalidad varía en un rango

del 25 a 90% en ausencia de transplante hepático.

Infecciones por bacterias, parásitos y helmintos

Las infecciones bacterianas extrahepaticas, particularmente la sepsis, pueden producir

una inflamación hepática leve y varios grados de colestasis hepatocelular. Un

determinado numero de bacterias puede infectar al hígado e manera directa, entre las

que se incluyen Staphylococcus aureus en los casos de síndrome de Shock toxico,

Salmonella Typha en la fiebre tifoidea, Treponema pallidum en la sífilis secundaria y

terciaria. Además las bacterias pueden proliferar en un árbol biliar que esta alterado por

una obstrucción parcial o completa. En estos casos la composición de la población


bacteriana refleja la población intestinal, y la importante respuesta inflamatoria aguda

que se desarrolla dentro del árbol biliar intrahepatico se denomina colangitis

ascendente.

Las infecciones por parásitos y helmintos incluyen malaria, esquistosomiasis,

estrongiloidosis, criptosporidiosis, leishmaniasis, equinococosis, y las infecciones por

Fasciola hepática, Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini.

En los países en vías de desarrollo los abscesos hepáticos son frecuentes. La mayoría

representan infecciones por parasitos, como por ejemplo los abscesos amibianos o

equinococicos, y en menor frecuencia otros organismos protozoarios y helmintos.

La mayoría de los casos se trata de abscesos piógenos, que representan una

complicación de la infección bacteriana de otra localización. Los organismos pueden

llegar al hígado por diferentes vías:

1. La vena porta

2. Vía arterial

3. Vía ascendente por una infección de la vía biliar (col angitis ascendente)

4. Invasión directa del hígado a partir de un foco cercano

5. A través de una herida penetrante

La mayoría de los abscesos hepáticos son el resultado de la propagación portal de

infecciones intraabdominales.

Morfología

El absceso hepático puede presentarse como lesiones únicas múltiples, con un tamaño

variable desde milímetros hasta lesiones masivas de muchos centímetros de diámetro.

La diseminación bacteriana a través de los sistemas arterial o portal se asocia a

múltiplex abscesos de pequeño tamaño, mientras que la extensión por continuidad o el

trauma producen generalmente grandes abscesos solitarios. Los abscesos de origen

biliar, que con frecuencia son múltiples, pueden contener material purulento procedente

de los conductos biliares adyacentes. Las características microscópicas y microscópicas

son similares a las que se pueden ver en cualquier otro tipo de absceso. Ocasionalmente

puede identificarse los organismos causantes, como en el caso de abscesos fúngicos o

parasitarios. En raras ocasiones, los abscesos localizados en la región subdiafragmatica,

en particular los amebianos, se pueden abrir a la cavidad torácica dando lugar a

empiemas o abscesos pulmonares. De la misma manera, la rotura de un absceso

subcapsular hepático puede producir peritonitis o abscesos peritoneales localizados.

Se asocian con fiebre y, en muchos casos, con dolor en el hipocondrio derecho y

hepatomegalia. La tasa de mortalidad de los abscesos hepáticos de gran tamaño varía

del 30 al 90%. Con un diagnostico y tratamiento precoces se puede alcanzar una

supervivencia desde hasta el 80% de los casos.

Hepatopatía alcohólica (Enfermedad Hepática Alcohólica): El consumo excesivo de alcohol es la primera causa de enfermedad hepática en el

mundo. El consumo crónico de alcohol tiene una amplia variedad de efectos adversos,

los de mayor impacto, sin embargo, son las tres formas de enfermedad hepática, que

aunque distintas se superponen con frecuencia: (1) esteatosis hepática, (2) hepatitis

alcohólica, y (3) cirrosis. Estas tres entidades se agrupan en el término de enfermedad

hepática alcohólica. Como las dos primeras formas se pueden desarrollar

independientemente, no se les considera necesariamente cambios continuos.


Morfología:

Esteatosis hepática (hígado graso). Después de una ingestión incluso moderada de

alcohol aparecen pequeñas (microvesiculares) gotas de lípidos en los hepatocitos. Con

la ingestión crónica, los lípidos se acumulan hasta formar grandes glóbulos

macrovesiculares claros que comprimen y desplazan el núcleo hacia la periferia de los

hepatocitos. Esta transformación se inicia en el centro del lobulillo.

Macroscópicamente, el hígado graso asociado a alcoholismo crónico representa un

órgano aumentado de tamaño (por encima de los 4 a 6 Kg), blando, amarillento y graso;

al inicio no hay fibrosis o puede ser escasa. Si se suspende la ingesta de alcohol los

cambios grasos son completamente reversibles.

Hepatitis alcohólica. La hepatitis alcohólica se caracteriza por lo siguiente:

Edema y necrosis hepatocitarios: las células sufren, de forma aislada o en grupo, edema (balonización) y necrosis. El edema resulta de la acumulación de

grasa y agua, y también de proteínas que en condiciones normales son

secretadas. En algunos casos se observa colestasis en los hepatocitos que

sobreviven y un depósito leve de hemosiderina (hierro) en hepatocitos y

células de Kupffer.

Cuerpos de Mallory: algunos hepatocitos acumulan ovillos de filamentos intermedios de citoqueratina y otras proteínas. Estas inclusiones son

características pero no patognomónicas de la enfermedad hepática alcohólica,


ya que también pueden verse en la cirrosis biliar primaria, enfermedad de

Wilson, síndromes colestásicos crónicos y tumores hepatocelulares.

Reacción neutrofílica: los neutrófilos penetran en los lóbulos y se acumulan

alrededor de los hepatocitos en degeneración, particularmente aquellos que

tienen cuerpos de Mallory. Los linfocitos y los macrófagos también penetran

en los espacios porta y se extienden hacia el parénquima.

Fibrosis: la hepatitis alcohólica casi siempre se acompaña de una importante activación d las células sinusoidales estrelladas y fibroblastos de los espacios

porta, lo que genera un aumento de la fibrosis.

Aunque se pueden observar hepatocitos esteatósicos, están entremezclados con células

inflamatorias y células estrelladas activadas.

Macroscópicamente, el hígado es de aspecto rojo moteado con aéreas teñidas de bilis;

con frecuencia se observan nódulos y fibrosis, indicando la evolución a cirrosis.

Cirrosis alcohólica. La forma final e irreversible de la enfermedad hepática alcohólica

generalmente tiene una evolución lenta e insidiosa. Inicialmente, el hígado cirrótico es

pardoamarillento y graso y está aumentando de tamaño, y de su peso se aproxima a los

2Kg. Con los años, el hígado toma un color marrón, retraído, sin grasa, y en ocasiones

llega a pesar menos de 1 Kg. La cirrosis se puede desarrollar más rápido en el marco de

una hepatitis alcohólica en un periodo de 1 a 2 años.

La actividad regenerativa de los hepatocitos que quedan atrapados en el parénquima

genera «micronodulos» de tamaño bastante uniforme. Con el tiempo, la nodularidad se

hace más prominente, y la presencia de grandes nódulos diseminados en la superficie le

dan la apariencia de empedrado. Cuando los tabiques fibrosos disecan y rodean los

nódulos, el hígado se vuelve más fibroso, pierde la grasa y progresivamente disminuye


de tamaño. Los islotes parenquimatosos son comprimidos por bandas de tejido fibroso

cada vez más anchas, y el hígado va adoptando un patrón mixto micronodular y

macronodular. La necrosis isquémica y la obliteración fibrosa de los nódulos dan lugar

a regiones de tejido de aspecto indurado, pálido y cicatrizal («cirrosis de Leannec»). Por

ello, la cirrosis alcohólica en estadio terminal se parece, tanto macroscópica como

microscópicamente, a la cirrosis desarrollada de forma secundaria a hepatitis viral

y de otras causas.

Patogenia:

La ingestión en un corto espacio de tiempo de más de 80 gramos de alcohol (ocho

cervezas o 7 onzas de licor de graduación alcohólica del 80%) durante uno o varios días

produce en general cambios hepáticos leves y reversibles, como el hígado graso. Sin

embargo, solo el 10 al 15% de los alcohólicos desarrollan cirrosis. Las mujeres son

más susceptibles al daño que los hombres probablemente debido a que presentan un

metabolismo gástrico de etanol más lento y una menor masa corporal. Posiblemente por

causas genéticas, determinados individuos pueden presentar una mayor susceptibilidad.

Sin embargo, todavía no se han podido identificar marcadores genéticos fidedignos de

mayor susceptibilidad. La cirrosis se puede desarrollar sin evidencia previa de esteatosis

o hepatitis alcohólica. En ausencia de una clara comprensión de los factores

patogénicos que influyen en el daño hepático, no puede proponerse un límite superior

«seguro» de consumo de alcohol (a pesar de la actual popularidad de los vinos tintos en

la prevención de la enfermedad vascular coronaria).

Además el alcohol es un alimento y puede convertirse en una de las principales fuentes

calóricas de la dieta de un alcohólico, desplazando a otros nutrientes y llevando a la

malnutrición y deficiencia de vitaminas (como la vitamina B₁₂). Esto se acompaña de alteración de la función digestiva, principalmente relacionada con el daño crónico de la

mucosa gástrica e intestinal, y pancreatitis. El alcohol induce también la liberación de

endotoxinas bacterianas dentro de la circulación portal desde el intestino lo que

produce eventos inflamatorios dentro del hígado.

De esta manera, la enfermedad hepática alcohólica es una enfermedad crónica

caracterizada por esteatosis, fibrosis progresiva, cirrosis y una marcada alteración de

la perfusión vascular. En esencia, la enfermedad hepática alcohólica debe considerarse

un estado de desadaptación, en el cual las células hepáticas responden de una manera

exageradamente patológica a un estimulo (alcohol) que originalmente solo tuvo un

efecto solo ligeramente perjudicial.

Manifestaciones clínicas:

La esteatosis hepática puede manifestarse con hepatomegalia y un aumento leve de los

niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Por el contrario, la hepatitis

alcohólica se manifiesta de forma aguda, generalmente después de un periodo de

ingesta alcohólica intensa. Las manifestaciones clínicas y de laboratorio pueden variar

desde mínimas hasta similares a un fallo hepático fulminante. Puede presentarse un

síndrome colestásico agudo que puede simular la obstrucción de los conductos biliares

mayores. La hepatitis alcohólica también puede superponerse a una cirrosis ya

establecida. Sin embargo, en algunos pacientes, a pesar de la abstinencia, la hepatitis

persiste y progresa a cirrosis.

Las manifestaciones de la cirrosis alcohólica son similares a las de otras formas de

cirrosis presentadas anteriormente. Con frecuencia, los primeros signos de cirrosis se

relacionan a complicaciones de la hipertensión portal, incluyendo la hemorragia por


varices que pone en peligro la vida. Finalmente, la cirrosis puede permanecer silente

clínicamente, siendo descubierta tan sólo en la autopsia o cuando una situación de

estrés, como infección o trauma, provoca un desequilibrio hacia la insuficiencia

hepática.

En la enfermedad alcohólica terminal las causas de muerte son: (1) coma hepático, (2)

hemorragia intestinal masiva, (3) infección intercurrente, (4) síndrome hepatorrenal

posterior a un episodio de hepatitis alcohólica, y (5) carcinoma hepatocelular en el 3 al

6% de los casos.

Objetivo 6

Cirrosis:

La cirrosis se sitúa entre las primeras diez causas de muerte en el mundo occidental. Sus

principales causas a nivel mundial son el abuso de alcohol y las hepatitis virales. La

cirrosis como estadio terminal de la enfermedad hepática crónica se define por tres

características:

1. Puentes fibrosos septales en forma de delicadas bandas o de cicatrices anchas

que unen un espacio porta con otro o con venas hepáticas terminales.

2. Nódulos parenquimatosos formados por proliferaciones hepatocitaria rodeada

por fibrosis, con diámetros variables desde muy pequeños (< 3 mm,

micronódulos) a grandes (varios centímetros, macronódulares).

3. Alteraciones de la arquitectura completa del hígado.

Varias características de la cirrosis deberían remarcarse:

El daño del parénquima y la fibrosis consecuente son difusos, extendiéndose a través del hígado.

La nodularidad es parte del diagnóstico y refleja el equilibrio entre la actividad

regenerativa y la cicatrización constrictiva.

El parénquima afectado y las cicatrices reorganizan la arquitectura vascular con la formación de interconexiones anormales entre la afluencia vascular y los

canales de flujo de salida de la vena hepática.

La fibrosis es el elemento característico del daño progresivo del hígado.

La única clasificación satisfactoria de cirrosis se basa en la etiología supuesta

subyacente. La etiología de la cirrosis varia tanto geográfica como socialmente. Las

siguientes son las frecuencias aproximadas de las categorías etiológicas en el mundo

occidental:

Enfermedad hepática alcohólica 60 al 70%

Hepatitis viral 10%

Enfermedades biliares 5 al 10%

Hemocromatosis primaria 5%

Enfermedad de Wilson rara

Déficit de α₁-antitripsina rara

Cirrosis criptogenética 10 al 15%

Después de que se han excluido todas las causas conocidas de cirrosis, un número

sustancial de cirrosis permanece sin aclarar. Denominada cirrosis criptogenetica, la

magnitud de esta categoría «cajón de sastre» habla de forma elocuente de la dificultad

para discernir entre las múltiples causas de cirrosis.


Una vez que la cirrosis está establecida, generalmente es imposible establecer un

diagnóstico etiológico basándose solamente en las características morfológicas.

Patogenia:

Los procesos patogénicos centrales en la cirrosis son la fibrosis progresiva y la

reorganización de la microarquitectura vascular del hígado. En la cirrosis, el colágeno

tipo I y III se deposita en los lóbulos, creando tractos fibrosos finos y gruesos. Se

forman nuevos canales vasculares en los tabiques que conectan las estructuras

vasculares de la región portal (arterias y venas portales) con las venas hepáticas

terminales, intercomunicando la sangre alrededor del parénquima.

En particular, la secreción hepatocelular de proteínas (p. ej., albúmina, factores de la

coagulación, lipoproteínas) esta muy afectada.

En la cirrosis la mayor fuente de colágeno son las células estrelladas perisinusoidales

que se encuentran en el espacio de Disse. Aunque normalmente funcionan como células

que almacenan vitamina A (células de Ito), durante el desarrollo de la cirrosis

comienzan a activarse por un proceso que incluye: (1) una potente actividad mitótica en

aéreas donde se desarrolla fibrosis parenquimatosa, (2) una variación fenotípica del

estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto, y (3) una

aumento en la capacidad de síntesis y secreción de matriz extracelular.

Además, la mayor activación de las células estrelladas se encuentra en áreas de gran

necrosis hepatocelular e inflamación. El estimulo para la activación de las células

estrelladas puede llegar desde diferentes fuentes:

Inflamación crónica.

La producción de citocinas por células endógenas activadas.

Alteración de la matriz extracelular.

Estimulación directa de células estrelladas por toxinas.

A través de todo el proceso de de daño y fibrosis del hígado, los hepatocitos remanentes

son estimulados a regenerar y proliferar como nódulos esféricos.

El resultado final es un hígado fibrótico y nodular con una grave limitación de la

distribución de sangre a los hepatocitos, y la consiguiente disminución de la capacidad

de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma. Así, el paciente cirrótico puede


desarrollar ictericia e incluso fallo hepático, a pesar de tener una masa hepática

normal.

Manifestaciones clínicas:

Todas las formas de cirrosis pueden ser clínicamente silentes. Cuando la enfermedad es

sintomática, presenta manifestaciones clínicas inespecíficas: anorexia, pérdida de peso,

debilidad, osteoporosis y, en los casos de enfermedad avanzada, debilidad franca. Puede

desarrollarse fallo hepático en forma incipiente o claramente evidente.

La mayoría de las muertes relacionadas con cirrosis involucran los siguientes

mecanismos:

(1) Fallo hepático progresivo, (2) complicaciones relacionadas con la hipertensión

portal, o (3) el desarrollo de carcinoma hepatocelular.

Hipertensión Portal El aumento de la resistencia en la vena porta puede deberse por una variedad de

circunstancias, que se pueden dividir en:

Pre hepáticas: trombosis obstructiva, estenosis portal , esplenomegalia masiva que

desplace mucha sangre a la vena esplácnica.

Hepáticas: mayormente cirrosis, en

menor cantidad esquistosomiasis,

esteatosis hepática masiva,

enfermedades granulomatosas

difusas (sarcoidosis y TB miliar) y

enfermedades de la micro circulación portal

(hiperplasia regenerativa nodular)

Posthepaticas: Insuficiencia cardiaca

derecha severa, pericarditis

constrictiva y la obstrucción del

flujo de salida de la vena hepática

Las cuatro consecuencias clínicas

mayores son:

Ascitis

“Cortocircuitos” venosos

portosistemicas

Esplenomegalia congestiva

Encefalopatía Hepática

Ascitis La ascitis es la acumulación

excesiva de liquido en la cavidad

peritoneal. Usualmente es un

liquido seroso con menos de 3 gr/dL de proteínas.

Cuando la ascitis tiene mucho tiempo de evolución, el liquido peritoneal se puede filtrar

por los vasos linfáticos transdiafragmaticos causando hidrotórax.


La ascitis se causa por estos mecanismos:

Hipertensión sinusoidal

Filtración de linfa hepática a la cavidad peritoneal

Extravasación de liquido intestinal

Retención renal de agua y sodio

Cortocircuitos Venosos Portosistemicos

Con la hipertensión portal, se dan cortocircuitos donde la circulación portal comparte

capilares con la circulación sistémica. Los sitios principales son las venas rectales

(hemorroides), en la unión gastroesofagica (varices esofágicas), el retroperitoneo y el

ligamento falciforme del hígado (circulación colateral peri umbilical o cabeza de

medusa).

Esplenomegalia

Con la hipertensión portal a largo plazo se puede causar esplenomegalia congestiva. El

grado de la esplenomegalia varía y puede hasta causar anormalidades hematológicas.

Neoplasias Malignas Hepáticas El hígado y los pulmones son los órganos donde mas se metastatizan los canceres.

Los canceres primarios del hígado son:

Hepatoblastoma

Angiosarcomas

Carcinoma Hepatocelular

Colangiocarcinoma

El hepatoblastoma es el tumor hepático mas común de la niñez, usualmente fatal. Se

deriva de células embrionarias y tiene dos variantes anatomicas:

Tipo epitelial

Tipo Mesenquimal y epitelial mixto

El angiosarcoma es similar a los que aparecen en otros lugares, pero son de interés por

su relación con la exposición a cloruro de vinilo, arsénico o Thorotrast. Es altamente

agresivo, y mata en un año.

Carcinoma Hepatocelular El (carcinoma hepatocelular) CHC constituye casi toda la incidencia de carcinomas

hepáticos primarios.

Mas del 85% de los casos de CHC ocurren en países con alta incidencia de infección del

VHB. La transmisión vertical de la madre a los niños aumenta 200 veces el riesgo de

CHC en la vida adulta. En la mitad de estos casos, no se presenta la cirrosis, y el cáncer

aparece entre los 20 y 40 años.

En los países con baja incidencia de VHB, la cirrosis esta en el 85 a 90% de los casos de

CHC, y rara vez se encuentra en pacientes menores de 60 años.


Patogenia

Las tres asociaciones etiológicas mas importantes en el CHC son:

Infecciones virales (VHB, VHC)

Alcoholismo Crónico

Contaminantes alimenticios (principalmente aflatoxinas)

Se ha podido relacionar la hepatitis viral crónica por el virus de hepatitis B y C y el

CHC. Estos factores han sido implicados:

Ciclos a repetición de muerte celular y regeneración.

Mutaciones genéticas celulares

Displasia de los hepatocitos

Inestabilidad genética del hepatocito por la presencia de ADN viral

Morfologia

El CHC puede ser macroscópicamente unifocal, multifocal o difuso. Los tres patrones

causan hepatomegalia, especialmente el unifocal y multifocal.

Los CHC son usualmente más pálidos que el parénquima circundante y a veces toman

un color verdoso cuando tienen células bien diferenciadas que secretan bilirrubina.

Todos los patrones de CHC tienen una gran propensidad a invadir los vasos sanguíneos,

causando metástasis intrahepaticas extensas y hasta invasión de la vena porta, cava y

hasta la aurícula derecha.

Los CHC varían desde muy bien diferenciado a muy indiferenciado. En el bien y

moderadamente diferenciado, las células toman una disposición trabecular o acinar

pseudoglandular. En los pobremente diferenciados, los tumores son pleomorficos con

células anaplasicas gigantes.

Un variante de CHC es el carcinoma fibrolaminar. Ocurre en jóvenes adultos (20-40

años) sin factores de riegos. Usualmente solo es un tumor duro, único “cirrótico” con

bandas fibroticas a través de el.

El CHC se disemina extensamente dentro del hígado y puede metastatizar por via

hematogena principalmente por la vena hepática al pulmon, cuando ya esta avanzada la

enfermedad. Tambien hay invasión de los nódulos linfáticas cercanos.

Colangiocarcinoma El colangiocarcinoma es un tumor maligno del árbol biliar, originado de ductos biliares

intra y extra hepáticos.

Los factores de riesgo para el colangiocarcinoma son:

Colangitis esclerosante primaria

Enfermedades fibropolicisticas congénitas del sistema biliar

Exposicion al Thorotrast (medio de contraste)

Morfología

Los colangiocarcinomas intrahepaticos ocurren en el hígado sin cirrosis y pueden seguir

el sistema de los ductos intrahepaticos portales para crear una masa tumoral con forma

similar a un árbol. Tambien puede ser una masa. En ambos casos, se da una invasión

linfática y vascular que da por resultado un gran numero de metástasis intrahepaticas.


Los colangiocarcinomas son similares a los adenocarcinomas y pueden ser muy

variables en su morfología. La mayoría son adenocarcinomas esclerosantes

moderadamente diferenciados con estructuras glandulares tubulares.

En algunos pacientes se dan variantes donde se presentan ambos el CHC y el

colangiocarcinoma. Se conocen tres formas:

Masas separadas de CHC y colangiocarcinoma en el mismo hígado

Tumores en colision, donde las masas tumorales de CHC y CC se unen en una

línea identificable

Tumores en el cual el CHC y CC están unidos y mixtos a un nivel celular.

Tumores Metastasicos Los tumores metastasicos del hígado son mucho mas comunes que las neoplasias

primarias.

Las neoplasias que producen metástasis hepática mas frecuente son:

Mama

Pulmón

Colon

Aunque cualquier cáncer puede dar metástasis a hígado, incluyendo las leucemias y

linfomas.

Usualmente las metástasis son múltiples, nodulares y tomas casi el 80% del espacio

desplazando el parénquima y causando hepatomegalia.

Estas metástasis tienden a crecer mas rápido que su irrigación, lo que causa necrosis

central. El hígado no manifiesta señales de insuficiencia hasta que el daño ha sido

masivo.

Enfermedades de la Vesicula biliar

Colelitiasis La colelitiasis es una enfermedad muy común que se encuentra en hasta el 20% de la

población de algunos países, aunque la gran mayoría son asintomáticos.

Hay dos tipos de litos:

Cálculos de colesterol (monohidrato de calcio cristalizado)

Cálculos de Pigmento (sales de calcio de bilirrubina)

Patogenia De Cálculos de Colesterol

Para formar los cálculos de colesterol, se deben dar estas 4 condiciones

simultáneamente:

Supersaturacion de la bilis de colesterol

Hipomotilidad de la vesicula

Aceleracion de la nucleacion del colesterol

Hipersecrecion de moco de la vesicula, que atrapa los cristales, permitiendo su

agregación.


Condiciones que exacerban los defectos del vaciado vesicular y asi aumentan el riesgo a

la formación de cálculo son: el embarazo, ayuno prolongado, perdida de peso súbita,

alimentación exclusivamente parenteral y daño a la medula espinal.

Cálculos de Pigmento

Los cálculos de pigmento son mezclas complejas de sales de calcio insolubles de

bilirrubina no conjugada con sales de calcio inorgánicas. Por ende, lo que aumente la

bilirrubina no conjugada, aumenta el riesgo de formar cálculos de pigmento.

Prevalencia y Factores de Riesgo

Morfología

Los cálculos de colesterol se dan exclusivamente en la vesicula biliar y varian en su

composición desde el 100% colesterol (raro) hasta el 50%.

Los cálculos de colesterol puro son amarillo palido, redondeadas y tienen una

superficie dura, finamente granular. Al aumentar las proporciones de de carbonato de

calcio, fosfatos y bilirrubina, los cálculos muestras decoloración y al corte pueden ser

laminados de color blanco-grisaseo a negro. Usualmente se encuentran varias piedras

que llegan a tener varios centímetros de diámetro.

Los cálculos compuestos en su mayoría por colesterol son radiolucentes, mientras que el

10-20% tienen suficiente carbonato de calcio para hacerlos radio opacos.

Los cálculos de pigmento se clasifican como negros y cafes. Los cálculos negros se

encuentran en la bilis de la vesicula esteril, mientras que los cálculos cafes se

encuentran en los ductos intra o extra hepáticos infectados.

Los cálculos negros raramente tienen un diámetro mayor a 1.5 cm, y casi siempre tienen

un gran numero con una relación inversa entre el tamaño y el numero, y se deshacen al

tocarse.

Los cálculos cafes suelen ser laminares y suaves y ser de consistencia grasosa.

Debido a su composición, mas de la mitad de los cálculos negros son radio opacos,

mientras que todos los cálculos cafes no lo son.


Colecistitis La colecistitis se define como inflamación de la vesicula biliar y puede ser aguda,

crónica o aguda superpuesta en el crónica. Casi siempre ocurre en relación con los

cálculos, y es una causa muy común de las cirugías abdominales.

Colecistitis Aguda La colecistitis aguda calculosa es una inflamación aguda de la vesicula, precipitada en

un 90% de los casos por obstruccion del cuello o el ducto cístico.

La colecistitis aguda acalculosa ocurre en la ausencia de cálculos, usualmente en el

paciente grave. La mayoría de los casos se dan en:

Pacientes postopeartorios

Trauma severo

Quemaduras severas

Falla multiorganica

Sepsis

Hiperalimentacion intravenosa prolongada

Post parto

Patogenia

La colecistitis aguda calculosa resulta de la irritación e inflamación química de la

vesicula obstruida. La continuidad de la capa mucosa esta compromotida, exponiendo al

epitelio a las sales biliares. Las prostaglandinas liberadas contribuyen a la inflamación

del muro y la mucosa.

Se desarrolla una dismotilidad vesicular, y la distención y el aumento de la presión

intraluminal comprometen la irrigación de la mucosa.

Todos estos eventos se dan en la ausencia de infección bacteriana. La contaminación se

da mas tarde.

La colecistitis aguda acalculosa se da por isquemia. La arteria cística es única y sin

circulación colateral. Los siguientes factores contribuyen:

Deshidratacion y transfusiones repetidas, aumentando el pigmento

Estasis vesicular, que se da en hiperalimentacion y ventilación asistida

Acumulacion de microcristales de colesterol o moco causando obstruccion del

ducto, sin formar cálculos.

Inflamacion y edema de la pared, comprometiendo la irrigación

Contaminacion bacteriana.

Morfología

En la colecistitis aguda la vesícula se encuentra grande y tensa, rojiza o parda con

descoloraciones violeta a verde-negruzcas de las hemorragias subserosas. La serosa

tiene una capa de fibrina y a veces un exudado supurativo coagulado. No hay diferencia

morfológica entre la colecistitis calculosa y acalculosa, excepto que en una hay calculos

y la otra no.

Cuando el exudado dentro de la vesicula es puro pus, se llama empiema de la vesicula.

En los casos leves, la pared de la vesicula esta engrosada, edematosa e hiperemica.


En los casos severos, la vesicula esta verde-negruzca y necrótica, llamada colecistitis

gangrenosa, con perforaciones pequeñas o grandes.

Colecistitis Cronica

La colecistitis crónica puede ser una secuela de la colcistitis aguda a repetición. Se

relaciona con colelitisis, en 90% de los casos y su evolución no es muy conocida. En la

crónica, no es necesaria la obstruccion del flujo de salida de la vesicula.

Morfología

Los cambios son variables y a veces minimos. La serosa es lisa y brillante, pero puede

tener fibrosis. La pared puede o no estar gruesa, la pared se encuentra opaca y puede

estar menos flexible que lo usual. La mucosa usualmente se conserva.

En lo microscópico, la inflamación es variada. En los casos mas leves, hay pocos

linfocitos, células plasmáticas y macrófagos en la mucosa y la subserosa. En casos mas

graves, hay fibrosis subepitelial y subserosa, con infiltrado mononuclear.

La proliferación reactica de la mucosa y unión de pliegues mucosos dan lugar a criptas

de epitelio dentro de la pared vesicular. Cuando se dan divertículos de la mucosa se les

llama senos de Rokitansky-Aschoff.

En casos raros, la calcificación extensa da una vesicula de porcelana, que tiene alta

incidencia de cáncer asociado.

Otra condición rara es la colecistitis xantogranulomatosa que se confunde con una

neoplasia maligna, donde la vesicula esta encogida, nodular, crónicamente inflamada,

con focos de necrosis y hemorragias. Las paredes se encuentran muy engrosadas.

Una vesicula atrófica, crónicamente obstruida puede tener solo secreciones claras,

enfermedad llamada hidrops de la vesicula.

Complicaciones

Superinfección bacterial con colangitis o sepsis

Perforación de la vesícula y formación de abscesos

Ruptura de la vesicula con peritonitis difusa

Fistula colecistoenterica biliar con drenaje de bilis a los órganos adjacentes,

entrada de aire y bacterias al árbol biliar y protencialmente ileo provocado por

calculos.

Exacerbacion de enfermedades preexistentes con descompensación cardiaca,

pulmonar, renal o hepática.

Carcinoma de la Vesícula El carcinoma de la vesicular es un poco mas común en las mujeres mayores de los 70.

Usualmente se detecta en estadios tardíos y tiene una muy mala sobrevida. Hay cálculos

en el 60 a 90% de los casos.

Morfología

Los carcinomas de la vesicula tienen dos patrones de crecimiento:

Exofitico

Infiltrante


El exofitico es mas común y aparece como un area poco definida de engrosamiento e

induración difusa que puede medir centímetros o estar en toda la vesicula. Estos

tumores son firmes y crecen en una forma de coliflor que crece hacia la luz e invade la

pared subyacente. La parte luminal puede ser necrótica, hemorrágica y ulcerada. Los

sitios más comunes son el fondo y el cuello de la vesicula.

La mayoría de los carcinomas de la vesicula son adenomarcinomas. Algunos son

papilares y son de bien a moderadamente diferenciados. Otros son infiltrativos y de

pobremente a no diferenciado. Mas o menos 5% son de células escamosas o tienen

diferenciación adeno escamosa.

Para cuando se detectan, la mayoría ya han invadido el hígado en forma centrifuga y

pueden extenderse a los conductos biliares y los nódulos linfáticos portahepaticos. Las

metástasis a distancia se dan en el peritoneo, tracto gastrointestinal y pulmón

comúnmente.

El páncreas

Pancreatitis aguda: La pancreatitis aguda es un grupo de lesiones reversibles que se caracterizan por una

inflamación del páncreas que varía en gravedad desde edema y necrosis grasa a una

necrosis del parénquima con hemorragia importante.

La pancreatitis aguda es relativamente frecuente, con una tasa de incidencia anual en los

países occidentales de 10 a 20 casos por 100,000 habitantes. Alrededor del 80% de los

casos de los países occidentales se asocian con una de estas dos patologías: enfermedad

del tracto biliar o alcoholismo. La proporción de hombres/ mujeres es de 1:3 en el grupo

de patología biliar y de 6:1 en el de alcoholismo.

Entre las causas menos frecuentes de pancreatitis se encuentran las siguientes:

Obstrucción del sistema de

conductos pancreáticos.

Fármacos (diuréticos tiazidicos, la azatioprina, los estrógenos, la

furosemida, las sulfonamidas, la

metildopa, la pentamidina y la

procainamida).

Infecciones como las paperas, los virus coxsackie y Mycoplasma

pneumoniae.

Trastornos metabólicos.

La isquemia aguda inducida por

trombosis vascular, embolismo,

vasculitis y estados de shock.

Traumatismos.

Alteraciones hereditarias en los genes que codifican las enzimas

pancráticas y sus inhibidores.


Es importante señalar que entre el 10 y el 20% de las pancreatitis agudas no tienen una

causa conocida asociada. Aunque esta situación se suele conocer como pancreatitis

idiopática. Las alteraciones genéticas asociadas con el desarrollo de pancreatitis

necesitan por lo tanto una mención especial:

Tripsinógeno catiónico:

Este trastorno se debe a mutaciones (hereditarias) en la línea germinal en el gen del

tripsinógeno catiónico (conocido también como PRSS1). Esta mutación abroga un

mecanismo de seguridad, al afectar a un lugar de la molécula de tripsinógeno catiónico

que es esencial para la escisión (inactivación) de la tripsina. Cuando se produce la

mutación en este punto, la tripsina anormalmente activa produce a su vez una activación

de otras proenzimas digestivas, lo cual provoca la aparición de la pancreatitis.

Inhibidor de la serín proteasa, tipo Kazal 1 (SPINK1):

El gen SPINK1 codifica un inhibidor de tripsina pancreática que, como su nombre

sugiere, inhibe la actividad de la tripsina, lo que ayuda a evitar la autodigestión del

páncreas por la tripsina activada. De este modo, las mutaciones hereditarias

inactivadoras en el gen SPINK1 pueden llevar también al desarrollo de una pancratitis.

Morfología:

La morfología de la pancreatitis aguda varia de desde una inflamación y un edema leves

hasta una necrosis y una hemorragia extensas y graves. Las alteraciones básicas son:

(1) extravasación microvascular que produce edema, (2) necrosis de la grasa por

las enzimas lipolíticas, (3) una reacción inflamatoria aguda, (4) destrucción

proteolítica del parénquima pancreático, y (5) destrucción de los vasos sanguíneos

con la posterior hemorragia intersticial. La extensión y el predominio de cada una de

estas alteraciones dependen de la duración y de la gravedad del proceso.

En la forma más leve, la pancreatitis intersticial aguda, las alteraciones histológicas se

limitan a un edema intersticial y a aéreas focales de necrosis en el tejido pancreático y

en la grasa peripancreática.

En la forma más grave, la pancreatitis aguda necrosante, la necrosis del tejido

pancreático afecta a los tejidos acinares y ductales, así como a los islotes de Langerhans.

Puede haber

un daño suficiente en los vasos como para producir una hemorragia en el parénquima

pancreático. Macroscópicamente, el tejido pancreático muestra zonas de hemorragia

roja-negra intercaladas con focos amarillos-blancos de color tiza de necrosis grasa. Los

focos de necrosis grasa se pueden ver también en el tejido graso extrapancreático, como

el epiplón y el mesenterio del intestino, e incluso fuera de la cavidad abdominal, como

en el tejido subcutáneo.

En su forma más grave, la pancreatitis hemorrágica, la necrosis pancreática extensa se

acompaña de una hemorragia difusa de la glándula.


Patogenia:

Los cambios anatómicos de la pancreatitis aguda sugieren una autodigestión de tejido

pancreático por enzimas pancreáticas inapropiadamente activadas. Esta hipótesis se ve

apoyada por las formas hereditarias de pancreatitis ya descritas.

Como se ha dicho, las enzimas pancreáticas están presentes en las células acinares en

forma de proenzimas, y se tienen que activar para lograr su potencial enzimático

completo. Las enzimas activadas anormalmente producen la desintegración de las

células grasas y el daño de las fibras elásticas de los vasos sanguíneos, respectivamente.

La tripsina convierte también la precalicreína en su forma activada, lo que pone en

marcha el sistema de las cininas, y mediante la activación del factor de Hageman,

también los sistemas de coagulación y del complemento. De esta forma, la inflamación

y la trombosis de los pequeños vasos se amplifican. Por la tanto, la activación del

tripsinógeno es un desencadenante importante en la pancreatitis aguda.

Mecanismos posibles por los que se inicia la activación de las enzimas pancreáticas:

1. Obstrucción de los conductos pancreáticos: la impactación de un cálculo o de

barro biliar en la región de la ampolla de Vater aumenta la presión

intrapancreatica. El bloqueo del flujo ductal favorece la acumulación de un

líquido intersticial rico en enzimas. Dado que la lipasa es una de las pocas

enzimas secretadas en forma activa, puede producir una necrosis grasa local de

la grasa. Según esta hipótesis el edema compromete aun más el flujo sanguíneo,

lo que produce insuficiencia vascular y lesión isquémica de las células acinares.

2. Lesión primaria de la célula acinar: este mecanismo es el más claramente

implicado en la patogénesis de la pancreatitis aguda producida por determinados

virus (p. ej., parotiditis), fármacos y traumatismos directos del páncreas, así

como después de situaciones de isquemia y shock.

3. Transporte intracelular alterado de las proenzimas dentro de las células

acinares: en los modelos animales de lesión acinar, las proenzimas pancreáticas

se liberan a un compartimiento intracelular que contiene hidrolasas lisosómicas

lo que permite la activación de las proenzimas, las rotura de los lisosomas y la

liberación local de las enzimas activadas. El papel de este mecanismo en la

pancreatitis aguda en humanos esta menos claro.

La forma en que el alcohol produce pancreatitis no se conoce. El aumento de la

secreción pancreática exocrina, la contracción del esfínter de Oddi (el musculo en la

ampolla de Vater), y los efectos tóxicos directos sobre las células acinares han sido

hipótesis apoyadas por estudios experimentales. Muchos expertos piensan que la mayor

parte de las pancreatitis alcohólicas son exacerbaciones bruscas de pancreatitis

crónicas, que se presentan como aparentes pancreatitis agudas de novo. Según esta

teoría, la ingestión crónica de alcohol produce la secreción de un fluido pancreático rico

en proteínas, lo que lleva a la producción de depósitos de proteínas y a la obstrucción de

los pequeños conductos pancreáticos, seguidas de los acontecimientos ya descritos.


Características clínicas: El dolor abdominal es la principal manifestación de la pancreatitis aguda. Su intensidad

varia de ser leve y producir molestias hasta ser grave e incapacitante. La sospecha

diagnostica de pancreatitis aguda se corrobora fundamentalmente por la presencia una

elevación de los niveles pancreáticos de amilasa y de lipasa, y por la exclusión de otras

causas de dolor abdominal.

La visualización directa de un páncreas inflamado en las pruebas de imagen es útil para

el diagnóstico de pancreatitis.

Aunque la mayor parte de los pacientes con una pancreatitis aguda se recuperan

completamente, alrededor del 5% mueren por shock durante la primera semana de la

enfermedad. E un 40 al 60% de los pacientes con una pancreatitis aguda necrosante los

restos necróticos se infectan, generalmente por microorganismos gramnegativos del

tracto digestivo, lo que complica aún más la evolución clínica.

Pancreatitis crónica: La pancreatitis crónica se caracteriza por la inflamación del páncreas con destrucción

del parénquima exocrino, fibrosis y, en las fases más avanzadas, la destrucción del


parénquima endocrino. Aunque la pancreatitis crónica se puede presentar como

episodios repetidos de pancreatitis aguda, la distinción principal entre pancreatitis aguda

y crónica es la alteración irreversible de la función pancreática que caracteriza a la

pancreatitis crónica. La prevalencia de pancreatitis crónica es difícil de establecer, pero

probablemente oscila entre el 0,04 y el 5%. La causa más frecuente de pancreatitis

crónica es el abuso prolongado del alcohol, y se suele tratar de pacientes varones de

mediana edad.

Entre las causas menos frecuentes de pancreatitis crónica se encuentran las siguientes:

Obstrucción prologada del conducto pancreático por seudoquistes, cálculos, traumatismo, neoplasias o páncreas divisum.

Pancreatitis tropical, que se ve en África y Asia. Se ha atribuido a la

desnutrición.

Pancreatitis hereditaria, que se debe a mutaciones de la línea germinal en los genes PSRR1 o SPINK1.

Pancreatitis crónica idiopática.

Hasta el 40% de los pacientes con pancreatitis crónica no tienen un factor predisponente

reconocible. Sin embargo, del mismo modo que ocurre con la pancreatitis aguda, se

demuestra que un número cada vez mayor de estos casos «idiopáticos» se deben a

mutaciones hereditarias en los genes asociados con la pancreatitis.

Patogenia:

La patogenia de la pancreatitis crónica no está bien definida. Se han propuesto cuatro

hipótesis para explicar el desarrollo de la pancreatitis crónica:

1. Obstrucción ductal por concreciones: los coágulos ductales se pueden calcificar

formando cálculos compuestos por precipitados de carbonato cálcico, y estos

cálculos pueden a su vez obstruir los conductos pancreáticos y contribuir al

desarrollo de la pancreatitis crónica.

2. Tóxica-metabólica: las toxinas, incluyendo el alcohol y sus metabolitos, pueden

ejercer un efecto toxico directo sobre las células acinares; finalmente a la

fibrosis del parénquima pancreático.

3. Estrés oxidativo: el estrés oxidativo inducido por alcohol puede generar

radicales libres en las células acinares, lo que produce la oxidación de los lípidos

de la membrana y la activación de los factores de transcripción. El estrés

oxidativo favorece, por lo tanto, la fusión de los lisosomas y de gránulos de

zimógeno, la necrosis acinar, la inflamación y la fibrosis.

4. Necrosis-fibrosis: se ha propuesto que la pancreatitis aguda inicia una secuencia

de fibrosis perilobular, distorsión ductal y secreción pancreática alterada. El

principal apoyo de esta hipótesis proviene de la observación de los pacientes con

pancreatitis hereditaria. Casi todos los pacientes con episodios repetidos de

pancreatitis aguda desarrollan más tarde una pancreatitis crónica. Esto sugiere

que la tripsina activada puede producir por si misma pancreatitis crónica.

Se han identificado distintas quimiocinas en la pancreatitis crónica, incluyendo la

interleucina-8 (IL-8) y la proteína quimiotactica de monocitos (MCP-1). Además el

factor transformante de crecimiento β (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de

plaquetas inducen la activación y la proliferación de los miofibroblastos periacinares


(células pancreáticas esteladas), que da lugar a la formación e depósitos de colágeno y,

finalmente, a fibrosis.

Morfología:

La pancreatitis crónica se caracteriza por la fibrosis parenquimatosa, la reducción

del número y tamaño de los acinos respetando relativamente los islotes de

Langerhans, y por una dilatación variable de los conductos pancreáticos.

Estos cambios se suelen acompañar de un infiltrado inflamatorio crónico localizado

alrededor de los lóbulos y conductos. El epitelio ductal puede estar atrofiado o

hiperplásico, o puede mostrar metaplasia escamosa, y las concreciones ductales pueden

ser evidentes. La pérdida acinar es una característica constante. Los islotes restante s de

Langerhans se encuentran incluidos en el tejido esclerótico y se pueden fusionar y

aparecer aumentados de tamaño.

Macroscópicamente, la glándula esta indurada, algunas veces con unos conductos muy

dilatados y con calcificaciones visibles.

Características clínicas:

La pancreatitis crónica puede presentarse de distintas formas. Se puede asociar con

ataques repetidos de dolor abdominal moderado, ataques recurrentes de dolor leve o

dolor abdominal o dolor de espalda persistente. Los ataques pueden verse precipitados

por el consumo de alcohol, las comidas muy copiosas (o que requiere un aumento de la

demanda de la función del páncreas) o el uso de opiáceos o de otros fármacos que

aumentan el tono del esfínter de Oddi.

Aunque la pancreatitis crónica no suele ser una situación de riesgo vital inmediato, el

pronóstico a largo plazo de los pacientes con pancreatitis crónica es malo, con uma

mortalidad a los 20-25 años del 50%. Se puede producir una insuficiencia pancreática

exocrina grave y una malabsorción, así como diabetes mellitus. En otros pacientes, el

dolor crónico grave puede ser el problema dominante.

Carcinoma pancreático: El adenocarcinoma ductal infiltrante del páncreas, conocido con mas frecuencia como

«cáncer de páncreas» es el cuarta causa de muerte por cáncer es Estados Unidos,

precedida solo por el cáncer de pulmón, colon y mama.

El cáncer de páncreas tiene una de las mayores tasas de mortalidad de los cánceres. La

supervivencia estimada a los 5 años es descorazonada, inferior al 5%.


Precursores del carcinoma de páncreas:

Al igual que hay una progresión en el colon y el recto desde un epitelio no neoplásico

hasta adenoma y luego carcinoma invasivo, hay una progresión en el páncreas de

epitelio no neoplásico a lesiones histológicamente no invasivas en los pequeños

conductos y ductillos hasta carcinoma invasivo. Estas lesiones precursoras se llaman

«neoplasias pancreáticas intraepiteliales» (PanIN).

Carcinogénesis molecular:

Como todos los cánceres, el cáncer de páncreas es fundamentalmente una enfermedad

genética –una enfermedad de mutaciones hereditarias y adquiridas en los genes

asociados con el cáncer-. Las alteraciones moleculares en la carcinogénesis pancreática

incluyen las siguientes:

K-RAS. El gen K-ras (cromosoma 12p) es el oncogén alterado que se asocia con mas frecuencia con el cáncer de páncreas. Este oncogén esta activado por

una mutación puntual en el 80 al 90% de los cánceres de páncreas.

p16. El gen p16 (cromosoma 9p) es el gen supresor de tumores que se inactiva

con más frecuencia en el cáncer de páncreas. Esta inactivado en el 95% de los

casos.

SMAD4. El gen supresor de tumor SMAD4 (cromosoma 18q) esta

inactivado en el 55% de los cánceres

pancreáticos.

p53. La inactivación del gen supresor tumoral p53 (cromosoma

17p) se ve en el 50 al 70% de los

cánceres de páncreas.

Alteraciones de la metilación. La

hipermetilación del promotor de

distintos genes supresores de

tumores se asocia con la silenciación

transcripcional de los genes.

Expresión génica. Además de las alteraciones del DNA, el análisis global de la expresión génica ha identificado distintos genes que están muy sobreexpresados

es en cáncer de páncreas.


Epidemiologia, etiología y etiopatogenia:

El cáncer de páncreas es fundamentalmente una enfermedad que aparece en edad

avanzada, ocurriendo el 80% de los casos entre los 60 y 80 años de edad. Es más

frecuente en negros que en blancos y es ligeramente más habitual en personas de

ascendencia judía.

La principal influencia ambiental es el tabaco, que se cree que dobla el riesgo de cáncer

de páncreas. El consumo de una dieta rica en grasas también se ha implicado, aunque

con menos consistencia. La pancreatitis crónica y la diabetes mellitus se han asociado

con un aumento del riesgo de cáncer de páncreas. El consumo de tabaco alcohol en

pacientes con pancreatitis crónica puede ser la base de alguna asociación. Se ha descrito

la agregación familiar del cáncer de páncreas, y se reconoce cada vez más un mayor

número de síndromes que aumentan el riesgo de cáncer de páncreas.

Morfología:

Alrededor del 60% de los cánceres de páncreas se producen en la cabeza de la glándula,

el 15% en el cuerpo y el 5% en la cola. Las neoplasias afectan de forma difusa a toda la

glándula. Los carcinomas del páncreas suelen ser masas duras, de color gris blanquecino

y mal definido.

La gran mayoría de los carcinomas son adenocarcinomas ductales. Dos rasgos

caracterizan al cáncer de páncreas: es muy invasivo y provoca una importante reacción

no neoplásica del huésped compuesta de fibroblastos, linfocitos y matriz extracelular

(llamada respuesta «desmoplásica»).

La mayor parte de los carcinomas de la cabeza del páncreas obstruyen el conducto

biliar distal común en su trayecto por la cabeza del páncreas. Como consecuencia de

ello, hay una importante dilatación del árbol biliar en alrededor del 50% de los

pacientes, y casi todos desarrollan ictericia.

En clara contraposición, los carcinomas del cuerpo y de la cabeza del páncreas no

afectan al árbol biliar, y de ahí que permanezcan silentes durante algún tiempo.

Pueden ser bastante grandes y encontrarse diseminados en el momento de su

descubrimiento. La metástasis a distancia se produce principalmente en los pulmones y los huesos.

Microscópicamente, no existen diferencias entre los carcinomas de la cabeza del

páncreas y los del cuerpo y la cola del páncreas. El aspecto suele ser el de un

adenocarcinoma entre moderado y mal diferenciado que forma estructuras

tubulares abortivas o agrupaciones de células, y que muestra un patrón de

crecimiento agresivo y muy infiltrativo. Las glándulas malignas son atípicas,

irregulares, abigarradas y suelen estar recubiertas de células epiteliales cuboidales-

columnares. Los tumores bien diferenciados son la excepción.

Formas menos frecuentes de cáncer de páncreas incluyen carcinomas de células

acinares, carcinomas adenoescamosos, y carcinomas indiferenciados con células

gigantes de tipo osteoclasto.


Características clínicas:

El dolor suele ser el primer síntoma, pero en el momento en que aparecen los cánceres

suelen ser incurables. La ictericia obstructiva se asocia en la mayor parte de los casos

con carcinomas de la cabeza del páncreas. La pérdida de peso, la anorexia y el malestar

general y la astenia suelen ser signos de enfermedad avanzada. La tromboflebitis

migratoria, conocida como signo de Trousseau, se produce en alrededor del 10% de los

pacientes. Irónicamente, Trousseau diagnóstico su propia enfermedad fatal como un

cáncer de páncreas cuando desarrollo de forma espontánea estas trombosis que

aparecían y desaparecían.

El curso clínico del carcinoma de páncreas es típicamente corto y progresivo. A pesar

de la tendencia de las lesiones de la cabeza del páncreas de obstruir la vía biliar, menos

del 20% de los carcinomas de páncreas son resecables en el momento del diagnóstico.

patologia del higado, vesicula biliar y pancreas exocrino

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