patología suprarrenal

Medicine. 2012;11(15):861-70 861

Hipercortisolismo de origen suprarrenal: síndrome de CushingF. Álvarez Blasco, M. Alpañés Buesa, M. Luque Ramírez y H.F. Escobar MorrealeGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas CIBERDEM. Madrid. España.

ResumenEl síndrome de Cushing de origen suprarrenal puede deberse a un exceso de producción de corti-sol por un adenoma o carcinoma suprarrenal, o por la existencia de una hiperplasia suprarrenal bi-lateral primaria micro o macronodular. Las manifestaciones clínicas son variables e inespecíficas. Estas se relacionan con un perfil cardiovascular de riesgo y con el desarrollo de enfermedad car-diovascular, siendo esta la causa más importante de morbilidad en pacientes con síndrome de Cushing.

El diagnóstico bioquímico es obligatorio para confirmar el exceso de glucocorticoides y la au-sencia de supresión fisiológica del cortisol con las pruebas de supresión con dexametasona. La determinación de las concentraciones de ACTH es la primera prueba a solicitar de cara a estable-cer el diagnóstico etiológico.

El tratamiento quirúrgico de los adenomas o hiperplasias suprarrenales mediante vía laparoscó-pica es el procedimiento terapeútico de elección.

El hipercortisolismo subclínico se define por una situación en la que existe una alteración en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, que no se asocia a los signos y síntomas específicos del exceso de glucocorticoides.

AbstractAdrenal hypercortisolism: Cushing’s syndrome

Cushing’s syndrome may be originated by different causes that are divided into ACTH-dependent or ACTH-independent. Central obesity is the most common sign, and hypertension, impaired glucose metabolism, menstrual irregularities, and osteoporosis are also frequently observed. These features are related to an adverse cardiovascular risk profile and to cardiovascular disease, that is the major cause of morbidity and death in patients with Cushing’s syndrome.

Biochemical diagnosis is mandatory to confirm glucocorticoid excess and the absence of physiological suppression of cortisol with dexamethasone tests. ACTH measurement is the first test that must be performed in order to establish the etiological diagnosis, and distinguish between ACTH-dependent or independent Cushing’s syndrome. Surgical treatment of adrenal adenoma or hyperplasia via a laparoscopic procedure is preferred in adrenal Cushing’s syndrome.

Palabras Clave:

- Síndrome de Cushing

- Cortisol

- Síndrome de Cushing suprarrenal

- Hiperplasia suprarrenal micro o macronodular bilateral

- Hipercortisolismo subclínico

Keywords:

- Cushing’s syndrome

- Cortisol

- Adrenal Cushing’s syndrome

- Bilateral micro or macronodular adrenal hyperplasia

- Biochemical diagnosis

- Subclinical hypercortisolism

ACTUALIZACIÓN

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Concepto

El síndrome de Cushing (SC) se define por la existencia de un exceso crónico de glucocorticoides, cuyo origen puede ser exógeno o endógeno, y que conlleva la aparición de una serie de manifestaciones clínicas que abarcan tanto aspectos físicos como metabólicos, siendo estos últimos los especialmente relevantes al predisponer a un aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular. El diagnóstico de este síndrome es complejo, y para proceder al mismo de forma correcta deben plantear-se inicialmente los criterios de sospecha de la enfermedad; en segundo lugar establecer el diagnóstico bioquímico y, por último, el etiológico.

Etiopatogenia y clasificación

Existen distintas causas de SC que se clasifican según se pro-duzcan como consecuencia de un exceso de secreción de hor-mona adrenocorticotropa (ACTH) o no, denominándose SC ACTH dependiente o independiente. Así, encontraríamos dentro del SC ACTH dependiente los tumores hipofisarios secretores de ACTH, tumores no hipofisarios con secreción ectópica de ACTH u hormona liberadora de corticotropina (CRH) y, de manera excepcional, el SC yatrogénico o facti-cio por administración exógena de ACTH.

Dentro de las causas de SC ACTH independiente, se en-cuentra el SC yatrógeno o facticio por la administración exó-gena de glucocorticoides, que es la causa más frecuente de SC, y el SC de origen suprarrenal. Dentro de las causas be-nignas de SC suprarrenal se incluirían el adenoma suprarre-nal productor de cortisol, la hiperplasia macronodular bila-teral y la hiperplasia micronodular bilateral, mientras que las malignas englobarían a los carcinomas suprarrenales esporá-dicos o sindrómicos1 (tabla 1).

La causa más frecuente de SC suprarrenal es la existencia de un adenoma unilateral productor de cortisol, aunque en el 10% de los casos son adenomas bilaterales. Su prevalencia es del 10% de todas las causas de SC.

Por otro lado, dentro de las causas benignas, encontra-mos las hiperplasias bilaterales macro o micronodulares, que son un origen de SC excepcional, alcanzando el 1% de los casos.

En la hiperplasia macronodular bilateral ACTH inde-pendiente (HMBAI), las glándulas suprarrenales presentan un aumento considerable de su tamaño, con múltiples nódu-los mayores de 1 cm en su interior. La mayoría de estas for-mas de SC son esporádicas, aunque han sido descritas formas familiares con un patrón de herencia autosómico dominante. En relación con su patogenia, las suprarrenales presentan una hiperexpresión de receptores eutópicos, o bien expresan receptores ectópicos. Entre los expresados con más frecuen-cia se encuentran el polipéptido gástrico inhibitorio (GIP), vasopresina, receptores betaadrenérgicos, serotonina, hor-mona luteinizante (LH), gonadotropina coriónica humana (HCG) y leptina2. También podemos observar una hiperpla-sia suprarrenal macronodular bilateral en niños o adolescen-tes, en el contexto del síndrome de McCune-Albright, y que es debida a una mutación somática del gen GNAS.

Por el contrario, en la hiperplasia micronodular bilateral, las glándulas suprarrenales suelen presentar un tamaño nor-mal o algo disminuido, y contienen múltiples nódulos meno-res de 1 cm. La más común, dentro de que se trata de una causa excepcional de SC, es la hiperplasia micronodular bila-teral pigmentada. Esta entidad puede presentarse de forma esporádica o aislada o, de manera más frecuente, de forma he-reditaria autosómica dominante en relación con el síndrome o complejo Carney3. Estos pacientes, además de la hiperse-creción de cortisol, asocian léntigos pigmentados en cara, cuello y tronco, además de tumores (testiculares, suprarrena-les, hipofisarios, cutáneos y mixomas cardiacos). Por último, existen formas excepcionales de hiperplasias micronodulares bilaterales aisladas.

En relación con las causas malignas de SC ACTH inde-pendiente, encontramos el carcinoma suprarrenal, que supo-ne el 8% de todas las causas de SC. Aproximadamente el 60% de los carcinomas suprarrenales son funcionantes, pre-sentando hipersecreción de cortisol el 45%, secreción de cortisol y andrógenos el 25% y secreción única de andróge-nos el 10%4. Este tumor presenta 2 picos de incidencia; el primero en niños menores de 5 años y el segundo entre la cuarta y quinta década de la vida. En algunas áreas del sur de Brasil, se ha descrito una incidencia superior debida a la fre-cuente existencia de una mutación en el gen TP53, relacio-nada con la patogenia de este tumor. También existen formas de carcinomas suprarrenales asociados a síndromes, como los observados en el síndrome de Li-Fraumeni y en el de Bec-kwith-Wiedemann.

Manifestaciones clínicas

La sintomatología derivada del hipercortisolismo abarca un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que en muchas ocasiones son compartidas con otras enfermedades de supe-rior prevalencia. Este hecho dificulta el reconocimiento de aquellos pacientes en los que el síndrome está presente. Un dato especialmente relevante en relación con la clínica del SC reside en el hecho de que las manifestaciones aparezcan

TABLA 1Causas suprarrenales de síndrome de Cushing

I. Lesiones benignas

1. Adenoma suprarrenal

2. Hiperplasia macronodular (múltiples nódulos mayores de 1 cm)

Hiperplasia bilateral macroadenomatosa (HBM)

Hiperplasia bilateral macroadenomatosa de la infancia (asociada a McCune-Albright)

Hiperplasia adrenocortical macronodular ACTH independiente (HAMAI)

3. Hiperplasia micronodular (múltiples nódulos menores de 1 cm)

Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria aislada

Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria asociada al complejo Carney

Enfermedad adrenocortical nodular aislada

II. Lesiones malignas

Carcinoma esporádico

Carcinoma sindrómico

Variante Brasil

Adaptada de Stratakis C, et al1.

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HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN SUPRARRENAL: SÍNDROME DE CUSHING

al mismo tiempo, y el aumento progresivo en la gravedad de los síntomas de distintas manifestaciones.

El grado de afectación clínica del hipercortisolismo depende de distintos factores, siendo los más relevantes el grado y duración del mismo, y el propio origen del hipercor-tisolismo. Así, manifestaciones clínicas como la hiperpig-mentación, que se debe a la existencia de concentraciones muy elevadas de ACTH, son características de los tumores ectópicos secretores de ACTH, pudiendo estar presente en menor cuantía en el resto de causas de SC ACTH depen-diente, pero, sin embargo, no se encuentra en la causa más común de SC como es la administración exógena de gluco-corticoides sintéticos, ni en el SC de origen suprarrenal. También se debe destacar la existencia de pacientes con hi-percortisolismo leve que no asocian las manifestaciones clí-nicas características del síndrome. Este cuadro es conocido como hipercortisolismo subclinico, y es especialmente co-mún en pacientes con incidentalomas suprarrenales. Las ma-nifestaciones clínicas más comunes se detallan a continua-ción.

Obesidad

La obesidad es el signo físico más frecuente en el SC, estan-do presente en cerca del 95% de los casos. La característica de la obesidad en este síndrome es una distribución central de la grasa, siendo típica la acumulación de la misma en re-giones como la cara, región dorso-cervical (“giba de búfalo”) y fosas supraclaviculares.

Dermatológicas

Las manifestaciones dermatológicas son las más específicas del SC. Entre ellas, encontramos la atrofia de la piel con pér-dida de la grasa subcutánea, fragilidad capilar por pérdida del tejido conectivo por acción de los glucocorticoides que con-lleva una tendencia a presentar equimosis, incluso sin trauma-tismos, y las estrías que presentan una coloración rojiza, con distribución habitualmente en el abdomen, aunque pueden desarrollarse en mamas, caderas, glúteos y hombros. La hi-perpigmentación, que suele ser más acentuada en zonas foto-expuestas y en pliegues, es de menor intensidad que la que aparece en la insuficiencia suprarrenal primaria, y aparece con más frecuencia en los tumores ectópicos secretores de ACTH, encontrándose ausente en el SC de origen suprarrenal.

Musculoesqueléticas

Los glucocorticoides producen un aumento del catabolismo proteico, hecho que conlleva la aparición en estos pacientes de uno de los síntomas más específicos del síndrome como es la miopatía proximal. Además, los glucocorticoides presentan una serie de efectos metabólicos sobre el hueso muy relevan-tes. Así, existe un descenso en la absorción intestinal del cal-cio, un descenso en la síntesis de vitamina D, un incremento en la resorción ósea y una menor absorción renal de calcio

que conlleva la existencia de hipercalciuria y, por tanto, un mayor riesgo de nefrolitiasis. Todas estas acciones suponen que los pacientes con SC asocien un riesgo elevado de desa-rrollar osteoporosis. De hecho, estos pacientes parecen presen-tar un mayor riesgo de fracturas vertebrales, cadera y huesos largos en relación con la población general.

Metabólicas

El cortisol presenta efectos metabólicos muy significativos sobre el metabolismo hidrocarbonado. Por un lado, se encar-ga de inhibir la liberación de insulina y, por otro, estimula la neoglucogénesis hepática. Estos efectos, junto al desarrollo de resistencia insulínica secundaria a la obesidad que presen-tan estos pacientes, producen un elevado riesgo de presentar alteraciones en el metabolismo hidrocarbonato, como diabe-tes mellitus. En este sentido, en los últimos años diversos es-tudios han valorado la posibilidad de una elevada prevalencia de SC en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada. Los resultados de estos estudios han sido contradictorios, con una prevalencia estimada entre el 0-3%, motivo por el que en la actualidad no se recomienda la detección rutinaria de SC en la población diabética5.

Otra manifestación clínica habitual es la existencia de hi-pertesión arterial. Entre las acciones vasculares que ejerce el cortisol se encuentra un aumento de la sensibilidad periférica a los agonistas adrenérgicos, una activación mayor del eje renina-angiotensina debido al aumento en la producción he-pática de angiotensinógeno, y la activación del receptor tipo 1 de mineralcorticoides a nivel renal, que conlleva un aumento en la reabsorción de sodio, especialmente en aquellos pacien-tes con mayor hipercortisolismo.

La importancia de una mayor prevalencia en los pacien-tes con SC tanto de diabetes mellitus como de hipertensión arterial, que alcanzan el 41 y 85%, respectivamente, reside en que presentan un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, teniendo el 80% de los pacientes un elevado o muy elevado riesgo cardiovascular, siendo esta la principal causa de muer-te en estos pacientes6. Además, aunque los pacientes reciban un tratamiento apropiado alcanzando criterios de curación, el riesgo cardiovascular puede persistir aumentado.

Otro evento cardiovascular cuya prevalencia parece estar aumentada en los pacientes con SC en relación con la pobla-ción sana son los tromboembolismos, probablemente relaciona-dos con el incremento en las concentraciones de factores de la coagulación como el factor VIII y el factor Von Wille-brand y un descenso de la actividad fibrinolítica inducidos por el cortisol7.

Reproductivas

La existencia de alteraciones menstruales en mujeres con SC es un síntoma habitual, alcanzando al 80% de los casos, y siendo originado por la inhibición hipotalámica que ejerce el cortisol sobre la hormona liberadora de gonadotropinas. Sin embargo, la existencia de clínica derivada de hiperandroge-nismo es un hallazgo muy poco habitual. En caso de existir

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hirsutismo grave, y especialmente virilización, como alopecia de patrón androgénico, aparición de voz grave o clitorome-galia, refleja la posibilidad de la existencia de un carcinoma suprarrenal como causa del SC.

Inmunológicas

Es bien conocido el efecto inmunosupresor de los glucocor-ticoides, y por lo tanto en pacientes con hipercortisolismo endógeno podría existir también dicho efecto, un aumento del riesgo de padecer infecciones y una mayor gravedad de las mismas. Sin embargo, la incidencia de infecciones opor-tunistas sólo parece aumentar en pacientes con grados muy severos de hipercortisolismo, como sucede en pacientes con tumores agresivos que secretan grandes concentraciones de ACTH8. Aunque los glucocorticoides inducen neutrofilia por una menor migración de los mismos, dentro de las posibles infecciones las más comunes presentan un origen bacteriano. Aunque el mecanismo exacto por el que los glucocorticoides inducen inmunosupresión no es conocido con detalle, parece que presentan entre sus acciones la capacidad de disminuir el número de células CD4 e inhibir la liberación de diversas citoquinas. Este último hecho supone un mayor grado de di-ficultad a la hora de diagnosticar los procesos infecciosos, ya que los pacientes pueden no presentar fiebre asociada.

Neuropsiquiátricas

En aproximadamente el 50% de los pacientes con SC existen manifestaciones clínicas relacionadas con cambios psicológi-cos o cognitivos. Los síntomas más comunes varían desde labilidad emocional, insomnio, irritabilidad, ansiedad, depre-sión e incluso paranoia. El trastorno psiquiátrico más común es la depresión, pero otros pacientes pueden llegar a presen-tar cuadros maniacos o incluso psicóticos.

Además, en relación con las funciones cognitivas, existe un empeoramiento del aprendizaje y de la memoria a corto plazo. Distintos estudios han sido encaminados a valorar si dichas alteraciones mejoran o revierten después del trata-miento apropiado del hipercortisolismo. Estos estudios mues-tran resultados variables, aunque la resolución completa de los mismos resulta ser un hallazgo excepcional9.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

No existen diferencias entre las manifestaciones clínicas ha-bituales del SC ACTH dependiente y las del originado en las suprarrenales, por lo que para lograr distinguir entre ambas entidades es necesario realizar un enfoque global del diag-nóstico diferencial y examinar las pruebas diagnósticas más empleadas en la actualidad. El único signo físico que permite discernir entre el SC ACTH dependiente o independiente es la hiperpigmentación. Los pacientes con SC que asocian hiper-pigmentación serán aquellos con concentraciones plasmáti-cas más elevadas de ACTH, como sucede especialmente en la secreción ectópica de ACTH por tumores agresivos.

Por el contrario, nunca existe hiperpigmentación en el SC de origen suprarrenal.

La primera consideración a tener en cuenta en el diag-nóstico consiste en establecer en qué pacientes se considera indicado iniciar un protocolo de despistaje de SC. Ya que la causa más frecuente del síndrome es la administración de glucocorticoides de forma exógena, antes de realizar pruebas bioquímicas se debe realizar una anamnesis cuidadosa de los fármacos administrados para excluir una exposición excesiva a glucocorticoides. Como se aprecia en el apartado de mani-festaciones clínicas, muchas de ellas son inespecíficas y pue-den estar presentes en pacientes con otras enfermedades más prevalentes que el exceso de cortisol. Sin embargo, otros sig-nos y síntomas son más específicos, de tal forma que se con-sidera apropiado iniciar un estudio del SC en pacientes con características inusuales para su edad (osteoporosis, hiper-tensión arterial), pacientes con síntomas progresivos y espe-cíficos del síndrome, pacientes con incidentalomas suprarre-nales y en niños con obesidad y disminución de la velocidad de crecimiento10.

Después de establecer este primer punto, se iniciarán pruebas de determinación hormonal. En primer lugar, las prue-bas irán dirigidas a establecer el diagnóstico bioquímico y posteriormente al diagnóstico etiológico (figs. 1 y 2).

Diagnóstico bioquímico

Las pruebas más utilizadas en la actualidad son las enumera-das a continuación.

Prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasonaLa prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona (PSD 1 mg) se basa en el principio de que en individuos sa-nos, la administración de una dosis suprafisiológica de gluco-corticoides supone la supresión en la secreción de ACTH y cortisol. En pacientes con SC, independientemente de su origen, no se produce esta supresión en las concentraciones

Cortisol sériconocturno

PSD 2 mg + CRH

Pruebas1ª línea

Pruebas2ª línea

PSD 1 mgCLU

Cortisol salivalnocturnoPSD 2 mg

Pruebas noconcluyentes

Síndrome deCushing

Dos pruebaspositivas

Fig. 1. Diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing. CLU: cortisol libre urinario; CRH: hormona liberadora de corticotropina; PSD: prueba de supre-sión con dexametasona.

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de cortisol. De forma clásica, se consideraba una supresión apropiada si las cifras de cortisol sérico tras la PSD 1 mg alcanzaban cifras inferiores a los 5 mcg/dl. Sin embargo, con este punto de corte se ha estimado una tasa de falsos negati-vos del 15%. Por esta razón, en la actualidad se considera como apropiada una supresión del cortisol por debajo de 1,8 mcg/dl, con lo que se incrementa de forma notable la sensi-bilidad de la prueba. Esta prueba es fácil de realizar de ma-nera ambulatoria, si bien tiene alguna limitación. La más importante reside en que la toma de distintos fármacos que aumentan el aclaramiento enzimático hepático puede redu-cir la concentración plasmática de la dexametasona, y que existe variabilidad individual en su absorción, independiente-mente de los fármacos. Los anticonceptivos orales aumentan la globulina transportadora de cortisol (CBG), con lo que pueden alterar el resultado de esta prueba.

Prueba de supresión con 2 mg de dexametasonaAlgunos autores prefieren emplear la prueba de supresión con 2 mg de dexametasona (PSD 2 mg) como examen inicial, debido a una posible mayor especificidad en relación con la PSD 1 mg. Este fundamento se basa en que en patologías psiquiátricas (depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-com-

pulsivo), obesidad mórbida, diabetes mellitus y alcoholismo existe una excesiva activación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal que puede simular la existencia de un SC. Sin embargo, en estudios comparativos con la PSD 1mg no se han obtenido resultados concluyentes, por lo que las eviden-cias actuales señalan que presenta una precisión diagnóstica similar o ligeramente inferior a la anterior. Sus limitaciones son similares a las de la PSD 1 mg.

Cortisol libre urinarioEsta prueba ofrece una valoración integrada de la secreción de cortisol durante un periodo de 24 horas. Se determina la frac-ción del cortisol no unida a la CBG, por lo que su determina-ción no se ve afectada por fármacos que actúen sobre la CBG. Se considera patológica una concentración de cortisol libre urinario (CLU) mayor que el límite superior de la normalidad, siempre que los valores de creatinina demuestren que la reco-gida es completa y el volumen no es excesivo. Aunque es una prueba con una elevada sensibilidad, incluso en la edad pediá-trica, presenta una serie de limitaciones. Resulta fundamental que la recogida de orina, que se realiza de forma ambulatoria, sea precisa y apropiada. Para ello el paciente no debe ingerir grandes cantidades de líquido, ya que conllevaría un resultado

Masa unilateraladenoma/carcinoma

Enfermedad bilateralHiperplasia micro o macronodular

Secreción ectópicaACTH

TAC abdominal

+ –

Concordantes Discordantes

CSP

RMN craneal

Test CRH y PSD8 mg

Tumor < 6 mmo no tumor

Tumor > 6 mm

+–

Test CRH

ACTH

Síndrome de Cushing

Suprimida(< 5 pg/ml)

Intermedia(5-20 pg/ml)

Elevada(> 20 pg/ml)

Cushing ACTHdependiente

Cushing hipo�sario

Cushing ACTHindependiente

Fig. 2. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing. ACTH: corticotropina; CRH: hormona liberadora de corticotropina; CSP: cateterismo de los senos petrosos; PSD: prueba de supresión con dexametasona; RMN: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial computadorizada.

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falsamente positivo. Además, el resultado puede ser anormal-mente disminuido en pacientes con descenso en el aclara-miento de creatinina, por lo que no es útil en pacientes con insuficiencia renal crónica. Por último, ya que los valores del CLU pueden ser variables en un paciente con SC, se deben obtener como mínimo 2 muestras en días diferentes.

Cortisol salival nocturnoLos pacientes con SC presentan de forma característica una pérdida del ritmo circadiano de cortisol, por lo que existe una ausen-cia del nadir nocturno del cortisol. Este hecho se considera la base fisiopatológica que confirma la utilidad de la determi-nación del cortisol en sangre o saliva nocturnos. La utilidad de esta prueba reside en que los cambios en la concentración plasmática de cortisol se reflejan a los pocos minutos en la concentración de cortisol salival. Aunque los límites de nor-malidad del cortisol salival no se encuentran claramente es-tablecidos, se considera patológica una concentración supe-rior a 145 ng/dl (4 nmol/l), y se recomienda la recogida de forma ambulatoria durante 2 días consecutivos entre las 23:00 y 24:00 horas. La sensibilidad y especificidad de esta prueba son elevadas, siendo su precisión similar en adultos a los del CLU. Las limitaciones de esta prueba consisten, en primer lugar, en la falta de conocimiento sobre la influencia del sexo, edad y patologías médicas coexistentes en las con-centraciones de cortisol salival nocturno. Tampoco es una prueba fiable en pacientes que trabajan en distintos turnos o en personas cuya hora de acostarse sea muy variable. Además, en personas que consumen regaliz y en fumadores se pueden obtener resultados falsamente elevados.

Prueba de supresión con 2 mg de dexametasona y postestímulo con hormona liberadora de corticotropinaEsta prueba se planteó para aumentar la sensibilidad de la PSD 2 mg. Se fundamenta en que existe un pequeño porcen-taje de pacientes con SC que presenta supresión apropiada del cortisol con 2 mg de dexametasona, pero que a diferencia de las personas sanas, tras la administración de CRH se ob-servaría una elevación en las concentraciones de ACTH y cortisol. Existen discrepancias en cuanto a la sensibilidad y la especificidad de esta prueba en los distintos estudios publica-dos hasta la fecha. Esta razón, junto a que es una prueba que se debe realizar bajo régimen de ingreso, y la dificultad en la obtención de CRH hacen que no se emplee habitualmente como prueba diagnóstica de primera elección. Su mayor uti-lidad reside en aquellos pacientes con resultados poco claros en la determinación del CLU.

Cortisol sérico nocturnoEl fundamento para el empleo de esta prueba en el diagnós-tico del SC es similar al del cortisol salival. Es una prueba de difícil realización, con lo que no se recomienda como prueba de primera línea, y su determinación se puede realizar duran-te el sueño o en un estado de vigilia. Puede resultar de utili-dad en pacientes con baja sospecha de SC, pero con falta de supresión con la PSD 1 mg. Así, una cifra de cortisol sérico nocturno inferior a 1,8 mcg/dl durante el sueño o inferior a 7,5 mcg/dl durante la vigilia descartan la existencia del sín-drome. La limitación fundamental de esta prueba es la nece-

sidad de ingreso del paciente durante al menos 48 horas, para evitar resultados falsamente positivos originados por el estrés de la hospitalización.

Por lo tanto, en un paciente con alta sospecha clínica de SC, en el que obtengamos 2 pruebas de las anteriores con resultados anómalos, podremos establecer con seguridad el diagnóstico del síndrome10

Diagnóstico etiológico

Para ello disponemos de una serie de pruebas que enumera-mos a continuación.

Determinación de la hormona adrenocorticotropa plasmáticaEsta prueba es la más importante de cara a establecer de for-ma correcta el diagnóstico etiológico, ya que distingue las causas de SC ACTH dependiente del independiente. Debido a su secreción pulsátil, se recomienda su determinación en 2 días diferentes, de tal forma que concentraciones plasmáticas de ACTH menores de 5 pg/ml son prácticamente diagnósticas de SC de origen suprarrenal. Por el contrario, cifras de ACTH supe-riores a 20 pg/ml sugieren la existencia de un tumor hipofi-sario o ectópico productor de ACTH. En caso de que el pa-ciente presentara cifras de ACTH suprimidas, el siguiente paso sería la obtención de pruebas de imagen dirigidas a eva-luar la morfología de las suprarrenales.

Pruebas de imagen suprarrenalPara esta finalidad, la prueba considerada de elección es la realización de una tomografía computadorizada (TC) abdo-minal. En el caso de apreciar una masa unilateral, el diagnós-tico diferencial se realizará entre el adenoma y el carcinoma suprarrenal. La diferencia entre este tipo de patología se rea-liza por las características del tumor apreciadas en la TC. De esta forma, las lesiones regulares, bien definidas, hipodensas con densidad menor de 10 unidades Hounsfield (UH) son características de los adenomas. Por el contrario, los carcino-mas suprarrenales suelen presentar un tamaño mayor de 4 cm, márgenes irregulares, heterogéneos, vascularizados, densidad mayor de 25 UH y con un lavado del contraste menor del 50% a los 10 minutos11. Sin embargo, en ocasiones pueden existir adenomas con menor contenido en colesterol que producen resultados dudosos en la TC, al presentar densidades mayores de las habituales. En estos casos, la resonancia magnética (RM) abdominal puede resultar de utilidad. En esta prueba, que no se recomienda como primera elección por su alto coste, los adenomas suprarrenales muestran ser isointensos en relación con el hígado en la secuencia T2, a diferencia de los carcino-mas que presentan una mayor intensidad que el hígado. En casos dudosos, se podría aplicar la tomografía por emisión de positrones (PET) con fluordesoxiglucosa o 11C-metomidato para identificar a los pacientes con carcinoma suprarrenal12. La gammagrafía con 131I normetilcolesterol también puede resul-tar de utilidad para comprobar la funcionalidad de ambas glán-dulas o la supresión de alguna de ellas (fig. 3).

La TC abdominal también puede demostrar la existencia de un aumento de tamaño de ambas glándulas suprarrenales

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(fig. 4). Aunque esta imagen puede apreciarse en pacientes con SC por secreción hipofisaria o ectópica de ACTH, en aquellos pacientes con SC y cifras de ACTH suprimidas orienta hacia la existencia de hiperplasias bilaterales macro o micronodula-res. Las características morfológicas y de densidad en estas entidades no difieren en relación con los adenomas únicos.

Prueba de supresión con 8 mg de dexametasonaEsta prueba se emplea en el diagnóstico diferencial del SC ACTH dependiente. Se basa en el hecho de que los tumores hipofisarios son relativamente resistentes a la supresión que ejercen sobre la hipófisis los glucocorticoides sintéticos, a

diferencia de los tumores ectópicos productores de ACTH, que son completamente resistentes, a excepción de algunos tumores carcinoides, especialmente los de origen pulmonar. Aunque la prueba no presenta una especificidad del 100%, el presentar una supresión apropiada del cortisol con la prueba de supresión con 8 mg (PSD 8 mg) orienta hacia un origen hipofisa-rio, mientras que la ausencia de supresión del cortisol indica una secreción ectópica de ACTH.

Prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropinaEn ocasiones las concentraciones plasmáticas de ACTH osci-lan entre los 5-20 pg/ml, con lo que no es posible establecer con seguridad si el origen del SC es suprarrenal o ACTH de-pendiente. Esta prueba se debe solicitar en estos casos, ya que tras la administración de CRH no se produce ninguna estimu-lación en la secreción de ACTH, y por lo tanto de cortisol en los pacientes con SC de origen suprarrenal. Sin embargo, los pacientes con SC ACTH dependiente presentarán una elevación de sus concentraciones. También puede resultar de utilidad para dis-tinguir entre las distintas causas de SC ACTH dependiente, ya que la mayoría de los tumores ectópicos secretores de ACTH no responden a este estímulo, a diferencia del SC de origen hipofisario, donde se aprecia una elevación de las concentra-ciones plasmáticas tanto de ACTH como de cortisol.

Cateterismo de los senos petrososSe trata de una prueba invasiva dirigida a establecer el diag-nóstico etiológico de los pacientes con SC ACTH depen-diente. En ocasiones, las pruebas como PSD 8 mg o el test de CRH pueden presentar resultados discordantes, o en la prueba de imagen hipofisaria pueden observarse lesiones menores de 6 mm, que podrían tratarse de incidentalomas hipofisarios no secretores. La realización de esta prueba es-taría indicada en este tipo de situaciones, y se basa, mediante la determinación de ACTH tras la estimulación con CRH en los senos petrosos inferiores y en una vena periférica al mis-mo tiempo, en demostrar la existencia de un gradiente en las concentraciones plasmáticas de ACTH. Así, si el gradiente petroso-periférico de ACTH es mayor o igual a 3, se de-muestra el origen hipofisario. Esta prueba puede presentar falsos negativos por la colocación errónea del catéter o por la existencia de anomalías anatómicas en el drenaje venoso.

Resonancia magnética cranealLas pruebas de imagen hipofisarias únicamente se deben so-licitar cuando el diagnóstico de SC ACTH-dependiente se encuentre claramente establecido. La prueba de imagen de elección es la RM craneal con gadolinio centrada en la silla turca. En caso de obtener imágenes sugestivas de adenoma hipofisario con diámetro superior a 6 mm y pruebas bioquí-micas que confirmen el origen hipofisario se puede evitar la realización del cateterismo de los senos petrosos13.

Tratamiento

El tratamiento del SC siempre debería dirigirse hacia la cau-sa que origina el cuadro, siendo la cirugía el único tratamien-

Fig. 3. Gammagrafía con I131-normetilcolesterol en un paciente con síndrome de Cushing ACTH independiente por hiperplasia suprarrenal bilateral, en la que se aprecia un aumento de tamaño de ambas glándulas suprarrenales con captación difusa y bilateral del isótopo.

Fig. 4. Tomografía computadorizada (TC) abdominal en la que se aprecia un aumen-to de tamaño de ambas glándulas suprarrenales con morfología conservada y bajo coeficiente de atenuación, compatible con hiperplasia suprarrenal bilateral.

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to curativo en este síndrome. Por esta razón, el origen del hipercortisolismo debe quedar completamente establecido antes de la intervención quirúrgica.

Los pacientes con SC de origen hipofisario, tanto por mi-cro como por macroadenomas, deben ser intervenidos por vía transesfenoidal. La administración de radioterapia hipofisaria podría indicarse en caso de persistencia de la enfermedad tras la cirugía. Cuando estas opciones terapéuticas han fracasado, se pude plantear la suprarrenalectomía quirúrgica bilateral14.

En el caso de los tumores secretores de ACTH ectópica, se debe realizar la extirpación quirúrgica del tumor primario que origina el síndrome, siempre que sea posible. Si el tumor no es resecable, o no se localiza y presenta sintomatología importante relacionada con el hipercortisolismo, se pueden administrar fármacos que inhiben la esteroidogénesis como ketoconazol, metopirona, etomidato y mitotane o, incluso, realizar una suprarrenalectomía bilateral14.

En el SC de origen suprarrenal, la cirugía también es el tratamiento de elección. En pacientes con adenomas unilatera-les, la suprarrenalectomía unilateral por vía laparoscópica es la técnica de elección, obteniendo la curación en todos los casos.

En los pacientes con hiperplasia bilateral micronodular es precisa la extirpación de ambas glándulas suprarrenales, ya que la recidiva es común en el caso de emplear técnicas más conservadoras. En la hiperplasia bilateral macronodular, la suprarrenalectomía bilateral es la técnica quirúrgica más re-comendada, aunque en algunos trabajos indican que la su-prarrenalectomía unilateral puede ser suficiente en pacientes con una moderada elevación del cortisol15.

Los pacientes con hiperplasia bilateral macronodular por expresión de receptores aberrantes se pueden beneficiar de tratamiento farmacológico. Así, los pacientes con receptores aberrantes de GIP mejoran la sintomatolgía con la adminis-tración de octreótido, los que expresan receptores betaadre-nérgicos se pueden tratar con propranolol, y los que expre-san receptores de LH o HCG controlan la secreción de glucocorticoides con la administración de leuprolide. Cuan-do expresan otro tipo de receptor o cuando el tratamiento farmacológico no es lo suficientemente eficaz, es precisa la realización de una suprarrenalectomía bilateral2.

Por último, el único tratamiento curativo del carcinoma suprarrenal secretor de cortisol consiste en la extirpación completa del tumor. En el caso de tumores con tamaño infe-rior a 10 cm, los resultados de la suprarrenalectomía por vía laparoscópica o mediante cirugía abierta parecen ser simila-res, mientras que esta última es superior para tumores de mayor tamaño o con metástasis que obligan a realizar resec-ciones en bloque. Sin embargo, estos tumores son muy agre-sivos, por lo que en la actualidad, además del tratamiento quirúrgico, se recomienda como tratamiento adyuvante la administración de mitotane que, además de actuar contro-lando la hipersecreción de cortisol, presenta efectos citotóxi-cos sobre las células tumorales4.

Hipercortisolismo subclínico

En los últimos años, ha surgido un especial interés en el es-tudio del hipercortisolismo subclínico. Esta entidad se define

por una alteración en el eje hipotálamo-hipofisario suprarre-nal en ausencia de las manifestaciones clínicas más específi-cas de este síndrome. Este concepto de hipercortisolismo subclínico o SC sublínico, sustituye al previo de SC preclíni-co, ya que la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes es excepcional.

En relación con su prevalencia, los datos obtenidos a par-tir del estudio de masas suprarrenales incidentales estiman que entre el 5-30% de estos pacientes presentan alteraciones en la secreción de cortisol, siendo la patología suprarrenal funcionante más prevalente en los incidentalomas suprarre-nales16. Esta marcada diferencia en la prevalencia es debida a la ausencia de criterios universales para definir el síndrome.

Clínica

Aunque por definición, en el hipercortisolismo subclínico no se demuestran las manifestaciones clínicas más específicas del SC como la plétora facial, estrías rojo-vinosas ni la mio-patía proximal, los datos actuales establecidos a partir de dis-tintos estudios sugieren que las anomalías en la secreción del cortisol podrían relacionarse con el desarrollo de enfermeda-des muy significativas como la diabetes mellitus, hiperten-sión arterial, osteoporosis, obesidad de distribución abdomi-nal y dislipidemia. De hecho, la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con hipercortisolismo subclínico parece ser similar a la que presentan los pacientes con SC. En algunos estudios se ha llegado a demostrar que los pacientes con hipercortisolismo subclínico presentan un aumento de los marcadores de recambio óseo, una elevación de adipoquinas y anomalías en la función cardiaca17,18.

Por otro lado, esta asociación del hipercortisolismo sub-clínico con enfermedades muy prevalentes como la diabetes, osteoporosis e hipertensión arterial ha originado la pregunta de si el hipercortisolismo subclínico es más prevalente en este grupo de pacientes.

En relación con pacientes con diabetes mellitus mal con-trolada, los diversos estudios realizados hasta el momento ac-tual han estimado una prevalencia de hipercortisolismo subclí-nico que varía desde el 0 al 10,8%, aunque en la mayoría de ellos resulta ser más elevada que en población sana19,20. La exis-tencia de resultados tan discordantes puede deberse a las dife-rentes poblaciones sometidas a estudio, al grado de control de la diabetes y los puntos de corte establecidos como patológicos.

Otra población que ha sido evaluada en relación con la prevalencia de hipercortisolismo subclínico son los pacientes con osteoporosis. Aunque existen menos estudios a este res-pecto, la prevalencia parece también aumentada, encontran-do cifras estimadas que oscilan entre el 3,8% el 10,8%, esta última en pacientes que asocian osteoporosis y fracturas pa-tológicas16. A pesar de estas posibles asociaciones, en la ac-tualidad no existe evidencia de un incremento en la morbi-mortalidad en pacientes con hipercortisolismo sublínico, ni se han realizado estudios que valoren si las pruebas para la detección pueden llegar a ser coste-efectivo. Por estas razo-nes, y aunque la detección universal no se encuentre indica-da, parece razonable descartar el hipercortisolismo subclínico en pacientes con diabetes mal controlada a pesar de un tratamiento

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higiénico-dietético y farmacológico apropiado, especialmente en aquellos que además asocien hipertensión y osteoporosis o fracturas vertebrales.

Diagnóstico

El diagnóstico del hipercortisolismo subclínico supone uno de los retos actuales de la endocrinología, ya que no existe ninguna prueba diagnóstica que pueda considerarse como el gold standard.

Distintas anomalías en la secreción de cortisol han sido descritas en los pacientes con hipercortisolismo subclínico. Entre estas figuran la elevación del CLU, la ausencia de su-presión del cortisol con dexametasona, la pérdida del ritmo circadiano demostrada por un elevado cortisol nocturno en sangre o en saliva, la ausencia de estimulación de la ACTH tras la administración de CRH y un descenso en las concen-traciones plasmáticas de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). Diversos autores han evaluado la eficacia de las distintas pruebas diagnósticas de cara a realizar el diagnósti-co del hipercortisolismo subclínico. En la mayoría de los ca-sos, la falta de supresión del cortisol tras la administración de 1 mg de dexametasona (PSD 1 mg) parece uno de los hallaz-gos más comunes. Sin embargo, no existe consenso a la hora de determinar las cifras de cortisol que se considerarían pa-tológicas con esta prueba. De manera clásica, se ha estableci-do como normal la supresión del cortisol por debajo de 5 mcg/dl, si bien con este punto de corte existen numerosos falsos negativos. Otros autores proponen establecer puntos de cor-te más estrictos, considerando normal la supresión del corti-sol por debajo de 1,8 mcg/dl. Sin embargo, con esta cifra se disminuye la especificidad de la prueba y se incrementaría el número de falsos positivos, ya que existen determinadas pa-tologías como la diabetes mellitus, depresión, obesidad y al-coholismo que de forma frecuente presentan falta de supre-sión del cortisol. Por último, también ha sido propuesto el punto de corte de 3 mcg/dl, presentando una sensibilidad del 63% y una especificidad del 75%. En una amplia serie de pacientes con masas suprarrenales e hipercortisolismo sub-clínico, el diagnóstico se realizó al confirmarse la existencia de 2 pruebas patológicas entre las que se encontraban como las más prevalentes el descenso de ACTH, la elevación del CLU y la falta de supresión con la PSD 1 mg21 Morelli y colaboradores valoraron distintas pruebas diagnósticas como predictoras de la existencia de comorbilidad habitualmente asociada con el hipercortisolismo subclínico como la diabe-tes, hipertensión arterial y las fracturas vertebrales, siendo la falta de supresión del cortisol por debajo de 3 mcg/dl, la ele-vación del CLU y el descenso de la ACTH por debajo de 10 pg/ml las pruebas que mostraron una mayor asociación22. Otra forma de asegurar la existencia de autonomía funcional suprarrenal y, por lo tanto, de hipercortisolismo subclínico, consiste en el desarrollo de insuficiencia suprarrenal prima-ria tras la suprarrenalectomía. En un estudio se valoraron distintas pruebas diagnósticas como predictoras de desarro-llar insuficiencia suprarrenal tras la cirugía, encontrando que la existencia de más de 2 pruebas patológicas entre PSD 1mg, el descenso de la ACTH, elevación del CLU y la eleva-

ción del cortisol salival ofrecían las cifras más elevadas de odds ratio23. A pesar de estos estudios, en el momento actual se carece de un protocolo consensuado para el diagnóstico de hipercortisolismo subclínico, y en la mayoría de las ocasiones se establece según el criterio clínico y la existencia de anoma-lías en las pruebas funcionales, siendo la PSD 1 mg la prueba más aceptada como prueba de detección.

Tratamiento

A diferencia de lo que sucede en el caso de pacientes con SC, en el que no existen muchas dudas en cuanto a que el trata-miento quirúrgico es de elección, el manejo más apropiado en aquellos pacientes con hipercortisolismo subclínico per-manece hoy por aclarar. Esto es debido a la ausencia de estu-dios prospectivos aleatorizados de largo seguimiento en los que se compare la eficacia del tratamiento quirúrgico frente al manejo conservador con fármacos dirigidos al tratamiento de las comorbilidades asociadas.

Sin embargo, existen distintos estudios que han valorado los posibles cambios en las anomalías metabólicas asociadas en estos pacientes después de la realización de la suprarrena-lectomía. Estos estudios donde se ha comparado el trata-miento quirúrgico frente al manejo conservador, se encuen-tran limitados por el escaso número de pacientes incluidos, diseño retrospectivo y ausencia de aleatorización, además del empleo de diferentes criterios para definir las mejorías meta-bólicas. Hasta el momento actual, en los resultados obteni-dos se han apreciado mejoras en la presión arterial, diabetes mellitus, dislipidemia, con resultados más dudosos en cuanto al efecto sobre la osteoporosis y obesidad. Por el contrario, aquellos pacientes que reciben tratamiento farmacológico parecen presentar un empeoramiento de la hipertensión, diabetes, dislipemia y obesidad. Existe un estudio prospecti-vo y aleatorizado en el que se comparó el tratamiento quirúr-gico con el manejo farmacológico en pacientes con hipercor-tisolismo subclínico24. Los pacientes fueron seguidos por un periodo de 15 años, y en el subgrupo de los que recibieron suprarrenalectomía se apreció una mejora de la diabetes en el 62,5%, de la hipertensión arterial en el 67% y de la hiper-colesterolemia en el 37% de los casos. Sin embargo, no se observaron mejorías en los parámetros óseos de los pacientes que asociaban osteoporosis. Además, en el 100% de los pa-cientes tratados quirúrgicamente se confirmó la resolución de las anomalías hormonales, presentando normalización de las concentraciones plasmáticas de ACTH, CLU y correcta supresión del cortisol tras la PSD 1mg.

Escasos estudios han valorado las características iniciales de los pacientes que puedan predecir una buena respuesta metabólica al tratamiento quirúrgico. En estos estudios, se ha concluido probablemente que los pacientes que obten-drían mejoría serían aquellos con falta de supresión del cor-tisol con la PSD 1mg con cifras mayores de 5 mcg/día des-censo en las concentraciones de ACTH y elevación del cortisol nocturno, junto a la coexistencia de al menos dos complicaciones metabólicas asociadas.

Como conclusión, el tratamiento quirúrgico del hiper-cortisolismo subclínico debe realizarse de forma individuali-

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zada, valorando las anomalías hormonales y metabólicas que presente el paciente, así como sus propias preferencias. Con los estudios anteriormente mostrados, parece razonable plantear la suprarrenalectomía unilateral en aquellos casos con alteraciones hormonales y metabólicas significativas, o en los que en la evolución se evidencie un empeoramiento de las manifestaciones óseas, diabetes e hipertensión arterial, a pesar de un tratamiento farmacológico apropiado. Si final-mente se realiza suprarrenalectomía unilateral, tanto en la cirugía como con posterioridad, se debe instaurar un trata-miento sustitutivo con glucocorticoides, que en algunos ca-sos se debe prolongar hasta 1 año después de la cirugía.

Seguimiento

Tampoco existe un consenso sobre el seguimiento de los pa-cientes con hipercortisolismo subclínico. Sin embargo, como se mencionó con anterioridad, la prevalencia de incidentalo-mas suprarrenales es elevada, y la alteración hormonal obser-vada con más frecuencia es la relacionada con el cortisol. En algunos estudios se ha apreciado un riesgo acumulado de de-sarrollar hipercortisolismo subclínico del 3,8% y del 6,6% al año y a los 5 años, respectivamente. En cuanto a la progre-sión del hipercortisolismo subclínico a SC, el riesgo acumu-lado se estimaría entre el 11% al año y el 26% a los 5 años25. Actualmente se recomienda que aquellos pacientes con hi-percortisolismo subclínico y ausencia de supresión del corti-sol sean seguidos con analítica hormonal de forma anual, y en caso de observar progresión en las alteraciones hormona-les, solicitar determinación del CLU y valorar parámetros metabólicos como la tolerancia hidrocarbonada, la densidad mineral ósea y la presión arterial.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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Hiperaldosteronismo primario y secundario

M. Luque Ramírez, M. Alpañés Buesa, F. Álvarez Blasco y H.F. Escobar Morreale

Grupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas CIBERDEM. Madrid. España

ACTUALIZACIÓN

ResumenEl hiperaldosteronismo primario es la causa más común de hipertensión arterial secundaria, con una prevalencia estimada del 5-10% del total de la población hipertensa. Esta entidad cursa con hi-pertensión arterial, en una minoría de casos hipopotasemia, y un incremento del riesgo de daño cardiovascular como consecuencia del exceso de aldosterona. La aproximación diagnóstica se realiza en tres pasos: detección de casos mediante la determinación del cociente aldosterona/ac-tividad de renina plasmática en condiciones estándar, una prueba de supresión para la confirma-ción bioquímica y, finalmente, una subclasificación etiológica inicial con una prueba de imagen su-prarrenal (TC). La suprarrenalectomía laparoscópica unilateral y los antagonistas del receptor de mineralocorticoides son el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad unilateral y bilateral, respectivamente. Otras entidades que cursan con un exceso de acción mineralocorticoi-dea pero presentan niveles disminuidos de aldosterona son el exceso aparente de mineralocorti-coides, la resistencia primaria a glucocorticoides, el síndrome de Liddle, los tumores productores de deoxicorticosterona, ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congénita y la hipertensión exa-cerbada por el embarazo.

AbstractPrimary and secondary aldosteronism

Primary aldosteronism is the most common cause of secondary hypertension with and stimated prevalence ranging from 5 to 10% of all hypertensive patients. This entity presents with hypertension, in a minority of cases hypokalemia, and an increased risk of cardiovascular damage due to aldosterone excess. The diagnosis is made following a three-step approach: case-detection accomplished by measuring an ambulatory random plasmatic aldosterone concentration- renin activity ratio on standard testing conditions, aldosterone confirmatory supression testing, and then, an initial subtype classification by means of an adrenal imaging test (CT) to exclude potential malignant lesions. Unilateral laparoscopic adrenalectomy and mineralocorticoid receptor antagonist drugs are the choice treatment for patients with unilateral and bilateral disease, respectively. Other entities presenting with mineralocorticoid excess action but low aldosterone plasmatic concentration are apparent mineralocorticoid excess syndrome, primary cortisol resistance, Liddle’s syndrome, deoxycorticosterone-producing tumors, certain types of congenital adrenal hyperplasia and hypertension exacerbated by pregnancy.

Palabras Clave:

- Hiperaldosteronismo primario

- Hipertensión arterial secundaria

- Hipopotasemia

- Mineralocorticoides

- Aldosterona

- Diagnóstico bioquímico

- Tratamiento

Keywords:

- Primary aldosteronism

- Secondary hypertension

- Hypokalemia

- Mineralocorticoids

- Aldosterone

- Biochemical testing

- Treatment

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Concepto

Definimos como hiperaldosteronismo primario (HAP) a una producción inapropiadamente elevada de aldosterona, relativamente autónoma, originada en la gran mayoría de los casos en la corteza de la glándula suprarrenal, que se acompaña de una supresión de la síntesis y liberación de renina (actividad de renina plasmática [ARP] inferior a 1 ng/ml/hora o concentración directa de renina (CDR) por debajo del límite de detección de la técnica de ensayo), y que no es suprimible con una carga oral o intravenosa de sodio1. El HAP, muchas veces infradiagnosticado, se considera en la actualidad la principal causa de hipertensión arterial (HTA) secundaria de origen endocrino potencialmente curable, con una prevalencia estimada del 5-10% de la población hi-pertensa2,3. El hiperaldosteronismo secundario se define como la presencia de unas concentraciones elevadas de al-dosterona en respuesta a un incremento de las CDR y ARP, hiperreninemia, que se produce en situaciones que cursan con una disminución del volumen circulante efectivo (sín-drome nefrótico, insuficiencia hepática e insuficiencia car-diaca, casos en los que no tiene por qué asociarse a HTA), disminución de la presión de perfusión renal e isquemia re-nal (hipertensión renovascular), activación del sistema reni-na-angiotensina (SRA) (HTA maligna) o producción autó-noma por un tumor (reninoma). El concepto de exceso aparente de mineralocorticoides (EAM) define aquellas si-tuaciones en las que una alteración, congénita o adquirida, en la inactivación a nivel renal del cortisol circulante en cor-tisona conduce a la acumulación del primero y su unión con alta afinidad al receptor de mineralocorticoides, desencade-nando todas las acciones mediadas por su activación4. El pseudohiperaldosteronismo o síndrome de Liddle es una alteración caracterizada por un incremento de la reabsor-ción tubular de sodio, pérdida urinaria de potasio e HTA, consecuencia de una mutación en el canal epitelial de sodio sensible a amiloride, pero que cursa con una disminución de la CDR y ARP, y con niveles circulantes bajos de aldostero-na5. Otros trastornos por exceso de acción mineralocorticoi-dea son el aumento de las concentraciones y la acción de la desoxicorticosterona (DOCA) en ciertas formas de hiper-plasia suprarrenal congénita (HSC), tumores suprarrenales productores de DOCA o la resistencia primaria a glucocor-ticoides, y la hipertensión exacerbada por el embarazo.

Etiopatogenia y fisiopatología

La aldosterona se sintetiza en la zona glomerular de la cor-teza suprarrenal a partir de la corticosterona, proceso facili-tado por la baja concentración en esta capa cortical de la enzima P450c17 (con actividad 17α-hidroxilasa y 17,20-des-molasa), que cataliza el paso de pregnenolona y progesterona a 17α-hidroxipregnenolona y 17α-progesterona, respectiva-mente, para su ulterior conversión en diferentes pasos en cortisol y andrógenos6. La conversión de corticosterona en aldosterona es catalizada por la acción de la P450aldo (al-dosterona sintasa) que se expresa únicamente en la zona glo-

merular6. La función principal de la aldosterona es el mante-nimiento del volumen sanguíneo circulante. Los principales reguladores de su síntesis y liberación son los que enumera-mos a continuación.

Angiotensina II

La producción de angiotensina II (A-II) correlaciona inver-samente con el volumen circulante7. Su síntesis es regulada a su vez por el SRA (fig. 1) y, en ausencia de este sistema, (por ejemplo, pacientes nefrectomizados) se pierde el estí-mulo de la hipovolemia sobre la secreción de aldosterona8. En las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente se sintetiza la enzima proteolítica renina que se almacena en gránulos secretores. Estímulos que producen la liberación de esta enzima almacenada son la hipoperfusión renal (hipoten-sión arterial, depleción de volumen real o efectiva, como en el caso de la insuficiencia cardiaca o hepática), el incremento de la actividad simpática (cambios posturales), la ingesta de sodio (Na+) y la hipopotasemia9. Inhibidores de la liberación de renina son la propia A-II y el péptido natriurético auricu-lar (PNA). Estos estímulos son detectados por receptores de presión en la arteriola aferente renal, cardiacos y arteriales sistémicos, y quimiorreceptores en la mácula densa del túbu-lo distal que responden al descenso de las concentraciones de cloro (Cl-) estimulando la liberación de renina mediada por prostaglandinas (PGE2 y PGI2), o bien inhibiendo su libera-ción en el escenario contrario mediante la producción de adenosina10. La renina produce la escisión del precursor an-giotensinógeno, α2-globulina de síntesis hepática, en angio-tensina I. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) (diana de los inhibidores de la ECA [IECA]) que se sintetiza fundamentalmente a nivel pulmonar, endotelial y de la glán-dula suprarrenal, convierte la angiotensina I en A-II. La A-II, a través de su unión a los receptores AT111, estimula la sínte-sis de aldosterona aumentando la actividad de enzimas como la P450scc, enzima limitante de la esteroidogénesis adrenal y que cataliza la conversión de colesterol en pregenenolona a nivel mitocondrial, y de P450aldo. También ejerce efectos directos sobre la reabsorción de Na+ y agua en el túbulo proximal12, y produce vasoconstricción arteriolar tanto di-rectamente como facilitando la liberación de noradrenalina y aumentando la sensibilidad a esta, lo que se traduce en un incremento de los valores de presión arterial. Asimismo, po-see un efecto vasoconstrictor de la arteriola aferente y efe-rente renal, participando en la regulación del flujo renal y de la tasa de filtración glomerular12. Su unión a los receptores AT2 tiene efectos profibróticos y proliferativos en la pared arterial11.

Hiperpotasemia

Estimula la síntesis de aldosterona, incrementando la trans-cripción de P450aldo.

Otros estímulos de la síntesis y secreción de aldosterona menos potentes son la corticotropina (ACTH) de forma agu-da y la hiponatremia.

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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO

Aldosterona

La aldosterona ejerce su acción, al igual que el resto de los esteroides suprarrenales, induciendo la síntesis de diversas proteínas gracias a la expresión de genes nucleares tras su unión al receptor de mineralocorticoides. El cortisol puede unirse también al receptor de mineralocorticoides con la misma afinidad que la aldosterona, pero pese a que sus nive-les plasmáticos son 100 veces superiores a los de esta, los órganos diana cuentan con la presencia de una enzima, la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que se encarga de inactivar el cortisol en cortisona4. Situaciones patológicas hereditarias o adquiridas que bloquean (ingesta de regaliz) o sobrepasan la capacidad de acción de esta enzima (síndrome de Cushing) dan lugar al cuadro de EAM, en el que un fallo en la inactivación del cortisol conduce a su unión al receptor de mineralocorticoides, ejerciendo los efectos metabólicos mediados por este 4. Este receptor de localización citoplas-mática en estado de inactivación sufre un cambio conforma-cional tras su unión con la aldosterona y una traslocación al núcleo celular donde ejerce su función como factor de trans-cripción.

La regulación del volumen circulante por aldosterona se realiza mediante el incremento de la reabsorción de Na+ y Cl- en la nefrona distal (túbulo colector cortical y papilar), que se acompaña de un aumento de la eliminación urinaria de K+ e H+ y retención hídrica13. La unión de la aldosterona a su receptor induce la síntesis de proteínas serina quinasas y K-ras 2 que regulan la actividad y estabilizan el canal epi-telial de sodio14. También incrementa la actividad de la bom-ba Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral de la célula epitelial de la nefrona, permitiendo el intercambio de Na+ y K+ a este nivel. La secreción de K+, además, se ve favorecida pasivamente por la creación de un gradiente eléctrico tras el paso de Na+ al interior celular. Situaciones con un descenso del volumen circulante efectivo conducen a un incremento

de la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal por efecto de la A-II, y en la nefrona distal por la aldosterona. La reten-ción de agua proximal disminuye el fluido de forma distal contrarrestando parcialmente el efecto de la aldosterona so-bre las concentraciones de K+. No obstante, esta regulación puede verse sobrepasada en situaciones de secreción autó-noma de aldosterona y provocar hipopotasemia. Por otro lado, el estímulo crónico mineralocorticoideo durante 3 a 5 días o una ganancia media de 3 kg desencadena un meca-nismo de contrarregulación conocido como “fenómeno de escape”, que se acompaña de pérdida renal de Na+ y agua, mediado por la liberación de péptido PNA y una natriuresis de presión provocada por fenómenos hemodinámicos loca-les, que normaliza de nuevo el volumen circulante, y que explica la ausencia de edemas característica de los pacientes con HAP.

Otros efectos no clásicos de la aldosterona son la induc-ción de la expresión de genes colágenos, genes relacionados con factores de crecimiento y genes mediadores de inflama-ción, cuya activación conlleva una mayor prevalencia de le-sión de órgano diana (cardiopatía, nefropatía) y eventos car-diovasculares en pacientes con HAP en comparación con aquellos con HTA esencial u otras causas de HTA secunda-ria15.

Clasificación

Las causas de HTA relacionadas con un exceso de acción mineralocorticoidea se muestran en la tabla 1. La etiología más frecuente del HAP es la hiperplasia bilateral idiopática (aproximadamente el 60% de los casos) y el adenoma pro-ductor de aldosterona o síndrome de Conn (aproximada-mente el 35% de los casos). Por el contrario, la hiperplasia suprarrenal unilateral primaria (aproximadamente el 2% de los casos) y la producción aislada de aldosterona por un car-

Fig. 1. Regulación fisiológica del volumen circulante efectivo por el sistema renina-angiotensina-aldosterona. ACTH: corticotropina; ECA: enzima conversora de la angiotensisna; PNA: péptido natriurético auricular.

ACTH

↓ K+

Volumen circulante efectivo

↑ Actividad simpática(cambios posturales)

↑ K+

↑ Retención tubularNa+

↑ Pérdidas renalesK+ y H+

Aldosterona

PNA ↓ K+

Células yuxtaglomerulares Angiotensinógeno

Angiotensina-I ECA

Angiotensina-IIRENINA

Barorreceptores

Presión perfusión renal

Mácula densa

[CT–] tubular

+

+

+

–

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cinoma suprarrenal (menos del 1% de los casos) son entida-des poco frecuentes. En el HAP familiar podemos distinguir 2 subtipos. El HAP familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides (HRG) (menos del 1% de los casos), generalmente asociado a una hiperplasia bilateral suprarrenal, se produce por una mutación consistente en la fusión y formación de un gen quimérico entre la región pro-motora del gen que codifica para la isoenzima CYP11B1 (P450c11, 11α-hidroxilasa) que cataliza la conversión de 11-desoxicortisol en cortisol y las secuencias codificantes del gen que codifica para la isoenzima CYP11B2 (P450aldo, al-dosterona sintasa)16. Esta fusión, facilitada por la alta homo-logía entre ambos genes (más de 95%) y su localización en la misma región del cromosoma 8, hace que la síntesis de aldos-terona pase a ser ACTH dependiente16. El HAP familiar tipo 2 es una entidad de herencia autosómica dominante, aunque de penetrancia variable, probablemente ligada a mutaciones en la región cromosómica 7p2217, y que se caracteriza por la asociación familiar de HAP originado por un adenoma y/o hiperplasia bilateral idiopática, por lo demás indistinguible de las formas no familiares. Su prevalencia exacta es desco-nocida, aunque es una entidad poco frecuente (menos del 2% de los casos). Finalmente, el diagnóstico de un adenoma su-prarrenal productor de aldosterona en el contexto de una

neoplasia endocrina múltiple tipo 118 o la producción ectópi-ca de aldosterona por un adenoma extraadrenal19 son entida-des excepcionales.


La presencia en un paciente de HTA, hipopotasemia y alca-losis metabólica debe hacer sospechar inmediatamente la existencia de un HAP. No obstante, esta tríada es poco sensi-ble en términos diagnósticos, puesto que la presentación más común de la enfermedad es la HTA normopotasémica1. El diagnóstico se suele realizar entre la tercera y la sexta década de la vida. Dentro de las formas hereditarias, los pacientes con HRG tienen un espectro clínico muy variable, incluso dentro de la misma familia, con sujetos asintomáticos con mutación probada hasta grados severos de HTA desde edades tempra-nas de la vida20. En términos generales, el grado de HTA en el HAP suele ser moderado-grave, puede existir una tenden-cia hacia la hipertensión de predominio diastólico, y los valo-res de presión arterial tienden a ser mayores en los pacientes con adenomas que en aquellos con hiperplasia bilateral21. No es rara la refractariedad a tratamientos antihipertensivos tra-dicionales, y aunque no es habitual, puede presentarse como una emergencia hipertensiva22. Aunque de manera excepcio-nal, se ha comunicado el diagnóstico de HAP en sujetos nor-motensos con hipopotasemia23. La presencia de hipopotase-mia es más frecuente en pacientes con adenomas (50% de los casos) que en aquellos con hiperplasia bilateral (menos del 20% de los casos)3, y en algunos pacientes sólo es evidente tras la administración de diuréticos tiacídicos o de asa. Los pacientes con HRG presentan hipopo tasemia en menos de 50% de los casos24. En casos de hipopotasemia moderada-grave puede aparecer debilidad muscular, calambres, palpita-ciones, cefalea, polidipsia, poliuria y/o nicturia. La poliuria y nicturia son consecuencia de un defecto de concentración a nivel renal inducido por la hipopotasemia, y que produce una resistencia reversible al efecto de la hormona antidiurética (diabetes insípida nefrogénica), aunque frecuentemente es confundido con la presencia de prostatismo en el varón. La aparición de parálisis periódica asociada a la hipopotasemia es excepcional en caucásicos, pero es muy frecuente en series de pacientes de origen asiático (40% de los casos)25. Los pacien-tes con hipopotasemia crónica padecen una alta tendencia a desarrollar quistes renales 26. Puesto que el exceso de aldoste-rona incrementa la excreción renal de hidrogeniones, los pa-cientes con HAP suelen presentar una alcalosis metabólica leve, que en raras ocasiones es lo suficientemente marcada para producir un descenso del calcio iónico y desencadenar tetania. La concentración sérica de sodio suele estar en el lí-mite alto de la normalidad o sobrepasar este ligeramente, ha-llazgo clínico que nos debe hacer también sospechar la pre-sencia de un HAP en un sujeto hipertenso. Sin embargo, la ausencia de edemas es característica por el fenómeno de esca-pe al exceso mineralocorticoideo crónico.

Los efectos no clásicos de la aldosterona a nivel prolifera-tivo e inflamatorio provocan consecuencias deletéreas a nivel de órganos diana (riñón, corazón) independientemente del

TABLA 1Causas de hipertensión arterial originadas por un exceso de acción mineralocorticoidea

Hiperaldosteronismo primario (aldosterona alta y renina baja)

Adenoma productor de aldosterona o síndrome de Conn

Hiperplasia bilateral idiopática

Hiperplasia unilateral primaria

Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona

Hiperaldosteronismo primario familiar

Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 o hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides

Hiperaldosteronismo familiar tipo 2 (adenoma productor de aldosterona o hiperplasia bilateral idiopática)

Adenoma productor de aldosterona asociado a neoplasia endocrina múltiple tipo 1

Adenoma extrasuprarrenal productor de aldosterona ectópica

Hiperdesoxicorticosterismo (aldosterona baja y renina baja)

Hiperplasia adrenal congénita

Déficit de 11β-hidroxilasa

Déficit de 17α-hidroxilasa

Tumor productor DOCA

Resistencia primaria a glucocorticoides

Exceso aparente de mineralocorticoides (aldosterona baja y renina baja)

Genético

Tipo 1

Tipo 2

Adquirido

Tipo 1 (ingesta de regaliz o carbenoxolona)

Tipo 2 (síndrome de Cushing)

Hiperaldosteronismo secundario (aldosterona alta y renina alta)

Hipertensión arterial renovascular

Hipertensión arterial acelerada o maligna

Tumor productor de renina renal o extrarrenal

DOCA: desoxicorticosterona.

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grado de HTA. Así, cuando se comparan los pacientes con HAP con sujetos con otras causas de HTA secundaria o pa-cientes con HTA esencial pareados por edad, valores de pre-sión arterial y duración de la enfermedad, los primeros pre-sentan una mayor afectación cardiaca27 y renal28, además de una mayor incidencia de eventos cardiovasculares de índole coronaria y cerebral29. Mención aparte merece la aparición de eventos cerebrales hemorrágicos en pacientes con HRG por ruptura de aneurismas intracraneales en pacientes jóvenes30, en probable relación con la influencia de la HTA congénita durante fases tempranas del desarrollo cerebrovascular.

Diagnóstico

Pacientes de riesgo

Dada la elevada frecuencia de HAP como factor etiológico de HTA, la habitual presencia de normopotasemia y la ausencia de una semiología específica que oriente inequívocamente hacia este proceso potencialmente curable, se recomienda de-tectar esta enfermedad en varios grupos de pacientes que han demostrado una elevada prevalencia, y en aquellos sujetos con riesgo de padecer una forma familiar (tabla 2). En los subgru-pos de pacientes con HTA moderada o grave e HTA refrac-taria, la prevalencia de enfermedad puede ser superior al 20%31,32, mientras que en aquellos con incidentalomas supra-rrenales e HTA, la mediana de prevalencia se sitúa en torno al 2%1. Otros autores recomiendan proceder a su detección en cualquier paciente con HTA en edades tempranas de la vida (menores de 30 años), independientemente de la presen-cia de historia familiar. También se debe realizar la detección de esta enfermedad en cualquier situación en la que se plantee el diagnóstico de HTA secundaria.

Diagnóstico bioquímicoDetección bioquímicaLa prueba diagnóstica de elección para la detección de HAP es el cociente aldosterona plasmática (ng/dl)/ARP (ng/ml/

hora) o CDR (ng/l)1,33 (fig. 2). Puesto que la CDR no tiene efecto directo sobre la presión arterial, sino a través de la A-II, y se ve influenciada por la concentración de sustrato, la ARP refleja mejor las concentraciones de A-II y se prefiere su determinación frente a la determinación de CDR. Este cociente es altamente dependiente de la sensibilidad de la técnica para la determinación de renina o su actividad (deno-minador). Así, a modo de ejemplo, para un mismo paciente con una concentración plasmática de aldosterona dada, el cociente se multiplicaría por 6 si el límite inferior de la téc-nica de determinación de ARP pasa de 0,6 o 0,1 ng/ml/hora. Por ello, la mayoría de los autores exigen para un hallazgo positivo junto con el cociente aldosterona plasmática/ARP la presencia de unas concentraciones plasmáticas de aldostero-na elevadas33. No obstante, frente a esta exigencia en algunos estudios se ha comunicado cómo aproximadamente un tercio de los pacientes con diagnóstico bioquímico confirmado de HAP pueden presentar concentraciones basales de aldoste-rona inferiores a 15 ng/dl31. Teniendo en cuenta estas premi-sas, un cociente superior a 30, junto con una concentración plasmática de aldosterona mayor de 20 ng/dl, o un cociente igual o mayor a 20, junto con unas concentraciones basales de aldosterona superiores a 15 ng/dl presentan una sensibili-dad y especificidad para el diagnóstico de adenoma suprarre-nal productor de aldosterona superior al 90%34,35.

La utilización del cociente aldosterona plasmática/ARP o CDR como prueba de despistaje bioquímico del HAP re-quiere el cumplimiento de una serie de premisas técnicas y la valoración del tratamiento antihipertensivo concomitan-te. La muestra sanguínea debe extraerse en ayunas entre las 8 y 10 de la mañana, trascurridas al menos 2 horas desde que el paciente se levantó de la cama, y tras 5-15 minutos de sedestación1. Dado que la hipopotasemia reduce la secreción de aldosterona, es recomendable normalizar sus concentra-ciones mediante una suplementación oral previa si está pre-sente. Asimismo, la restricción dietética de sodio incremen-ta tanto las CDR como la aldosterona plasmática, y disminuye la ARP, por lo que se debe indicar una ingesta libre de sal al menos desde 5 días antes a la realización de la prueba. Otro aspecto importante a la hora de la interpreta-ción de los resultados es conocer el efecto de la medicación antihipertensiva concomitante sobre las concentraciones de aldosterona y renina, pese a que la mayoría de estos trata-mientos pueden mantenerse en el momento de la determi-nación del cociente (tabla 3). No obstante, se recomienda suspender 6 semanas antes (4 semanas si la ARP se encuen-tra suprimida) de la extracción sanguínea aquellas medica-ciones que modifican de manera importante el cociente al-dosterona/renina, como son los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (espironolactona y eplerrenona), los diuréticos ahorradores de potasio (amiloride y triamtereno) y los productos derivados del regaliz1. Sin embargo, existen algunas excepciones a esta regla, como son los pacientes en tratamiento con espironolactona o eplerrenona con hipopo-tasemia, lo que indica un bloqueo incompleto del receptor, en los que se puede proceder a la evaluación del hiperaldos-teronismo sin suspender el tratamiento, o aquellos pacientes en tratamiento con amiloride o triamtereno en dosis bajas que no parecen interferir con el despistaje. En el caso de

TABLA 2Grupos de riesgo para hiperaldosteronismo primario en los que se recomienda la detección de esta enfermedad

Pacientes con hipertensión arterial moderada-grave

(PAD ≥ 100 mm Hg/PAS ≥ 160 mm Hg)

Pacientes con hipertensión arterial refractaria (PAD > 90 mm Hg y PAS > 140 mm Hg pese al tratamiento con 3 fármacos antihipertensivos)

Pacientes hipertensos con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos

Pacientes con un incidentaloma suprarrenal e hipertensión

Pacientes menores de 21 años con hipertensión arterial e historia familiar de hipertensión arterial desde edades tempranas o de accidentes cerebrovasculares en menores de 40 años

Pacientes hipertensos con diagnóstico de hiperaldosteronismo primario en un familiar de primer grado

En cualquier situación en la que se plantee el diagnóstico de hipertensión arterial secundaria

En cualquier situación en la que se plantee el diagnóstico de hipertensión arterial secundaria

PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.

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pacientes en tratamiento con IECA, antagonistas del recep-tor de A-II o inhibidores directos de la renina unos niveles detectables de CDR o ARP, o un cociente aldosterona plas-mática/CDR o ARP bajo no descartan la presencia de hipe-raldosteronismo. Por el contrario, unos valores indetecta-bles de ARP o CDR en pacientes en tratamiento con estos fármacos, al igual que ocurre con la administración de diu-réticos tiacídicos o de asa, son altamente sugestivos de HAP.

En aquellos pacientes en tratamiento con fármacos antihi-pertensivos que puedan modificar el despistaje bioquímico y con resultados indeterminados en el mismo, se recomienda su suspensión durante al menos 2 semanas antes de la ex-tracción sanguínea. Si se precisa tratamiento antihipertensi-vo para mantener el control tensional, fármacos con escasa influencia sobre los valores de aldosterona y renina son los bloqueadores α1-adrenérgicos (doxazosina, prazosina, tera-

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico-terapéutico en pacientes con sospecha de exceso de acción mineralocorticoidea. Ao: aorta; ARP: actividad de renina plasmática; DOCA: desoxicorticosterona; EAM: exceso aparente de mineralocorticoides; ECV: enfermedad cardiovascular; GC: glucocorticoides; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; HTA: hipertensión arterial; MC: mineralocorticoides; TC: tomografía axial computarizada.

Lesión unilateralAdenoma suprarrenal

Hiperplasia unilateral primaria

Lesión bilateralHiperplasia bilateral idiopática

Cateterismo venas suprarrenales

Tratamiento farmacológico

¿Lesión sospechosade malignidad?

¿Deseo quirúrgico y no contraindicación?

Tratamiento quirúrgico

Sí

NoSí

SUBCLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

HSCMC exógenosTumor DOCA

EAMResistencia primaria a GC

Síndrome de LiddleSíndrome de Cushing

Probablehiperaldosteronismo primario

HT renovascularCoartación de Ao

DiuréticosTumor secretor de renina

HTA maligna

Sospecha de exceso de acción MCDETECCIÓN DE CASOS

CONFIRMACIÓNBIOQUÍMICA

↑ Aldosterona plasmática(≥ 15-20 ng/dl)

↓ ARPAldosterona/ARP > 20-30

↑ Aldosterona plasmática↑ ARP

Aldosterona/ARP < 10

Prueba de con�rmaciónPrueba de infusión de salino

Sobrecarga oral de sodioSupresión con fludrocortisona

Supresión con captopril

TC suprarrenales

Menor de 20-30 añosAntecedentes familiares de

hiperaldosteronismo primario o ECV en < 40 años

Sospecha de hiperaldosteronismo remediable con GCs

Menor de 40 añosLesión unilateral > 10 mm

Clínica compatiblecon adenoma

Estudio genético

↓ Aldosterona plasmática↓ ARP

+

–

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zosina) y los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (verapamilo y dilitiazem).

Finalmente, en aquellos pacientes que presentan un co-ciente menor de 10, junto con concentraciones elevadas de aldosterona plasmática y aumento de la CDR o ARP debemos sospechar un hiperaldosteronismo secundario (por ejemplo, hipertensión renovascular, uso de diuréticos, tumor secretor de renina, HTA acelerada o maligna, coartación de aorta). Por otro lado, la presencia de un descenso de las concentraciones de aldosterona plasmática, junto con la supresión de la renina nos debe orientar a la presencia de un estímulo alternativo del receptor de mineralocorticoides (HSC, mineralocorticoides exógenos, hiperdeoxicorticosterismo, EAM, síndrome de Liddle).

Diagnóstico de confirmación bioquímicaAunque algunos expertos no consideran imprescindible la confirmación del diagnóstico bioquímico de HAP en pacien-tes con cocientes positivos y concentraciones elevadas de al-dosterona plasmática36, para la mayoría de los autores el co-ciente aldosterona/renina no es una prueba suficiente por sí misma para establecer el diagnóstico, dado el importante nú-mero de factores que conducen a resultados falsamente posi-tivos. Así existe un consenso generalizado acerca de la nece-sidad de practicar una prueba de confirmación bioquímica de HAP, previa al diagnóstico de su subtipo, que evite la realiza-ción de exploraciones innecesarias1,37. Las pruebas de confir-mación diagnóstica se basan en demostrar la incapacidad fi-siológica de suprimir la secreción de aldosterona mediante una carga oral o intravenosa de sodio.

Prueba de infusión intravenosa de salino. La administra-ción tras un periodo de ayuno nocturno de 2 litros de suero salino fisiológico38 (308 mEq de Na+) durante 4 horas, en un sujeto recostado una hora antes de la prueba y durante la

realización de la misma, produce una supresión de la síntesis y liberación de aldosterona (concentraciones plasmáticas menores de 5 ng/dl) en respuesta a la expansión de volumen. Unas concentraciones de aldosterona plasmática superiores a 10 ng/dl a las 4 horas de la infusión confirman el diagnóstico de hiperaldosteronismo. Sin embargo, valores entre 5 y 10 ng/dl son indeterminados y pueden verse en pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral idiopática. También se de-ben determinar los valores de sodio, potasio, renina y cortisol plasmático basalmente y tras la sobrecarga hidrosalina. Esta prueba no está recomendada en pacientes con HTA grave no controlada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas o hipopotasemia grave, y los valores de presión arterial y la frecuencia cardiaca deben monitori-zarse a lo largo del procedimiento.

Prueba de carga oral de sodio. En pacientes en los que se ha controlado previamente la HTA y se han normalizado las concentraciones séricas de potasio, se instaura una dieta rica en sodio durante 3 días para una carga total de Na+ de 218 mEq/l (4,5 g de cloruro sódico por día), asegurando la mo-nitorización diaria de potasio y una vigorosa suplementación oral del mismo para evitar la aparición de hipopotasemia. En el tercer día de dieta se inicia la recogida de una muestra de orina de 24 horas para la determinación de sodio, creatinina y aldosterona. La adecuada repleción de sodio se asegura con una natriuresis mayor de 200 mEq. Unas concentraciones de aldosterona urinaria mayores de 12-14 μg/24 horas son compatibles con el diagnóstico de HAP39. No obstante, en pacientes con deterioro de la función renal se pueden obser-var valores inferiores a 10 μg/día en presencia de secreción autónoma de aldosterona. Tampoco está recomendada su realización en pacientes con HTA grave no controlada, insu-ficiencia renal o cardiaca, en presencia de arritmias cardiacas o hipopotasemia grave.

Otras pruebas de confirmación también utilizadas son las que enumeramos a continuación.

Prueba de supresión con fludrocortisona. Cada vez menos empleada por su complejidad, que en ocasiones requiere el in-greso del paciente, y haberse descrito casos de prolongación del QT y deterioro de la función miocárdica durante la reali-zación de la misma. Consiste en la administración de 0,1 mg de fludrocortisona cada 6 horas durante 4 días, junto con 2 g cada 8 horas de cloruro sódico con las comidas (con el objetivo de mantener una natriuresis de al menos 3 mmol/kg de peso cor-poral) y suplementos orales de potasio con el objetivo de man-tener las concentraciones de potasio en sangre en torno a 4 mEq/l. El cuarto día del protocolo con el paciente en sedes-tación se determinan las concentraciones plasmáticas de aldos-terona y la ARP a las 10 a.m. y el cortisol plasmático a las 7 y 11 a.m. En presencia de una ARP suprimida, unas concentra-ciones de aldosterona superiores a 6 ng/dl confirman el diag-nóstico de HAP, siempre que las concentraciones de cortisol a las 11 a.m. sean inferiores a las de las 7 a.m. para descartar un efecto de la ACTH sobre los valores de aldosterona40.

Prueba de supresión con captopril. La administración de 25-50 mg de captopril por vía oral produce una supresión

TABLA 3Factores que pueden modificar el cociente aldosterona/renina

Aldosterona Renina

Causas de FP

Edad avanzada (> 65 años) ↓ ↓ ↓Insuficiencia renal crónica ↓Bloqueadores beta ↓ ↓ ↓

Agonistas alfa 2 centrales (clonidina, α-metildopa)

↓ ↓ ↓

AINE ↓ ↓ ↓Causas de FN

Embarazo y fase lútea del ciclo menstrual

↑ ↑ ↑

Diuréticos tiacídicos y de asa ↑ ↑ ↑ACC dihidropiridínicos ↑IECA/ARA-II ↑ ↑ ↑FP o FN en función de si determina ARP o CRD

Estrógenos ↑ (ARP) (FN) / ↓ (CRD) (FP)

Inhibidores directo de la renina ↓ ↓ (ARP) (FP) / ↑ (CRD) (FN)

ACC: antagonista de los canales del calcio; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; ARA-II: antagonista del receptor de angiotensina II tipo 1; ARP: actividad de renina plasmática; CRD: concentración de renina directa; FN: falsos negativos; FP: falsos positivos; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

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de las concentraciones plasmáticas de aldosterona superiores al 30% entre 1 y 2 horas desde su ingesta en sujetos sanos. Como prueba de confirmación de HAP se procede a su ad-ministración con el paciente en sedestación con extracción de muestra venosa basalmente, pasadas 1 y 2 horas para la determinación de cortisol plasmático, ARP y aldosterona. La ausencia de descenso de las concentraciones de aldosterona, y la persistencia de la supresión de los valores de ARP son compatibles con el diagnóstico. No obstante, pese a que esta prueba es de fácil realización, y no presenta riesgos en pa-cientes con HTA mal controlada, insuficiencia cardiaca, re-nal o arritmias cardiacas, existen numerosas comunicaciones de resultados equívocos o falsamente negativos1,41.

En la actualidad, no existe evidencia científica suficiente para establecer recomendaciones sobre la idoneidad de una prueba de confirmación bioquímica sobre otra, y la elección de un test debe realizarse teniendo en cuenta la convenien-cia, familiaridad, disponibilidad de técnicas de laboratorio, experiencia y características del paciente.

Diagnóstico etiológico

Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de HAP debe-mos proceder a su clasificación etiológica (fig. 2), con el obje-tivo de diferenciar los pacientes con enfermedad unilateral (adenoma suprarrenal o hiperplasia suprarrenal unilateral pri-maria) en los que el tratamiento de elección es qui rúrgico, de aquellos con enfermedad bilateral (hiperplasia suprarrenal idiopática e HRG) en los que el tratamiento de elección es farmacológico. Esta subclasificación etiológica del HAP puede requerir varias exploraciones, la primera de las cuales es la rea-lización de una tomografía computarizada (TC) de corte fino de las glándulas suprarrenales con contraste intravenoso. La presencia de un nódulo menor de 1 cm, hipodenso (menos de 10 unidades Hounsfield [UH]), con una glándula suprarrenal contralateral normal, en un sujeto joven (menor de 40 años) y con clínica altamente sugestiva de adenoma suprarrenal pro-ductor de aldosterona como la presencia de HTA grave, hipo-potasemia, aldosterona plasmática mayor de 25 ng/dl, caracte-rísticas menos frecuentes en la hiperplasia bilateral idiopática, es suficiente para algunos expertos para confirmar la enferme-dad unilateral por adenoma42. No obstante, la TC no es muy fiable a la hora de diferenciar entre adenoma suprarrenal y la hiperplasia bilateral idiopática. En muchos casos, la TC es normal, muestra cambios mínimos (microadenomas que pue-den ser confundidos con hiperplasias o hiperplasias que pue-den ser confun didas con microadenomas) o lesiones de com-portamiento benigno y mayores de 2 cm uni o bilaterales atípicas en los pacientes con HAP. Además, la presencia de incidentalomas suprarrenales no secretores en pacientes ma-yores de 40 años en alguna serie radiológica se sitúa en torno al 7%. Teniendo en cuenta estos preceptos, no es de extrañar que se haya comunicado que el diagnóstico etiológico basado exclusivamente en función de los resultados de la TC de las glándulas suprarrenales puede clasificar erróneamente más de un 50% de los casos, indicando la intervención quirúrgica en un 25% de los pacientes que realmente presentan enfermedad bilateral y, por el contrario, identificando erróneamente en

más del 20% de los pacientes una enfermedad bilateral en su-jetos que se podrían beneficiar de la intervención quirúrgica42. Por ello, para otros expertos siempre que exista una posible indicación quirúrgica se debe realizar un cateterismo de las venas suprarrenales para diferenciar entre enfermedad uni y bilateral1,43. No obstante, la realización previa de TC abdomi-nal es mandatoria, ya que permite identificar lesiones poten-cialmente malignas, así como la localización de la entrada de la vena suprarrenal derecha en la vena cava inferior, facilitando su posterior canalización.

El cateterismo venoso de las glándulas suprarrenales es un procedimiento técnicamente complicado, y el éxito de su realización depende de la meticulosidad del protocolo y ex-periencia del radiólogo intervencionista44. Las venas supra-rrenales son cateterizadas a través de un acceso femoral, ob-teniéndose secuencialmente muestras de ambas venas para la determinación de aldosterona y cortisol (diluciones 1:1, 1:10 y 1: 50). La cateterización simultánea de ambas venas se rea-liza en pocos centros debido a su mayor complejidad técnica. También se obtiene una muestra venosa cubital o ilíaca (en la salida de la vena cava inferior) que se define como periférica. Para corregir el efecto dilucional sobre los valores de aldos-terona del drenaje de la vena frénica en la suprarrenal iz-quierda, y de la vena cava inferior en la suprarrenal derecha en casos de cateterización subóptima, se utiliza el cociente corregido aldosterona/cortisol plasmático. La mayoría de los autores recomienda la estimulación con cosintropina (1-24 ACTH) durante el procedimiento para minimizar las fluc-tuaciones en la secreción de aldosterona como consecuencia del procedimiento, y para maximizar tanto el gradiente vena suprarrenal/periférico como la secreción de aldosterona en los pacientes con un adenoma secretor de aldosterona44. La estimulación con cosintropina puede ser continua (50 μg/hora comenzando 30 minutos antes del procedimiento y manteniendo la perfusión a lo largo del mismo) o bien en un bolo único de 250 μg/día, obteniéndose muestras antes y después de su administración. Este último procedimiento no se ha demostrado superior a no utilizar ningún estímulo en trabajos con cateterismo simultáneo de ambas venas 45. Este dato, junto al grado de variación temporal en la secreción de cortisol en el cateterismo secuencial, hace que algunos cen-tros de referencia aboguen por el estímulo continuo44.

En procedimientos estimulados, un cociente corregido aldosterona/cortisol superior a 4:1 entre el lado de mayor y menor secreción es indicativo de enfermedad unilateral, mientras que un cociente menor 3:1 es sugestivo de enfer-medad bilateral42. Ratios entre 3 y 4 son indeterminadas y pueden corresponder tanto a enfermedad unilateral como bilateral. Un cociente vena suprarrenal/vena periférica ma-yor de 5:1 es indicativo de una correcta cateterización42. En procedimientos no estimulados algunos autores consideran como diagnóstico suficiente de enfermedad unilateral un co-ciente mayor a 2:1.

Las complicaciones graves del cateterismo son poco fre-cuentes (menos del 2,5% de los procedimientos) e incluyen la aparición de un hematoma inguinal, la hemorragia supra-rrenal o la disección de la vena adrenal, requiriendo general-mente sólo un manejo conservador1. No obstante, son clara-mente dependientes de la experiencia del operador46.

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En aquellos casos en los que el procedimiento no haya sido realizado correctamente (inadecuada cateterización) o ante resultados no concluyentes, se puede optar por repetir el cateterismo venoso suprarrenal, iniciar un tratamiento con antagonistas del receptor de mineralocorticoides o apoyar el diagnóstico con otras exploraciones complementarias.

La prueba de estimulación postural consiste en la deter-minación de aldosterona plasmática y ARP en decúbito supi-no a las 8 a.m., y en bipedestación tras 4 horas de deambula-ción. Se considera una prueba positiva un incremento mayor del 30%, respuesta que se observa en los pacientes con hiper-plasia suprarrenal bilateral, ya que mantienen una regulación parcial de la producción de aldosterona en respuesta a cam-bios en las concentraciones de A-II, frente a la secreción completamente autónoma y no regulada de los adenomas. No obstante, aproximadamente un 50% de los adenomas ex-hiben también una respuesta positiva, por lo que esta prueba sólo es de utilidad en pacientes en los que la respuesta sea negativa, con lesión unilateral en la TC y cateterismo venoso indeterminado.

La gammagrafía con yodo-colesterol o su análogo NP-59 se realiza previa supresión con dexametasona (1 mg cada 6 horas durante 7 días antes del procedimiento) para elimi-nar el consumo del precursor esteroidogénico de la corteza fascículo-reticular. Su sensibilidad para detectar HAP es di-rectamente proporcional al grado de hiperfunción y tamaño de la lesión, presentando únicamente utilidad en lesiones grandes (mayores de 15 mm) y claramente hiperfuncionan-tes1,43. La implementación de técnicas tridimensionales (SPECT) frente a las planares convencionales ha mejorado su sensibilidad para el diagnóstico etiológico que se sitúa en torno al 80%.

Hiperaldosteronismo familiar tipo 1 o remediable con glucocorticoides

En aquellos pacientes con diagnóstico confirmado de HAP antes de los 20 años de edad, en pacientes con antecedentes familiares de HAP o de accidentes cerebrovasculares en eda-des tempranas de la vida (menores de 40 años) se recomienda descartar la presencia de un HRG mediante el estudio gené-tico de la mutación correspondiente1.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento del HAP es prevenir la morbi-mortalidad relacionada con la HTA, hipopotasemia y el pro-pio incremento de las concentraciones circulantes de aldos-terona a nivel cardiovascular.

Cirugía

Mientras que en pacientes con enfermedad bilateral la supra-rrenalectomía uni- o bilateralmente rara vez corrige la HTA, la adrenalectomía unilateral en pacientes con síndrome de

Conn o hiperplasia unilateral primaria normaliza las concen-traciones de potasio en el 100% de los casos, mejora el con-trol de la hipertensión en todos los casos, normaliza los valo-res de presión arterial aproximadamente en un 50% de los pacientes sin necesidad de medicación antihipertensiva47 y es más barata que el tratamiento farmacológico crónico, aun-que no existen estudios que evalúen cambios a medio-largo plazo frente al tratamiento médico en términos de morbi-mortalidad. Los cambios en los valores de presión arterial se ven generalmente en los primeros 3 meses tras la interven-ción, aunque en ocasiones no se observa una mejoría hasta 12 meses después de la cirugía. Factores relacionados nega-tivamente con la resolución de la HTA son la edad avanzada, la presencia de historia familiar de primer grado de HTA, evolución de historia de HTA mayor de 5 años, la necesidad de más de 2 fármacos antihipertensivos y el deterioro de la función renal48. El procedimiento quirúrgico de elección es la suprarrenalectomía laparoscópica que se asocia con me-nor morbilidad y estancia hospitalaria que los procedimientos abiertos. La adenomectomía aislada está contraindicada puesto que en el 25% de los casos puede existir más de un nódulo. Con el objetivo de disminuir el riesgo quirúrgico se debe corregir la hipopotasemia antes de la intervención me-diante la administración de suplementos de potasio y antago-nistas del receptor de mineralocorticoides. Respecto al ma-nejo postoperatorio de estos pacientes, debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones:

1. En el postoperatorio inmediato debemos suspender los suplementos de potasio, antagonistas del receptor de mi-neralocorticoides y reducir el tratamiento antihipertensivo si es necesario.

2. La fluidoterapia postoperatoria no debe incluir la ad-ministración de potasio salvo en presencia de hipopotasemia, y se debe asegurar en las primeras semanas una dieta rica en sodio, y la monitorización semanal de la potasemia durante un mes. Hay que tener en cuenta que los pacientes en este momento presentarán un hipoaldosteronismo relativo se-cundario a la supresión de la glándula suprarrenal contrala-teral.

3. Un pequeño porcentaje de pacientes (5%) desarrolla un hipoaldosteronismo relevante desde el punto de vista clí-nico que precisa de la administración transitoria de fludro-cortisona.

4. A las 24-48 horas de la intervención se deben determi-nar las concentraciones plasmáticas de aldosterona para con-firmar la curación bioquímica.

Tratamiento farmacológico

El tratamiento de primera elección en pacientes con enfer-medad bilateral es la espironolactona. Se inicia con dosis de 12,5-25 mg que se incrementan progresivamente, si es preci-so, hasta dosis máximas de 400 mg/día, y que tras varios meses de tratamiento se disminuyen con un objetivo terapéutico ba-sado en mantener los valores de potasio sérico en el límite alto de la normalidad49. Las concentraciones de potasio y creatinina deben monitorizarse frecuentemente en las prime-ras 4-6 semanas de tratamiento. Reduce tanto las cifras

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de presión arterial sistólica como diastólica en torno a un 20-25%, la necesidad de otros tratamientos antihipertensivos en un 50%, y en un 25% de los pacientes se puede emplear como monoterapia1. La administración de espirono lactona está contraindicada en pacientes con un deterioro importante de la función renal (EFG < 30 ml/min/1,73 m2) por el riesgo de hiperpotasemia. Los efectos secundarios más destacables asociados a su administración son los relacionados con su ac-ción como antagonista del receptor de andrógenos, y su efec-to progestagénico: ginecomastia, disminución de la libido, disfunción eréctil y alteraciones menstruales. Puesto que es-tos efectos son dosis-dependiente, la administración conco-mitante de un diurético ahorrador de potasio antagonista del receptor epitelial de Na+ como el amiloride o triamtereno puede ser útil para disminuir la dosis y evitar o mejorar los mismos. Sin embargo, no se recomienda la administración en monoterapia de estos últimos, pese a mejorar la HTA e hipo-potasemia, puesto que no muestra los beneficios sobre la fun-ción cardiovascular asociados al antagonismo de la aldostero-na. En aquellos pacientes con intolerancia al tratamiento con espironolactona podemos emplear el antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides eplerrenona (dosis de inicio: 25 mg/1-2 veces/día; dosis máxima: 100 mg/día), que presen-ta una menor acción antiandrogénica y progestagénica1. No obstante, su potencia es un 50-60% inferior a la de la espiro-nolactona, y presenta una vida media más corta, por lo que requiere de su administración 2 veces al día.

En los pacientes con HRG confirmado genéticamente el tratamiento de primera línea es la dosis mínima de glucocor-ticoides que normalice los valores de presión arterial y las con-centraciones de potasio. En adultos se emplean glucocorti-coides sintéticos como la dexametasona (dosis de inicio: 0,125-0,25 mg/día) o prednisona (dosis de inicio: 2,5-5 mg/día) en el momento de acostarse, ya que su administración en este momento del día se asocia en una mayor supresión de las concentraciones de ACTH matutinas. Si el tratamiento de la HTA es insatisfactorio se pueden añadir antagonistas del re-ceptor de mineralocorticoides. En la infancia el glucocorticoi-de de elección es la hidrocortisona. No obstante, la eplerreno-na puede ser igual de efectiva que el tratamiento corticoideo y disminuye o evita los efectos deletéreos sobre el crecimiento y efecto antiandrogénico de glucocorticoides y espironolactona.

Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides

Este síndrome se caracteriza por la presencia de HTA, hipo-potasemia y alcalosis metabólica en un paciente con concen-traciones plasmáticas de aldosterona disminuidas, ARP o CDR suprimidas, y concentraciones plasmáticas de cortisol normales. Su patogenia está relacionada con un efecto here-ditario o adquirido (ingesta de ácido glicirricínico presente en el regaliz y derivados como la carbenoxolona) en la metaboli-zación renal del cortisol en cortisona por una disminución de la actividad de la isoenzima 11β-hidroxi esteroide deshidroge-nasa tipo 24. Esta alteración se traduce en un incremento del cociente cortisol/cortisona 10 veces por encima del rango

normal (0,3-0,5)50. Puesto que el cortisol presenta una afini-dad similar por el receptor de mineralo corticoides a la aldos-terona, y dado que sus concentraciones son muy superiores a esta, su acumulación se acompaña de una hiperactividad mi-neralocorticoidea a través de su unión al receptor. Las raras formas congénitas son de herencia autosómica recesiva, muy poco frecuentes, y se producen por una mutación en la isoen-zima codificada en el cromosoma 16. Los niños que la pade-cen se caracterizan por la presencia de bajo peso al nacimien-to, retraso en la velocidad de crecimiento, debilidad muscular, HTA, poliuria, polidipsia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y fa-llo renal, aunque se ha descrito una variante fenotípica de menor gravedad e inicio tardío. El diagnóstico de presunción se establece tras la demostración de un cociente cortisol/cor-tisona elevado en una muestra de orina de 24 horas, y se pue-de confirmar genéticamente. El tratamiento consiste en el bloqueo del receptor de mineralocorticoides mediante un an-tagonista, la administración de diuréticos bloqueadores del canal epitelial de Na+ (amiloride, triamtereno) y/o la supre-sión de la secreción endógena de cortisol con dexameta sona4.

En pacientes con síndrome de Cushing grave, como en el caso de la secreción ectópica de ACTH, la producción de cor-tisol sobrepasa la capacidad de metabolización de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, lo que favorece junto con el incremento de las concentraciones de DOCA la aparición de HTA e hipopotasemia. Finalmente, la ingesta de ácido glicirricínico se debe detectar con una historia clínica detallada, pero en casos de toma subrepticia o inadvertida de derivados del regaliz la determinación del cociente urinario cortisol/cortisona es de utilidad, puesto que su elevación es muy inferior a la observada con las formas hereditarias.

Síndrome de Liddle

Denominado inicialmente pseudohiperaldosteronismo, el síndrome de Liddle5 constituye una alteración renal de he-rencia autosómico dominante, originada en mutaciones acti-vadoras en la subunidad β o γ del canal epitelial de sodio sensible a amiloride, y que fenotípicamente cursa con HTA, hipopotasemia (hallazgo no universal) y alcalosis metabólica, con ARP y aldosterona plasmáticas suprimidas, en pacientes jóvenes con historia familiar positiva, aunque también se han descrito casos esporádicos. El diagnóstico de presunción en pacientes con esta constelación clínica se establece con la buena respuesta a la administración de amiloride o triamte-reno, escasa utilidad del tratamiento con espironolactona y la presencia de cocientes urinarios cortisol/cortisona normales, aunque se puede confirmar genéticamente.

Otros trastornos por exceso de acción mineralocorticoidea

Hiperplasia adrenal congénita

El déficit de CYP11B1, de herencia autosómica recesiva, que codifica para la enzima 11α-hidroxilasa constituye el

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5% de los casos de hiperplasia adrenal congénita (HSC), con una prevalencia en caucásicos de 1/100.000, aunque existen poblaciones con una mayor frecuencia de enferme-dad como los judíos sefarditas51. La menor actividad o inac-tivación de la enzima como consecuencia de la mutación produce una alteración en la conversión de DOCA en cor-ticosterona, incrementando las concentraciones de la prime-ra y 11-desoxicortisol. Las pacientes que padecen la enfer-medad presentan en la primera infancia HTA, hipopotasemia e hiperandrogenismo, y los niños cursan con pseudopuber-tad precoz. El diagnóstico se establece con la determinación de los valores estimulados de 11-desoxicortisol y el trata-miento glucocorticoideo crónico mejora la hiperandrogene-mia y corrige la HTA51.

Una causa menos frecuente de HSC es el déficit de la actividad 17α-hidroxilasa de la enzima P450c17 que se aso-cia con un descenso en la síntesis de cortisol y hormonas gonadales52. Junto con la presencia de HTA, los varones con genotipo XY cursan con pseudohermofroditismo o fenoti-pos femeninos, y las mujeres con genotipo XX con ameno-rrea primaria, por lo que pueden no consultar hasta la pu-bertad. Bioquímicamente presentan unas concentraciones circulantes disminuidas de 17α-hidroxiprogesterona, andró-genos suprarrenales, cortisol, aldosterona y ARP, mientras que las concentraciones DOCA y corticosterona están in-crementadas52. El tratamiento al igual que otras formas de HSC se fundamenta en el tratamiento crónico con gluco-corticoides.

Tumores productores de desoxicorticosterona

Este tipo de tumores suprarrenales suelen ser de gran tama-ño, de comportamiento maligno y agresivo, y pueden sinte-tizar y secretar esteroides sexuales53. Presentan niveles plas-máticos muy elevados de DOCA, y unas concentraciones de aldosterona suprimidas. El tratamiento de elección es la re-sección quirúrgica cuando sea factible.

Resistencia primaria al cortisol

La resistencia primaria al cortisol es una rara entidad here-ditaria54, que puede presentar un patrón dominante o rece-sivo, causada por mutaciones en el receptor de glucocorti-coides y el complejo esteroide-receptor que conducen a una disminución de la acción del cortisol y un estímulo secun-dario de la liberación de ACTH. Fenotípicamente cursa con la aparición en la infancia o edad adulta de HTA y al-calosis hipo potasémica, descenso de las concentraciones plasmática de aldosterona y ARP, niveles incrementados de DOCA e hiperandrogenismo como consecuencia del estí-mulo de la síntesis suprarrenal de andrógenos. Bioquímica-mente, los pacientes presentan concentraciones elevadas de ACTH y cortisol, mantienen un ciclo circadiano normal, aunque son resistentes a la supresión con dexametasona. El tratamiento se fundamenta en la administración de dexa-metasona oral para aminorar el exceso androgénico y mine-ralocorticoideo.

Hipertensión exacerbada por el embarazo

Enfermedad de herencia autosómica recesiva causada por mutaciones activadoras del receptor de mineralocorticoides, que convierte a la progesterona y otros antagonistas minera-locorticoideos en agonistas55. Las pacientes presentan HTA e hipopotasemia de comienzo precoz que empeoran durante la gestación con niveles de aldosterona y renina suprimidos.



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Insuficiencia suprarrenal primariaM. Alpañés Buesa y L. Bartolomé HernándezGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.

ACTUALIZACIÓN

ResumenLa insuficiencia suprarrenal consiste en un defecto en la función de la corteza suprarrenal que puede afectar a la síntesis de gluco y mineralocorticoides (insuficiencia suprarrenal primaria) o ex-clusivamente a la producción de glucocorticoides (insuficiencia suprarrenal central). La insuficien-cia suprarrenal primaria es, en la mayoría de los casos, de etiología autoinmune, pudiendo apare-cer asociadas otras endocrinopatías del mismo origen (síndrome poliglandular autoinmune). El diagnóstico precoz es esencial para evitar complicaciones como la crisis suprarrenal aguda, que puede comprometer la vida del paciente. Una vez establecido el diagnóstico bioquímico es ne-cesario establecer el origen primario o secundario de la insuficiencia suprarrenal. Ciertos datos clínicos como la hiperpigmentación o la hiperpotasemia son característicos de la insuficiencia su-prarrenal primaria, la cual será confirmada por concentraciones elevadas de ACTH. El tratamiento sustitutivo permite a estos pacientes realizar una vida normal, teniendo que ajustar la dosis si exis-ten procesos intercurrentes como infección, traumatismo o estrés grave psíquico o físico. En el ca-so de la crisis suprarrenal el tratamiento debe ser inmediato, sin esperar siquiera a la confirmación diagnóstica, dada la gravedad potencial del cuadro.

AbstractPrimary adrenal insufficiency

Adrenal insufficiency may affect both glucocorticoid and mineralocorticoid secretion (primary adrenal insufficiency) or only glucocorticoid production (central adrenal insufficiency). In developed countries most cases of primary adrenal insufficiency result from an autoimmune insult that may occur in association with other autoinmune endocrine disorders (polyglandular autoimmune syndromes). Early diagnosis is essential to avoid life-threating complications such as adrenal crisis. After biochemical diagnosis, it is important to establish the origin of the defect. Hyperpigmentation and hyperpotasemia are typical of primary adrenal insufficiency. High ACTH levels confirm this diagnosis. Treatment usually lead to normal quality of life, yet patients have to increase glucocorticoid doses when infection, trauma or physical or psychological stress occur. Treatment of adrenal crisis should not be delayed while diagnostic test are performed, since waiting for the confirmation of the diagnosis could be fatal.

Palabras Clave:

- Insuficiencia suprarrenal

- Enfermedad de Addison

- Cortisol

Keywords:

- Adrenal insufficiency

- Addison’s disease

- Cortisol

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Concepto y clasificación

Denominamos insuficiencia supra-rrenal (ISR) a aquella situación po-tencialmente grave originada por hipofunción de la corteza suprarre-nal. Puede deberse a uno de los si-guientes factores: a) una afectación primaria de la corteza, estado que denominamos insuficiencia supra-rrenal primaria (ISRP) o enferme-dad de Addison; b) un defecto hipo-fisario en la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o insuficiencia suprarrenal secunda-ria (ISRS) o c) alteraciones hipota-lámicas en la secreción de la hor-mona liberadora de corticotropina (CRH) o insuficiencia suprarrenal terciaria (ISRT).

El tipo de ISR condicionará la clínica, el diagnóstico e incluso el tratamiento, por lo que es importante establecer la localización del defecto. En caso de afectación difusa de la corteza suprarrenal, coexistirán los déficits de cortisol y mineralocorticoides, mientras que en la ISR de origen cen-tral (secundaria y terciaria), la secreción de mineralocorticoi-des se conserva, ya que el sistema renina-angiotensina-aldos-terona (SRAA) permanece intacto.

Insuficiencia suprarrenal primaria crónica o enfermedad de Addison

Fue descrita inicialmente por Thomas Addison en 1855, como un estado de languidez y debilidad generalizada, cambios en la coloración de la piel, anemia y pérdida de peso. Ya entonces se observó en las necropsias realizadas una afectación bilateral de las glándulas suprarrenales, pro-bablemente secundaria a tuberculosis (principal causa de ISR en la época).

La incidencia global de la enfermedad de Addison en el mundo desarrollado es de 0,8 casos por cada 100.000 habi-tantes, y la prevalencia estimada es de 4-11 casos por cada 100.000 habitantes1.

Etiopatogenia

En la corteza suprarrenal se sintetizan las principales hormo-nas esteroideas a partir de un precursor común, el colesterol (fig. 1). Los glucocorticoides, los andrógenos y estrógenos suprarrenales se sintetizan en la capa fascículo-reticular, mientras que la aldosterona se produce en la capa glomeru-losa, que es la única que expresa la enzima CYP11B2 (aldos-terona sintasa), imprescindible para la conversión de deoxi-corticosterona en aldosterona2. La ACTH hipofisaria estimula la secreción de cortisol, fundamentalmente median-te la activación de la enzima CYP11A1, que convierte el co-

lesterol en delta-5 pregnenolona, y es el paso limitante en la biosíntesis del cortisol3.

La secreción de ACTH y, por tanto, del cortisol es pul-sátil y se ajusta a un ritmo circadiano con concentraciones elevadas por la mañana que disminuyen paulatinamente a lo largo del día. Su secreción aumenta con el estrés y se inhibe por un feed-back negativo tras la administración de otros glucocorticoides. La ACTH estimula la secreción de cortisol y otros esteroides, mientras que el propio cor-tisol inhibe la secreción de CRH y ACTH y de la hormona antidiurética (ADH). Por este motivo, el déficit de cortisol produce un aumento de ADH que condiciona la retención de agua e hiponatremia que se produce en los pacientes con ISR.

Etiología

Actualmente la adrenalitis autoinmune es la causa más fre-cuente de ISRP, siendo responsable del 70-90% de los casos. Otras causas son algunas enfermedades infecciosas, metásta-sis, linfoma, hemorragia o infarto suprarrenal y determina-dos fármacos4,5 (tabla 1).

Adrenalitis autoinmuneConocida previamente como insuficiencia suprarrenal idiopáti-ca primaria, hasta que se demostró la presencia de anticuer-pos contra la glándula suprarrenal en un 86% de los indivi-duos afectos6, siendo los anticuerpos dirigidos contra la enzima 21-hidroxilasa los más frecuentes. En un 60% de los pacientes, la adrenalitis se asocia con afectación autoinmune de otras glándulas endocrinas, fenómeno que se conoce con el nombre de síndrome poliglandular autoinmune.

En menores de 20 años afecta predominantemente al sexo masculino (71%), la frecuencia se iguala en la tercera década de la vida y, a partir de entonces, es mucho más fre-cuente en mujeres (81%), sin que se conozca la causa de esta diferencia tan marcada entre sexos7. Por el contrario, la ISR

Fig. 1. Síntesis de hormonas esteroideas en la corteza suprarrenal. DHEA: dehidroepiandrosterona.

Colesterol

17-0H-pregnenolonaPregnenolona

Deoxicorticosterona

Corticosterona

Aldosterona

17α

3β

11β 11β

17α

17, 20

17, 20

17, 20

21

11-deoxicortisol

Cortisol

21

5αR

17βR

Testosterona

Dihidrotestosterona

18

DHEA

17-0H-progesterona AndrostendionaProgesterona

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INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA

en el contexto de un síndrome poliglandular autoinmune es más frecuente en mujeres a cualquier edad (70%).

Es una enfermedad crónica, de comienzo insidioso, que inicialmente afecta a la capa glomerular (donde se sintetiza la aldosterona) y posteriormente la región fascículo-reticular de la corteza suprarrenal8. De esta manera, la primera evidencia analítica de la enfermedad es, por lo general, un aumento de la actividad de renina plasmática (ARP) con una aldosterona sérica normal o baja. Progresivamente disminuye la respuesta del cortisol sérico a la ACTH, observándose cifras normales de cortisol y elevadas de ACTH. Finalmente, disminuyen las concentraciones séricas de cortisol basal a pesar de la ACTH elevada y aparecen los síntomas de la enfermedad.

En la mayoría de los pacientes, la enfermedad de Addison se asocia con otras endocrinopatías autoinmunes en los lla-mados síndromes poliglandulares autoinmunes. En función de las manifestaciones clínicas clasificamos los síndromes po-liglandulares en tipo 1 y tipo 2.

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (poliendo-crinopatía autoinmune-candidiasis-displasia ectodérmi-ca [APECED]). Es una enfermedad infrecuente, de heren-cia autosómica recesiva, que se produce por mutaciones en el gen regulador de la autoinmunidad (AIRE) situado en el cro-mosoma 21q22.312,13. Suele aparecer en la infancia y tiene una incidencia similar en ambos sexos. El 100% de los pa-cientes presenta anticuerpos antiinterferón9,10.

El hipoparatiroidismo es habitualmente la primera mani-festación clínica, apareciendo casi siempre en la primera dé-cada de la vida9,12. En algunos casos, se ha demostrado la presencia de anticuerpos antiparatiroideos dirigidos contra el sensor del calcio13.

La ISR aparece un poco más tarde, cuando el paciente tiene 10 o 15 años, a causa de anticuerpos dirigidos contra enzimas suprarrenales como la P450scc (enzima de separa-

ción de la cadena lateral), P450c17 (17- -hidroxilasa) y P450c21 (21-hidroxilasa)14.

La candidiasis es muy frecuente (75%) y afecta principal-mente a la mucosa oral. Es de carácter crónico y recurrente, y generalmente resistente a la terapia convencional.

Otras manifestaciones menos frecuentes incluirían: hipo-gonadismo primario (45%), malabsorción y otros trastornos gastrointestinales (25%), diabetes mellitus tipo 1(1%), tiroi-ditis autoinmune crónica (12%), alopecia (20%), anemia per-niciosa (16%), hepatitis crónica activa (9%) y vitíligo (4%)15.

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2. Es más fre-cuente que el tipo 1, afectando principalmente a mujeres entre los 20 y 40 años7. Se define por la aparición en un mismo paciente de ISRP más, al menos, otra endocrinopatía autoinmune como diabetes mellitus tipo 1, hipogonadismo primario o enfermedad tiroidea autoinmune12.

Existen otras manifestaciones que pueden aparecer aso-ciadas como vitíligo, alopecia, anemia perniciosa, púrpura trombocitopénica autoinmune o síndrome de Sjogren.

Infecciones

Cuando se describió por primera vez la ISRP, la tuberculosis era la responsable de la enfermedad en la mayoría de los pa-cientes, pero en la actualidad sólo supone el 7-20% de los casos.

La diseminación por vía hematógena del Mycobacterium tuberculosis puede condicionar la afectación y progresiva des-trucción de la corteza suprarrenal. En estadios iniciales, las glándulas suprarrenales están aumentadas de tamaño por la infiltración de células inflamatorias, y por los granulomas caseificantes. Posteriormente, los nódulos caseosos se fibro-san, y esta fibrosis sustituye progresivamente el tejido de la glándula suprarrenal, dando como resultado unas glándulas pequeñas y calcificadas en un 50% de los casos16. En general, una vez instaurada la ISR no se produce mejoría con el tra-tamiento antituberculoso17.

El síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA) se ha asociado con la ISR causada por infecciones oportunistas, neoplasias o enfermedades sistémicas concomi-tantes. La generalización en el uso de la terapia antirretrovi-ral ha disminuido su incidencia.

Otros agentes infecciosos implicados en la aparición de ISR son los hongos (histoplasmosis y blastomicosis sudame-ricana), el citomegalovirus, la sífilis o la tripanosomiasis afri-cana.

Hemorragia suprarrenal bilateral

Aunque es poco frecuente, no debemos dejar de considerar-la18, especialmente en pacientes con infecciones diseminadas (meningococo, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus), anomalías de la coagulación19, en el paciente postoperado, sometido a estrés grave o en el caso de un traumatismo ab-dominal.

TABLA 1Etiología de la insuficiencia suprarrenal primaria

Adrenalitis autoinmune

Insuficiencia suprarrenal aislada

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1

Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2

Infecciosas

Tuberculosis

Infecciones fúngicas

Citomegalovirus

VIH

Sífilis

Tumor metastásico: pulmón, mama, estómago, colon o linfoma

Hemorragia suprarrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) tras septicemia meningocócica

Infarto adrenal

Fármacos: ketoconazol, fluconazol, rifampicina. Fenitoina, barbitúricos, mitotane, etomidato, aminoglutetimida, suramina, etc.

Adrenoleucodistrofia

Hiperplasia suprarrenal congénita

Síndrome de resistencia a ACTH

Suprarrenalectomía bilateral

ACTH: hormona adrenocorticotropa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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Adrenoleucodistrofia

Es una causa importante de ISR en varones, ya que la trans-misión está ligada al cromosoma X. Se debe a un defecto en la betaoxidación lisosomal de ácidos grasos de cadena muy larga que se depositan en ciertos tejidos como el sistema ner-vioso central (SNC), la corteza suprarrenal, los testículos o el hígado, causando disfunción.

Otras causas

Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), metástasis, enfer-medades infiltrativas y fármacos (tabla 1).


Los síntomas dependen del tiempo de evolución de la enfer-medad y del grado de déficit hormonal, siendo clínicamente evidentes cuando hay destrucción de más del 90% de la glán-dula.

El diagnóstico suele ser obvio si el espectro clínico está presente en su totalidad, pero no olvidemos que es una en-fermedad de comienzo insidioso, con síntomas iniciales a menudo muy inespecíficos que pueden retrasar el diagnósti-co y el tratamiento incluso varios años.

Si existe compromiso de toda la corteza suprarrenal, como ocurre en la ISRP, existirá fallo en la síntesis de corti-sol, aldosterona y andrógenos suprarrenales (aunque este último déficit sólo será relevante en el sexo femenino). Si la ISR es de origen central se conserva intacto el SRAA y la secreción de aldosterona no estará afectada.

La hiperpigmentación es el hallazgo físico más característi-co y está presente en casi todos los pacientes con ISRP, aun-que puede faltar si esta es de corta evolución. Es específico de los pacientes con ISR de origen suprarrenal, porque no se debe a los niveles disminuidos de cortisol sino al aumento compensador de ACTH, que sólo aparece en la ISRP. El dé-ficit de cortisol estimula la producción de proopiomelanocor-tina, prohormona que se escinde para formar varias hormonas activas, principalmente la ACTH y la hormona estimulante de melanocitos (MSH). Los niveles elevados de MSH favore-cen la producción de grandes cantidades de melanina, e inclu-so se ha demostrado in vitro que la propia ACTH es un po-tente estímulo para el receptor de la melanocortina-220. La hiperpigmentación es más evidente en zonas fotoexpuestas (cara, cuello y dorso de las manos), en áreas expuestas a la presión o fricción crónica (codos, rodillas, nudillos, etc.), en pliegues palmares, en mucosas (bucal, vaginal y anal) y en ci-catrices posteriores a la instauración de la enfermedad. Inclu-so las uñas pueden mostrar unas bandas longitudinales de color marrón oscuro. El tratamiento hace desaparecer en gran medida esta hiperpigmentación, aunque puede tardar bastante tiempo, especialmente en el caso de las uñas.

En las mujeres, la disminución de andrógenos suprarre-nales puede producir una disminución del vello púbico y axi-lar, así como la pérdida de la libido21. En cambio, en los hom-bres la pérdida de andrógenos suprarrenales es asintomática,

porque los andrógenos suprarrenales son poco potentes y porque en los varones la producción androgénica se locali-za fundamentalmente en los testículos.

Suelen experimentar sensación de malestar y debilidad ge-neralizada, fatiga especialmente tras el ejercicio, anorexia y pérdida de peso de larga evolución que puede preceder en meses al diagnóstico de la enfermedad. Es frecuente que apa-rezcan molestias gastrointestinales como náuseas y vómitos, dolor abdominal y diarrea que puede alternar con estreñi-miento. También son frecuentes las mialgias y artralgias difu-sas con concentraciones séricas de enzimas musculares, biop-sia muscular y estudio electromiográfico normales.

La hipotensión arterial es consecuencia principalmente de la depleción de volumen por el déficit de aldosterona, por lo que es más frecuente en los pacientes con ISRP o en aquellos que presentan una ISRS brusca, como en una apoplejía hipo-fisaria. También el déficit de cortisol contribuye a la hipoten-sión, al reducir la síntesis de adrenalina en la médula supra-rrenal. En los pacientes previamente hipertensos podemos observar una franca mejoría del control tensional, por lo que la presencia de cifras elevadas de tensión arterial es una fuer-te evidencia en contra del diagnóstico de ISR21.

Las alteraciones del equilibrio electrolítico son frecuentes. La hiponatremia es prácticamente universal, y es secundaria a la pérdida de sodio y la depleción de volumen por el déficit de mineralocorticoides, y al aumento de secreción de ADH, causada por el déficit de cortisol. Como consecuencia de la hiponatremia, algunos pacientes experimentan apetencia por la sal.

Los pacientes con ISRP suelen presentar hiperpotasemia debido al déficit de aldosterona, y es frecuente la asociación de acidosis hiperclorémica leve por el mismo motivo.

La hipoglucemia es poco frecuente en adultos en ausencia de infección, fiebre o ingestión de alcohol, aunque se puede dar tras un ayuno prolongado o, en raras ocasiones, varias horas después de una ingesta rica en hidratos de carbono21.

Otros hallazgos analíticos que podemos observar son: elevación de transaminasas, hipercalcemia (6%) y valores de TSH elevados con concentraciones de tiroxina bajas o nor-males.

También pueden presentar manifestaciones psiquiátricas tales como deterioro cognitivo, depresión y psicosis.

Hay numerosos síntomas comunes entre ISR primaria y secundaria como molestias gastrointestinales, del aparato lo-comotor, la fatiga o los síntomas psiquiátricos, pero hay otros más específicos que pueden ayudar a establecer la etiología del cuadro. Por ejemplo, la hiperpigmentación, sólo presente si el origen de la insuficiencia es suprarrenal, la hipotensión que es mucho menos marcada en la ISRS y la hiperpotasemia característica de la ISRP.

Diagnóstico

Debemos seguir los siguientes pasos (fig. 2): 1. Demostrar una secreción de cortisol inadecuadamente

baja.2. Determinar si el déficit de cortisol es dependiente o

independiente de ACTH.

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3. Si no existe déficit de ACTH evaluar la secreción de mineralocorticoides.

4. Establecer la enfermedad primaria causante de la ISR.

Diagnóstico bioquímicoHay que demostrar una secreción de cortisol inadecuada-mente baja o falta de respuesta adecuada a las pruebas de estímulo.

Estudio hormonal basal. Cortisol sérico basal. Debido al ritmo circadiano del cortisol, en los sujetos sanos las cifras de cortisol sérico alcanzan su pico máximo a las 6 a.m., dismi-nuyendo progresivamente a lo largo del día. Por eso, concen-traciones basales de cortisol extremadamente bajas, por de-bajo de 3 μg/dl, son muy sugestivas de ISR22, mientras que concentraciones superiores a 18 μg/dl permiten excluir este diagnóstico1. Los valores intermedios exigen proseguir con el estudio, realizando pruebas de estímulo.

La mayoría de los kits comerciales miden cortisol sérico total, por lo que hay que tener especial precaución en la in-terpretación de los resultados en pacientes con alteraciones en la globulina ligadora de cortisol (CBG) o la albúmina. En cirróticos o pacientes con síndrome nefrótico, en los que se observa una disminución de estas proteínas transportadoras,

podemos sobreestimar la presencia de la enfermedad, mien-tras que en pacientes tratados con estrógenos, en los que la CBG, y por lo tanto el cortisol total, están elevados, aumen-taría la tasa de falsos negativos.

Cortisol basal en saliva. Está pendiente de validación, pero se considera que valores superiores a 5,8 ng/ml excluyen ISR, mientras que un valor por debajo de 1,8 ng/ml hace probable el diagnóstico de ISR.

Hay que recordar que si la sospecha diagnóstica es im-portante, debemos continuar con el estudio diagnóstico, in-dependientemente del resultado del cortisol basal, ya que algunos pacientes con ISRS parcial pueden tener cifras nor-males de cortisol basal sérico, y para establecer el diagnóstico habría que someterles a la prueba de hipoglucemia insulínica o de metirapona23.

Estudio hormonal dinámico o de valoración del eje. Prueba de estímulo corto con hormona adrenocorticotropa (test corto de Synacthen). Se debe realizar esta prueba en prácticamente todos los pacientes en los que se sospeche ISR, a menos que el cortisol basal haya descartado fehacien-temente el diagnóstico, y no haya una alta sospecha clínica. Se administran 250 μg de ACTH sintética (1-24) o cosyntro-

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal. ACTH: hormona adrenocorticotrópica: CRH: hormona liberadora de corticotropina; ISR: insuficiencia su-prarrenal.

Insu�ciencia suprarrenal terciaria

Insu�ciencia suprarrenal secundaria

Respuesta de ACTH prolongada y acentuada

Ausenciade respuesta

Cortisol > 18 µg/dlDescarta

insu�ciencia suprarrenal

Cortisol < 18 mg/lInsu�ciencia suprarrenal

Test de estímulocon CRH

Hipoglucemia insulínica metirapona o estimulación

con ACTH 1 µg

Insu�ciencia suprarrenal secundaria o terciaria

Insu�ciencia suprarrenal primaria

Valor indeterminado de cortisol o sospecha de enfermedad hipo�saria

reciente

NormalesISR descartada

Cortisol bajoACTH alta

Cortisol bajoACTH bajo

Sospecha de insu�ciencia suprarrenal

ACTH plasmática basalCortisol sérico basal

Prueba de estimulación con ACTH 250 µg

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pin intravenoso, determinando el cortisol basalmente y a los 30 o 60 minutos. Se considera una respuesta normal un pico de cortisol igual o mayor de 18-20 μg/dl.

Prueba de estímulo corto con dosis bajas de hormona adre-nocorticotropa (1 μg). Se administra 1 μg de cosyntropin intravenoso y se mide la respuesta de cortisol a los 20 y a los 30 minutos, considerándose que las cifras normales os-cilan entre 17-22,5 μg/dl. Se ha sugerido que en estadios iniciales de ISR podría existir una respuesta adecuada del cortisol ante estímulos suprafisiológicos de ACTH (dar 250 μg), por lo que la administración de dosis menores (1 μg) sería más adecuada para desenmascarar ISR incipientes. Sin embargo, los metaanálisis realizados no sustentan esta afir-mación, y demuestran una rentabilidad similar en ambas pruebas24. En el único caso que se ha demostrado un mejor rendimiento diagnóstico de la prueba de 1 μg comparada con utilizar la dosis estándar es en ISRS de inicio reciente (por ejemplo pocas semanas después de una cirugía de hi-pófisis), en la que las glándulas suprarrenales todavía no se han atrofiado, y aún son capaces de responder a una dosis masiva de ACTH (aunque en este caso sólo la prueba de hipoglucemia insulínica o la de metirapona serían comple-tamente fiables23.

Hipoglucemia insulínica. Esta prueba evalúa la integridad del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, ya que la hipo-glucemia estimula la secreción hipotalámica de CRH. Es especialmente útil cuando se sospecha ISR de origen cen-tral, además permite evaluar simultáneamente la deficien-cia de hormona de crecimiento (GH), y en pacientes con ISRS de comienzo reciente, ya que la corteza suprarrenal aún estaría intacta y podría responder a la prueba de ACTH.

Habitualmente se emplean 0,15 U de insulina por kg, obteniéndose muestras de sangre inmediatamente y a los 30 y 45 minutos. Se finaliza la prueba cuando las cifras de glu-cosa son inferiores a 35 mg/dl o han aparecido síntomas de hipoglucemia. La respuesta es adecuada si el cortisol sérico sube por encima de 18-22 μg/dl.

Prueba de metirapona. La metirapona bloquea el último paso en la síntesis de cortisol al inhibir la enzima CYP11B1 (11-β-hidroxilasa). Su administración nocturna en el sujeto sano estimularía la síntesis de ACTH, aumentando la con-centración de los metabolitos previos al bloqueo (11-deoxi-cortisol).

Prueba de hormona liberadora de corticotropina. Diferencia si la ISR central es de origen hipofisario o hipotalámico: si el defecto está en el hipotálamo, la administración de CRH produciría un aumento lento y prolongado de ACTH, mien-tras que si se localiza en la hipófisis no observaríamos res-puesta.

Determinar el origen central (ACTH-dependiente) o suprarrenal (ACTH-independiente)Basta con solicitar niveles basales de ACTH, sabiendo que en la ISRP suelen ser superiores a 100 pg/ml.

Evaluar la función mineralocorticoideaSólo está indicado en ISRP. Si hay afectación de los minera-locorticoides, observaríamos una ARP elevada con una al-dosterona plasmática baja o normal.

Diagnóstico etiológicoEs fundamental una historia clínica orientada a esclarecer posibles causas de la ISR, debiendo registrarse la toma de anticoagulantes, antecedentes de tuberculosis o la presencia de otros trastornos endocrinos autoinmunes.

Si el origen de la ISR es primario, sabiendo que la cau-sa principal en países desarrollados es la adrenalitis autoin-mune, deberíamos solicitar inicialmente anticuerpos anti-21 hidroxilasa y, sólo en caso de ser negativos, una prueba de imagen de las suprarrenales como la tomografía computa-dorizada (TC) o la resonancia magnética (RM). Una ima-gen que muestre agrandamiento de las glándulas suprarre-nales o con calcificaciones sugiere etiología infecciosa, hemorrágica o metastásica. La determinación de anticuerpos antifosfolípido puede ser útil cuando se observa una hemo-rragia en un paciente que no toma anticoagulantes.

En caso de sospechar un origen tuberculoso se debe rea-lizar: radiografía de tórax, cultivo de orina para Mycobacte-rium tuberculosis y la prueba cutánea de la tuberculina.

Especialmente en niños varones que presenten afecta-ción del SNC, hay que sospechar adrenoleucodistrofia, y para confirmar el diagnóstico medir la concentración sérica de ácidos grasos de cadena muy larga.

En contadas ocasiones habrá que recurrir a la biopsia guiada por TC para llegar al diagnóstico (sospecha de enfer-medad metastásica o infección).

Tratamiento

Se recoge en la tabla 2.

GlucocorticoidesLa secreción media de cortisol es de aproximadamente de 2,7 a 14 mg/m2 al día25, aunque el rango de dosis sustitutiva es más amplio por la enorme variabilidad individual en el me-tabolismo de los esteroides.

Hidrocortisona. Glucocorticoide de vida media corta, con ligera actividad mineralocorticoidea, por lo que se necesita una dosis sustitutiva inferior de fludrocortisona en caso de que el paciente presente déficit de aldosterona concomitante. Tiene un inicio de acción rápido, presentando un pico a los 30 minutos. Es recomendable dividir la dosis total (15-25 mg/24 horas) en dos o tres tomas diarias para intentar imitar la secreción de cortisol.

Dexametasona. De vida media larga, la dosis sustitutiva úni-ca diaria varía entre 0,25-0,75 mg cada 24 horas.

Prednisona. De vida media larga, se debe administrar en dosis única, entre 2,5 y 7,5 mg al día.

Dexametasona y prednisona pueden ser valiosas alterna-tivas a la hidrocortisona, en aquellos pacientes en los que la

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respuesta clínica no es satisfactoria, por ejemplo ante una hiperpig-mentación persistente, ya que la cobertura glucocorticoidea de la hidrocortisona puede ser insufi-ciente a lo largo de la noche.

Se recomienda que la dosis sea la mínima eficaz que evite la apa-rición de efectos secundarios. El ajuste de la dosis debe guiarse por la clínica, no habiéndose demostra-do ninguna utilidad en la determi-nación de los niveles séricos de cortisol, ACTH o cortisol libre uri-nario.

MineralocorticoidesSólo si existe afectación de la fun-ción mineralocorticoidea (ISRP). La dosis de fludrocortisona varía entre 0,05-0,2 mg/24 horas. Es frecuente que en verano se produzca un aumento de las necesidades por el aumento de la pérdida de sal por la transpiración.

La monitorización del tratamiento en este caso se debe realizar con la determinación de la tensión arterial en decú-bito supino y en bipedestación, la frecuencia cardiaca, el po-tasio sérico y la ARP (que debe estar en el límite superior de la normalidad)26.

AndrógenosNo existe evidencia para recomendar la reposición univer-sal del déficit de andrógenos suprarrenales, pudiendo valo-rarse la terapia con sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) en aquellas mujeres que presenten un deterioro significativo del estado de ánimo a pesar del reemplazo óp-timo con gluco y mineralocorticoides. Por lo general, se comienza con 25-50 mg cada 24 horas y se ajusta en fun-ción de la respuesta, debiendo retirarse si se producen efec-tos adversos o si no se observa ningún beneficio tras 6 me-ses de tratamiento.

Si el paciente con ISR presenta concomitantemente hi-potiroidismo, es muy importante recordar que antes de ini-ciar el tratamiento con levotiroxina es preciso iniciar la tera-pia con hidrocortisona puesto que, de otra manera, se corre el riesgo de desencadenar una insuficiencia suprarrenal agu-da (ISRA).

Ajuste de la dosis en caso de enfermedadMientras los individuos sanos responden al estrés con un in-cremento en la secreción del cortisol, en los pacientes con ISR debemos aumentar la dosis administrada para permitir la adaptación a este tipo de situaciones. En función de la grave-dad del cuadro o del proceso intercurrente, la toma será por vía oral (procesos leves como infecciones de vías respiratorias altas) o por vía endovenosa en situaciones de más riesgo (ci-rugía cardiaca).

EmbarazoDurante la gestación, se produce un aumento gradual y pro-gresivo de la CBG, lo que conlleva una necesidad de aumen-

to de las dosis sustitutivas en el tercer trimestre de un 50%. El ajuste de la dosis de fludrocortisona se realizará según el valor de los electrolitos y la monitorización de la tensión ar-terial. No está indicado medir en este caso la ARP, ya que en el embarazo está elevada de forma fisiológica.

Crisis suprarrenal

Concepto

La crisis suprarrenal o ISRA es una emergencia endocrino-lógica que debemos considerar en todo paciente que acuda al Servicio de Urgencias con hipotensión grave y persistente a pesar de las medidas terapéuticas habituales. Aun sin confirma-ción diagnóstica, se debe instaurar el tratamiento de forma precoz, ya que es una situación de riesgo vital. La sospecha es sencilla en el caso de pacientes ya diagnosticados de ISR, pero también puede aparecer como comienzo de una ISR crónica no diagnosticada, por lo que debemos sos-pecharla ante cualquier hipotensión refractaria al trata-miento.

Etiopatogenia

1. Falta de ajuste de la dosis de glucocorticoides durante en-fermedad o estrés agudo en un paciente con ISRP conocida.

2. Vómitos o diarrea que impidan la absorción correcta de los glucocorticoides en un paciente ya diagnosticado de ISR.

3. Infarto o hemorragia suprarrenal bilateral.4. Rara vez en pacientes con ISR de origen central duran-

te un estrés agudo o como forma de presentación de una apoplejía hipofisaria.

5. Paciente no diagnosticado previamente de ISR que co-mienza con una crisis suprarrenal por un proceso intercu-rrente (infección, traumatismo, etc.).

6. Suspensión brusca de un tratamiento crónico con cor-ticoides.

TABLA 2

Glucocorticoides, preparados y equivalencias

Principio activo (duración) Preparados disponibles Equivalencia

Dexametasona (larga) Decadrán® (ampolla de 4 mg) 0,75 mg

Fortecortín® (comprimido de 1 mg; ampollas de 4 y 40 mg)

Metilprednisolona (intermedia) Urbasón® (comprimidos de 4, 8, 16, 20, 40 y 250 mg; ampollas de 8, 20 y 40 mg)

4 mg

Prednisolona y prednisona (intermedias)

Dacortín® (comprimidos de 2,5, 5 y 30 mg) 5 mg

Prednisona Alonga® (comprimidos de 5, 10 y 50 mg)

Deflazacort (intermedia) Dezacor® (comprimidos de 6 y 30 mg) 7,5 mg

Defalzacort® (comprimidos de 6 y 30 mg)

Zamene® (comprimidos de 6 y 30 mg)

Hidrocortisona (corta) Actocortina® (ampollas de 100, 500 y 1.000 mg) 20 mg

Hidroaltesona® (comprimidos de 20 mg)

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La manifestación clínica predominante es la hipotensión o el shock desproporcionado para la gravedad de la enfermedad del paciente. Esta hipotensión está desencadenada funda-mentalmente por depleción de volumen secundaria al déficit de aldosterona. Por ese motivo, es una complicación poco frecuente de la ISR de origen central, a menos que sea de aparición brusca, como es el caso de la apoplejía hipofisaria27. El déficit de cortisol puede contribuir a la hipotensión al disminuir el tono vascular mediante la reducción de la res-puesta vascular a la angiotensina II y a la noradrenalina, la disminución de la síntesis de renina y el aumento de prosta-ciclina28,29. Aunque se desconoce con exactitud qué otros me-canismos fisiopatológicos pueden contribuir a esta hipoten-sión, se ha demostrado que los pacientes con ISR tienen niveles bajos de adrenalina, y un aumento compensatorio de la noradrenalina, así como un aumento de las concentracio-nes séricas de endotelina-1 y de adrenomedulina.

La hipotensión suele acompañarse de náuseas, vómitos y dolor abdominal que puede ser muy intenso, llegando a si-mular un abdomen agudo. La aparición de fiebre, que suele estar causada por una infección, pero agravada por el hipo-cortisolismo, puede complicar aún más el diagnóstico, por lo que una historia previa de anorexia y la pérdida de peso, jun-to con la debilidad generalizada y la fatiga que empeora du-rante el ejercicio debe alertar sobre la posibilidad de una ISRC no diagnosticada previamente. No hay que descuidar una exploración física detallada, poniendo especial atención en la hiperpigmentación mucocutánea que puede estar au-sente si la ISRA es brusca, como en una hemorragia supra-rrenal bilateral, o si el origen de la ISR es central.

Datos de laboratorio

La hiponatremia es un hallazgo universal (90% de los pacien-tes) y a ella contribuye tanto la ausencia de cortisol, que es-timula la secreción de vasopresina, como la de aldosterona, que favorece la pérdida de sodio por la orina y la depleción de volumen. Otras alteraciones frecuentes son la hiperpota-semia y la acidosis hiperclorémica leve debido al déficit de aldosterona. La hipoglucemia es más frecuente en niños con ISRP, pacientes con ISRS por déficit aislado de ACTH30 y pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que asocian ISR. Otras alteraciones analíticas típicas son la eosinofilia, la hipercalce-mia y la hiperazoemia.

Diagnóstico

La confirmación diagnóstica jamás debe retrasar el inicio del tra-tamiento. Todo paciente sospechoso de estar sufriendo una crisis suprarrenal debe ser tratado como tal. Nuestro grado de sospecha aumenta si el colapso vascular periférico aparece en un paciente que tiene un riesgo aumentado de ISR como es el caso de pacientes con SIDA o que asocian otras enfer-medades autoinmunes. Aunque sea infrecuente, el déficit ais-

lado de ACTH debe sospecharse ante cualquier paciente que acuda a Urgencias con hipoglucemia grave e hiponatremia de causa desconocida.

Sería recomendable extraer muestras de suero antes de iniciar el tratamiento en los pacientes sin diagnóstico previo de ISRC, para determinar el cortisol, y si el resultado es anó-malo también la ACTH, que permitirá establecer si el origen es suprarrenal o central. En los casos de ISR primaria solici-taremos renina y aldosterona para valorar la función minera-locorticoidea. Se considera que unas cifras de cortisol basal mayores de 18 μg/dl hacen poco probable el diagnóstico de ISR, mientras que cifras inferiores a 3 μg/dl son muy suges-tivas de ISR22,31. Los valores intermedios exigen la realiza-ción de una prueba de estímulo con ACTH para confirmar el diagnóstico, que también es aconsejable en aquellos pa-cientes con cifras normales de cortisol pero con alta sospe-cha, ya que hay determinadas situaciones, como la toma de anticonceptivos orales, que aumentan las cifras de cortisol total mediado por el aumento de su proteína transportadora, la CBG.

Ocasionalmente, algunos pacientes con ISR secundaria parcial presentarán valores normales de cortisol basal o una respuesta adecuada al test de estímulo de ACTH, por lo que para un diagnóstico correcto sería aconsejable realizar una prueba de hipoglucemia insulínica o metirapona en aquellos pacientes en los que sospechemos un origen central de la IRS23.

Exceptuando aquellos casos en los que el diagnóstico de ISR quede establecido por unas cifras de cortisol basal in-equívocas, en general suele ser necesaria la realización de un test corto de estímulo con ACTH. Este test debe realizarse a los pocos días del inicio del tratamiento, antes de que se su-prima el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y es aconseja-ble tener en consideración que, dado que la dexametasona es el único glucocorticoide que no interfiere en los resultados del test de ACTH, es el glucocorticoide de elección en aque-llos pacientes con crisis suprarrenal y sin diagnóstico previo de ISR.

Tratamiento

Debe ser precoz, aunque no tengamos confirmado el diag-nóstico, ya que se trata de una urgencia vital.

Hay que infundir entre 1 y 3 litros de suero salino isotó-nico 0,9% o glucosalino con 5% de dextrosa en salino 0,9% (para corregir o evitar la hipoglucemia) en las primeras 12-24 horas, controlando el balance hídrico para evitar la sobrecarga hídrica y realizando analíticas seriadas para vigi-lar los electrolitos.

Si no hay diagnóstico previo de ISR, el corticoide de elección es dexametasona, ya que no interfiere con la medida de cortisol plasmático (aunque sí puede suprimir la secreción de ACTH y cortisol). Inicialmente debemos dar un bolo de 4 mg y posteriormente 4 mg cada 12 horas.

Si el paciente ya está diagnosticado de ISR, además de la dexametasona, podemos utilizar otros glucocorticoides como la hidrocortisona, con un bolo inicial de 100 mg, y posterior-mente 100 mg cada 6 horas.

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Si no hay ninguna enfermedad subyacente grave, en ge-neral, el tratamiento endovenoso con glucocorticoides se mantiene durante 2-3 días con dosis progresivamente decre-cientes, y posteriormente se cambia a la dosis de manteni-miento por vía oral.

Hay que destacar que el tratamiento sustitutivo con mi-neralocorticoides no es necesario durante la fase aguda de la crisis suprarrenal, porque la fludrocortisona tarda varios días en actuar y la hiponatremia puede corregirse con la adminis-tración de suero salino intravenoso. La hidrocortisona en dosis de estrés posee suficiente actividad mineralocorticoide, por eso, en pacientes con ISRA ya diagnosticados de ISR y con cifras elevadas de potasio (más de 6 mEq/l), es preferible emplear este fármaco. Una vez suspendida la sueroterapia, a las 24-48 horas, habrá que iniciar el tratamiento con fludro-cortisona en aquellos pacientes con ISRP.

No podemos olvidar que las crisis suprarrenales se des-encadenan por un motivo, hay que investigar y tratar la cau-sa precipitante.

Hipoaldosteronismos hiporreninémicos e hiperreninémicos

Concepto

El hipoaldosteronismo se produce por un déficit de aldoste-rona o una alteración en su función que conduce a acidosis metabólica hiperpotasémica. El diagnóstico de hipoaldostero-nismo debería considerarse en todo paciente con hiperpota-semia persistente sin causa evidente como el fracaso renal, la utilización de suplementos de potasio o de diuréticos ahorra-dores de potasio32. Es frecuente que, asociada a la hiperpota-semia, aparezca una acidosis metabólica leve con anión GAP normal, por lo que esta patología también se ha llamado aci-dosis tubular renal hiperpotasémica tipo IV.

Etiopatogenia

La aldosterona actúa en la nefrona distal, principalmente en el segmento conector y los túbulos colectores, favoreciendo la reabsorción de Na+ y Cl- y la excreción de K+ y H+. En el túbulo colector cortical hay dos tipos de células con fun-ciones muy diferentes, las principales y las intercaladas. Las células principales se encargan fundamentalmente de la se-creción de K+, aunque también contribuyen a la reabsorción renal de Na+. En la membrana luminal de estas células vere-mos canales de Na+ y K+ y, como todas las células que reab-sorben Na+, una ATPasa Na-K en la membrana basolateral (fig. 3).

La entrada de Na+ desde la luz al interior de las células ocurre a favor del gradiente electroquímico, ya que el inte-rior celular es electronegativo y tiene una baja concentración de Na+. De esta forma se produce un cambio de carga eléc-trica en la luz tubular que, como consecuencia del paso de cationes Na+ al interior celular, se vuelve electronegativa, creándose un gradiente favorable para la secreción de K+ a la

luz a través de los canales de K+. La ATPasa Na-K se encar-ga de mantener el equilibrio iónico sacando 3 cationes de Na+ a cambio de 2 de K+ que entran al interior de la célula principal.

La aldosterona desempeña un papel decisivo en el trans-porte de iones en los túbulos colectores y en el segmento conector, mediante la apertura de los canales de Na+ en la membrana apical. Como otras hormonas esteroideas, la al-dosterona entra por difusión en el interior de la célula del túbulo renal, uniéndose a continuación a un receptor cito-sólico específico32. El complejo hormona-receptor migra entonces al núcleo celular, donde favorece la síntesis de de-terminadas proteínas llamadas proteínas inducidas por la aldos-terona (AIP)33,34. No se conoce exactamente el mecanismo de acción de estas proteínas, pero sí que se sabe que la aldoste-rona aumenta la síntesis de alfa-subunidad y la fosforilación de las subunidades beta y gamma del canal transportador de Na+ de la membrana apical35. También aumenta el número de canales de potasio abiertos y la actividad de la ATPasa Na-K de la membrana basolateral35,36. De esta manera, la aldosterona promueve la reabsorción de Na+ y la secreción de K+ en las células principales de los túbulos colectores. El hiperaldosteronismo se acompaña de hipopotasemia por el aumento de la secreción de potasio con caliuria exagerada para los niveles plasmáticos de K+, mientras que el hipoal-dosteronismo se caracteriza por hiperpotasemia y reducción de la excreción de potasio en la orina. Aunque la aldosterona también favorece la retención de sodio, el hipoaldosteronis-mo no se acompaña típicamente de hipernatriuria (excepto en niños) debido a la acción compensadora de otros factores retenedores de Na+ como la angiotensina II o la noradrena-lina37. Únicamente si hay un déficit concomitante de corti-sol, como ocurre en la ISRP, veremos hiponatremia asocia-da, debido a que la ausencia de cortisol produce un aumento de la secreción de ADH y una hiponatremia dilucional se-cundaria.

La aldosterona también actúa en las células intercaladas de los túbulos colectores, aumentando la actividad de la bom-ba H+-ATPasa de forma que el hiperaldosteronismo produce un aumento de las pérdidas urinarias de H+ y alcalosis meta-bólica, mientras que el hipoaldosteronismo se asocia con re-tención de protones y acidosis metabólica. Existe además un

Fig. 3. Transporte de iones en las células principales de los túbulos colecto-res.

3 Na+

ATPasa

Capilar peritubularLuz tubular

ALDO-R ALDO

ANP-R

2 K+

K+

Na+

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mecanismo indirecto por el que la aldosterona estimula la se-creción de protones, ya que al aumentar la reabsorción de Na+ en las células principales se crea un gradiente eléctrico favorable para la acumulación de H+ en la luz38.

Clasificación y etiología

La etiología del hipoaldosteronismo se resume en la tabla 3. El hipoaldosteronismo hiporreninémico es responsable

en buena medida de la hiperpotasemia en determinados pa-cientes como los diabéticos, los ancianos y los nefrópatas. Se caracteriza por niveles suprimidos de ARP y de aldosterona que no responden a estímulos habituales como la administra-ción de furosemida o la restricción de sodio39. Parece que los pacientes afectos de hipoaldosteronismo hiporreninémico poseen una anomalía intrínseca del SRA con bajos niveles de angiotensina II, que contribuyen a la disminución en la se-creción de aldosterona. En el caso concreto de los diabéticos la reducción en la ARP tiene un origen multifactorial: la neu-ropatía autonómica que afecta a muchos pacientes diabéticos impide la secreción adecuada de renina en respuesta a los cambios posturales, el paso del precursor prorrenina a renina activa está alterado en algunos diabéticos40 y además muchos de ellos tienen una expansión de volumen con la subsecuen-te supresión de APR.

Hay numerosos fármacos que pueden producir hiperpo-tasemia, ya sea secundaria a un hipoaldosteronismo hiporreni-némico, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus)41,42 o hiperreninémico como el grupo farmacológico compuesto por inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) e inhibidores directos de la renina (fig. 4). Estos fármacos inhiben la secreción de aldosterona mediante dife-rentes mecanismos, los IECA bloquean la conversión de an-giotensina I angiotensina II a nivel sistémico y de corteza suprarrenal, los ARA II bloquean la acción de la angiotensina II a nivel del receptor tipo 1 y los inhibidores directos de la renina bloquean la acción de la renina de forma selectiva.

También la inhibición farmacológica del canal epitelial de sodio del túbulo colector produce hipoaldosteronismo, especialmente por una resistencia a la acción de la aldostero-na. Los fármacos que inhiben este canal son los diuréticos ahorradores de potasio y determinados antibióticos como trimetroprim43 y pentamidina44. La heparina, ampliamente utilizada como anticoagulante, tiene un efecto tóxico directo sobre las células de la zona glomerulosa y su administración, aun en dosis bajas, produce una reducción significativa de los niveles plasmáticos de aldosterona45 y elevación de los nive-les de potasio en un 7% de los pacientes46.

Dentro de las formas hereditarias de hipoaldosteronismo incluimos el hipoaldosteronismo congénito aislado y los pseudohipoaldosteronismos (PHA).

El hipoaldosteronismo congénito aislado es un trastorno raro que se transmite de forma recesiva, manifestándose en los niños afectos como un síndrome pierde-sal clásico con hipovolemia y retraso madurativo2. Habitualmente se produ-ce por un defecto en la actividad de la enzima aldosterona

sintasa (CYP11B2) que es determinante en la síntesis de al-dosterona47.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Debemos sospechar hipoaldosteronismo en todo paciente con hiperpotasemia de etiología desconocida, una vez des-cartadas las causas más frecuentes como el fracaso renal o el uso de diuréticos ahorradores de potasio, especialmente si se acompaña de acidosis metabólica leve. Una historia clínica detallada es esencial, debiendo interrogar sobre el uso de fár-macos que puedan afectar a la secreción de aldosterona como los AINE o la heparina. También habrá que establecer si existen otros factores predisponentes como la diabetes o la enfermedad renal crónica.

Para diferenciar los distintos tipos de hipoaldosteronis-mo, debemos medir ARP, aldosterona sérica y cortisol, des-

TABLA 3Etiología del hipoaldosteronismo

Trastornos adquiridos

Hipoaldosteronismo hiporreninémico

Enfermedad renal sobre todo nefropatía diabética

Expansión de volumen

AINE

Inhibidores de calcineurin

Inhibidores de la angiotensina como IECA, ARA II e inhibidores directos de la renina

Inhibidores del canal de sodio

Diuréticos ahorradores de potasio

Antibióticos

Insuficiencia suprarrenal primaria

Heparina

Trastornos hereditarios

Hipoaldosteronismo congénito aislado

Pseudohipoaldosteronismo

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Fig. 4. Sitios de actuación de los fármacos inhibidores de la angiotensina. ACE: enzima de conversión de la angiotensina; ADH: hormona antidiurética; ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Otros efectosVasoconstricciónEstímulo de la sed

ADH

Aldosterona

Angiotensina II

Angiotensina I

Angiotensinógeno

Renina

ACE IECA

ARA II

Inhibidoresdirectosde la renina

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pués de la administración de un diurético de asa o tras tres horas de bipedestación (esto aumentaría los niveles de aldosterona y renina en individuos normales) (tabla 4).

Los pacientes con HSC clásica tienen cifras de aldosterona, ARP y cortisol sérico similares a las de los pacientes con ISRP pero, además, presentan elevación de los niveles de andrógenos que pueden producir virilización en las niñas afectas. Del mismo modo, para diferenciar HSC no clásica de hipoaldosteronismo congénito aislado, podría-mos utilizar los niveles androgénicos, que estarían elevados en el caso de HSC no clásica o solicitar niveles de 11-deoxicorti-costerona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, 18-hi-droxideoxicorticosterona y aldosterona.

Los pacientes con hiperpotasemia en los que se han ex-cluido las patologías previas, y sin deterioro de la función renal, probablemente tengan un defecto selectivo en la secre-ción de K+ o acidosis tubular renal distal hiperpotasémica o tipo 1.

Tratamiento

Varía en función de la causa subyacente, por ejemplo en el caso de que el hipoaldosteronismo sea secundario a enferme-dad de Addison, el tratamiento incluirá glucocorticoides y mineralocorticoides.

Siempre que sea posible hay que eliminar el factor des-encadenante, por ejemplo suspender el fármaco responsable.

Los pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninémico pueden recibir varios tratamientos en función de si presentan o no hipertensión arterial esencial (HTA) concomitante. En el caso de pacientes no hipertensos podemos utilizar fludro-cortisona en dosis superiores a las utilizadas habitualmente en ISRP, ya que es probable que en estos pacientes exista una resistencia a la acción de la aldosterona37. En los pacientes con HTA, recomendamos una dieta baja en potasio y en oca-siones diuréticos de asa o tiacídicos.

Pseudohipoaldosteronismos

El PHA tipo 1 es una enfermedad poco frecuente, heredita-ria, que se caracteriza por niveles elevados de aldosterona y ARP producidos por una resistencia a los mineralocorticoi-des que puede afectar exclusivamente al riñón en la forma autosómica dominante (AD) o ser generalizada y autosómica recesiva (AR).

Típicamente se presenta en el período neonatal, con des-hidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabó-lica y dificultades en el desarrollo a pesar de un filtrado glo-merular y una función renal y suprarrenal normales48.

El PHA tipo 1 AD se explica, en la mayoría de los pacien-tes, por mutaciones que causan una pérdida de función del re-ceptor de mineralocorticoides. El defecto está limitado al ri-

ñón, produciendo un síndrome pierde sal más leve que el de la forma recesiva que, además, con frecuencia mejora con la edad.

La forma AR en cambio afecta al canal de sodio (especial-mente a la subunidad α) presente en el túbulo colector renal, pero también a los tejidos diana de la aldosterona, como los túbulos colectores renales, el colon y las glándulas salivares, por lo que no solamente produce pérdida de sal sino también infecciones y dificultad respiratoria neonatal, colelitiasis y polihidramnios.

Como los pacientes con PHA tipo 1 son resistentes a los mineralocorticoides, el tratamiento habitual incluye suple-mentos de cloruro sódico y resinas de intercambio catiónico. Muy rara vez, una hiperpotasemia grave puede precisar de diálisis peritoneal. En algunos casos, existe hipercalciuria asociada que puede requerir un tratamiento con indometaci-na o hidroclorotiazida.

El pseudohipoaldosteronismo tipo 2, síndrome de Gor-don o hipertensión hiperpotasémica familiar, se produce por una mutación en el cotransportador Na-Cl sensible a tiacidas localizado en el nefrona distal. Esta patología se explica por mutaciones en la familia de la serina treonina cinasa, WNK4 y WNK1, que dan lugar a un aumento de la expresión de dichas proteínas y a la activación del cotransportador Na-Cl sensible a tiacidas. Como resultado se produce un aumento en la reabsorción del cloro que reduce la electronegatividad del lumen, disminuyendo de esta forma la secreción de K+. Clínicamente se caracteriza por HTA, hiperpotasemia y aci-dosis metabólica junto con ARP y aldosterona plasmáticas normales o bajas49.



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TABLA 4Diagnóstico diferencial del hipoaldosteronismo

Etiología PRA Aldosterona Cortisol

Hipoaldosteronismo hiporreninémico Disminuye Disminuye Normal

ISR primer grado Aumenta Disminuye Disminuye

Hiperplasia suprarrenal congénita clásica Aumenta Disminuye Disminuye

Hipoaldosteronismo aislado congénito o HSC no clásica Aumenta Disminuye Normal

Pseudohipoaldosteronismo Aumenta Aumenta Normal

HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; ISR: insuficiencia suprarrenal; PRA: actividad de renina plasmática

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Hiperandrogenismo y síndrome de ovario poliquísticoH.F. Escobar Morreale, M. Alpañés Buesa, F. Álvarez Blasco y M. Luque RamírezGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria IRYCIS. Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.

ResumenLos hiperandrogenismos se clasifican en causas congénitas de etiología monogénica, funcionales de etiología poligénica y casos por secreción autónoma desregulada de andrógenos en tumores e hiperplasias. La clínica incluye masculinización (hirsutismo, acné, alopecia, seborrea), virilización (hipertrofia de clítoris o labios menores de la vagina, aumento de masa muscular, agravamiento de la voz) o desfeminización (atrofia mamaria y pérdida de la grasa en cintura pélvica).

El diagnóstico es clínico y requiere estimar andrógenos circulantes, función ovulatoria y mor-fología ovárica para diagnosticar síndrome de ovario poliquístico, que es la causa más frecuen-te. En los casos en que la clínica sugiere un tumor se debe empezar realizando pruebas de ima-gen suprarrenal y ovárica.

El tratamiento de las causas funcionales es crónico, contemplando el tratamiento de síntomas de exceso androgénico, la fertilidad y la prevención cardiometabólica. Además de la modifica-ción del estilo de vida son útiles los fármacos, sobre todo anticonceptivos orales de tercera ge-neración con gestágenos no androgénicos o antiandrogénicos. Las causas no funcionales sue-len requerir un abordaje quirúrgico.

AbstractHyperandrogenism and polycystic ovary syndrome

Female hyperandrogenism may arise from congenital monogenic disorders, from functional polygenic disorders, or from dysregulated androgen secretion in tumours and hyperplasia. The clinical manifestations of hyperandrogenism consist of signs and symptoms of masculinisation (hirsutism, acne, alopecia, seborrhoea), virilisation (enlargement of clitoris or labia minora, increase in muscle mass, deepening of the voice) or defeminisation (loss of female secondary sexual characters such as mammary atrophy or loss of hip fat).

The diagnosis relies on clinical history and physical examination and the diagnosis also requires assessment of androgen concentrations, ovulatory function and ovarian morphology in order to rule out the polycystic ovary syndrome, which is the most common cause. When clinical presentation suggests dysregulated androgen secretion by tumours or hyperplasia the diagnosis relies mostly on adrenal and ovarian imaging techniques.

Treatment of functional hyperandrogenism is chronic and must focus on amelioration of hyperandrogenism symptoms, restoration of fertility and cardiometabolic prevention. In addition to life-style modification, drug treatment, especially with antiandrogenic oral contraceptives, may be needed. Non-functional causes usually require a surgical approach.

Palabras Clave:

- Hiperandrogenismo

- Hirsutismo

- Virilización

- Síndrome de ovario poliquístico

- Hiperplasia suprarrenal congénita

- Andrógenos

ACTUALIZACIÓN

Keywords:

- Hyperandrogenism

- Hirsutism

- Virilization

- Polycystic ovary syndrome

- Congenital adrenal hyperplasia

- Androgens

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Concepto

Hiperandrogenismo significa, en su concepción más amplia, exceso de andrógenos independientemente del sexo del indi-viduo. Pero teniendo en cuenta que dicho exceso sólo causa problemas en el varón en la etapa prepuberal, dando lugar a pubertad precoz isosexual, el término hiperandrogenismo suele utilizarse para describir el cuadro clínico resultante del exceso de andrógenos en la mujer.

El hiperandrogenismo femenino puede poducirse por causas diversas, incluyendo algunos de los trastornos endo-crino-metabólicos más prevalentes en la mujer. Es por ello que los médicos generalistas mantiene un elevado índice de sospecha sobre estos trastornos, que aunque con frecuencia no son el motivo de consulta, aparecen asociados a algunas de las enfermedades endocrino-metabólicas más frecuentes.

Clasificación etiológica y cronológica

El hiperandrogenismo puede manifestarse a lo largo de todo el ciclo vital de la mujer, desde el nacimiento hasta la ancianidad y, de hecho, el momento de la vida en que se manifiesta el hiperandrogenismo, junto con la velocidad de instauración y progresión de los síntomas y signos, son los factores fundamentales que nos permitirán establecer un diagnóstico etiológico (tabla 1). Desde un punto de vista cronológico, podemos clasificar el hiperandrogenismo en diferentes etapas.

Hiperandrogenismo gestacional

Incluye el hiperandrogenismo materno que se manifiesta en la madre durante la gestación, y la virilización de su descen-dencia femenina en el momento del nacimiento.

El hiperandrogenismo gestacional es muy infrecuente, especialmente como causa de virilización neonatal, ya que otros trastornos, como la hiperplasia suprarrenal congénita, son mucho más prevalentes aun dentro de su rareza.

Las causas más frecuentes son los luteomas y los quistes teca-luteínicos que revierten tras la gestación, por lo que no requieren tratamiento específico. Los luteomas no son tumo-res, sino grandes masas de células luteínicas hiperplásicas, frecuentemente bilaterales, que crecen por el estímulo de la gonadotrofina coriónica, pudiendo producir grandes canti-dades de andrógenos. Sin embargo, como las concentracio-nes circulantes de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) son muy elevadas durante la gestación, las concentraciones libres de andrógenos son relativamente nor-males, y los síntomas hiperandrogénicos sólo aparecen en el 30-35% de los casos. El feto está protegido además por la aromatasa placentaria, de forma que incluso en casos en que las madres sufren signos de virilización, sólo se virilizan el 80% de los fetos femeninos.

Los quistes teca-luteínicos también parecen un resultado del efecto de la gonadotrofina coriónica, y son especialmente prevalentes en mujeres con antecedentes de enfermedad tro-foblástica, sobre todo si padecen síndrome de ovario poli-quístico. Sólo causan virilización en el 30% de las madres, y no asocian virilización fetal.

El resto de las causas de hiperandrogenismo gestacional son muy infrecuentes, e incluyen yatrogenia (administración de progestágenos androgénicos, andrógenos y dietilestilbes-trol), deficiencia placentaria de aromatasa y tumores produc-tores de andrógenos. La administración de progestágenos con actividad androgénica (derivados de 19-nortestostero-na), suministrados en etapas precoces de la gestación para reducir el riesgo de aborto puede dar lugar a síntomas hipe-randrogénicos leves en la madre, pero en ocasiones tiene como resultado una virilización de fetos femeninos. La admi-nistración de andrógenos puede virilizar al feto femenino, pero no siempre lo hace. Los tumores productores de andró-genos son excepcionales en general, y durante la gestación en particular, pero se han descrito casos de hiperandrogenismo gestacional por arrenoblastomas, por tumores de Krukem-berg (metástasis ováricas de tumores gastrointestinales) o por tumores suprarrenales productores de glucocorticoides y andrógenos que virilizan tanto a la madre como a los fetos femeninos en el caso de que la gestación llegue a término.

Hiperandrogenismo prepuberal

El hiperandrogenismo femenino puede manifestarse ya des-de el nacimiento, o bien aparecer antes de la pubertad. El exceso androgénico debe sospecharse en todo caso de am-bigüedad sexual presente en el momento del nacimiento y, aunque el hiperandrogenismo sólo está presente por defini-ción en los pseudohermafroditismos femeninos, algunos

TABLA 1Causas de hiperandrogenismo femenino

Hiperandrogenismo gestacional

Luteoma

Quiste teca-luteínico

Yatrogenia: andrógenos, progestágenos, dietilestilbestrol

Deficiencia placentaria de aromatasa

Tumores productores de andrógenos (ováricos o suprarrenales)

Hiperandrogenismo prepuberal

Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa

Pubarquia o adrenarquia prematura

Tumores productores de andrógenos (sobre todo suprarrenales)

Hiperandrogenismo en la edad fértil

Hiperandrogenismo funcional

Síndrome de ovario poliquístico

Hiperandrogenismo idiopático

Hirsutismo idiopático

Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por deficiencia de 21α-hidroxilasa (resto muy infrecuentes)

Tumores secretores de andrógenos (excepcionales)

Yatrogenia

Hiperandrogenismo postmenopáusico

Disbalance fisiológico entre estrógenos/andrógenos

Persistencia de hiperandrogenismo funcional previo

Tumores productores de andrógenos (sobre todo ováricos)

Yatrogenia

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HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

pseudohermafroditismos masculinos como el déficit de 5α-reductasa pueden manifestarse por síntomas de hiperan-drogenismo en una mujer 46XY con fenotipo completamen-te femenino, al reiniciarse la función testicular en la pubertad.

Las hiperplasias suprarrenales congénitas son enfermedades monogénicas autosómicas recesivas relativamente frecuen-tes. Las deficiencias de 21α-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa y 3 β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa cursan con exceso an-drogénico. Los casos de deficiencia enzimática grave, deno-minados “clásicos” se manifiestan en el nacimiento por insu-ficiencia suprarrenal primaria y un grado variable de virilización de los genitales externos, asociando hipertensión sólo en el caso de la deficiencia de 11β-hidroxilasa (por se-creción exagerada de 11-desoxicorticosterona en la fascicula-ta y la reticular suprarrenales).

Cuando el exceso androgénico se manifiesta a partir de los 6 años de edad, las hiperplasias suprarrenales se denomi-nan “no clásicas”, y son causadas, en general, por deficiencias enzimáticas leves, generalmente de 21α-hidroxilasa, salvo en determinados países como Turquía en los que predomina la deficiencia no clásica de 11β-hidroxilasa (que en casos no clásicos no cursa con hipertensión).

Aunque el hiperandrogenismo de inicio prepuberal puede deberse excepcionalmente a tumores secretores de andróge-nos (suprarrenales y en menor medida ováricos), incluso dan-do lugar a una pubertad precoz contrasexual, la causa más frecuente, junto con las hiperplasias suprarrenales congénitas, es la pubarquia o adrenarquia prematura. Esta se define en niñas por la aparición de vello terminal axilar o pubiano antes de los 8 años de edad en ausencia de cualquier otro síntoma o signo de desarrollo puberal, y durante décadas se ha considerado una variante de la normalidad sin significación patológica.

El perfil hormonal de estas niñas puede ser rigurosamen-te normal (denominándose pubarquia prematura) o mostrar en bastantes casos unas concentraciones discretamente ele-vadas para la edad, pero normales para los estadios iniciales de la pubertad, de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), sugiriendo hiperactividad suprarrenal (denomi-nándose adrenarquia prematura). Las concentraciones circu-lantes de andrógenos de estas niñas son normales, sus gona-dotrofinas muestran un perfil de secreción prepuberal, y su edad ósea no está avanzada respecto a la edad cronológica.

Sin embargo, en los últimos años se ha acumulado eviden-cia científica sugerente de que la adrenarquia prematura puede ser la primera manifestación del hiperandrogenismo funcional en más o menos la mitad de las niñas, las cuales desarrollan síndrome de ovario poliquístico tras la pubertad1. En este subgrupo existe evidencia de resistencia insulínica y adiposidad visceral abdominal desde antes de la pubertad, y en algunas de estas niñas hay un discreto aumento en la edad de crecimiento y en la edad ósea, sin compromiso de la talla final, denominán-dose a este extremo del cuadro adrenarquia exagerada.

Hiperandrogenismo en la edad fértil

Este grupo de edad, manifestándose en la adolescencia, agru-pa a la enorme mayoría de casos de hiperandrogenismo fe-menino en la práctica diaria.

Los cuadros más frecuentes, con mucho, son el síndrome de ovario poliquístico, el hiperandrogenismo idiopático y el hirsu-tismo idiopático, que podemos englobar en lo que se conoce por hiperandrogenismo funcional2. Todos estos diagnósticos re-flejan mecanismos etiopatogénicos y fisiopatológicos comu-nes, y su diagnóstico depende en gran medida de los criterios aplicados, que han ido cambiando a lo largo de los años.

Menos frecuentemente, la aparición peripuberal de sínto-mas hiperandrogénicos desenmascara una hiperplasia supra-rrenal congénita no clásica por deficiencia de 21α-hidroxilasa u 11β-hidroxilasa. Afortunadamente, los tumores secretores de andrógenos son excepcionales en este rango de edad, como excepcionales son los casos yatrogénicos por adminis-tración de compuestos con actividad androgénica.

Hiperandrogenismo tras la menopausia

La mayoría de los casos son cuadros de hiperandrogenismo funcional ya presentes antes de la menopausia que, como con-secuencia del disbalance entre la secreción de estrógenos y la de andrógenos que ocurre tras la menopausia, pueden em-peorar moderadamente, llevando a la paciente a consultar en ese momento. Sin embargo, lo más habitual es que los sínto-mas hiperandrogénicos en mujeres hiperandrogénicas mejo-ren conforme se acerca la menopausia y tras la misma, por lo que la aparición verdadera de signos de hiperandrogenismo, y muy especialmente si se acompañan de virilización, obliga a descartar un tumor productor de andrógenos, particularmente tumores de células de Sertoli-Leydig, tumores de células es-tromales y tumores o hiperplasias de células tecales o hiliares del ovario.

Etiopatogenia y fisiopatología del hiperandrogenismo femenino

Desde un punto de vista fisiopatológico, los hiperandrogenismos pueden clasificarse en hiperandrogenismos congé-nitos de etiología monogénica, hiperandrogenismos funcio-nales de etiología poligénica, e hiperandrogenismos por secreción autónoma desregulada de andrógenos por tumores e hiperplasias.

Los hiperandrogenismos congénitos de etiología mono-génica son básicamente las hiperplasias suprarrenales congéni-tas. Estos trastornos autosómicos recesivos se producen por la presencia de mutaciones en homocigosis o doble heteroci-gosis (ambos alelos tienen que estar afectados) en genes que codifican varias enzimas y factores, involucrados en la sínte-sis de esteroides en las zonas fasciculata y reticular de la su-prarrenal y en las gónadas.

Todas comparten una reducción de gravedad variable en la secreción de cortisol, y al disminuir la retroalimentación negativa que el cortisol ejerce sobre la secreción de cortico-trofina y factor liberador de corticotropina, aumenta la se-creción de estos factores estimulando la suprarrenal para intentar compensar la secreción deficitaria de cortisol.

Este aumento de función lleva a un aumento de síntesis de precursores esteroideos que son derivados a la síntesis de

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andrógenos en las deficiencias de 21α-hidroxilasa, 11β-hidro-xilasa y 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Dependiendo de la gravedad de la deficiencia enzimática existirá insufi-ciencia suprarrenal desde el nacimiento (formas clásicas) o bien la secreción de cortisol será normal (formas no clásicas) pero a costa de una hiperactividad suprarrenal con exceso androgénico3.

La fisiopatología de los hiperandrogenismos funcionales no se conoce con exactitud, pero en general se acepta que son el resultado de la interacción de variantes genómicas fre-cuentes (polimorfismos) protectores y favorecedores con diversos factores ambientales, entre los que destacan facto-res dietéticos y nutricionales4. En estas mujeres existe un denominador común que consiste en la secreción exagerada de andrógenos por la suprarrenal y el ovario desde etapas muy iniciales de la vida5. Este exceso de andrógenos deter-mina que la distribución de la grasa corporal sea predomi-nantemente visceral y abdominal, dando lugar a la aparición de resistencia insulínica e hiperinsulinismo compensador, el cual, al ser la insulina un factor facilitador de la secreción androgénica tanto en la suprarrenal como en el ovario, agra-varía el exceso androgénico aún más cerrando el círculo vi-cioso5. Pero para que las pacientes desarrollen hiperandro-genismo funcional deben tener algún defecto en la secreción androgénica, ya que hay mujeres que a pesar de tener obesi-dad mórbida y resistencia insulínica graves no desarrollan hiperandrogenismo5.

Los hiperandrogenismos por tumores e hiperplasias ocurren por la proliferación de células con capacidad esteroidogéni-ca, que en general carecen de mecanismos de regulación, aunque algunas hiperplasias y tumores ováricos secretan los andrógenos en respuesta a gonadotrofinas.

Manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo femenino

Cambios en los caracteres sexuales secundarios

El hiperandrogenismo induce signos consistentes en cam-bios en los caracteres sexuales secundarios de la mujer que se clasifican por orden de gravedad.

MasculinizaciónAparición de caracteres sexuales secundarios en la piel y fa-neras de la mujer, incluyendo hirsutismo, acné y alopecia.

El hirsutismo se define por el exceso de pelo terminal en áreas dependientes de andrógenos en la mujer, y debe ser diferenciado de la hipertricosis, que es el exceso de vello no terminal (lanugo) en áreas no andrógeno-dependientes. Por lo tanto, el hirsutismo debe ser cuantificado, ya que la pre-sencia de algunos pelos terminales en la mujer es normal. Conviene establecer métodos reproducibles para hacerlo, como la escala de hirsutismo de Ferriman-Gallwey modifica-da (fig. 1), que puntúa desde 0 (ausencia) hasta 4 (patrón masculino completo), la presencia de pelo terminal en 9 áreas del cuerpo femenino. En general, se acepta que una mujer padece hirsutismo sólo si la escala supera una puntua-

ción total de 7, aunque en realidad en España se debería usar un punto de corte de 10, que corresponde al percentil 95 de la población general2.

El acné se considera signo de hiperandrogenismo cuan-do aparece o persiste después de cumplidos los 20 años de edad, ya que su presencia es casi universal durante el perio-

Labio superior

1 2 3 4

Mentón

1 2 3 4

Pecho

1 2 3 4

Espalda superior

1 2 3 4

Espalda inferior

1 2 3 4

Abdomen superior

1 2 3 4

Abdomen inferior

1 2 3 4

Muslos

1 2 3 4

Brazos

1 2 3 4

Fig. 1. Escala de hirsutismo de Ferriman y Gallwey modificada por Hatch R, et al14.

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do peripuberal, sin significar la presencia de hiperandroge-nismo subyacente. De hecho, en ausencia de hirsutismo, alopecia o disfunción menstrual, el acné no asocia compli-caciones metabólicas ni compromete la fertilidad en muje-res adultas2.

La alopecia hiperandrogénica (no confundir con la alopecia androgenética, término dermatológico que describe el pa-trón pero no implica la existencia de exceso androgénico) es poco frecuente en el hiperandrogenismo funcional, y afecta fundamentalmente al vértex y las regiones fronto-tempora-les, siendo más difusa que la del varón.

El aumento de sudoración y la seborrea, aunque aumen-tan con el exceso androgénico, son difíciles de valorar y no se usan como signos del mismo.

VirilizaciónSe refiere a la aparición de cambios estructurales en regiones andrógeno-dependientes, como crecimiento del clítoris y de los labios menores de la vagina, e incluso ambigüedad genital en casos de virilización prenatal, aumento de la masa muscu-lar y agravamiento de la voz por efecto de los andrógenos sobre la laringe.

DesfeminizaciónEs el grado extremo de hiperandrogenismo que aparece jun-to con signos de masculinización y virilización, y consiste en la regresión de los caracteres sexuales secundarios femeninos con atrofia mamaria y pérdida de la grasa en la cintura pél-vica.

Hay que destacar que los cambios en los caracteres sexuales secundarios son signos clínicos, y no sólo síntomas re-feridos por la paciente. Por lo tanto, siempre deben ser con-firmados en la exploración, y cuantificados en el caso del hirsutismo. La presencia de signos de virilización y, sobre todo, la desfeminización son muy poco frecuentes en las for-mas benignas funcionales o monogénicas de hiperandroge-nismo, y nos obligan siempre a descartar la presencia de un tumor productor de andrógenos.

Disfunción ovárica y reproductiva

El exceso intraovárico de andrógenos interfiere con el pro-ceso de reclutamiento y maduración folicular, con el resul-tado frecuente de ciclos anovulatorios. Esto se traduce en disfunción menstrual con oligomenorrea (periodos intermens-truales mayores de 36 días) y/o baches amenorreicos (periodos intermenstruales superiores a 3 meses) y subfertilidad que en algunos casos llega a la infertilidad.

Además, al perderse el efecto protector que la secreción cíclica de progesterona y la menstruación periódica ejercen sobre el endometrio, y agravado por el hiperestrogenismo relativo de estas mujeres resultante de la aromatización peri-férica de los andrógenos, las pacientes con disfunción mens-trual están en riesgo de desarrollar hiperplasia y carcinoma endometrial a largo plazo. Pero a pesar del hiperestrogenis-mo, sobre todo en mujeres obesas, no se ha descrito un au-mento en la prevalencia de otros cánceres estrógeno-depen-dientes en ellas.

Alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular

Las mujeres con hiperandrogenismo funcional, y de forma particular aquellas con síndrome de ovario poliquístico, agru-pan todo tipo de factores clásicos y no clásicos de riesgo car-diovascular. Algunos de estos factores de riesgo, como el au-mento de grosor mediointimal carotídeo, dependen directamente del exceso androgénico6, mientras que otros, como la elevada frecuencia de síndrome metabólico e intole-rancia hidrocarbonada7 o las anomalías en la regulación de la presión arterial8 dependen fundamentalmente de la asocia-ción del síndrome de ovario poliquístico con la obesidad. Sin embargo, no existe actualmente evidencia definitiva de un au-mento de eventos cardiovasculares en estas mujeres9.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial del hiperandrogenismo femenino

Antecedentes personales y familiares

Por su relación con la adiposidad abdominal y la resistencia insulínica, el hiperandrogenismo funcional es más prevalente en enfermedades endocrino-metabólicas que comparten este mecanismo etiopatogénico. De hecho, el síndrome de ovario poliquístico es la complicación más frecuente (28%) de la obe-sidad en la mujer premenopáusica7, y es la complicación más prevalente de la diabetes mellitus tipo 110, aunque raramente se piensa en él al evaluar a mujeres con estas enfermedades.

Historia clínica y exploración física

Son, con diferencia, las herramientas diagnósticas más im-portantes. Los puntos clave a investigar son, por orden de importancia, los que enumeramos a continuación (fig. 2).

Confirmación de la existencia verdadera de signos de hiperandrogenismoEn la sociedad actual, son poco frecuentes las mujeres que aceptan como normal la presencia de pelo terminal, por lo que es esencial cuantificar la presencia del mismo aplicando la escala de hirsutismo antes de darle un significado patoló-gico. Lo mismo se aplica al acné o a la alopecia, e incluso a la disfunción menstrual, que debe ser confirmada al menos con un calendario menstrual fiable. No se debe iniciar un estudio de hiperandrogenismo sin confirmar la presencia de signos del mismo.

Inicio de los síntomas y signos hiperandrogénicosSi están presentes en el nacimiento se debe descartar de in-mediato una hiperplasia suprarrenal congénita, por la posibi-lidad inmediata de una crisis suprarrenal, y la historia nos sugerirá el posible origen gestacional del hiperandrogenis-mo. Por el contrario, las formas funcionales de hiperandro-genismo presentan un curso clínico indolente y progresivo que prácticamente descarta la presencia de un tumor secre-tor de andrógenos, y se originan en el periodo peripuberal.

En niñas, la pubarquia prematura se caracteriza por no asociar ni aumento de la velocidad de crecimiento ni incre-

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mento de la edad ósea, que de estar presentes orientan el diagnóstico hacia una forma no clásica de hiperplasia supra-rrenal congénita.

En adolescentes y adultas premenopáusicas con hiperan-drogenismo funcional y en las hiperplasias suprarrenales congénitas no clásicas los signos hiperandrogénicos y la dis-función menstrual se manifiestan alrededor de la pubertad, destacando que la presencia de ciclos oligomenorreicos tras la menarquia, que ocurre a la edad normal, son un marcador de trastorno hiperandrogénico subyacente y no deben seguir siendo considerados normales.

Progresión de los síntomas y signosLas formas funcionales de hiperandrogenismo y la hiperpla-sia suprarrenal congénita no clásica progresan muy lenta-mente, e incluso en muchos casos en que la paciente refiere aparición brusca del hirsutismo, el interrogatorio dirigido pone de manifiesto la presencia de pelo terminal desde la pubertad en otras zonas andrógeno-dependientes del cuerpo, que la paciente consideraba normal. La progresión rápida de los signos de hiperandrogenismo, y sobre todo el inicio brusco fuera del periodo peripuberal, nos obligan a descartar la presen-cia de un tumor secretor de andrógenos mediante técnicas de imagen, sin esperar a disponer de concentraciones circulan-tes de andrógenos ni otras pruebas complementarias.

Gravedad de los signos de hiperandrogenismoLas formas funcionales y las hiperplasias suprarrenales con-génitas rara vez presentan virilización y nunca presentan des-

feminización. La presencia de ellas, por tanto, obliga a des-cartar de inmediato una fuente tumoral de andrógenos.

Detección de trastornos metabólicos asociadosBuscaremos la presencia de acantosis nígricans en cuello y axilas como marcador fidedigno de resistencia insulínica, y estimaremos los perímetros de cintura y cadera para valo-rar la adiposidad abdominal.

Pruebas complementarias

Sólo sirven como complemento a la historia clínica y la ex-ploración, pero jamás deben sustituirlas. Su objetivo será al-guno de los que exponemos a continuación.

Localizar tumores productores de andrógenosSólo si la historia clínica sugiere la presencia de un tumor supra-rrenal productor de andrógenos haremos inmediatamente una tomografía computadorizada (TC) o resonancia magné-tica (RM) de las suprarrenales y de los ovarios; estos también deben explorarse mediante ultrasonografía transvaginal.

Precisar el diagnóstico en casos de hiperandrogenismo funcionalLas pruebas complementarias irán dirigidas a establecer de forma fiable la presencia de síndrome de ovario poliquístico, que es la causa más frecuente y la que tiene más repercusio-nes para la salud de las pacientes.

HSC no clásicaHirsutismo idiopático

Hiperandrogenismo idiopático

Síndroma de ovariopoliquístico

Inicio bruscoCurso rápido

Signos de virilización

Inicio peripuberalCurso indolente

Ausencia de signos de virilización

Tumor o hiperplasia

✓ Signos hiperandrogénicos✓ ↑ Testosterona libre aumentada✓ Oligoovulación y/o morfología poliquística✓ 17-OHP normal

✓ Signos hiperandrogénicos✓ ↑ Testosterona libre aumentada✗ Ni oligoovulación ni morfología poliquística✓ 17-OHP normal

✓ Hirsutismo✓ Testosterona libre normal✗ Ni oligoovulación ni morfología poliquística✓ 17-OHP normal

✓ 17-OHP normal > 10 ng/ml tras ACTH

TC o RMN suprarrenalEcografía ovárica

Imagennormal

Valorar laparotomíao laparoscopia exploradora

Hirsutismo, acné o alopeciaCalcular testosterona libre circulante

Monitorizar ovulaciónMorfología ovárica

17-OHP séricaExcluir otras etiologías

Historia y exploración física

Sospecha de hiperandrogenismo femenino

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico del hiperandrogenismo femenino durante la edad fértil. TC: tomografía computadorizada; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona sérica; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; RNM: resonancia nuclear magnética. Adaptada de Escobar-Morreale et al15.

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Para ello aplicaremos los criterios diagnósticos más ac-tuales, que son los recomendados por la Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society en 200611: presencia de hi-perandrogenismo clínico y/o bioquímico, junto con eviden-cia de disfunción ovárica, ya sea disfunción menstrual y/o morfología ovárica poliquística, tras descartar trastornos es-pecíficos como hiperplasia suprarrenal congénita, hiperpro-lactinemia, síndrome de Cushing, menopausia precoz, etc. Para ello haremos un protocolo diagnóstico que incluya:

Concentraciones circulantes de andrógenos en la fase folicular del ciclo menstrual o en amenorrea. Medir al menos testosterona total y SHBG, con las cuales calculare-mos el marcador de hiperandrogenismo más sensible, que es la testosterona libre. Nunca se debe medir testosterona libre por radioinmunoanálisis (RIA) directo (métodos de análogo), ya que este método es notablemente inexacto. La determina-ción de androstenediona o DHEAS circulantes aporta poco al diagnóstico, y las concentraciones muy elevadas de andró-genos son un marcador poco fiable de tumor secretor de an-drógenos.

Monitorización de la ovulaciónNo es necesaria cuando la paciente tiene oligomenorrea o amenorrea francas, pero en casos más dudosos o en mujeres con ciclos regulares se debe monitorizar la ovulación me-diante gráficas de temperatura corporal central basal y/o de-terminación de progesterona circulante en la fase luteínica.

Ecografía ovárica. Sólo es diagnóstica de morfología poli-quística si el volumen ovárico supera los 10 ml y/o hay más de 12 folículos entre 2 y 9 mm de diámetro, en al menos uno de los dos ovarios. Otras descripciones menos precisas como “ovarios micropoliquísticos”, “poliquistosis ovárica”, etc. no sirven para nada y no deben ser utilizadas como cri-terio diagnóstico.

Técnicas para la exclusión de trastornos específicos. Dé-ficit de 21α-hidroxilasa. Utilizaremos una determinación única de 17-hidroxiprogesterona circulante en fase folicular del ciclo menstrual. Un valor inferior a 1,7 ng/ml descarta esta enfermedad con una seguridad diagnóstica del 98%3. En mujeres con valores superiores se debe realizar una prueba de estímulo administrando 250 μg de 1-24 corticotrofina sintética (cosintropina, Synacthen) en bolo intravenoso, des-cartando el déficit de esta enzima si el pico a los 30 minutos es inferior a 10 ng/ml. Sólo se debe medir 11-desoxicortisol para descartar déficit de 11β-hidroxilasa en etnias de riesgo.

Hiperprolactinemia. No es una causa de hiperandrogenis-mo, pero hay que descartarla como causa de oligo-ovulación. Basta con determinar la cifra de prolactina evitando el estrés de venopunción y descartando la presencia de macroprolac-tinemia ante cifras elevadas.

Otros. El síndrome de Cushing se descarta por la explora-ción física, la disfunción tiroidea mediante determinación de hormona tirotrofa (TSH), la menopausia precoz midien-do hormona foliculoestimulante (FSH), etc. La determinación

de hormona luteinizante (LH) o de su cociente con FSH no aporta nada al diagnóstico y no se debe usar.

Sobrecarga oral de glucosa (75 g) para glucemia e insu-linemia. Obligada si hay obesidad, con ella detectaremos trastornos de la tolerancia hidrocarbonada y estimaremos la sensibilidad a la insulina.

Perfil lipídico con fracciones de colesterol y triglicéri-dos. Debe incluirse también en el protocolo diagnóstico.

Categorías diagnósticas

Tras aplicar estos criterios, las pacientes con historia suge-rente de hiperandrogenismo funcional quedarán englobadas en las siguientes categorías diagnósticas (fig. 2)3.

Síndrome de ovario poliquístico (aproximadamente 60-70%)Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, junto con dis-función ovárica (oligoovulación y/o morfología poliquística).

Hiperandrogenismo idiopático (aproximadamente 20%)Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico sin evidencia de disfunción ovárica (ovulación confirmada y morfología ová-rica normal).

Hirsutismo idiopático (aproximadamente 10%)Hirsutismo con andrógenos séricos normales, ovulación confirmada y morfología ovárica normal.

Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (aproximadamente 2%)17-hidroxiprogesterona tras 1-24 cosintropina mayor de 10 ng/ml con confirmación mediante estudio del gen CYP21.

Además, tendremos una estimación de las enfermedades metabólicas asociadas y de su riesgo cardiovascular global.

Tratamiento del hiperandrogenismo femenino

Salvo en los afortunadamente poco frecuentes tumores se-cretores de andrógenos, en los que se debe intentar un tra-tamiento etiológico, y en los casos de hiperandrogenismo gestacional, que se resuelven espontáneamente al finalizar la gestación y tan sólo debemos corregir mediante cirugía plástica la ocasional ambigüedad sexual de las hijas, el tra-tamiento del hiperandrogenismo es crónico y deben consi-derar no sólo los signos hiperandrogénicos y las altera-ciones reproductivas, sino también las comorbilidades metabólicas y el riesgo cardiovascular de estas mujeres, que son especialmente importantes en el síndrome de ovario poliquístico.

En todas las pacientes se deben recomendar estilos de vida saludables que incluyan el abandono del tabaquismo, el man-tenimiento de una dieta equilibrada y la realización regular de ejercicio físico, recomendaciones que deben extenderse a

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sus familiares. Las comorbilidades metabólicas y la obesidad, de estar presentes, deben ser tratadas agresivamente, consi-derando que estas mujeres son diagnosticadas en su mayoría a edades tempranas.

El tratamiento específico del hiperandrogenismo funcio-nal debe individualizarse teniendo en cuenta los deseos y las particularidades de cada paciente (fig. 3 y tabla 2). No hay limitación alguna para el uso de medidas cosméticas en el tra-tamiento del hirsutismo (incluyendo depilación por tracción, afeitado, decoloración, fotodepilación y electrolisis) y del acné, ya que estas medidas no agravan el proceso en ningún caso.

En mujeres en las cuales la fer-tilidad no es una preocupación in-mediata, los anticonceptivos orales mejoran prácticamente todas las manifestaciones del hiperandroge-nismo sin agravar su perfil de ries-go cardiovascular12. Deben usarse anticonceptivos orales de tercera generación, y específicamente los que contienen un progestágeno an-tiandrogénico como acetato de ci-proterona, clormadinona o drosperino-na, ya que son muy eficaces ante el hirsutismo siempre que se adminis-tren de forma continuada y se mantengan de forma crónica sin descansos innecesarios. A este res-pecto, hay que explicar a las pa-cientes que el efecto del tratamien-to no se nota antes de 6 meses, y alcanza su máximo a los 2 años de tomar el fármaco de forma ininte-rrumpida, pero que su efecto se pierde al suspenderlos. El trata-miento se debe monitorizar me-diante la escala de hirsutismo, ya que en algunos casos es necesario añadir un antiandrógeno como ace-tato de ciproterona en dosis de

50 mg al día los 10 primeros días de cada ciclo, finasteride 5 mg al día o espironolactona 100 mg al día (sólo la ciprotero-na está aprobada para su uso en mujeres), para obtener un efecto satisfactorio.

Los anticonceptivos orales, además de mejorar los signos hiperandrogénicos, regularizan el sangrado menstrual en to-dos los casos y evitan el riesgo de hiperplasia endometrial, por lo que siguen siendo el fármaco de elección en el hipe-randrogenismo funcional, y cada vez se usan más en mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, ya que los signos hiperandrogénicos rara vez se controlan aceptable-mente con glucocorticoides.

En mujeres en las que están contraindicados los anticon-ceptivos (hipertensas, fumadoras mayores de 35 años, ante-cedentes de trombofilia o de cefalea grave, etc.) podemos utilizar antiandrógenos en lugar de anticonceptivos orales, pero únicamente si la anticoncepción está garantizada por un método fiable para evitar el riesgo ineludible de feminización de un feto varón. El acetato de ciproterona no debe usarse de forma diaria continua, ya que por su potente efecto proges-tágeno induce atrofia endometrial y amenorrea.

Alternativamente, podemos utilizar sensibilizadores a la insulina como metformina en las dosis administradas para el tratamiento de la diabetes, aunque su eficacia sobre los sig-nos de hiperandrogenismo rara vez satisface a las pacientes, y sólo consiguen la regularización de los sangrados mens-truales en la mitad de los casos de síndrome de ovario poli-quístico12. La asociación de anticonceptivos, antiandrógenos y sensibilizadores a la insulina no ha sido estudiada a fondo, por lo que no es recomendable.

No Sí

¿Anticonceptivos contraindicados?

Añadir ciproterona, nasteride o espironolactona

Hirsutismo moderado o grave.Respuesta insuciente

Anticonceptivo oral con:Ciproterona

ClormadinonaDrosperidona

Antiandrógeno con contracepción eficaz

Metformina

Inducción de ovulaciónART

Monitorizar ovulación¿Metformina 6 meses?

Deseo genésico No deseo genésico

Hiperandrogenismo funcional

Recomendaciones de estilo de vida

Fig. 3. Algoritmo terapéutico del hiperandrogenismo funcional. ART: técnicas de reproducción asistida.

TABLA 2Comparación de los fármacos disponibles para el tratamiento del hiperandrogenismo funcional

Efecto Anticonceptivos orales ± antiandrógenos

Sensibilizadores a insulina

Regularización menstrual Todos los casos Mitad de los casos

Mejoría del hiperandrogenismo clínico

Marcada Efecto neutro o muy leve

Reducción de andrógenos circulantes

Marcada Leve

Aumento de SHBG Marcado Leve

Perfil lipídico Aumento del colesterol HDL

Efecto neutro

Tolerancia hidrocarbonada y resistencia insulínica

Efecto neutro Mejoría

Presión arterial Aumento leve Reducción leve

Uricemia Mejoría Efecto neutro

Fuente: Luque-Ramírez M, et al12.

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En mujeres con deseo genésico inmediato se debe moni-torizar la ovulación mediante gráficas de temperatura basal y, en el caso de que esta no ocurra regularmente, se puede in-tentar un ciclo de seis meses de tratamiento con metformina. Sin embargo, la eficacia de la metformina en la inducción de la ovulación es escasa13, por lo que si no se restaura la ovula-ción en este plazo, o directamente en el caso de mujeres de cierta edad, es preferible remitir a la paciente a una unidad de medicina reproductiva para proceder a una estimulación de la ovulación clásica con citrato de clomifeno o gonadotro-finas exógenas, o someterla a técnicas de reproducción asis-tida que son mucho más eficaces.



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Indicaciones e interpretación de las pruebas funcionales suprarrenalesL. Bartolomé HernándezGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Resumen Las pruebas funcionales consisten en la determinación del valor de una hormona tras la adminis-tración de una sustancia o tras la realización de una actividad que pretende estimular o frenar su producción, dependiendo de si se sospecha hipofunción o hiperfunción de la glándula.El rigor metodológico en la realización de las pruebas funcionales que se utilizan para la detección de las diferentes patologías suprarrenales es imprescindible para llevar a cabo un adecuado diag-nóstico que permita el tratamiento de cada una de estas entidades.

En este protocolo se van a revisar las indicaciones, la metodología de la realización, los efectos secundarios, las limitaciones y la interpretación de algunas de las pruebas funcionales utilizadas en el diagnóstico del hipercortisolismo, el feocromocitoma, el hiperandrogenismo y el hiperaldos-teronismo.

Asimismo, se realizará una clasificación de estas pruebas según sean utilizadas para el cribado, para la confirmación o para la localización; lo que permitirá volver a repasar el proceso diagnósti-co indicado en cada una de las patologías suprarrenales, ya descrito en cada uno de los apartados correspondientes de esta unidad temática.

AbstractFunction tests: indications and interpretation

The function tests consist of determination hormone value changes in response to a substance administration or after performing a certain physical activity. . Stimulation or suppression tests will be used depending on the clinical hypothesis: hyper or hypo function of the gland.Under the methodological perspective, functional tests must be rigorously performed. Slight mistakes made in-between consecutive steps of the functional test may lead to rough final altered results.

In the coming pages the author will try to stand out indications, methodology, side effects, limitations and interpretation of some of the tests commonly used to achieve diagnosis of hypercortisolism, pheochromocytoma, hyperandrogenism and hyperaldosteronism.

These tests will be also classified concerning their practical use as follows: screening tests, confirmation tests and localization tests; and thus, a quick overview regarding diagnosis of each suprarenal disease (already discussed in previous papers of this number) will be made.

Palabras Clave:- Prueba funcional

- Estímulo

- Frenación

- Patología suprarrenal

- Metodología

Keywords:- Function tests

- Stimulation

- Supression

- Adrenal disease

- Methodology

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INDICACIONES E INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS FUNCIONALES SUPRARRENALES

Hipercortisolismo

Las alteraciones analíticas del síndrome de Cushing incluyen hipercortisolismo, pérdida del ritmo circadiano de cortisol y pérdida de los mecanismos de retroalimentación propios del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Las pruebas funciona-les que se utilizan en esta patología pretenden demostrar una alteración en alguno de estos parámetros.

Como se ha visto anteriormente, el diagnóstico del sín-drome de Cushing se realiza siguiendo lo pasos que enume-ramos a continuación.

Cribado

Cortisol libre urinario (CLU), prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona (PSD 1 mg) y cortisol nocturno.

Confirmación

Se basa en la repetición de alguna de las pruebas anteriores o en la realización de la prueba de supresión larga con dosis bajas de dexametasona (PSD 2 mg) (0,5 mg/6 horas durante 48 horas).

Evaluación de la dependencia de hormona

Hay que determinar la presencia de hormona adrenocortico-tropa (ACTH) en plasma. Si el resultado es dudoso, se rea-lizará el test de la hormona liberadora de corticotropina (CRH).

Diagnóstico diferencial bioquímico del síndrome de Cushing, dependiente de hormona adrenocorticotropa

Está indicada una prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (PSD 8 mg), prueba de CRH o la prueba de desmopresina.

Test nocturno de supresión de cortisol con dexametasona (PSD 1 mg)En individuos sanos, la administración de un corticoide exó-geno en dosis suprafisiológicas suprime el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, mientras que los pacientes con síndro-me de Cushing son resistentes al feed-back negativo1.

Indicación. Se utiliza en el cribado del síndrome de Cus-hing.

Preparación. En pacientes que estén con tratamiento es-trogénico, debemos retirar esta medicación 6 semanas antes de realizar la prueba, para evitar el aumento iatrogénico de CBG y de cortisol total.

Realización. Se administra 1 mg de dexametasona por vía oral a las 23 horas (en niños 0,3 mg/m2) y se determina el cortisol a las 8 a.m. del día siguiente.

Interpretación. El cortisol basal inferior a 1,8 μg/dl descarta la enfermedad. La sensibilidad alcanza el 93-96%; sin embar-go, hasta un 3% de los pacientes con síndrome de Cushing muestran supresión, en probable relación con una actividad cíclica. En algunas series se han detectado hasta un 30% de falsos positivos en individuos sin síndrome de Cushing1.

Limitaciones. Las propias de las pruebas de supresión reali-zadas con dexametasona (tabla 1).

Test largo de supresión de cortisol con dosis bajas de dexametasona (PSD 2 mg)Indicación. El test de supresión débil con dexametasona se utiliza para la confirmación de síndrome de Cushing por su mayor sensibilidad y especificidad que el test de frenación rápida2.

Preparación. Igual que en la prueba anterior, suspender 6 semanas antes el tratamiento con estrógenos.

Realización. Se extrae una determinación basal para cortisol (tiempo 0) y posteriormente se comienza con la administra-ción de 0,5 mg de dexametasona oral (medio comprimido de Fortecortin® 1 mg) cada 6 horas, durante 48 horas, empezan-do a las 12 horas del mediodía, para terminar el tercer día a las 6 a.m. y extraer 2 horas más tarde (8 a.m.) una muestra para cortisol plasmático. La determinación de CLU tras dexametasona, no añade mayor capacidad discriminativa, por lo que no está indicado hacerlo.

Interpretación. Se considera normal si los niveles de corti-sol plasmático son menores de 1,8 μg/dl. Algunos grupos obtienen una sensibilidad del 94%.

Limitaciones. Las propias de las pruebas con dexametasona (tabla 1). Además, debemos tener en cuenta que puede dar lugar a falsos positivos en mayores de 65 años, en situaciones con aumento de CBG (como embarazo y toma de estrógenos) y en pacientes con alteraciones del sueño o en seudo-Cushing.

TABLA 1Limitaciones de las pruebas de supresión con dexametasona

Efecto de fármacos inductores de su metabolismo: fenitoína, rifampicina, isoniacida, primidona, etosuximida, meprobamato, carbamacepina

Efecto de fármacos que ralentizan su metabolismo: itraconazol, ritonavir, diltiacem, fluoxetina

Interferencia con fármacos estimuladores del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal: antagonistas opiáceos

Interferencia con fármacos frenadores del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal: glucocorticoides, megestrol, opiáceos

Aumento de la transcortina: estrógenos

Insuficiencia hepática o renal

Absorción intestinal reducida de la dexametasona

Situaciones de estrés: infecciones o cualquier proceso inflamatorio, insomnio, alteración del ritmo circadiano sueño-vigilia

Falta de cumplimiento de la toma por parte del paciente

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Prueba de supresión con 2 mg de dexametasona (PSD 2 mg) más hormona liberadora de corticotropinaIndicaciones. Es una variante de la anterior que se utiliza principalmente para diferenciar el síndrome de Cushing del seudo-Cushing.

Realización. Tras finalizar el test largo de supresión con do-sis bajas de dexametasona, explicado anteriormente, se admi-nistran 100 μg de CRH por vía intravenosa y se determina el cortisol y la ACTH a los 15 minutos.

Interpretación. Los pacientes con síndrome de Cushing responden con un valor de cortisol en plasma superior a 1,4 μg/dl, mientras que los pacientes con seudo-Cushing mues-tran cifras inferiores. Otros autores proponen emplear como punto de corte, ACTH a los 15 minutos de 27 pg/ml. Resul-tados de estudios iniciales mostraron una sensibilidad y una especificidad cercana al 100%.

Limitaciones. Las principales limitaciones son el precio y la disponibilidad de CRH, las comunes a las pruebas de supre-sión con dexametasona, y que es necesaria una mayor expe-riencia para conocer su rendimiento real.

Prueba de estímulo de hormona adrenocorticotropa con desmopresina Indicaciones. Se utiliza principalmente para establecer el diagnóstico diferencial entre el síndrome de Cushing y el seudo-Cushing. Anteriormente se usaba para diferenciar el origen del síndrome de Cushing ACTH-dependiente, pero en este caso tiene menor poder discriminativo que otras pruebas, ya que hasta el 40% de los casos de origen ectópico poseen receptores V3 y respuesta a la desmopresina3.

Realización. Primero, se extrae sangre para la determinación de cortisol y de ACTH a las 8:00 a.m. que corresponde al tiempo 0 o basal. A continuación se administrarán al paciente 10 μg intravenosos de desmopresina (2 viales y medio de Mi-nurin ampollas 4 μg/1 ml®). Tras la administración se extrae-rán muestras de sangre para determinar cortisol y ACTH a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. Las muestras de sangre extraídas en tubo EDTA para ACTH se introducirán en hielo y se en-viarán inmediatamente al laboratorio para su procesamiento.

Consideraciones. Se debe determinar la tensión arterial y la frecuencia cardiaca basal y cada hora hasta finalizar la prue-ba. Hay que tener en cuenta que se debe restringir la ingesta de fluidos durante el resto del día.

Posibles efectos secundarios. Flushing facial tras la admi-nistración de desmopresina y náuseas. En pacientes con in-suficiencia cardiaca o HTA grave mal controlada, se puede producir un empeoramiento de su patología de base.

Interpretación de los resultados. El 80-90% de los pacien-tes con enfermedad de Cushing de origen hipofisario respon-de a la desmopresina, con un incremento de ACTH respecto al valor basal de más de 6 pmol/l. No obstante, los resultados son variables, ya que hay estudios donde se ha obtenido una

respuesta positiva hasta en el 36% de los pacientes con depre-sión y el 10% de los sanos. Se necesitan más estudios antes de incluir esta prueba en la práctica clínica sistemática.

Prueba larga de supresión de cortisol, con dosis altas de dexametasona (PSD 8 mg)Indicaciones. Se utiliza para el diagnóstico diferencial bio-químico del síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

Realización. Se administran 2 mg de dexametasona cada 6 horas por vía oral durante 48 horas (igual que en el esquema indicado para la supresión de cortisol con dosis bajas de dexametasona). Se determina cortisol plasmático basal y en-tre las 8-9 horas del tercer día. Una variante consiste en la administración de 8 mg de dexametasona en dosis única por vía oral a las 23 horas, con la determinación de cortisol basal y a las 8 a.m. del día siguiente.

Interpretación. En la enfermedad de Cushing, en general se produce una reducción del cortisol plasmático basal mayor del 50%, hecho que no suele observarse en el síndrome de Cushing de origen ectópico. La sensibilidad con este punto de corte oscila entre el 50-80% y la especificidad entre el 60-90%. Aproximadamente un 30% de los pacientes con adenomas hipofisarios, especialmente macroadenomas, no suprimen, mientras que un porcentaje similar de ectópicos sí lo hacen, por lo que esta prueba no es definitiva.

Limitaciones. Las propias de las pruebas realizadas con dexametasona (tabla 1).

Test de la hormona liberadora de corticotropina IndicacionesSe utiliza para diferenciar el síndrome de Cushing ACTH-dependiente del independiente, cuando los valores de ACTH están en un rango dudoso o para establecer el origen del síndrome de Cushing ACTH-dependiente.

RealizaciónExtracción en el tiempo -15 de muestra para ACTH y corti-sol basal, administración en el tiempo 0 de 100 μg de CRH por vía intravenosa y, finalmente, extracciones a los 30, 60, 90 y 120 minutos para ACTH y cortisol. Enviar las muestras de ACTH (tubo EDTA) introducidas en hielo inmediatamente al laboratorio, para que sean procesadas.

Posibles efectos secundarios. Enrojecimiento facial y leve dificultad respiratoria transitoria.

Interpretación. Las células corticotropas tumorales conser-van un cierto grado de respuesta al estímulo con CRH, que rara vez se observa en los casos de secreción ectópica. Una elevación superior a un 50% en los niveles de ACTH y/o superior a un 20% en los niveles de cortisol es muy sugestiva de enfermedad de Cushing. Hay un 10-15% de falsos positi-vos, sobre todo en tumores ectópicos carci noides.

Limitaciones. Disponibilidad y precio de la CRH.

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HipocortisolismoPrueba de estímulo corto con hormona adrenocorticotropa (test de Synacthen® 250 μg)

IndicacionesValoración de la reserva suprarrenal a través de la respuesta del cortisol a un estímulo con un análogo sintético de la ACTH. Se utiliza para la detección de la insuficiencia supra-rrenal4.

PreparaciónPaciente en situación ambulatoria, en ayunas y tras reposo físico. Lo ideal sería realizar la prueba entre las 8-9 a.m. ya que, en las personas sanas, la respuesta de cortisol es mayor durante la mañana.

RealizaciónExtraer una muestra basal para cortisol y, posteriormente, diluir una ampolla de tetracosactrín, que es la subunidad 1-24 sintética de ACTH, de 250 μg (Synacthen® 250 μg/ml, ampollas de 1 ml) en 5 ml de solución salina isotónica e in-yectar por vía intravenosa lentamente (1-2 minutos). Ex-traer muestras de sangre para cortisol a los 30 y 60 minutos. Cada muestra será de unos 13 ml e irá en tubos sin anticoa-gulante.

ConsideracionesEsta prueba se puede realizar incluso en pacientes que ya estén con tratamiento (en los que se haya tenido que pautar inmediatamente por presentar una clínica compatible con crisis suprarrenal) siempre que no lleven varios días con el mismo y que este no sea hidrocortisona (ya que se mide en los radioinmunoensayos como cortisol).

InterpretaciónLa respuesta normal corresponde a un cortisol superior a 18 μg/dl.

LimitacionesNo es fiable en la insuficiencia suprarrenal secundaria de ori-gen reciente o al inicio de una insuficiencia suprarrenal pri-maria. En estas situaciones, la glándula suprarrenal aún no se ha atrofiado y, en ocasiones, puede responder a dosis muy altas de ACTH, pero no a dosis más fisiológicas como 1 μg, por lo que en estas ocasiones se prefiere este estímulo5.

Test de estímulo con dosis bajas de hormona adrenocorticotropa (Synacthen® 1 μg)

Indicaciones. Como se ha comentado anteriormente, esta prueba es útil en los casos de insuficiencia suprarrenal secun-daria y primaria de inicio muy reciente.

Realización. La principal dificultad cuando pretendemos utilizar este test es realizar la dilución de forma correcta, para obtener 1 μg de tetracosactrín (tabla 2). Tras la administra-

ción, al igual que en el otro test, se determina el cortisol a los 0, 30 y 60 minutos.

Interpretación. Un nivel de cortisol mayor de 18 μg descarta la insuficiencia suprarrenal.

Sospecha de feocromocitomaTest de clonidinaIndicacionesEl diagnóstico de feocromocitoma se realizará con catecola-minas y metanefrinas en orina de 24 horas, midiendo las meta-nefrinas en plasma, sólo en casos de alto riesgo. Este test se utilizará cuando se sospeche un falso positivo en la determi-nación de catecolaminas y metanefrinas en orina de 24 horas o cuando, por el contrario, se sospeche clínicamente una en-fermedad y los resultados de las catecolaminas y metanefri-nas en orina sean altos, sin llegar a ser diagnósticos.

PreparaciónDeben suprimirse con anterioridad los tratamientos con diu-réticos, bloqueadores beta y antidepresivos tricíclicos. Esta prueba no debe realizarse en pacientes hipovolémicos, con el fin de evitar un cuadro de hipotensión grave.

RealizaciónEn primer lugar, se canaliza una vía y se extrae una muestra para norsuprarrenalina y normetanefrina plasmáticas. Poste-riormente, se administra una dosis de 0,3 mg de clonidina intravenosa y, finalmente, se vuelve a medir la norsuprarre-nalina y normetanefrina plasmáticas a las 3 horas.

Posibles efectos secundariosHipotensión grave, bradicardia, somnolencia y náuseas.

Interpretación de los resultadosLa respuesta normal consiste en una reducción de la norsu-prarrenalina de más del 50% y de metanefrina de más del 40%. La no supresión confirma el diagnóstico del feocromo-citoma6.

HiperandrogenismoTest de hormona adrenocorticotropa para el diagnóstico del déficit de 21-hidroxilasa

IndicacionesEstablecer el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congéni-ta por déficit de 21-hidroxilasa, especialmente en su forma

TABLA 2Dilución necesaria para obtener Synacthen® 1 μg

Se deberá disponer de frascos de suero fisiológico con 49 ml, preparados específicamente para la obtención de la dilución. En el frasco de 49 ml se inyectará la ampolla de 1 ml (250 μg) y del resultante, 50 ml, se recuperará 1 ml (que contendrá 5 μg de ACTH); este ml se incorporará a un nuevo frasco de 49 ml, obteniéndose de nuevo 50 ml, 10 ml de dicha solución contendrán 1 μg de ACTH, que es la cantidad que se debe administrar.

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de presentación críptica o tardía, a través de la valoración de los niveles de 17-OH-progesterona tras un estímulo de la función suprarrenal con un análogo sintético de ACTH.

RealizaciónSe administran 250 μg intravenosos de ACTH sintética y se determina 17 hidroxiprogesterona basal a los 30 y 60 mi-nutos.

InterpretaciónSe descarta el déficit de esta enzima, si el pico es inferior a 10 ng/ml.

HiperaldosteronismoIgual que en el hipercortisolismo, podemos dividir las prue-bas diagnósticas de la siguiente forma7:

Prueba de cribado o detección de casos

Cociente aldosterona plasmática (AP)/actividad de renina plasmática (ARP) o concentración directa de renina (CDR).

Pruebas de confirmación

Debemos confirmar la autonomía en la secreción de aldos-terona antes de proceder al diagnóstico etiológico dado el elevado porcentaje de falsos positivos en la prueba de criba-do, con una prueba de supresión: sobrecarga oral o intrave-nosa de sodio, prueba de supresión con fludrocortisona o prueba de supresión con captopril.

Pruebas para el diagnóstico etiológico

El diagnóstico etiológico se realiza mediante una prueba de imagen abdominal (tomografía computarizada [TC]) segui-da, en la mayoría de los casos, de un cateterismo venoso de las glándulas suprarrenales. En casos de interpretación dudo-sa o no concluyente de las pruebas referidas pueden ser de utilidad un test de deambulación y la gammagrafía suprarre-nal con yodo-colesterol o NP-59 imagen/cateterismo.

Cociente aldosterona plasmática (ng/dl)/actividad de renina plasmática (ng/ml/hora)Indicaciones. Es la prueba diagnóstica de elección para la detección de hiperaldosteronismo primario (HAP)

Preparación. Dado que la hipopotasemia reduce la secre-ción de aldosterona, es recomendable normalizar sus con-centraciones mediante suplementación oral previa. La res-tricción dietética de sodio incrementa la AP y disminuye la ARP, por lo que se debe indicar una ingesta libre de sal, al menos desde 5 días antes de la realización de la prueba. Se recomienda suspender 6 semanas antes (4 semanas si la ARP se encuentra suprimida) de la extracción sanguínea, aquellas

medicaciones que modifican de manera importante el co-ciente, como son los antagonistas del receptor de mineralo-corticoides (espironolactona y eplerrenona), los diuréticos ahorradores de potasio en dosis altas (amiloride y triamtere-no) y los productos derivados del regaliz.

En aquellos pacientes en tratamiento con fármacos anti-hipertensivos que puedan modificar la detección bioquímica (bloqueadores beta, agonistas alfa 2 centrales, diuréticos tia-cídicos y de asa, antagonistas del calcio dihidropiridínicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) y con resultados indeterminados en el mismo, se recomienda su suspensión al menos 2 semanas antes de la extracción sanguínea.

Si se precisa tratamiento antihipertensivo para mantener el control tensional, se pueden utilizar los bloqueadores α-adrenérgicos (doxazosina, prazosina, terazosina) y los an-tagonistas del calcio no dihidropiridínicos (verapamilo y di-litiazem).

Realización. La muestra sanguínea debe extraerse en ayunas entre las 8 y 10 de la mañana, trascurridas al menos 2 horas desde que el paciente se levantó de la cama, y tras 5-15 mi-nutos de sedestación.

Interpretación de los resultados. Un cociente superior a 30, junto con una concentración AP superior a 20 ng/dl, o un cociente igual o superior a 20, junto con unas concentraciones basales de AP mayores de 15 ng/dl presentan una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de adenoma suprarrenal productor de aldosterona superior al 90%6,7.

Sobrecarga oral de sodioRealización. Previa normalización de las concentraciones de potasio y tensión arterial, se instaura una dieta rica en sodio durante 3 días (4,5 gramos de cloruro sódico por día), asegurando la monitorización diaria de la calemia y una vi-gorosa suplementación oral de potasio para evitar la apari-ción de hipopotasemia. En el tercer día de dieta, se inicia la recogida de una muestra de orina de 24 horas para la deter-minación de sodio, creatinina y aldosterona. La adecuada repleción de sodio se asegura con una natriuresis mayor de 200 mEq.

Interpretación. Unas concentraciones de aldosterona uri-naria superiores a 12-14 μg cada 24 horas son compatibles con el diagnóstico de HAP. No obstante, en pacientes con deterioro de la función renal se pueden observar valores me-nores de 10 μg al día en presencia de secreción autónoma de aldosterona7.

Contraindicaciones. No está recomendada su realización en pacientes con hipertensión arterial (HTA) grave no con-trolada, insuficiencia renal o cardiaca, en presencia de arrit-mias cardiacas o hipopotasemia grave.

Sobrecarga salina intravenosaRealización. Administración, tras un periodo de ayuno noc-turno, de 2 litros de suero salino fisiológico durante 4 horas.

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El paciente debe permanecer en decúbito toda la prueba. Se realiza una determinación basal y al final de la infusión de sodio, potasio, aldosterona, renina y cortisol plasmático.

Consideraciones. Debe monitorizarse la frecuencia cardia-ca y la tensión arterial de forma basal y horaria durante toda la prueba.

Contraindicaciones. No se debe realizar el test a pacientes con insuficiencia cardiaca, HTA severa o estados edemato-sos, ya que se podría producir un empeoramiento de estos cuadros.

Interpretación. Respuesta normal fisiológica: AP inferior a 5 ng/dl al final de la infusión. Unas concentraciones de AP mayores de 10 ng/dl al final de la infusión confirman el diag-nóstico de HAP. Valores entre 5 y 10 ng/dl son indetermina-dos y pueden verse en pacientes con hiperplasia suprarrenal bilateral idiopática8.

Prueba de supresión con fludrocortisonaRealización. Administración de 0,1 mg de fludrocortisona (Astonin®) cada 6 horas durante 4 días, junto con 2 g cada 8 horas de cloruro sódico con las comidas y suplementos orales de potasio, con el objetivo de mantener la calemia en torno a 4 mEq/l. El cuarto día del protocolo con el pacien-te en sedestación se determinan las concentraciones de AP y la ARP a las 10 a.m., y el cortisol plasmático a las 7 y 11 a.m.

Consideraciones y contraindicaciones. Las mismas que en la prueba anterior. En este caso, también se han descrito alar-gamientos del QT y deterioro de la función ventricular iz-quierda durante su realización.

Interpretación. La prueba se considera positiva si la AP es superior a 6 ng/dl, siempre que las concentraciones plasmá-ticas de cortisol a las 11 a.m. sean inferiores a las de las 7 a.m., para descartar un efecto de la ACTH sobre los valores de aldosterona.

Limitaciones. Esta prueba es más cara y compleja que la prueba de infusión salina y en ocasiones requiere ingreso hospitalario.

Prueba de supresión de aldosterona con captoprilPreparación. El paciente debe seguir una dieta rica en sodio.

Realización. Canalizar una vía venosa entre las 8:30 y las 9:00 a.m. en ayunas y extraer sangre para determinar AP, ARP y cortisol plasmático que corresponde al tiempo 0 o basal. A continuación, administrar al paciente 25-50 mg de captopril vía oral. A los 120 minutos, extraer una nueva muestra para aldosterona, ARP y cortisol plasmático.

Consideraciones. Medir de forma horaria la tensión arte-rial. Se recomienda la realización de este test, cuando existe contraindicación para la prueba de supresión de aldosterona tras sobrecarga salina.

Posibles efectos secundarios. Existe riesgo de hipotensión durante la prueba.

Interpretación de los resultados. En sujetos sanos, se pro-duce una elevación de la ARP y una disminución de la aldos-terona mayor de 30%. La ausencia de esta disminución, jun-to con la persistencia de la supresión de ARP confirma el diagnóstico de hiperaldosteronismo7.

Test de estimulación de aldosterona y actividad de renina plasmática tras deambulaciónIndicaciones. Esta prueba puede ser de utilidad en pacientes diagnosticados de HAP, con cateterismo venoso de las supra-rrenales técnicamente defectuoso y con resultados no con-cluyentes para discriminar entre el adenoma productor de aldosterona (APA) y la hiperplasia bilateral idiopática o hipe-raldosteronismo idiopático (HAI).

Preparación. Se debe ingerir una dieta normosódica duran-te la semana previa a la prueba.

Realización. Determinación de AP y ARP en decúbito supi-no a las 8 a.m. y en bipedestación tras 4 horas de deambula-ción.

Interpretación. Se considera una prueba positiva un incre-mento mayor del 30%, respuesta que se observa en la HAI, ya que mantienen una regulación parcial de la producción de aldosterona en respuesta a cambios en las concentraciones de angiotensina-II, frente a la secreción completamente autó-noma y no regulada de los adenomas. No obstante, aproxi-madamente un 50% de los adenomas exhiben también una respuesta positiva, por lo que esta prueba sólo es de utilidad en pacientes en los que no se produzca un incremento de la AP, con lesión unilateral en TC y cateterismo venoso inde-terminado.

Consideraciones. Esta prueba se puede combinar con la ad-ministración de furosemida 40-80 mg, al iniciar la deambu-lación.



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Protocolo diagnóstico de la hipertensión endocrinológicaM. Alpañés BuesaGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.


Resumen Casi la mitad de la población española padece hipertensión arterial (HTA). En el 15% de los casos de hipertensión es secundaria a alguna patología específica. Debemos sospechar una etiología es-pecífica subyacente cuando la HTA aparece en pacientes jóvenes sin otros factores de riesgo, o si la HTA es grave, resistente, maligna o acelerada, o aparece bruscamente.

La patología endocrinológica que potencialmente puede producir HTA es numerosa, pero por su importancia destacan el hiperaldosteronismo primario (HAP), el síndrome de Cushing y el feocro-mocitoma. Algunas pistas clínicas o analíticas pueden sugerir la presencia de una enfermedad en-docrina subyacente a la HTA, como puede ser hipopotasemia en el HAP, pero en muchas ocasio-nes la clínica es sutil y el diagnóstico requiere un considerable grado de alerta. Es importante iden-tificar correctamente a estos pacientes, porque el diagnóstico precoz seguido de un tratamiento específico, que suele ser quirúrgico, podría resolver la HTA.

AbstractA diagnostic approach to endocrinological hypertension

Almost half of the Spanish population suffers hypertension (HTN). In 15% of cases HTN is secon-dary to a specific disease. A specific etiology must be suspected in young patients, or when HTN is severe, resistant, malignant or accelerated, or has an abrupt onset.

Although many endocrine disorders may associate HTN, the most important are primary hyperal-dosteronism (PHA), Cushing syndrome and pheochromocytoma. Certain clinical or laboratory clues suggest the presence of an underlying endocrine dysfunction, such as hypokalemia in PHA. Howe-ver, in many cases the symptoms of the underlying disorder are subtle or even absent, and a high degree of awareness is needed for the diagnosis. The correct identification of these patients is im-portant because an early diagnosis followed by a specific therapeutic approach, usually surgical, may lead to the resolution of HTN in some patients.

Palabras Clave:- Hipertensión secundaria

- Hipertensión endocrinológica

Keywords:- Secondary hypertension

- Endocrine hypertension

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concentración de AP mayor de 20 ng/dl, o un cociente igual o superior a 20, junto con unas concentraciones basales de aldosterona mayores de 15 ng/dl presentan una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de adenoma suprarrenal productor de aldosterona superior al 90%9,11. Habrá que con-firmar el HAP mediante el test de captopril, de fludrocortiso-na, la sobrecarga con suero salino o la carga oral con sal.

Síndrome de CushingUn 75-80% de los pacientes con síndrome de Cushing en-dógeno padecen HTA12,13. La HTA en el síndrome de Cus-hing tiene un origen multifactorial. Entre los factores deter-minantes destaca la unión del exceso de cortisol al receptor mineralocorticoideo, la expansión del volumen intravascular, el aumento de la producción hepática de angiotensinógeno y el aumento de la sensibilidad a vasoconstrictores endóge-nos como las catecolaminas y la angiotensina II.

Debemos sospechar síndrome de Cushing en aquellos pacien-tes hipertensos que además asocian algún otro dato clínico sugestivo, como la obesidad central, la debilidad muscular

Introducción

Se estima que aproximadamente un 45% de la población es-pañola padece hipertensión arterial (HTA)1. En la mayoría de los casos, es esencial o idiopática, pero un 15% es secun-daria a alguna patología específica (tabla 1).

Con la reciente introducción de la medición ambulatoria de la presión arterial (MAPA) se establecen nuevos criterios diagnósticos de HTA, considerándose hipertenso a aquel pa-ciente que tenga una tensión arterial media de 24 horas su-perior a 135/85, una tensión arterial media durante la vigilia mayor de 140/90, o una tensión arterial media durante el descanso superior a 125/75.

Las causas secundarias de HTA pueden dividirse en re-nales y endocrinológicas. La patología renal es responsable de menos del 1% de la HTA, aunque este porcentaje podría ser mayor en casos de HTA aguda, refractaria o grave2-4. Las causas endocrinológicas aparecen clasificadas en la tabla 2.

Una correcta identificación del trastorno subyacente permite un tratamiento quirúrgico o farmacológico indivi-dualizado, y la reducción del riesgo de complicaciones car-diovasculares. Aunque hay numerosas patologías del sistema endocrino que pueden producir hipertensión, nos centrare-mos en el hiperaldosteronismo primario (HAP), el síndrome de Cushing y el feocromocitoma.

Hiperaldosteronismo primarioEl HAP se caracteriza por una producción autónoma de al-dosterona independiente de la regulación del sistema renina-angiotensina. Se calcula que es responsable de un 5-10% de los casos de HTA5. Debemos sospechar que existe un exceso de mineralocorticoides en todo paciente con HTA, hipopo-tasemia y alcalosis metabólica6-8, pero hay que tener en cuen-ta que la mayoría de los pacientes con HAP no tienen hipo-potasemia9, aunque excepcionalmente pueden cursar con hipopotasemia y normotensión. Por este motivo, se recomien-da descartar HAP en las siguientes situaciones10:

1. HTA e hipopotasemia. 2. HTA resistente o grave (sistólica ≥ 160 mm Hg o

diastólica ≥ 100 mm Hg.3. Incidentaloma suprarrenal e HTA.

3. Incidentaloma suprarrenal e HTA.4. Inicio de HTA en la juventud (menor de 21 años), ictus

con menos de 40 años o con antecedentes familiares de HTA diagnosticada a edades tempranas.

5. Si hay antecedentes familiares de primer grado de HAP.

6. Siempre que se considere la HTA secundaria. Si existe sospecha de HAP hay que determinar la concen-

tración plasmática de aldosterona (AP) y la actividad de la renina plasmática (ARP)10. Una ARP suprimida, junto con una AP elevada, (consideramos elevada una AP igual o supe-rior a 15 ng/dl) sugieren HAP. La ratio AP/ARP en pacientes sanos o con HTA esencial oscila entre 4 y 10, comparado con las cifras entre 30-50 de los pacientes con HAP. En general, se considera que un cociente superior a 30, junto con una

TABLA 1Definición de hipertensión arterial

Definiciones Tensión arterial sistólica Tensión arterial diastólica

Tensión arterial normal < 120 mm Hg < 80 mm Hg

Pre-hipertensión 120-139 mm Hg 80-89 mm Hg

HTA

Estadio 1 140-159 mm Hg 90-99 mm Hg

Estadio 2 140 mm Hg 100 mm Hg

HTA sistólica aislada 140 mm Hg < 90 mm Hg

HTA diastólica aislada < 140 mm Hg 90 mm Hg

HTA: hipertensión arterial.

TABLA 2Clasificación de las causas endocrinológicas de la hipertensión arterial

Suprarrenales

Feocromocitoma

Hiperaldosteronismo primario

Hiperdesoxicorticosteronismo

Hiperplasia suprarrenal congénita

Déficit de 11β-hidroxilasa

Déficit de 17α-hidroxilasa

Tumor productor de desoxicorticosterona


Exceso aparente de mineralocorticoides-déficit de 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa

Hipofisarias

Acromegalia


Tiroideas

Hipotiroidismo

Hipertiroidismo

Paratiroideas

Hiperparatiroidismo

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA HIPERTENSIÓN ENDOCRINOLÓGICA

Una vez establecido el diagnóstico bioquímico de exceso hormonal (HAP, síndrome de Cushing o feocromocitoma), será necesario hacer una prueba de imagen para localizar la lesión.






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proximal o las estrías rojo vinosas. También habrá que sospe-charlo en pacientes con HTA con incidentaloma suprarrenal o con HTA resistente.

Aunque generalmente la clínica del síndrome de Cushing es evidente, hay que tener en cuenta que el espectro clíni- co es amplio, y que en algunos casos de síndrome de Cushing subclínico el paciente puede manifestar muy pocos síntomas. Hay varias pruebas diagnósticas que podemos realizar para establecer el diagnóstico del síndrome de Cushing, como el cortisol libre en orina (CLU), el cortisol salivar nocturno, y la prueba de supresión de 1 y 2 mg de dexametasona. Si los resultados son anormales, se recomienda confirmar el diag-nóstico con el test de dexametasona-CRH o el cortisol sali-var nocturno.

FeocromocitomaAproximadamente un 50% de los pacientes con feocromoci-toma padecen HTA paroxística, un 30% tienen HTA persis-tente y un 13% cifras de tensión arterial normales14. Hay varios datos que deben hacernos sospechar feocromocitoma en el paciente hipertenso:

1. Crisis adrenérgicas con palpitaciones, sudoración, su-dor, cefalea, temblor o palidez.

2. HTA resistente.3. Incidentaloma suprarrenal4. Antecedentes familiares de feocromocitoma o de síndro-

mes familiares que predispongan a feocromocitomas (MEN 2, neurofibromatosis tipo 1, enfermedad de von Hippel Lindau).

5. HTA y diabetes de reciente comienzo o atípica (por ejemplo un paciente delgado y sin antecedentes familiares de diabetes).

6. Crisis hipertensiva durante la anestesia, una cirugía o angiografía.

7. Comienzo de la HTA en menores de 20 años.8. Miocardiopatía dilatada idiopática.9. Antecedentes de tumor de estroma gástrico (GIST) o

condromas pulmonares (tríada de Carney).Para elegir un test diagnóstico debemos considerar cuál

es nuestro grado de sospecha clínica:1. Baja sospecha: se propone la determinación de meta-

nefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina de 24 horas.2. Alta sospecha: elegiremos una prueba con alta sensibi-

lidad como la determinación de metanefrinas plasmáticas. Además realizaremos las dos pruebas recomendadas previa-mente para baja sospecha.

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Protocolo diagnóstico del incidentaloma suprarrenal M. Alpañés BuesaGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.


Introducción

Un incidentaloma suprarrenal es toda masa suprarrenal ma-yor de 1 cm de diámetro descubierta de modo incidental en una exploración radiológica1. Como consecuencia de la ma-yor resolución de los nuevos procedimientos diagnósticos, como la resonancia magnética (RM) o la tomografía compu-

tarizada (TC), el incidentaloma suprarrenal se ha convertido en un motivo de consulta frecuente en la consulta de endo-crinología. Se calcula que en un 4-10% de los TC abdomi-nales aparecen lesiones suprarrenales no sospechadas pre-viamente, siendo más habitual en pacientes ancianos, hipertensos, obesos o diabéticos2. Ante toda lesión suprarre-nal se deben contestar dos preguntas:¿es maligna?, ¿es fun-cionante?

Resumen Los incidentalomas son tumores suprarrenales mayores de un centímetro de diámetro que se des-cubren de forma accidental en una prueba de imagen realizada por otro motivo. Se calcula que es-tán presentes en un 4-10% de las tomografías axiales computarizadas (TC) de abdomen. Aunque la mayoría de los incidentalomas no secretan ninguna hormona, este extremo debe ser confirmado mediante un estudio hormonal que incluya: prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexameta-sona, determinación de metanefrinas fraccionadas en plasma o de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina y concentración de aldosterona plasmática y actividad de renina plasmáti-ca. Si la lesión es no funcionante y no sospechosa de malignidad, se recomienda el seguimiento radiológico anual, al menos durante dos años, y la evaluación hormonal anual al menos durante cuatro años

AbstractA diagnostic approach to adrenal incidentaloma

Adrenal incidentalomas are adrenal tumors greater than one centimeter in diameter that are discovered incidentally in imaging techniques. Incidentalomas are found in 4-10% of abdominal computerized tomography scans (CT). Although most incidentalomas do not secrete any hormone, mandatory evaluation of potential hormone secretion requires: 1 mg overnight dexamethasone suppression test, plasma or 24- hour urinary metanephrines or catecholamines, and plasma aldosterone concentration and renin activity. When incidentalomas do not secrete any hormone and are not suspicious for malignancy, routine annual follow-up must include radiological examination for at least two years and hormonal evaluation at least for four years.

Palabras Clave:- Incidentaloma

- Síndrome de Cushing

- Feocromocitoma

- Hiperaldosteronismo primario

Keywords:- Incidentaloma

- Cushing’s syndrome

- Pheochromocytoma

- Primary hyperaldosteronism

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DEL INCIDENTALOMA SUPRARRENAL

Feocromocitoma

Constituyen un 3% de los incidentalomas suprarrenales4, y su-ponen un riesgo vital incluso en pacientes asintomáticos, por lo que se recomienda realizar las pruebas para su detección en todo paciente con un incidentaloma suprarrenal. Las características radiológicas del feocromocitoma pueden ser de ayuda para el diagnóstico, pero como no todos los feocromocitomas tienen un fenotipo típico y la pericia del radiólogo puede variar, es funda-mental la valoración bioquímica de toda lesión suprarrenal.

Si la probabilidad pre-test de feocromocitoma es alta (masa suprarrenal muy vascularizada densa con lavado de contraste lento e hiperintensa en T2) se recomienda medir metanefrinas fraccionadas en plasma por su alta sensibilidad6. En cambio, en los pacientes con lesiones poco sugerentes de feocromocitoma (lesión hipodensa con rápido lavado de con-traste) optamos por realizar una prueba más específica, las metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina para mi-nimizar la tasa de falsos positivos12.

Aldosteronoma

Se recomienda realizar las pruebas de detección en todo pa-ciente con HTA e incidentaloma suprarrenal13, utilizando el ratio aldosterona plasmática/actividad de renina plasmática. Un cociente superior a 30, junto con una concentración plas-mática de aldosterona superior a 20 ng/dl, o un cociente igual o mayor de 20, junto con unas concentraciones basales de aldosterona mayores de 15 ng/dl presentan una sensibili-dad y especificidad para el diagnóstico de adenoma suprarre-nal productor de aldosterona superior al 90%14,15.

Una vez hecho el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario, es recomendable realizar un cateterismo suprarre-nal selectivo, especialmente en aquellos pacientes mayores de 40 años, para confirmar que la masa suprarrenal es la res-ponsable del exceso de aldosterona.

Otras hormonas

No se recomienda realizar pruebas para la detección del exceso de andrógenos o estrógenos de manera sistemática, ya que los tumores secretores de hormonas sexuales son poco frecuentes, y cuando aparecen suelen hacerlo acompa-ñados de manifestaciones clínicas (virilización o gineco-mastia).

No hay que olvidar que la hiperplasia suprarrenal congé-nita no clásica también puede ser una causa infrecuente de incidentaloma suprarrenal, pero sólo está recomendado rea-lizar pruebas para la detección si existen manifestaciones clí-nicas o hay lesiones bilaterales5.

Evaluación de malignidad

Menos de un 5% de los incidentalomas suprarrenales son carcinomas suprarrenales primarios, y entre un 0,7 y un

Evaluación hormonal

Sólo un 10-15% de los incidentalomas son secretores3,4, siendo el exceso de cortisol la alteración más frecuente (5%), seguida de cerca por el feocromocitoma. El adenoma secre-tor de aldosterona es mucho más raro, constituyendo menos de un 1% de las lesiones suprarrenales, mientras que la se-creción pura de hormonas sexuales es extremadamente rara5,6. Como el síndrome de Cushing subclínico y el feocro-mocitoma son causas frecuentes de lesiones suprarrenales clínicamente asintomáticas, se recomienda descartar ambas patologías en todo paciente con incidentaloma suprarrenal. En cambio, sólo en los pacientes hipertensos habrá que con-siderar la posibilidad de una aldosteronoma.


El síndrome de Cushing subclínico es la anormalidad hormonal más frecuentemente detectada en los pacientes con incidentaloma suprarrenal. Se denomina síndrome Cushing subclínico a la secreción autónoma de cortisol en pacientes que no presen-tan síntomas ni signos típicos de hipercortisolismo. Aunque los estigmas habituales del síndrome de Cushing estén au-sentes, sí que pueden padecer otros efectos de la hipersecre-ción de cortisol como exceso de peso, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM) y un mayor riesgo de fractu-ras vertebrales7.

Algunos incidentalomas suprarrenales secretan cortisol de forma autónoma e independiente de la ACTH hipofisaria. Además, la secreción de cortisol puede estar bajo el control de receptores hormonales aberrantes y activación de recep-tores no-ACTH8.

El test de supresión de dexametasona con 1 mg (PSD 1 mg) es la prueba de detección más recomendable, considerándose patológicas cifras de cortisol por encima de 5 μg/dl5. Si el resul-tado es anormal, habrá que realizar pruebas confirmatorias, como cortisol sérico o salivar nocturno, cortisol libre en orina de 24 horas o la prueba de supresión con 2 mg de dexameta-sona.

Otro dato de sospecha de hipersecreción de cortisol son las concentraciones séricas bajas de dehidroepiandrostendio-na (DHEA), que sugieren una supresión crónica de ACTH. Asimismo, niveles indetectables de ACTH también avalan el diagnóstico de síndrome Cushing subclínico.

Respecto al manejo óptimo de los pacientes con síndro-me Cushing subclínico, hay mucha controversia. Sería razo-nable recomendar adrenalectomía en aquellos pacientes jó-venes que tengan complicaciones atribuibles al exceso de cortisol, mientras que el resto podrían beneficiarse más de un tratamiento médico. Si se opta por la cirugía, hay que admi-nistrar glucocorticoides para evitar la insuficiencia suprarre-nal funcional tras la extirpación del adenoma, crisis hemodi-námica y muerte9.

Es posible que algunas lesiones suprarrenales inicialmen-te no funcionantes puedan convertirse en hipersecretoras con el paso del tiempo, por lo que se recomienda repetir el despistaje hormonal anualmente al menos durante 4 años10,11.

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Aparte del tamaño, otros datos que pueden sugerir ma-lignidad son la velocidad de crecimiento de la lesión o las características radiológicas.

El objetivo principal de las pruebas de imagen es diferen-ciar feocromocitoma, metástasis y adenoma o carcinoma su-prarrenal (tabla 1). Es importante recordar que las pruebas de imagen no distinguen entre lesiones funcionantes y no funcionantes.

2,5% son metástasis, pero es una posibilidad que no debemos olvidar durante el estudio de una masa suprarrenal3,5.

Cuanto mayor sea el tamaño de la lesión, mayor probabilidad habrá de que sea maligna. Un 2% de las lesiones ≤ 4 cm son malignas, un 6% de las comprendidas entre 4,1 y 6 cm y hasta un 25% de las mayores de 6 cm16. Dada la alta proba-bilidad de malignidad, se recomienda la extirpación de toda lesión mayor de 4 cm, especialmente en pacientes jóvenes.

TABLA 1Características radiológicas de los incidentalomas suprarrenales

Variable Adenoma benigno Feocomocitoma Carcinoma Metástasis

Morfología Redondo y omogéneo, de contorno suave

Redondo u ovalado, bien definido. Heterogéneo con áreas de necrosis y calcificación

Irregular u ovaladas. Heterogéneas

Tamaño < 4 cm Variable > 3 cm Generalmente > 4 cm Variable, generalmente < 3 cm

Localización más frecuente Unilateral Unilateral Unilateral Habitualmente bilateral

Atenuación en TC sin contraste ≤ 10 UH >10 UH (habitualmente > 25) > 1.o UH (habitualmente > 25) > 10 UH (habitualmente > 25)

Vascularización en TC + contraste No muy vascularizado Aumento de la vascularización Aumento de la vascularización Aumento de la vascularización

Rapidez de lavado de contraste ≥ 50% a los 10 minutos < 50% a los 10 minutos < 50% a los 10 minutos

RNM Isointensidad con el hígado en secuencias T1 y T2

Hiperintensidad en T2 Hipointensidad en T1 e iso o hiperinteso en T2

Iso o hipointenso en T1 e iso o hiperintenso en T2

RNM: resonancia nuclear magnética; TC: tomografía computarizada; UH: unidades Hounsfield.

PAAF si se sospecha mtx o infecciónCirugía

Prueba de imagen anual durante 2 añosEvaluación hormonal anual durante 4 años

Cirugía si es ≥ 4 cm o crece ≥ 1 cmen 12 meses

No sospecha de malignidad Sospecha de malignidadMasa secretora: cirugía

Pruebas con rmatorias

Sospecha de hipersecreción Masa no secretora

Imagen radiológica

Anamnesis y exploración físicaEvaluación del exceso hormonal:

PSD 1 mgMetanefrinas fraccionadas en plasma o catecolaminas orina 24 h

Si HTA: PAC y PRASi hirsutismo: 17OH-P, DHEAS

Incidentaloma suprarrenal

Fig. 1. Diagnóstico del incidentaloma suprarrenal.DHEA: deshidroepiandrosterona; 17 OH-P: 17-hidroxiprogesterona; HTA: hipertensión arterial; mtx: metástasis; PAAF: punción aspiración con aguja fina; PAC: concentración plasmática de al-dosterona; PRA: actividad de renina plasmática; PSD: prueba de supresión nocturna con dexametasona.


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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DEL INCIDENTALOMA SUPRARRENAL




✔ Epidemiología

✔1. •• Young WF, Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007;356(6):601-10.

✔2. •• Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, Loli P, Furlani L, Arnaldi G, et al. AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J En-docrinol. 2011;164(6):851-70.

✔3. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, Osella G, Masini AM, Ali A, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tu-mors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):637-44.

✔4. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evalua-tion of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol. 2009; 161(4):513-27.

✔5. Young WF, Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29(1):159-85.

✔6. •• Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, Campbell KK, Carney JA, Godley PA, et al. Management of the clinically inappa-rent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138(5):424-9.

✔7. Chiodini I, Morelli V, Masserini B, Salcuni AS, Eller-Vainicher C, Viti R, et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subcli-nical hypercortisolism: an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3207-14.

✔8. Reznik Y, Lefebvre H, Rohmer V, Charbonnel B, Tabarin A, Rodien P, et al. Aberrant adrenal sensitivity to multiple ligands in unilateral incidenta-loma with subclinical autonomous cortisol hypersecretion: a prospective clinical study. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61(3):311-9.

✔9. McLeod MK, Thompson NW, Gross MD, Bondeson AG, Bondeson L. Sub-clinical Cushing’s syndrome in patients with adrenal gland inciden-talomas. Pitfalls in diagnosis and management. Am Surg. 1990;56(7): 398-403.

✔10. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing’s syndrome in patients with adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol. 2002;146(1):61-6.

✔11. Libe R, Dall’Asta C, Barbetta L, Baccarelli A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B. Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol. 2002;147(4):489-94.

✔12. Sawka AM, Thabane L, Gafni A, Levine M, Young WF, Jr. Measurement of fractionated plasma metanephrines for exclusion of pheochromocyto-ma: Can specificity be improved by adjustment for age? BMC Endocr Disord. 2005;5(1):1.

✔13. •• Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gómez-Sánchez CE, Man-tero F, Stowasser M, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clini-cal practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9): 3266-81.

✔14. Weinberger MH, Fineberg NS. The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major subtypes. Arch Intern Med. 1993; 153(18):2125-9.

✔15. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardella CE, Gordon RD, Mosso L, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Me-tab. 2004;89(3):1045-50.

✔16. NIH state-of-the-science statement on management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). NIH Consens State Sci Statements. 2002;19(2):1-25.

Es muy importante señalar que la punción aspiración por aguja fina (PAAF) no es útil para distinguir el carcinoma su-prarrenal del adenoma, únicamente es diagnóstico para la metástasis suprarrenal. En ocasiones, es difícil distinguir el carcinoma suprarrenal de la enfermedad metastásica por las pruebas de imagen, en ese caso, y siempre tras haber descar-tado la posibilidad de un feocromocitoma, podría estar indi-cada la realización de una PAAF.

ConclusionesUn incidentaloma es toda lesión suprarrenal mayor de un centímetro descubierta de forma incidental en una prueba de imagen realizada por otro motivo.

La mayoría de los incidentalomas son adenomas no funcio-nantes. Es importante descartar la funcionalidad de todo inci-dentaloma, debiendo realizar una prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona para descartar síndrome de Cushing, metanefrinas fraccionadas en plasma si la lesión es sugerente de feocromocitoma o metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina si la sospecha es baja. En aquellos pacientes hipertensos, además habrá que descartar hiperaldosteronismo primario, soli-citando aldosterona plasmática y actividad de renina plasmática.

Si la lesión es no funcionante y no es sospechosa de ma-lignidad, se recomienda el seguimiento radiológico anual, al menos durante dos años, y la evaluación hormonal anual al menos durante cuatro años (fig. 1).



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Protocolo diagnóstico ante la sospecha de un feocromocitomaL. Bartolomé HernándezGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.


Resumen Para el diagnóstico de la enfermedad, debemos realizar la elección del test en función del grado de sospecha clínica. En los pacientes de alto riesgo se debe escoger una prueba de elevada sensi-bilidad como la determinación de metanefrinas plasmáticas, mientras que en los pacientes en los que la probabilidad de tener un feocromocitoma es menor, lo deseable es utilizar una prueba con mayor especificidad y aceptable sensibilidad, como la determinación de metanefrinas fracciona-das y catecolaminas en orina de 24 horas. Es importante tener en cuenta las situaciones y fárma-cos que pueden alterar el resultado de estas pruebas, dando lugar a falsos positivos.

Tras haber realizado el diagnóstico mediante la analítica, se realizará el estudio de localización. Inicialmente se puede utilizar tanto una TAC como una RM de abdomen-pelvis, y si esta prueba es negativa, una gammagrafía con MIBG. Para la detección de metástasis, lo ideal es la realización de una PET.

AbstractPheochomocytoma diagnosis

Diagnosis will be achieved once the biochemical test is completed. Sensitive tests are indicated in those patients with high probability of pheochromocytoma (i.e. seric metanephrines), however, for those patients with low probability of disease, specific test are indicated (i.e. fractioned metanephrines, 24 hours seric catecholamines). In addition, it is of major importance to be aware of drugs or situations that may alter test results.

Localization should be performed only after diagnosis has been confirmed biochemically. Abdomen CT or MRI is usually the initial imaging studies of choice. Although MIBG-Gammagraphy is it is not routinely indicated, it is extremely useful to localize biochemically evident extra-adrenal tumours not seen by other imaging modalities. For metastatic lesions, PET is the elected study.

Palabras Clave:- Feocromocitoma

- Metanefrinas

- Catecolaminas

- Diagnóstico

- Estudio de localización

Keywords:- Pheochromocytoma

- Metanephrines

- Catecholamines

- Diagnostic

- Location study

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO ANTE LA SOSPECHA DE UN FEOCROMOCITOMA

Diagnóstico bioquímico

Los laboratorios utilizan técnicas como la cromatografía lí-quida de alta resolución (HPLC) o espectrometría de masas. Estas técnicas han solventado los problemas que presentaban los análisis fluorimétricos, como los falsos positivos causados por fármacos (alfa-metildopa, labetalol...) y los falsos negati-vos debidos a los contrastes radiológicos.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que hay determi-nadas situaciones y fármacos que pueden aumentar los nive-les de metanefrinas y catecolaminas (tabla 1).

Metanefrinas plasmáticasSon el resultado del metabolismo de las catecolaminas den-tro del tumor. Así, mientras que la producción de catecola-minas puede ser episódica, la de metanefrinas es continua, y es la que mejor refleja la masa tumoral secretora.

Es la prueba que tiene más sensibilidad (99%)3, pero su especificidad es de tan sólo el 85-89%4. La fracción de nor-metanefrina plasmática aumenta con la edad, y suele ser, en la mayoría de los casos, la causa de falsos positivos, por lo que se ha propuesto que para interpretar los resultados se ajuste primero por la edad del paciente5. En general, se considera que un resultado dentro del rango de referencia excluye el diagnóstico, mientras que un test positivo aumenta la sospe-cha sin confirmar el diagnóstico6.

En cuanto a la extracción, esta debe realizarse con el pacien-te en posición supina durante 30 minutos, ya que se ha demos-trado que la sedestación puede dar lugar a falsos positivos7. Los puntos de corte que utilizaremos para pacientes en sedestación son metanefrina superior a 0,5 nmol/l y normetanefrina supe-rior a 0,9 nmol/l frente a metanefrina superior a 0,3 nmol/l y

Introducción

El feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas que procede de las células cromafines del sistema nervioso simpático. La incidencia del feocromocitoma se estima en 0,8 casos cada 100.000 habitantes al año1 y representa el 0,3-1,9% de las causas secundarias de hipertensión arterial (HTA). La frecuencia es similar en hombres y mujeres, y se diagnostica principalmente en la cuarta o quinta década de la vida. El 80-85% se localizan en la médula adrenal, y el resto en el tejido cromafin extraadrenal (paragangliomas). Supo-nen el 6,5% de los incidentalomas suprarrenales.

Los feocromocitomas pueden ser esporádicos o encon-trarse asociados a diversas enfermedades genéticas, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2A y 2B), enfer-medad de Von Hippel-Lindau, neurofibromatosis tipo 1 (Von Recklinghausen) o paraganglioma familiar.

El 10% de estos tumores son malignos, y lo único que les diferencia es la invasión local y la existencia de metástasis a distancia, que se puede dar hasta 20 años después del diag-nóstico de la enfermedad, por lo que habrá que seguir a estos pacientes a largo plazo.

La clínica es muy variable, y no hay correlación entre los niveles de catecolaminas y la existencia de HTA. Esta se pre-senta de forma episódica en un 48% de los casos y persisten-te en un 29%. El 13% de los pacientes son normotensos.

La tríada clásica consiste en cefalea (80%), palpitaciones (64%) y diaforesis (57%) en un paciente con HTA. La existencia de estos síntomas se asocia a una sensibilidad del 90,9% y a una especificidad del 93,8% para el diagnóstico2. Estos pa-roxismos pueden asociar sensación de náuseas, palidez o son-rojo de la piel, parestesias e incluso sensación de muerte in-minente. Se pueden dar con una frecuencia muy variable, desde 1 al mes a 30 al día, con una duración también muy variable, en general, menor a 30 minutos. Normalmente la frecuencia, la duración y la intensidad aumentan con el tiempo.

Otras manifestaciones menos frecuentes son la hipoten-sión ortostática (principalmente en tumores productores de adrenalina), visión borrosa, edema de papila, aumento de ve-locidad de sedimentación globular (VSG), miocardiopatía, alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono, po-licitemia, hipercalcemia y manifestaciones digestivas (desde estreñimiento a enterocolitis isquémica).

DiagnósticoEstá indicado realizar las pruebas de cribado a pacientes con episodios de cefalea, taquicardia y diaforesis asociados a HTA, pacientes con HTA que asocia paroxismos u oscilacio-nes e hipotensión ortostática, HTA en niños, HTA resistente al tratamiento convencional, crisis hipertensivas o arritmias en el contexto de cirugías o traumatismos, miocardiopatía dilatada idiopática, antecedentes familiares o síndromes que se asocien a feocromocitoma, diabetes mellitus (DM) inesta-ble o lábil asociada a HTA o pacientes en los que se diagnos-tica un incidentaloma suprarrenal.

TABLA 1Situaciones y fármacos que pueden aumentar los niveles de metanefrinas y catecolaminas

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas

Antidepresivos tricíclicosAntipsicóticosLevodopaDescongestivos nasales, antitusígenos, broncodilatadores (contienen agonistas de receptores adrenérgicos)AnfetaminasBuspironaProclorperacinaReserpinaEtanolAcetaminofen

Situaciones que pueden aumentar las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas

CirugíaSituaciones de estrés graveInfarto de miocardioCetoacidosisHipoglucemiaApnea obstructiva del sueñoInfarto cerebralInsuficiencia cardiaca congestivaSupresión brusca del tratamiento con clonidinaSupresión brusca de la ingestión de alcohol

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una rápida normalización de los valores de CgA, a pesar de la persistencia de una excreción elevada de catecolaminas du-rante 2 o 3 semanas después de la cirugía9,11.

Conclusión

En general, todas las pruebas mostraron una menor sensibi-lidad y mayor especificidad para el diagnóstico de feocromo-citoma hereditario que para el esporádico. Esto es debido a que en los síndromes familiares, el tumor se diagnostica an-tes, con un tamaño y una producción hormonal menor que en el esporádico3.

La elección del test debe considerarse en función del gra-do de sospecha clínica; por lo que lo primero que debemos hacer es identificar a los pacientes de alto riesgo, que son los que tienen antecedentes familiares de feocromocitoma, sín-drome genético que predispone a feocromocitoma, antece-dentes de un feocromocitoma extirpado o pacientes con una masa adrenal con características sugestivas de feocromocito-ma en las pruebas de imagen. En estos pacientes, lo deseable será escoger una prueba de elevada sensibilidad como la de-terminación de metanefrinas plasmáticas.

Sin embargo, en los pacientes en los que la probabilidad de tener un feocromocitoma sea menor, se prefieren pruebas con mayor especificidad y aceptable sensibilidad, para evitar las altas tasas de falsos positivos en pacientes de una población de bajo riesgo5. La Clínica Mayo propone la determinación de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en orina de 24 horas en pacientes de bajo riesgo (en conjunto, estas dos pruebas pre-sentan una sensibilidad del 98% y una especificidad del 98%) y en pacientes con sospecha clínica alta, añadir además la de-terminación de metanefrinas fraccionadas en plasma (fig. 1).

Diagnóstico de localización

Sólo tras haber confirmado el diagnóstico mediante la analí-tica, se realizará el estudio de localización y nunca a la inver-sa. Debemos tener en cuenta que, aproximadamente, entre el 9 y el 23% de los tumores son extraadrenales2, pero que, en total, el 95% se localiza entre el abdomen y la pelvis12. Ini-cialmente se puede realizar tanto una tomografía computari-zada (TC) como una resonancia magnética (RM) de abdo-men-pelvis, cualquiera de estas pruebas es capaz de detectar la mayoría de los tumores esporádicos, ya que estos suelen tener un tamaño mayor de 3 cm de diámetro. Ambas técnicas poseen alta sensibilidad (el 98 y el 100% respectivamente), pero escasa especificidad (el 70 y el 67%) por la alta preva-lencia de los incidentalomas adrenales2.

Tomografía computarizadaEn la TC es posible utilizar determinadas características como el coeficiente de atenuación, expresado en unidades Hounsfield (UH), o el comportamiento de la lesión con el contraste (realce), para diferenciar entre los diferentes tipos de lesiones. El feocromocitoma suele mostrar un valor de atenuación precontraste mayor que los adenomas (> 10 UH)13, junto con un marcado realce tras la administración de

normetanefrina superior a 0,66 nmol/l, en pacientes en los que la extracción se ha realizado en condiciones ideales.

En general, independientemente de cuál sea la determi-nación que utilicemos para el diagnóstico, el resultado de las determinaciones hormonales debe ser, por lo menos, el doble del límite superior del rango de referencia8.

Metanefrinas en orinaUn resultado de normetanefrina mayor de 900 mcg/24 horas o de metanefrinas superiores a 400 mcg/24 horas es altamen-te sugestivo del diagnóstico.

La sensibilidad de las metanefrinas urinarias fraccionadas es superior (97%) que las metanefrinas urinarias totales (77%). Mientras que la especificidad para las primeras es del 63%, para las segundas es del 93%3.

Hay que tener en cuenta que cuando se miden catecolami-nas o metanefrinas urinarias se debe incluir la determinación de creatinina urinaria para confirmar una recogida adecuada.

Catecolaminas en orinaEl límite superior para catecolaminas totales es de 100-150 mcg/día (591-890 mmol/día), siendo el resultado superior a 250 mcg/día muy sugestivo de enfermedad.

La sensibilidad de la prueba es del 86%, con una especi-ficidad del 88%3.

En cambio, no está indicada la determinación de cateco-laminas plasmáticas, dada su escasa fiabilidad.

Prueba de supresión con clonidinaSe utilizará cuando se sospeche un falso positivo en la deter-minación de las anteriores pruebas o cuando, por el contrario, se sospeche clínicamente la enfermedad y los resultados de los test anteriores estén altos, pero no lleguen a ser diagnósticos.

La clonidina es un agonista alfa-2 de acción central que en condiciones normales suprime la secreción de catecolami-nas. Se administra una dosis de 0,3 mg y se mide la noradre-nalina y la normetanefrina plasmáticas a las 3 horas, la res-puesta normal consiste en una reducción de la primera mayor del 50%, y de la segunda mayor de 40%. La no supre-sión confirma el diagnóstico del feocromocitoma.

Deben suprimirse con anterioridad los tratamientos con diuréticos, bloqueadores beta y antidepresivos tricíclicos, y no realizarse en pacientes hipovolémicos, con el fin de evitar un cuadro de hipotensión severa. El tratamiento con blo-queadores alfa no interfiere con el resultado de la prueba9.

Cromogranina A

Las concentraciones de CgA se correlacionan con el tamaño del feocromocitoma y la extensión de la enfermedad8,10. Sin embargo, la elevación de CgA no es específica de feocromo-citoma, y puede estar elevada en otros tumores neuroendo-crinos y en multitud de patologías, así como por la toma de determinados fármacos (como inhibidores de la bomba de protones), por lo que su determinación no está indicada en el diagnóstico del feocromocitoma.

Su único papel podría estar en el seguimiento de pacien-tes con feocromocitoma intervenido, ya que se ha observado

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PROTOCOLO DIAGNÓSTICO ANTE LA SOSPECHA DE UN FEOCROMOCITOMA

mujeres gestantes y otras situaciones que requieran la míni-ma exposición a la radiación17. En las secuencias en T1 de la RM, el feocromocitoma muestra una señal similar a la del hígado, riñón y músculo, y se diferencia con facilidad del tejido graso. La hipervascularización del feocromocitoma hace que el tumor aparezca característicamente hiperintenso en la secuencia potenciada en T2, respecto al hígado y al músculo18. De todas formas, hay que tener en cuenta, que los carcinomas, metástasis y hematomas también son hiperin-tensos en T2.

Utilizada en combinación con la 123I-metayodoben-cilguanidina (MIBG), se ha descrito sensibilidad y especi-ficidad del 100% para la localización de feocromocito-mas19.

contraste (> 40 UH). La TC también permite detectar en las imágenes la existencia de hemorragia o necrosis, frecuentes en el feocromocitoma14.

Si la TC de abdomen y pelvis es negativa, se deben prac-ticar otras de tórax y cuello15. Para la detección de tumores pequeños es preferible la realización de TC helicoidal.

Antes, existía temor a la utilización de contraste, por la posible aparición de una crisis hipertensiva, pero en un estu-dio realizado recientemente, con contraste de baja osmolari-dad, se ha visto que su utilización es segura16.

Resonancia magnéticaLa ventaja de esta técnica es que no expone al paciente a la radiación, por lo que será la técnica de elección en niños y

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico del feocromocitoma.Modificada de Young WF, et al7.

123-MIBG: monoyodobencilguanidina; PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.

Tumor

Cirugía

123I-MIBG si:TC, RM cuello,

tórax, PET123I-MIBG si:

Tumor > 10 cmParaganglioma

Tumor adrenalTumor paraaórtico

Negativo

TC o RM abdominal

Considerar estudio genéticoTratamiento médico prequirúrgico

Reevaluar la crisis

Metanefrinas en orinaCatecolaminas en orina

Metanefrinas en orinaCatecolaminas en orinaMetanefrinas en plasma

Normal NormalAumentado doble

Alta Baja

Sospecha clínica de feocromocitomaSuspender la medicación que pueda interferir


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Gammagrafía con MIBGSu indicación principal serían los casos en los que se ha rea-lizado un diagnóstico bioquímico, pero la TC o la RM son negativas. Esta prueba de alta especificidad (cercana al 100%)7 nos permite la exploración funcional y la localización del tumor y sus posibles metástasis cuando el feocromocito-ma es maligno. No es necesario realizarla si la TC o la RM son diagnósticas, a no ser que se trate de tumores adrenales grandes (mayores de 10 cm) por la posibilidad de maligni-dad, enfermedad bilateral o de un paraganglioma, ya que en este caso el riesgo de tumores múltiples está aumentado12.

MIBG es un compuesto parecido a la noradrenalina, que es captado por el tejido adrenal. Se utiliza como marcador el 123I y se administra una dosis de 3 a 10mCi. Se obtienen imágenes a las 6, 18, 24 y 48 horas. El bloqueo del tiroides con yodo se inicia uno o dos días antes, y se mantiene hasta 7 días después.

Su captación puede estar alterada por ciertos fármacos: descongestivos nasales, antidepresivos tricíclicos, antagonis-tas del calcio, labetalol, antipsicóticos y cocaína. Aunque la-betalol pueda dar lugar a falsos negativos, otros bloqueadores alfa o beta no interfieren20.

A pesar de las ventajas que presenta la gammagrafía 123I-MIBG, tendremos que tener en cuenta que su sensibili-dad (83%) no es la óptima para la detección de metástasis, por lo que en ocasiones es necesaria la realización de tomo-grafía por emisión de positrones (PET).

Tomografía por emisión de positronesLa PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) es capaz de lo-calizar feocromocitomas adrenales y extraadrenales, inclui-das las lesiones metastásicas. La utilización de 18F-FDG puede ser adecuada para la localización de tumores desdife-renciados21, pero no es específica para el feocromocitoma, por lo que no debe utilizarse como estudio inicial22.

Hay estudios que indican que la utilización de PET con 18F-FDG supera el uso de 123I-MIBG en la localización de enfermedad metastásica, ofreciendo además varias ventajas: menor radiación, no es necesario el bloqueo tiroideo y ma-yor rapidez en la realización de la prueba, ya que se realiza inmediatamente después de la administración de 18F-FDG y no 24-48 h después.






✔ Epidemiología

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CASOS CLÍNICOS

Mujer de 53 años con incidentaloma suprarenalM. Alpañés BuesaGrupo de Investigación en Diabetes, Obesidad y Reproducción Humana. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid. España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). Madrid. España.

Caso clínico

Una mujer de 53 años es remitida a la consulta de endocrinología por el hallazgo de un incidentaloma suprarrenal derecho de 23 mm, observado

durante la realización de una ecografía abdominal indicada por un dolor ab-dominal en hipocondrio derecho de intensidad leve y carácter cólico.La paciente no refiere ningún síntoma que le haya preocupado, salvo el au-mento de 5 kg de peso en los últimos tres años, coincidiendo con el inicio de la menopausia. También refiere la aparición de acné facial y aumento del vello en el mentón que ha achacado a la menopausia. Como antecedentes de interés cree tener el “azúcar” un poco alto, pero no toma medicación, y tiene hiper-tensión arterial (HTA), en tratamiento con lisinopril 10 mg cada 24 horas desde hace 5 años. En la exploración física destacan la presencia de unos valores de presión arte-rial de 143/87 mm Hg, un índice de masa corporal (IMC) de 34 kg/m2, un perímetro de cintura de 95 cm y cadera de 90 cm. No hay hiperpigmentación mucocutánea, pero sí se aprecia acantosis nigricans en cuello y axilas. No se observa acumulación grasa interdorsal ni estrías rojo vinosas. No se palpan masas en el abdomen ni adenopatías a ningún nivel. Cuantificamos el grado de hirsutismo utilizando la escala de Ferriman-Gallwey modificada, obtenien-do una puntuación de 8. No hay clitoromegalia ni otros datos de virilización o desfeminización.

A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial?

¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas?

¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial?

¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza?

¿Cuál sería el planteamiento terapéutico?

El caso completo se publica íntegramenteen la página Web de Medicinewww.medicineonline.es/casosclinicos

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e2 Medicine. 2012;11(15):923e1-e3 Medicine. 2012;11(15):924e1-e3 e2

En la analítica general destaca una glucemia en ayunas de 147 mg/dl (normal < 100 mg/dl) y un potasio sérico de 3,4 mM/l (normal: 3,5-5,5 mM/l).

En la tabla 1 se resumen los resultados hormonales.

Con los datos aportados, ¿cuál sería la sospecha diagnóstica inicial y qué prueba diagnóstica solicitaría a continuación?

Ante toda lesión suprarrenal es necesario resolver dos pre-guntas:

¿Es maligna? Para responder a esta pregunta debemos fijarnos en ciertos datos clínicos, y en la apariencia de la le-sión en las pruebas de imagen. En el caso del paciente con tumor primario conocido hay que considerar la posibilidad de que la lesión suprarrenal sea una metástasis. Sólo si se sospechara enfermedad metastásica estaría indicada la reali-zación de una punción aspiración con aguja fina (PAAF), úni-camente para establecer el diagnóstico diferencial entre le-sión primaria o extrasuprarrenal, ya que la citología no es útil para distinguir entre carcinoma y adenoma suprarrenal.

Dado que no es una paciente oncológica, ni tiene clínica sugerente de tumor oculto y la TC es muy sugerente de ade-noma (lesión redondeada, menor de 4 cm, homogénea, sin necrosis ni calcificaciones, con < 10 UH de atenuación y que elimina más del 50% del contraste en 10 minutos), el diag-nóstico de presunción es el de adenoma suprarrenal.

¿Es funcionante? Las pruebas realizadas sugieren la posi-bilidad de una secreción autónoma de cortisol (síndrome de Cushing), ya que no hay supresión del cortisol tras la admi-nistración nocturna de 1 mg de dexametasona. La secreción autónoma de cortisol es la anormalidad hormonal detectada con más frecuencia en los pacientes con incidentalomas su-prarrenales4,5. Es relevante que la paciente tiene HTA, el po-tasio está en el límite bajo de la normalidad, y es muy pro-bable que padezca diabetes, todo ello característico del síndrome de Cushing subclínico. Otro dato en el que debe-mos fijarnos son los niveles de sulfato de dehidroepiandros-tendiona (DHEAS) disminuidos. El DHEAS es un andróge-

¿Qué pruebas o exploraciones complementarias solicitaría?

En primer lugar, sería aconsejable solicitar una tomografía computarizada (TC) para confirmar el diagnóstico de masa suprarrenal y valorar la presencia de hallazgos radiológicos sugestivos de malignidad. Esta prueba confirma la presencia de una lesión de 26 × 23 × 19 mm, dependiente de la glán-dula suprarrenal derecha, de aspecto homogéneo sin calcifi-caciones ni áreas quísticas. En la TC sin contraste presenta una atenuación de 4 unidades Hounsfield (UH), y tras la ad-ministración de contraste elimina más del 50% del mismo a los 10 minutos.

Por otro lado, aunque la mayoría de los incidentalomas suprarrenales son no funcionantes, un 10-15% secretan hor-monas1,2, por lo que hay que evaluar la funcionalidad de toda masa suprarrenal. Para descartar el síndrome de Cushing se recomienda realizar una prueba de supresión nocturna (PSD) con 1 mg de dexametasona1, considerando un despis-taje positivo una cifra de cortisol superior a 5 mcg/dl. En el caso de nuestra paciente, como la TC es poco sugerente de feocromocitoma, solicitaríamos catecolaminas y/o metane-frinas fraccionadas en orina de 24 horas. La detección de aldosteronoma sólo está recomendada en pacientes con HTA, por lo que en nuestra paciente deberíamos solicitar aldosterona plasmática (PAC) y actividad de renina plasmáti-ca (PRA). Respecto al estudio de hiperandrogenismo, sólo está indicada la determinación de hormonas sexuales en aquellas pacientes con síntomas de hiperandrogenismo. Ha-bitualmente, consideramos una puntuación de 8 o superior como patológica3, pero debemos recordar que no hay estu-dios que validen la escala de Ferriman-Gallwey en mujeres postmenopáusicas. Nuestra paciente tiene una puntuación límite, pero hay que tener en cuenta que la aparición del vello ha sido de comienzo reciente, por lo que sería útil soli-citar hormonas sexuales.

Fig. 1. Tomografía computarizada abdominal que muestra una lesión suprarrenal derecha sugerente de adenoma suprarrenal.

TABLA 1Resultados analíticos

Hormona Valor Rango de normalidad

Cortisol tras PSD 12 mcg/dl < 5

Catecolaminas en orina de 24 horas 45 mcg/dl < 100

PAC 7,1 ng/dl 4,5-35,4

PRA 40 mcU/ml 2,4-29

PAC/PRA 0,17 < 20

DHEAS 550 ng/ml 650-3.800

Testosterona basal 47 ng/dl 10-70

SHBG 37,5 nM 18-114

Testosterona libre calculada 0,784 ng/dl < 1

17-OHP 1,3 ng/ml < 2

D4-A 2,47 0,4-3,5

DHEAS: sulfato de dehidroepiandrostendiona; PAC: aldosterona plasmática; PRA: actividad de renina plasmática; PSD: prueba de supresión nocturna.

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MUJER DE 53 AÑOS CON INCIDENTALOMA SUPRARRENAL

Medicine. 2012;11(15):923e1-e3 e3






✔ Epidemiología

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no adrenal producido bajo el estímulo de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) hipofisaria. Unos niveles bajos de DHEAS indican supresión crónica de ACTH, como ocu-rriría si hay cifras elevadas de cortisol de forma crónica. El resto de los andrógenos están dentro de los límites normales, descartando la hipersecreción de andrógenos.

La falta de supresión de cortisol con la PSD 1 mg es su-gestiva de síndrome de Cushing, pero habrá que confirmarlo solicitando un cortisol salivar nocturno, un cortisol libre en orina de 24 horas o un cortisol plasmático nocturno. Tam-bién pediríamos niveles basales de ACTH que presumible-mente deben estar suprimidos.

Se confirma el diagnóstico de síndrome de Cushing subclínico, ¿y ahora?

Es una de las muchas preguntas sin respuesta en medicina, ¿deberíamos realizar una suparrenalectomía unilateral a to-dos los pacientes con síndrome de Cushing subclínico? Hay que individualizar. En aquellos pacientes jóvenes o con com-plicaciones derivadas del exceso de glucocorticoides, como la diabetes o la HTA, sería razonable proponer la cirugía, mientras que en otros de mayor edad, comorbilidades o au-sencia de clínica la observación de las lesiones menores de 4 cm puede ser una opción válida.

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patología suprarrenal

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