patologías cromosomicas

PATOLOGÍA CROMOSÓMICA

CARIOTIPO HUMANO Y TÉCNICAS CITOGENÉTICAS

Un cariotipo o cariograma, es una imagen de los cromosomas ordenados según

la longitud.

Según la posición del centrómero, el cromosoma

puede ser acrocentrico,

submetacéntrico o

metacéntrico.

Un cariotipo femenino normal se designa 46,XX, en un cariotipo masculino normal se designa 46, XY.

BANDEO CROMOSÓMICO

Las bandas de cromosomas ayudan a identificar cromosomas individuales y anomalías estructurales en los cromosomas.

Las ténicas de bandeo incluyen el bandeo por Quinacrina, de Giemsa, inverso, C y NOR. El bandeo de alta resolución, que utiliza cromosomas en la profase o prometafase, aumenta el numero de bandas observables.

• Bandeo Cromosómico

- En la década de 1970 se desarrollaron las técnicas de tinción para producir las bandas cromosómicas características de los cariotipos modernos.

- De gran utilidad en la detección de deleciones, duplicaciones y otras anomalías estructurales, y facilita la identificación correcta de los cromosomas individuales.

- Las bandas principales de cada cromosoma se numeran sistemáticamente. Las sub-bandas se designan por puntos decimales detrás del numero de la banda.

En los laboratorios de citogenética se emplean varios métodos de bandeo cromosómico.

Bandeo por Quinacrina(Bandeo Q)

Primer método de tinción utilizado para producir patrones de bandeo específicos. Requiere un microscopio de fluorescencia.

Bandeo de Giemsa(Bandeo G)

Para producir bandas G, se aplica una tinción de Giemsa una vez que las proteínas cromosómicas están parcialmente digeridas por la tripsina.

Bandeo Inverso

Requiere un termotratamiento e invierte el

patrón habitual blanco y negro que se observa en las bandas G y las bandas Q. este método es

eficaz para colorear los extremos

distales de los cromosomas.

Bandeo C y Bandeo de tinciones

organizadoras nucleolares

(NOR)

Colorean específicamente

determinadas partes del

cromosoma. El bandeo C colorea

la heterocromatina constitutiva, que se localiza

cerca del centrómero y la

tinción NOR pone de relieve los satélites y los troncos de los cromosomas

acrocentricos.

Bandeo de Alta Resolución

Tinción de cromosomas durante la

profase o al principio de la

metafase, antes de que alcancen la condensación

máxima, el numero de

bandas observables

aumenta permitiendo la detección de

anomalías menos evidentes que no

se ven con el bandeo

convencional.

• Hibridación fluorescente in situ

Técnica en la cual una sonda marcada se hibrida en cromosomas en metafase, profase o interfase. Puede emplearse para detectar material cromosómico ausente o sobrante, así como reordenamientos cromosómicos.

La técnica de la FISH puede extenderse con múltiples colores para detectar posibles alteraciones del numero de cromosomas al mismo tiempo. Es posible utilizar múltiples sondas para pintar cada cromosoma con un color único, lo que facilita la detección de los reordenamientos estructurales.

• Hibridación genómica comparada

La técnica de la CGH, en la cual se hibrida DNA de prueba y de control marcado de manera diferente en cromosomas normales en metafase o sondas en micromatrices, permite la detección de duplicaciones y deleciones cromosómicas, pero no de reordenamientos equilibrados.

La CGH en micromatrices puede detectar deleciones y duplicaciones inferiores a 100 Kb y solo requiere pequeñas cantidades de DNA.

CICLO CELULAR

Estructura cromosómica

Una mólecula de DNA altamente plegada y condensadas

Posee 3 elementos esenciales1.- Centrómero2.- Un par de telómeros3.- Orígenes de replicación

Clasificación de los centrómeros

CICLO CELULAR

Instrucciones genéticas

Cada célula nueva “metaboliza, crece y

se desarrolla”

PUNTOS DE COTROL

MITOSIS Y MEIOSIS

CICLO CELULAR MITOSISINTERFASE MITOSIS

G1

S

G2

Profase

Metafase

Anafase

Telofase

Citoquinesis

G1 (presintética)

La célula recoge nutrientes para poder tener ENERGÍA

S(sintesis del ADN)

La célula duplica su material genético

G2(premitotica)

La célula se prepara para la mitosis

INTERFASE

G0

Es el periodo de latencia, lo que significa que entran en reposo. Ej. Fibras musculares o neuronas

REGULACION CELULAR

EXTRACELULAR INTERCELULAR

INTERCELULARproteínas

Promotoras inhibidoras

Cdk- ciclina INK4 y CIP

Cdk:(1,2,4,6)

Ciclina:(A,B,D,E)

• 1 PUNTO DE RESTRICCION

• 3 PUNTOS DE CONTROL

REGULACION CELULAR

PUNTO DE RESTRICCIÓN

Se encuentra al final de la fase G1

Al pasar… la célula se encuentra “comprometida” irreversiblemente a entrar al ciclo celular.

Final de G1 cdk4-ciclina Dcdk6-ciclina D

E2F de Rb

p16

Cdk-ciclina “x”

PP P

E2F

CDK2-CICLINIA E

1° PUNTO DE CONTROL

Se encuentra justo después del punto de restricción (aun en G1)Se encarga de:a) Revisa las condiciones del mediob) Revisa que la célula haya crecido lo suficientec) El material genético este intacto

Participan…

Promotor: cdk2-ciclinaE Inhibidores: P53 y la P21

P53: supresor de tumores, es muy inestable, una concentración alta, estimula la síntesis de P21 la cual inhibe a cdk2-ciclina E

FASE SIN CONTROL (FASE “S”)

No tiene como tal un punto de control

Participa el complejo: cdk2-ciclinaA

Se arma la “maquinaria especifica” con ayuda del complejo anterior.


Se encuentra al final de G2

Se encarga de…

1) Material genético se haya duplicado correctamente2) Material genético no tenga errores3) Medio celular sea el adecuado

Participan el complejo cdk1-ciclinaA y B

•Inducen el ensamble del uso mitótico y de que los cromosomas se unan a éste.•Inicia la condensación del material genético•Reorganización del aparato de golgi y RE

Participa la p53

Detecta alteraciones del ADN, desencadena la producción de la p21 (CID)


Se encuentra en la fase de la mitosis, entre la metafase y la anafase

Se encarga de que los cromosomas se hayan unido el huso mitótico(inactiva al conjunto APC – cdc20) = proteínas encargadas en la separación de las cromátidas hermanas

• Fase del ciclo celular en

que la célula se divide,

produciéndose dos células

con el mismo contenido

de ADN.

• Manera de reproducirse

de organismos eucariotas

unicelulares y células

somáticas de

multicelulares.

2n

2n 2n

MITOSIS

¿QUE NECESITA LA CÉLULA PARA PODER DIVIDIRSE Y REPARTIR SU ADN DE MANERA EQUITATIVA?

• Condensar su ADN (cromosomas), de tal manera que se reparta solo una copia a cada célula. Un set de cromosomas para cada célula.

• Estructuras accesorias que permitan tal distribución (huso mitótico y centrosomas)

• Espacio libre para todos estos procesos (desmantelar membrana nuclear, retículo endoplásmico, aparato de Golgi).

Etapas de la mitosis

• Profase

• Prometafase

• Metafase

• Anafase

• Telofase

PROFASE• Condensación de filamentos

de cromatina para dar lugar a los cromosomas.

• Inicio de la formación del uso mitótico

• Centrosomas en polos opuestos

• Ruptura de la membrana nuclear

PROMETAFASE

• Se disintegra la membrana nuclear

• los microtubulos del huso se fijan a los cinetocoros

METAFASE

• Cromosomas están unidos al huso mitótico por los centrómeros y se alinean en el plano ecuatorial de la célula.

ANAFASE• se separa las

cromátidas moviéndose lentamente a los polos opuestos. Al terminar la anafase los cromosomas han formado un grupo en cada polo celular.

TELOFASE

• Los cromosomas alcanzan los polos de la célula.

• Se forma el núcleo y demás estructuras membranales.

• División citoplásmica de las células

CITOCINESIS

¿Cuáles son los resultados del ciclo celular que tiene importancia desde el punto de vista

genético?

¿Cuáles son los resultados del ciclo celular que tiene importancia desde el punto de vista

genético?

A partir de una célula única el ciclo produce 2 células con el mismo contenido genético

- No hay reducción ni aumento neto del número de cromosomas

La evolución de la reproducción sexual es uno de los acontecimientos más

importantes de la vida

Reproducción sexual consiste en 2 procesos:1.- Meiosis origina gametos (n)2.- Fecundación fusión de gametos haploides = (2n)

• Es un fenómeno especializado en el ciclo celular que reduce el número de cromosomas a la mitad.

• Producción de células hijas haploides

2n

2n 2n

n n n n

MEIOSIS

• A diferencia de la mitosis, la meiosis resulta

en la división de una célula diploide en

progenie haploide

– Cada una contiene solo un miembro de cada

par de cromosomas homólogos que estuvieron

presentes en el progenitor diploide

Dos divisiones consecutivas

No. Cromosomas reducidos

Profase I1) Leptoteno2) Zigoteno3) Paquiteno

4) Diploteno 5) Diacinesis



• El ADN comienza condensarse.

• Las secuencias homologas de los cromosomas empiezan a reconocerse.



• Mayor condensamiento del ADN.

• Comienza la sinapsis de los cromosomas.

• Inicia la recombinación



• Se desarrolla un complejo sinaptonémico de 3 partes entre los cromosomas homólogos

• Tiene lugar entrecruzamiento

Complejo sinaptonémico

•Esta estructura mediadora estructural del proceso de apareamiento cromosómico y el soporte del de recombinación génica.

•Mantiene a los cromosomas homólogos estrechamente asociados y alineados

Entrecruzamiento



• Desaparece el complejo sinaptonémico.

• Los cromosomas se separan en casi toda su longitud pero permanecen unidos en los quiasmas (puntos de recombinación).

• Indispensable para el alineamiento correcto en la metafase

• En este estado cada par de cromosomas (llamados bivalentes), consiste en 4 cromátides con su quiasma claramente visible



• Final de la profase I• Transición a la

metafase• Cromososmas

completamente condensados unidos por los quiasmas

Los pares de cromosomas

homólogos se alinean a lo largo del plano

ecuatorial

Los cromosomas homólogos se separan y migran hacia los polos

opuestos

Los cromosomas llegan a los polos del huso y el citoplasma se divide

Metafase I Anafase I Telofase I

Metafase IIProfase II

Anafase II

Telofase II

Importancia biológica de la meiosis

1. La reducción a la mitad del número cromosómico permite que la fecundación mantenga el número de cromosomas de la especie.

2. El apareamiento de los homólogos y el posterior “crossing-over” permite el intercambio de información genética.

3. Durante la anafase I y II se distribuyen los cromosomas maternos y paternos al azar, teniendo como consecuencia la diversidad genética.

4. El nuevo individuo hereda información genética única.

Gametogénesis

• Proceso meiótico que produce células haploides y la subsequente maduración de

estas células o gametos funcionales.

ESPERMATOGÉNESIS

• En los humanos comienza en la pubertad.

• Ocurre en los testículos.

• Los espermatogonios (células germinales premeióticas inmaduras) proliferan a través de mitosis, se diferencian y forman los espermatocitos primarios.

Alteraciones cromosómicas:

Numéricasy

Estructurales

Definición:

• Son alteraciones en el número de genes o en el orden de estos dentro de los cromosomas.

• Se deben a errores durante la gametogénesis (formación de los gametos por meiosis) o de las primeras divisiones del cigoto.

Las alteraciones cromosómicas pueden clasificarse en dos grandes tipos:

1. Numéricas ( variaciones de su número Aumento o disminución en el número de cromosomas).

2. Estructurales (modificaciones en la forma)

• Las alteraciones cromosómicas se calcifican en numéricas y estructurales.

• ALTERACIONES NUMERICAS:

A. Aneuploidía: Hace referencia a cambios en el numero de cromosomas. Como se sabe el juego de cromosomas se divide en 22 pares autosómicos y dos cromosomas sexuales, entonces las alteraciones será:

1. Autosomicas2. Sexuales

Tanto los cromosomas autosómicos y sexuales pueden sufrir una pérdida o ganancia de un cromosoma.

Monosomía: Hace referencia a la perdida de un cromosoma del para homologo, representándonos 2n-1, es incompatible con la vida, debido al no desarrollo humano.

Trisomía: Se refiere a la existencia de un cromosoma extra, el nuevo triplete se representa 2n+1. Las Trisomías más conocidas más conocidas son autosomicas: Down, Patau, Edwards.

Polisomías: Se ve generalmente en los cromosomas sexuales, un ejemple: 49 xxxxx

B. Euploidia: se refiere cuando la célula tiene uno o mas juegos completos de cromosomas.Triploidía: 2nTetraploidía 3n

-EUPLOIDÍA:

-ANEUPLOIDÍA

Alteracionescromosómicas

1. NUMERICAS

2. ESTRUCTURALES

a. EUPLOIDÍA

b. ANEUPLOIDÍA

*Deleción*Traslocación*Inversión*Isocromosoma*Duplicación*En anillo*De mosaico

Triploidía 3nTetraploidía 4nPentaploidía 5n

Autosómicas

Heterosomicas o Cromosomas sexuales/Gonosomas

Monosomías 2n-1Trisomías 2n+1Tetrasomía 2n+2Pentasomía 2n+3

MonosomíasTrisomíasTetrasomíaPentasomía

1. Alteraciones numéricas:

• Alteraciones en el número de cromosomas

• Estas implican la pérdida y/o ganancia de uno o varios cromosomas completos y puede incluir tanto a autosomas como a cromosomas sexuales.

• Generalmente, la pérdida de cromosomas tiene mayor repercusión en un individuo que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias serias.

• Las células que han perdido un cromosoma presentan monosomía para ese cromosoma, mientras que aquéllas con un cromosoma extra muestran trisomía para el cromosoma implicado.

• Todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la concepción y sólo unas pocas Trisomías permiten llegar al nacimiento.

• La anomalía autosómica numérica más común es el Síndrome de Down o trisomía 21. Los individuos con trisomía en los cromosomas 13 y 18 pueden también sobrevivir hasta el nacimiento, pero están más seriamente afectados que aquellos con síndrome de Down. Curiosamente, los individuos con una condición llamada triploidía, en la cual hay una copia extra de todos los cromosomas (69 en total), pueden ocasionalmente sobrevivir hasta el nacimiento, aunque normalmente mueren durante el periodo neonatal.

1. Numéricas

Se dividen en:

A. EUPOLIDIAS:

*Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas”

*Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas.

B. ANEUPLOIDIAS: Son las mutaciones que afectan solo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo.

Pueden ser aneuploidías o euploidías/poliploidías.

• Las poliploidías Se producen cuando se tiene tres o más juegos completos de cromosomas (Triploidía,3n; Tetraploidía, 4n). En humanos, las triploidías suelen acabar en aborto y si se llega al nacimiento, termina sufriendo una muerte prematura. La tetraploidía es letal.

• El caso más común es la aneuploidía Que se produce cuando un individuo presenta accidentalmente algún cromosoma de más (trisomía, 2n+1) o de menos (monosomía, 2n-1) en relación con su condición normal (diploide)

A. EUPLOIDÍA

• Son células con un número de cromosomas múltiplo de 23 .

• Casi siempre son abortos espontáneos.

• CAUSA: Fecundación del óvulo por más de un espermatozoide (existe un error en

el control de la polispermia).

2n 3n 4n 5n 6n

46 69 92 115 138

23x

23x

23y

23x + 23y + 23x = 69xxy TRIPLOÍDE; porque tiene 3 juegos de cromosomas.

*Fecundan dos espermatozoides.

A. EUPLOIDÍA

A. EUPLOIDÍA Origen/causas

B. ANEUPLOIDÍA

• Pérdida o ganancia de material cromosómico, existe un cromosoma de más o de menos (en forma parcial o completa).

• Número no múltiplo de n

• Por la NO DISYUNCIÓN DE ANAFASE I

• Se divide en:

-Autosómicas

-Heterosomicaso cromosomas sexuales o gonosomas

• Cuando en lugar de 2 ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay sólo: uno, tres o cuatro…etc.

• Más frecuente

• Explica en 50% de los abortos espontáneos

Pueden ser:-Monosomías 2n-1-Trisomías 2n+1-Tetrasomías 2n+2-Pentasomía 2n+3

Pueden ser:-Monosomías -Trisomías -Tetrasomías -Pentasomía

Falta un cromosoma dentro delpar Monosomía 2n-1 => SX. DE TRUNER

ÚNICA MONOSOMÍA VIABLE ( 45 X0)

Tienen cada una un cromosoma de más dentro del par.Ejemplos de 2n+1 Trisomías:Sx. De Patau 13Sx. De Edwards 18Sx. De Down 21-Tetrasomía (2n+2)

-Pentasomía (2n+3)

• 47xy, 13+ Sx de Patau• 47xx, 18+ Sx. de Edwards• 47xx, 21+ Sx. de Down

AUTOSÓMICAS:Existe un cromosoma

de más en el autosoma(cromosomasomático= Cualquier cromosoma que

no sea sexual)

B. ANEUPLOIDÍAS

• 47xxy Sx. de Klinefelter• 47xxx Sx. De Metahembra• 47 xyy Sx. xxy, Sx. 47 xyy,

Sx. Súper macho

GONOSOMICAS O SEXUALESEl cromosoma que existe de más, lo da

el gonosoma (cromosoma sexual)

*Aneuploidías autosómicas

• Son alteraciones en el número de copias de alguno de los cromosomas no sexuales.

• No todas las aneuploidías numéricas son viables, y las que sí lo son producen alteraciones en el fenotipo. Entre las más frecuentes destacan:

• Trisomía del cromosoma 21 más conocida como Síndrome de Down (es la causa del 95% de los casos).

• Trisomía del cromosoma 18 más conocida como Síndrome de Edwards

• Trisomía del cromosoma 13 más conocida como Síndrome de Patau.

• Trisomía del cromosoma 22 (letal, se han descrito casos de mosaicismo).

• Monosomía del cromosoma 21 (letal, se han descrito casos de mosaicismo).

SX. DE PATAU (CROMOSOMA 13)

SX. DE EDWARDS (Cromosoma 18)

SX. DE DOWN (Cromosoma 21)

*Aneuploidías sexuales

• Son alteraciones en el número de copias de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidías en este caso suelen ser viables. Entre las más frecuentes destacan:

Síndrome de Klinefelter (trisomía de los cromosomas sexuales: 47, XXY).

Síndrome de Turner (monosomía de los cromosomas sexuales: 45, X). Es la única monosomía viable.

Síndrome del doble Y (llamado a veces síndrome del supermacho: 47, XYY).

Síndrome del triple X (llamado a veces síndrome de la superhembra: 47, XXX).

Ejemplo:

• Un varón con 45 cromosomas (le falta un cromosoma en el par 21):

45xy, 21 = Aborto /Producto no viable

• Una mujer con 45 cromosomas (le falta 1 cromosoma)

45 x0 = Sx. de Turner =ÚNICA MONOSOMÍA VIABLE

SX. DE KLINEFELTER

SX. DE TURNER

SX. DE SÚPER MACHO 47XYY

SX. DE SÚPER HEMBRA 47XXX

• FACTORES PREDISPONENTES:

-Edad materna (>35 años)

-Edad paterna (>55 años)

-Fertilización retardada óvulos que han permanecido más tiempo esperando la fecundación

-Radiación

-Drogas (espermicidas, anticonceptivos orales, cafeína y cigarrillo, antibióticos, analgésicos).

B. ANEUPLOIDÍA

B. ANEUPLOIDÍA (CAUSAS/ORIGEN)

2. Estructurales

• Implican cambios en la estructura de uno o varios cromosomas.

Características:

• Estas anomalías afectan a la estructura del cromosoma en cuanto a la ordenación lineal de los genes.

• Las alteraciones de la estructura cromosómica pueden tener lugar cuando dos cromosomas homólogos se alinean incorrectamente durante la meiosis.

• Pueden estar:-DESEQUILIBRADAS: El reordenamiento causa una ganancia o una pérdida de material

cromosómico)

-EQUILIBRADAS: El reordenamiento no produce ni ganancia ni pérdida de material cromosómico.

• Pueden provocar enfermedades graves en las personas.

Traslocaciones

• Es el intercambio de material genético entre 2 cromosomas.

• Las traslocaciones equilibradas representan una de las aberraciones cromosómicas más frecuentes en los humanos.

• Están presentes en 1 de cada 500 o 1000 individuos.

• Existen 3 tipos:

1. Traslocación recíproca2. Traslocaciones Robertsonianas o por fusiónCéntrica

3.Traslocación por inserción

Tipos de traslocaciones:

•El material genético distal a los rompimientos cromosómicos es intercambiado entre dos cromosomas.•Los rompimientos pueden ser en los brazos cortos o largos y estar involucrados cualquier para de cromosomas ( homólogos o no homólogos).

1. T. Recíproca

•Se originan por rompimientos en o cerca del centrómero de dos cromosomas acrocéntricos.•Los rompimientos se localizan inmediatamente por arriba del centrómero y la unión de los segmentos cromosómicos da lugar a un nuevo cromosoma que puede tener 1 o 2 centrómeros.

2. T. Robertsoniana o por fusión

céntrica

•Para este tipo de traslocación se requiere 3 rompimientos cromosómicos en uno o en dos cromosomas.

3. T. por inserción

Traslocaciones recíprocas

Traslocaciones Robertsonianas

Deleciones

DELECIÓN TERMINAL:

DELECIÓN INTERSTICIAL:

• Los Síndromes de deleciones Autosómicas representan el grupo más frecuente de anomalías cromosómicas clínicamente significativas.

Síndrome del maullido de gato

Microdeleción

• Son un subtipo de deleción cromosómica que sólo puede observarse en cromosomas bandeados, en algunos casos, mediante métodos genéticos moleculares.

• Es posible identificarlas microscópicamente.

• Ejemplos: Sx. De Prader- Willi: La herencia de una microdeleción de material

del cromosoma 15 paterno, produce este Síndrome.

Sx. De Angelman: Producido por una microdeleción del cromosoma 15 procedente de la madre; de fenotipo característico.

Sx. De Williams

Duplicaciones

• Las duplicaciones tienden a producir consecuencias menos graves que las deleciones.

• Duplicaciones: se trata de la duplicación de una región cromosómica concreta, por lo que su portador tendrá material genético extra.

EJEMPLO:• El síndrome de X frágil , también llamado: Síndrome de Martin

& Bell; es debido a una duplicación parcial del extremo del brazo largo del cromosoma X.

Cromosomas anulares

Inversiones

Tipos de inversiones:

Cf

Isocromosomas

Alteración de los autosomas:13,18,21, 4p, 5p

Anomalías del numero de cromosomas

Euploide célula que contiene un múltiplo de 23 cromosomas en el núcleo (eu: bueno, ploid: conjunto)Los gametos haploides y las células somáticas diploides son euploides

PoliploidiaPoliploidia: presencia de un conjunto completo de cromosomas adicionales en una célula

Triploidia (69 cromosomas en cada núcleo celular) 69 XXXTetraplodia (92 cromosomas en cada núcleo celular) 92 XXXX

Aneuploidia autosomica

Aneuploides células que contienen cromosomas individuales ausentes o adicionales (no un múltiplo de 23 cromosomas).

Normalmente solo esta afectado un cromosoma, pero es posible que haya mas de un cromosoma ausente o duplicado.Aneuploidias de los autosomas se cuentan entre las anomalías cromosómicas mas importantes.

Monosomias: presencia de solo una copia de cromosomas en una célula diploide por lo demás normalCasi siempre son incompatibles con la supervivencia hasta el nacimiento.

Trisomía: tres copias de un cromosoma

El cuerpo puede tolerar un exceso de material genético con mayor facilidad que su falta Causa mas frecuente de aneuploidias es la no disyunción, fallo de los cromosomas al dividirse normalmente durante la meiosis.Meiosis I o la meiosis IIGameto resultante falta un cromosoma o hay dos copias del mismo.

Trisomía 21

Trisomía 21 (cariotipo 47, XY,+ 21 o 47, XX, +21)Presente en aprox. 1 de cada 800-1.000 nacimientos con vidaTrastorno aneuploide autosómico mas frecuente compatible con la supervivencia hacia el nacimiento.Trisomía causa el Síndrome de Down fenotipo descrito por John Langdon Down

Rasgos faciales:• Raiz nasal baja• Hendiduras palpebrales

ascendentes• Orejas mesurablemente

pequeñas• Demasiados pliegues • Region maxilar y malar con

demasiados pliegues• Mejillas redondeadas • Comisuras de la boca estan

vueltas hacia abajo

• Cuello corto • Piel redundante en la nuca• Occipucio es plano • Manos y pies anchos y cortos• 50 % de las personas muestran

un profundo pliegue de flexión en las palmas (plano simiesco)

• Hipotonía • 3% de lactantes y niños

desarrollan obstrucción del duodeno o atresia del esófago, duodeno o el ano.

40% nacen con defectos cardiacos estructurales. Canal auriculoventricular (tabiques intraauricular e

interventricular no se fusiona normalmente durante el desarrollo fetal)

Comunicación interventricular Retraso mental de moderado a grave (CI de entre 25

y 60).

Una mujer con sx de Down tiene un riesgo del 50% de producir un gameto con dos copias del cromosoma 21 (que producirá un cigoto trisomico)

Se observa mosaicismo en aprox. 2 y 4 % de los nacidos vivos con trisomía 21.

Causa mas frecuente de mosaicismo en la trisomía en una concepción trisomíca seguida de perdida del cromosoma extra durante la mitosis en algunas células embrionarias.

Trisomía 18

• Trisomía 18 ( 47, XY, +18)• Síndrome de Edwards• Segunda trisomía autosómica mas

frecuente • Prevalencia de 1 caso por cada 6

000 nacimientos con vida.• 5% de las concepciones con

trisomía 18 sobreviven hasta el nacimiento.

Fenotipo

Defecto del crecimiento prenatal (bajo peso para la edad gestacional)Orejas pequeñas con hélices pegadasBoca pequeña que es difícil abrirEsternón corto y dedo gordo corto

• Defectos cardiacos congénitos

• CIV 90% de los niños• Onfalocele • Aplasia radial • Hernia diafragmática • Espina bífida

• 50% de los niños mueren en las primeras semanas de vida

• 5% sobrevive hasta los 12 meses de edad

• Neumonía por aspiración • Predisposición a infecciones • Apneas • Defectos cardiacos congénitos

• Mas del 95% tienen trisomías 18 completa.• Pequeño porcentaje presenta mosaicismo• El efecto de la edad de la madre es

significativo • 90% de los casos de trisomía son consecuencia

de un cromosoma extra transmitido por la madre.

Trisomía 13

• Trisomía 13 ( 47, XY, +13) • Síndrome de Patau• Incidencia de aproximadamente 1 de

cada • 10 00 nacimientos.• 95% de los niños nacidos vivos

mueren durante el primer año de vida

• Hendiduras bucofaciales• Microftalmia • Polidactilia postaxial• Malformaciones del sistema nervioso

central• Defectos cardiacos • Anomalías renales• Aplasia cutánea (defecto del cuero

cabelludo en el occipucio posterior)

5p -Sindrome de cri du chat Maullido de gato

o Causado por una delecion terminal en el brazo corto del cromosoma 5

o Afecta 1/50 000 recién nacidos

o Microcefalia o Retraso mental graveo Hipertelorismo o Pliegues epicanticos o Cara de luna llena o Hipotonía o Llanto mas agudo de lo normal

Causado por una deleción terminal del brazo corto del cromosoma 4Incidencia de 1/95 000 recién nacidos

4p- Síndrome de Wolf Hirschhorn

• Retraso de crecimiento • Retraso mental • Microcefalia con facies típica (en

casco de guerrero griego)• Defectos de cierre como fisura

palatina, labio leporino, coloboma ocular, defectos septales del corazón.

ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

CROMOSOMA Y

• “Pobre en genes”: 50 genes menos

• Meiosis masculina ocurre en los extremos de sus brazos cortos “recombinación”

Región psudoautosómica del cromosoma X y Y

• 6° SDG las células germinales primordiales han migrado.

• Gónadas primitivas: bi potencialmente o indiferenciada

Tejido medular

HGC

En ausencia de testículos se forman los genitales externos femenino, aunque no exista el ovario”

Región determinante del sexo “Y”

Limite psudoautosómico del cromosoma Y

Expresión en la cresta germinal

Codifica proteínas de unión a ADN

Sirve como factor de transcripción

GENES LIGADOS AL CROMOSOMA Y

• FACTOR DE AZOOSPERMIA (AZF) • Son 3 regiones no solapadas

• C) contiene familias de genes que codifican proteínas de unión al ARN expresados sólo en las células germinales premeióticas del testículo

• A Y B) en menor proporcion 2% son infértiles

CROMOSOMA X

• Sin el cromosoma Y a la 8° SG

• Médula involuciona• Corteza desarrollo

• Ovogonias meiosis I dictioteno

INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X

• Proceso por el cual la mayoría de los genes de unos de los dos cromosomas X es silenciada epigenéticamente, y no se genera ningún producto

• es un proceso aleatorio

Duplicación tardía en la fase “S”

Expresa ARN de XIST

Asociado a modificación de histona macro H2A en la cromatina

TODAS SOMOS MOSAICOS !!!!

ESCAPE ?

• Solo el 15% de los genes escapan de la inactivación y ambos terminan expresandose

• “no se distribuyen de forma aleatoria”

• El 50% de los que escapan son en Xp distal, y sólo un pequeño porcentaje es de Xq

Centro de inactivación del cromosoma X

• Está en la parte proximal de Xq en la banda Xq13

• Contiene al gen XIST “ locus clave para la inactivación”

• Produce ARN no codificante que pertenece al núcleo, en asociación con el cromosoma X inactivo y el corpúsculo de Barr

ANEUPLOIDÍA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

• 1/ 400 son varones • 1/ 650 son mujeres• Son menos graves que las aneupliodías

autosómicas, gracias a la inactivación del cromosoma X

• Todas las aneuploidías de los cromosomas sexuales son compatibles con la supervivencia

• Mutaciones en gen SHOX– Localización: punta distal de los brazos cortos de

los cromosomas X e Y , en una región del cromosoma que no sufre inactivación

• Factor de transcripción expresado en las extremidades embrionarias

SÍNDROME DE TURNER

• 1938 por Henry Turner • 60-80% por ausencia del cromosoma X del

padre en las primeras fases – mitosis en el embrión– Meiosis en el padre

Incidencia: 1/2000-3000 niñas RN vivas

99%

Variación fenotípica • 50% cariotipo 45X en linfocitos

periféricos • 30-40% mosaicismo – 45 X/46XX – 45X/46XY: gonadoblastomas (tejido fibroso

gonadal)• 10-20% alteraciones estructurales del

cromosoma X – Deleción de algunos o todos los Xp

Confinado a la placenta

• Estatura baja proporcionada – GH

• Infantilismo sexual • Disgénesis ovárica

20 Cm menos

Cintas de tejido conectivo

Sólo 5-10% : menarquia

Tx: estrógenos

Cuadro clínico • Rostro en forma triangular • Orejas externas con rotación posterior• Cuello grueso y “cuello alado”•

Cuadro clínico

• Tórax ancho y en forma de escudo • Linfedema de los manos y pies

Cuadro clínico

• Defectos cardíacos congénitos

• Defectos renales estructurales

• Disminución de la habilidad perceptual espacial : INTELIGENCIA NORMAL

Lesiones obstructivas del lado izquierdo del corazón Válvula aorta bicúspide Coartación de la aorta

SÍNDROME DE KLINEFELTER

• 1942: Harry Klinefelter • 47/XXY• 48 XXXY y 49 XXXY • Cromosoma extra procede de la madre•

Incidencia: 1/ 500 – 1000 RN

Edad materna avanzada

Cuadro clínico: • Estatura alta • Brazos y piernas desproporcionadas

• Testículos pequeños (menos de 10 cm)

• Esterilidad

• Testosterona baja

• Ginecomastia

• 15% Mosaicismo: producción de esperma

Túbulos seminíferos atrofiados

Ca de mama

Cuadro clínico • Pelo corporal escaso • Masa muscular disminuida

• Tx: testosterona a mediados de la adolescencia

KLINEFELTER 47, XXY

• Mucho más altos• Ci reducido• Esterilidad

• TX: – Testosterona – Mastectomía

• Discapacidades del aprendizaje • Reducción del CI verbal • IQ normal • CI: 10 Y 15 puntos menos

Deficiencia mental aumenta con cada X

TRISOMÍA X (XXX)

• 1/1000 mujeres • Benignas • Esterilidad• Irregularidad menstrual• Retraso mental leve

No disyunción de la madre Madre de edad avanzada

SÍNDROME 47, XYY

• 1/30 de los encarcelados • 1/1000 en la población general

• Varones mas altos que la media• CI entre 10-15 puntos menos • Hiperactividad • TDA • Discapacidad del aprendizaje

¿Cuadro violento delictivo ?

ANOMALÍAS CROMOSÓMUAS Y ABORTO ESPONTÁNEO

• Hormona gonadotropina coriónica• 1/3 de los embarazos se pierden durante la

implantación • 10-20% de las concepciones presenta una

anomalía cromosómica •

• 50% son trisomías • 20% monosomías• 15% triploides • Resto tetraploides y anomalías estructurales

• 95% se pierde antes del nacimiento

20-25% de los ovocitos tienen cromosomas

ausentes o adicionales

patologías cromosomicas

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