pcsk9 inhibitory? - sympoziumfons.cz · manifestní as kvo – po im, cmp, nefropati, diabetici:...
TRANSCRIPT
Jak vyšetřit pacienta
před zavedením a při léčbě
PCSK9 inhibitory?
Hana Rosolová
Centrum preventivní kardiologie
Karlova Univerzita, Lékařská fakulta v Plzni
2. interní klinika, FN Plzeň
Cílem léčby hypolipidemiky není jen
úprava lipidů v krvi, ale
prevence a léčba aterosklerózy (AS)
a kardiovaskulárních
případně jiných chorob
KV riziko v evropských zemích
země s nízkým rizikem: muži 225 , ženy 175 /100 tis./rok
země s vysokým rizikem
země s velmi vysokým rizikem: muži 450, ženy 350/100 tis./rok
Úmrtnost na KVO:
Pokles KV mortality
v ČRo 50 %
v letech 1990 -2010
1. a) Koho léčit farmakologicky
b) Jakými farmaky a k jakým cílům
2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie
b) Jak zjistit intoleranci statinů
3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9
b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny
1. a) Koho léčit farmakologicky
b) Jakými farmaky a k jakým cílům
2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie
b) Jak zjistit intoleranci statinů
3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9
b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny
Kdy léčíme dyslipidémie farmakologicky?
Podle celkového KV rizika: velmi vysoké (10%)
nebo vysoké (5%)
manifestní AS KVO – po IM, CMP, nefropati,
diabetici: každý diabetik ve věku 40 let má
užívat statin!
Podle koncentrace lipoproteinů – extrémní
LDL-ch 6 mmol/l (FH)
TG 7 mmol/l
Absolutní riziko
(pravděpodobnost v %)
1 % nízké
1- 4 % mírné
5-9 % vysoké
10 % a více
velmi vysoké
Celkové KV riziko
Primární cílové hodnoty
T-Ch a LDL-Ch
Populace
obecně
Vysoké
riziko
Velmi
vysoké
riziko
Celkový Ch
(mmol/l)
<5 <4,5 <4,0
LDL-Ch
(mmol/l)
<3 <2,5 <1,8
EHJ 2016
Primární cílové hodnoty
T-Ch a LDL-Ch
Populace
obecně
Vysoké
riziko
Velmi
vysoké
riziko
Celkový Ch
(mmol/l)
<5 <4,5 <4,0
LDL-Ch
(mmol/l)
<3 <2,5 <1,8
EHJ 2016
snížení nejméně o 50 % pokud je výchozí LDL-ch
2,6 – 5,2 1,8 – 3,5
Lékem první volby jsou statiny
riziko pro velké koron. příhody o 23 %
koronární mortalitu o 20 %
riziko CMP o 17 %
celkovou mortalitu o 10 %
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Metaanalýza statin. studií; n >170 000 pacientů
LDL-ch o 1 mmol/l sníží
Vztah mezi dosaženým LDL-ch a změnami
procentuálního objemu ateromu (PAV) M
ed
ian
zm
ěn
% P
AV
*
2
–1
–2
0
1
REVERSAL
Pravastatin 40 mg
CAMELOT
Placebo
STRADIVARIUS
Placebo REVERSAL
Atorvastatin 80 mg
ASTEROID
Rosuvastatin 40 mg
SATURN Rosuvastatin 40 mg
SATURN Atorvastatin 80 mg
ILLUSTRATE
Atorvastatin + Placebo
Progrese
Regrese
1.0 2.8 2.6 2.5 2.3 2.0 1.8 1.6 1.3 3.1
Dosažený LDL-ch (mmol/l)
Summary of trials employing IVUS to measure changes in atheroma burden.
Adapted from Puri R, et al. Eur Heart J. 2013;34:1818–1825.
Pokud nedosahujeme cílových
hodnot LDL-ch při léčbě statinem
EHJ 2016 ESC/EAS Guidelines 2016
absorpce chol. ve střevě Ezetimib
syntéza chol. v játrech Simvastatin
Duální inhibice LDL-ch
+
SPC Inegy 2017
Primární cíle sledování ve studii IMPROVE - IT
Počet příhod v
%
40
30
20
10
1 2 3 4 5 6
34,7%
32,7%
Roky od
randomizace
Simvastatin 40 + ezetimib 10 mg
LDL-chol = 1, 38 mmol/l
Simvastatin 40 mg
LDL-chol = 1, 8 mmol/l
HR = 0,936; CI 0.887- 0.988; p = 0.016
Christopher P. Cannon, M.D., at al N Engl J Med 2015; 372:2387-2397
1. a) Koho léčit farmakologicky
b) Jakými farmaky a k jakým cílům
2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie
b) Jak zjistit intoleranci statinů
3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9
b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny
Nizozemský skórovací systém
RA: Otec nebo matka ICHS (do 55 let, do 65 let) 1
Příbuzný 1. st. s LDL-ch 95. percentil 1
Příbuzný 1. st. se šlach. xantomy nebo arcus lipoides 2
Dítě 18 let s LDL-ch 95. percentil 2
OA: Předčasná manifestace ICHS (M 55, Ž 65 let) 2
Předčasná manifestace AS perif. či mozk. tepen 1
Fyzik. vyš. : šlachové xantomy 6
arcus lipoides cornae u osoby 45 let 4
Lab. LDL-ch ≥ 8,5 mmol/l 8
6,5 – 8,4 5
5,0 – 6,4 3
4,0 – 4,9 1
Molekulárně genetické vyš. (LDLR, apoB, PCSK9) 8
Nizozemský skórovací systém
diagnóza FH podle součtu bodů
1. Potvrzená FH 8
2. Pravděpodobná FH 6 - 8
3. Možná FH 3 - 5
4. Nepravděpodobná FH 0 - 2
Statiny a svaly myopatie u 10 % léčených
nejčastější důvod intolerance statinů
Pozornost zasluhuje:
1. CK ≥ 4krát
2. bolesti svalů ± CK
3. velké zvýšení CK 10krát
Definice se statinem asociované
myopatie (SAM) – 10 %
Myopatie – obecný název:
• Svalový dyskomfort – pocit únavy, slabosti, napětí nebo
tuhosti svalů
• Myalgie - bolestivé křeče nebo bolest bez křečí (±CK)
• Myositis (0,5 – 1 %) - zvýšení CK ± bolesti
• Rabdomyolýza (0,1 %) - rozpad svalů, CK 10krát,
myoglobinurie, selhání ledvin
Zvážit zda SAM opodstatňuje pokračování - znovuzahájení terapie statiny
SAM ± CK 4 x +/- rhabdomyolýza
Vysadit statin 6 týdnů, do
normalizace CK, ústupu SAM
SAM + CK < 4 x
Vysadit statin na 2-4 týdny
Symptomy trvají
Znovu statin
Nízká dávka jiného st.
Účinný statin 1-3x týdně
Cíl: cílový LDL-chol., max. toler. dávka statinu
Ezetimib
Symptomy odezněly
Jiný statin/dávka
Bez symptomů
pokračovat v
terapii
Znovu symptomy
Nízká dávka třetího
statinu/intermitentní
terapie
Fenofibrát
PCSK9, nová léčba
1. a) Koho léčit farmakologicky
b) Jakými farmaky a k jakým cílům
2. a) Jak stanovit familiární dyslipidémie
b) Jak zjistit intoleranci statinů
3. a) Kdy nasadit inhibitory PCSK9
b) Kdy je hradí zdravotní pojišťovny
Inhibitory PCSK 9
Monoklonální lidská protilátka
proti PCSK 9
Protilátky proti proproteinové konvertáze
subtilisinu - kexinu 9 (PCSK 9)
Upraveno dle Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825.
SPC Repatha, únor 2017. SPC Praluent, listopad 2016.
Protilátky proti proproteinové konvertáze
subtilisinu - kexinu 9 (PCSK 9)
evolokumab alirokumab
Upraveno dle Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. Proc Natl Acad Sci U.S A. 2009;106:9820-9825.
SPC Repatha, únor 2017. SPC Praluent, listopad 2016.
Snížení LDL cholesterolu,
evolokumab
N=4465 N=1258 N=4259 N=4204 N=1243 N=3727
(Parent study) (OSLER)
Evolokumab plus standard of care
Standard of care alone
61% reduction (95%CI 59-63 %), P<0.001
Absolute reduction: 73 mg/dL (95%CI 71-76 %)
Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21
The dashed line indicate that patients were receiving either evolocumab or placebo during the period from baseline to enrollment into OSLER.
60.4 73.4 70.4 72.7 70.5
1.56 1.90 1.82 1.88 1.82
Abs. reduction (mg/dL)
Abs. reduction (mmol/L)
Vliv PCSK 9 na sekundární cíle léčby
dyslipidémií
52% in Non-HDL-C
5.9
-46.1-50
-40
-30
-20
-10
0
10
Chan
ge fr
om
Bas
elin
e (%
)
P<0.001
47% in ApoB
5.5
-41.7-50
-40
-30
-20
-10
0
10
Chan
ge fr
om
Bas
elin
e (%
)
P<0.001
Standard of care alone
Evolocumab plus standard of care Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21
Vliv PCSK 9 na Lp(a) a apo A1
26% in Lp(a)
0.0
-25.5-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
Chan
ge fr
om
Bas
elin
e (%
)
P<0.001
4% in ApoA1
2.6
6.8
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Chan
ge fr
om
Bas
elin
e (%
)
P<0.001 Sabatine et al. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9 (Suppl.):1-21
Primární cíl: složený z KV úmrtí, IM, CMP, hospitalizace
pro nestabilní AP, koronární revaskularizace
HR 0.85 (95% CI 0.79 to 0.92); P < 0.001
CV = Cardiovascular; MI = Myocardial infarction; UA = Unstable angina; HR = Hazard ratio
Sabatine MS, et al . NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
6.0
10.7
14.6
5.3
9.1
12.6
No. at Risk Placebo 13,780 13,278 12,825 1 1,871 7,610 3,690 686 Evolocumab 13,784 13,351 12,939 12,070 7,771 3,746 689
Cu
mu
lati
ve
In
cid
en
ce
(%
) Placebo
Evolocumab
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 6 18 12 24 36 30 Months
2,2 roky
Inhibitory PCSK 9
Měli by jej dostat pacienti, kteří při zavedené
tolerované hypolipid. léčbě nedosahují
doporučovaných primárních cílových hodnot (LDL-ch)
případně i sekundárních cílů (non-HDL-ch, apo-B)
Komu je hrazena biologická léčba PCSK9 inhibitory ?
U familiární hyperchol (homo nebo
heterozygot) (E 780)
nebo smíšené dyslipidémie (E 782)
1. na tolerované dávce statinu a ezetimibu
2. při intoleranci statinů na ezetimibu
3. při intoleranci statinů i ezetimibu LDL 4 mmol/l
V sekundární prevenci AS KVO
(IM, iCMP nebo TIA, ICHDK, st.p. PCI nebo
revaskularizaci jiných tepen)
LDL 3 mmol/l
pacient musí spolupracovat
Kontrola účinnosti nejpozději do 12 týdnů od
zahájení léčby
Pokud je redukce LDL-ch 40 % ve 24. týdnu
léčby - pojišťovna dále nehradí
Požadavky pojišťoven – kontrola léčby
Závěr 1
• Léčíme dyslipidémie podle celkového KV rizika a hodnot
LDL-ch
• Smyslem léčby je snížení KV rizika – prevence nebo léčba
aterosklerózy
• Statiny jsou léky 1. volby
• Kombinace statin a ezetimib je účinná u pacientů s velmi
vysokým KV rizikem, má mortalitní data
fixní kombinace (Inegy, Zoletorv, Delipid Plus, Twicor)
Závěr 2
• Pokud tolerovaná dávka statinu + ezetimibu nestačí nebo má
pacient úplnou intoleranci statin, ezetimib se kombinuje s
PCSK9 I (ZP + LDL-ch limity!)
• Pokud pacient nesnáší ani ezetimib, zavádí se monoterapie
PCSK9 I
Inhibitory PCSK9 v kombinaci se statiny a ezetimibem –
nejúčinnější, jsou kardioprotektivní