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Tratamiento de la enfermedad tromboembólica: necesidad de múltiples perspectivashttp://www.medscape.org/viewarticle/848516
El Dr. Jeffrey Weitz entrevista a un grupo internacional de expertos sobre el uso de los NACO en la práctica clínica.
Dr. Jeffrey I. Weitz: Hola. Soy Jeff Weitz, profesor de Bioquímica Médica en la Universidad McMaster de Hamilton, Ontario. Quiero darles la bienvenida a esta serie de entrevistas titulada “Tratamiento de la enfermedad tromboembólica: necesidad de múltiples perspectivas”.
Hoy me acompaña en el congreso de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia de Toronto (Ontario, Canadá) Alex Spyropoulos, director de la Unidad de Anticoagulación y profesor de Medicina en la Facultad de Medicina Hofstra North Shore-LIJ de Hempstead, Nueva York. Bienvenido, Alex.
Dr. Alex C. Spyropoulos: Gracias por invitarme, Jeff.
Dr. Weitz: Alex, los anticoagulantes orales sin antagonistas de la vitamina K (NACO) se ven cada vez más en la práctica clínica diaria. ¿De qué forma simplifican estos NACO la gestión perioperatoria de los pacientes que se someten a intervenciones programadas?
Dr. Spyropoulos: Una de las principales ventajas de los NACO está en los entornos perioperatorios. Como bien sabes, estos medicamentos son de acción rápida y alcanzan la compensación con bastante facilidad,[1] por lo que son ideales para el uso en entornos perioperatorios en materia de estrategia anticoagulante. Simplemente debemos interrumpirlos, suspender su uso muy poco antes de la intervención y, en función del riesgo de hemorragia quirúrgica, reiniciar los fármacos. En unas tres horas, volveremos a contar con el efecto máximo del anticoagulante.
Dr. Weitz: Si estamos preparando a un paciente para una intervención programada, ¿cuánto tiempo antes de la intervención debemos interrumpir el medicamento? ¿Esta estrategia funciona de verdad? ¿Hemos aprendido algo acerca de esos enfoques en este congreso?
Dr. Spyropoulos: En primer lugar, debemos pensar en el riesgo de hemorragia quirúrgica. ¿Se trata de una intervención de bajo o alto riesgo de hemorragia? En segundo lugar, debemos pensar en la función renal del paciente. Como sabemos, los NACO, especialmente dabigatrán, son más sensibles a la función renal de los pacientes que otros fármacos.[1]
Farmacología de los NACO
Heidbuchel, H. et ál. Europace. 2013;15:625-‐651.[1] ; Savaysa™ PI 2015.[28]
Dabigatrán etexilato Rivaroxabán Apixabán Edoxabán
Enzima diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa
Tmáx., h 2 2-‐4 1-‐4 1-‐2
t½ de eliminación, h 12-‐17
5-‐9 (jóvenes);
11-‐13 (ancianos) 12 9-‐11
Depuración no renal/renal de la dosis adsorbida, %
20/80 65/35* 73/27 50/50
Dosis Dos veces al día
Una vez al día
Dos veces al día
Una vez
al día
*33 % adicional depurado por vía renal después de la degradación metabólica al medicamento inac9vo.
Para la mayor parte de las intervenciones de bajo riesgo de hemorragia, dejamos un leve efecto anticoagulante, admitimos que transcurran de 2 a 3 semividas de los NACO, lo que implica que, para la gran mayoría de estas intervenciones de bajo riesgo de hemorragia, podemos suspender los NACO entre 1 y 2 días antes de la intervención.
Por otro lado, para las intervenciones de alto riesgo de hemorragia, debemos dejar transcurrir 5 semividas completas, para que no quede ningún efecto anticoagulante. Normalmente añadimos un día a cada uno de esos paradigmas, de 2 a 3 días de suspensión aproximadamente, antes de una intervención de alto riesgo de hemorragia; si esos pacientes tienen insuficiencia renal moderada, añadimos otro día.
Dr. Weitz: Eso nos indica qué hacer antes de la intervención. ¿Qué hacemos con un paciente que se ha sometido a una intervención de alto riesgo de hemorragia y que también tiene un riesgo de moderado a alto de accidente cerebrovascular? Por ejemplo, un paciente con fibrilación auricular (FA). ¿Qué hacemos después de la intervención, si vamos a retomar los NACO con ese paciente?
Dr. Spyropoulos: Eso es muy interesante, porque en toda gestión perioperatoria hay dos fases. Lo que hemos aprendido acerca de la anticoagulación perioperatoria es que la hemorragia realmente se produce en el período posoperatorio. En intervenciones de alto riesgo de hemorragia, sabemos que, si comenzamos con los NACO poco tiempo antes de la intervención (por ejemplo, menos de 24 horas antes), tendremos una señal de hemorragia. Para las intervenciones de alto riesgo de hemorragia, debemos esperar de 48 a 72 horas antes de retomar las dosis terapéuticas de los NACO.
Lo que podemos hacer, especialmente en las intervenciones que implican un riesgo
de trombosis venosa profunda (TVP), es administrar dosis profilácticas de NACO durante el período intermedio. Si el paciente no puede tolerar un medicamento oral, siempre podemos administrarle dosis profilácticas parenterales de heparina, ya sea heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Una vez transcurrido ese período de riesgo de hemorragia, generalmente de 72 horas, podemos iniciar la dosis completa del NACO.
Dr. Weitz: El motivo por el que estamos tan preocupados acerca de iniciar los NACO muy poco después de la intervención es porque, como dijiste, son de acción rápida. Si los administramos en dosis terapéuticas, lograremos un efecto anticoagulante completo en unas pocas horas.
Dr. Spyropoulos: Totalmente. Entonces, el perfil farmacocinético de la mayoría de los NACO imita al de los fármacos parenterales estándar, como la HBPM.
Dr. Weitz: ¿Es necesario puentear con un anticoagulante parenteral en un paciente que toma un NACO antes de la intervención?
Dr. Spyropoulos: Jeff, ese es un tema muy interesante. Para mí, “puente” es una mala palabra en lo que atañe a los NACO.
Una de las cosas más importantes que he aprendido en este congreso es que el uso de un tratamiento de puenteo en dosis terapéuticas con una heparina, una HNF e incluso una HBPM, aumentará casi tres veces el riesgo de hemorragia grave en el período posoperatorio y no ofrece absolutamente ninguna ventaja sobre la reducción del riesgo inmediato de accidente cerebrovascular o embolia generalizada en el período posoperatorio.[2]
Dr. Weitz: ¿La semivida de la HBPM que usábamos para el puenteo preoperatorio no es similar a la semivida del NACO en primer lugar?
Dr. Spyropoulos: Totalmente. Desde una perspectiva farmacocinética, estos fármacos tienen perfiles muy similares: la HBPM y los NACO como fármacos de puenteo. En realidad, no tiene sentido utilizar un fármaco de puenteo en lugar de otro.
Asimismo, ahora contamos con datos muy interesantes.
Se trata de un estudio secundario de la base de datos RE-LY,[3] que fue un gran ensayo de fase 3 con dabigatrán en pacientes con FA; debemos recordar que fue un ensayo sin enmascaramiento. Entre el 15 % y el 17 % de los pacientes de los dos grupos de dabigatrán se sometieron a un tratamiento de puenteo con heparina en el período perioperatorio. Se arrojaron los mismos resultados que en el estudio BRIDGE:[2] un riesgo de hemorragia tres veces mayor y ninguna reducción del riesgo con respecto a los accidentes cerebrovasculares, embolias generalizadas o cualquier tipo de tromboembolia. En entornos perioperatorios, deben evitarse las estrategias de puenteo, especialmente con los NACO.
Dr. Weitz: Me suena a que los NACO agilizan la gestión perioperatoria en comparación con los AVK, como la warfarina.
Dr. Spyropoulos: Totalmente. Yo abrí uno de los primeros consultorios de puenteo en Estados Unidos y como tal, puedo decirte que la suspensión de la warfarina 5 días antes de la intervención, el inicio del tratamiento de puenteo y, a continuación, el reinicio de la warfarina y el reinicio del tratamiento de puenteo era una tarea muy compleja y requería protocolos complejos y detallados. Ahora hemos perfeccionado y simplificado este procedimiento con los NACO. Como ya he mencionado, simplemente interrumpimos el NACO, en función del riesgo de hemorragia quirúrgica y de la función renal del paciente, y retomamos el NACO después de la intervención. Esto nos ha facilitado mucho la vida.
Dr. Weitz: Gracias, Alex.
Dr. Weitz: Acabamos de analizar el abordaje de los pacientes que toman anticoagulantes y se van a someter a una intervención programada. Ahora, hablaremos sobre lo que debemos hacer por quienes necesitan una intervención de urgencia y también sobre el abordaje de hemorragias importantes en pacientes que toman NACO.
Me acompaña Mark Crowther, profesor y director del Departamento de Anatomía Patológica y Medicina Molecular de la Universidad McMaster de Hamilton, Ontario.
Mark, primero hablaremos acerca de los pacientes que toman NACO y que requieren una intervención de urgencia. ¿Qué hacemos y qué haremos cuando tengamos el antagonista específico?
Dr. Mark A. Crowther: Excelente pregunta, Jeff. Cuando un paciente requiere una intervención de urgencia, debemos hablar con el cirujano y confirmar que la intervención debe realizarse de inmediato. Muchas veces, la intervención puede posponerse entre 6 y 12 horas. Cuanto más podamos posponer la intervención con estos fármacos, que tienen una semivida corta, menor efecto anticoagulante habrá cuando el paciente ingrese en el quirófano.
Si el paciente realmente necesita la intervención de inmediato y no hay antídotos, el paciente deberá ingresar al quirófano y el cirujano deberá estar preparado para la posibilidad de que haya una hemorragia más grave de la que podría producirse en cualquier otro momento.
Recuerda que las hemorragias son muy poco frecuentes y que muchos pacientes anticoagulados ingresan al quirófano de inmediato. Las intervenciones quirúrgicas vasculares generalmente se practican en pacientes que toman entre 1 y 3 anticoagulantes; siempre que la técnica quirúrgica sea muy precisa, la hemorragia es relativamente poco frecuente. Sin embargo, el cirujano debe estar al tanto de la posibilidad de hemorragia y debemos asegurarnos de contar con estrategias de reanimación en caso de necesitarlas. La disponibilidad de antagonistas específicos o antídotos facilita mucho esta tarea.
El paciente podrá tener que ingresar en el quirófano, pero tendrá que analizar, de igual modo, la urgencia real de la intervención. Si la intervención es realmente urgente, yo recomendaría administrar el antídoto de inmediato antes de la intervención. La buena noticia es que los antídotos o antagonistas específicos que se están estudiando en la actualidad se administran en dosis fijas, en función del tiempo transcurrido desde la
toma del medicamento y de la naturaleza del medicamento. Además, no requieren ningún tipo de control. Si administramos el antagonista, el paciente debería poder ingresar de inmediato
en el quirófano.
Dr. Weitz: Sin embargo, incluso si tuviéramos antagonistas específicos, ¿deberíamos intentar posponer la intervención algunas horas para asegurarnos de que la concentración del NACO haya disminuido o considera que no debemos pedirle al cirujano que posponga la intervención porque podemos revertir el efecto (del anticoagulante)?
Dr. Crowther: Excelente pregunta. Si estos medicamentos estuvieran disponibles en todas partes y fueran económicos, podríamos probablemente administrarlos al paciente y enviarlo directamente al quirófano. La realidad es que estos medicamentos son bastante caros y pueden tener toxicidades. No hay medicamentos similares. Lo mejor que podemos hacer es no utilizarlos o quizá reducir la dosis tras esperar algunas horas.
Dr. Weitz: Pasemos de la cirugía de urgencia al tratamiento de la hemorragia grave. ¿Qué hacemos ahora? ¿Y qué haremos cuando contemos con antagonistas?
Dr. Crowther: En la actualidad, cuando una persona ingresa en Urgencias o en la Unidad de Cuidados Intensivos con una hemorragia grave con riesgo de muerte, una hemorragia intracerebral o una hemorragia gastrointestinal superior o inferior masiva con hipotensión, lo primero que debemos hacer es reanimarla. Debemos prestar atención a aspectos como las vías respiratorias, la respiración, la circulación, el acceso intravenoso, la monitorización cardíaca, la hipotermia, la hipocalcemia y la transfusión de hemoderivados según lo indicado, a fin de corregir las deficiencias atribuibles a la hemorragia. Para ello debe tenerse mucha cautela. Si tenemos un
antídoto, lo administramos, pero no contamos con antídotos en la actualidad. Existen tratamientos complementarios para quienes toman dabigatrán: la diálisis se contempla en algunas instituciones, pero los pacientes deben exponerse a esta de forma prolongada. No es una intervención excelente, pero existe en algunos centros.[4]
Existen fármacos prohemostáticos no específicos que podríamos contemplar, tales como la vasopresina l-desamino-8-D-arginina, el ácido tranexámico o el ácido aminocaproico. Dichos fármacos sí pueden administrarse. No sabemos si son eficaces, pero es poco probable que sean perjudiciales en este contexto y probablemente deban considerarse. Las estrategias de reemplazo de factores - el concentrado complejo de protrombina (CCP) o un CCP activado, una actividad que excluya al inhibidor del factor VIII para el CCP activado, un CCP del factor 4 o un CCP para el factor 3 para el reemplazo del CCP - podrían contemplarse en aquellos pacientes que verdaderamente presenten una hemorragia con riesgo de muerte. Sin embargo, es importante recordar que, si optamos por estos productos, existen 3 condiciones.
En primer lugar, no sabemos si son eficaces. Su uso es bastante amplio, pero no contamos con hechos indicativos con respecto a la eficacia. En segundo lugar, se asocian con el riesgo de tromboembolia. Podríamos optar por utilizarlos con pacientes en quienes el riesgo de hemorragia supera el riesgo de complicaciones tromboembólicas. En tercer lugar, son caros y su disponibilidad es limitada. Debemos ser muy precavidos al elegir a los pacientes que se expondrán a estas intervenciones posiblemente tóxicas y costosas.
Dr. Weitz: Supongamos que tenemos antagonistas específicos. Quizá idarucizumab para dabigatrán y andexanet para los inhibidores orales del factor Xa. ¿La decisión de utilizarlos sería menos probable actualmente debido a su disponibilidad?
Dr. Crowther: Excelente pregunta. La decisión se basaría en la presentación del paciente: si se tratara de una persona joven con hemorragia intracerebral y contáramos con estos fármacos, los utilizaríamos. Serían costosos y habría limitaciones en cuanto al acceso; por lo tanto, debemos reflexionar en cuanto a si queremos utilizarlos si disminuye la gravedad de la hemorragia.
En algunos centros, puede retrasarse el proceso de aprobación. Estos fármacos se utilizan de forma selectiva. Sin embargo, tienen el potencial de revertir de inmediato el efecto anticoagulante. Lo importante es que esto no significa que podamos ignorar las medidas de reanimación estándar. Deben verificarse las vías respiratorias, junto con la respiración, la circulación y demás. No nos olvidemos de eso. El antídoto solamente corregirá la coagulopatía generada por el medicamento. No surtirá ningún efecto sobre la lesión hemorrágica subyacente.
Dr. Weitz: Gracias, Mark. Vivimos momentos apasionantes gracias a la disponibilidad de estas nuevas estrategias de reversión, que revolucionarán la forma en la que tratamos a los pacientes que requieren cirugías de urgencia o que presentan hemorragias graves derivadas del uso de NACO. Muchas gracias.
Dr. Weitz: Bienvenidos. Ahora me acompaña Jan Beyer-Westendorf, desde Dresde, Alemania. Jan, todos conocemos los ensayos clínicos de fase 3, tanto sobre la FA como sobre la tromboembolia venosa (TEV), que comparan los NACO con el tratamiento convencional.[7-10]
Estos nos indican la eficacia y la seguridad de estos fármacos, en un entorno clínico, en una población de pacientes muy selectiva. ¿Qué nos dicen los datos reales acerca de la eficacia de los NACO, ahora que se utilizan de forma generalizada, tanto para la prevención de accidentes cerebrovasculares en casos de FA como para el tratamiento de la TEV? Sé que participas en los registros. Cuéntame qué piensas acerca de los datos reales y de cómo nos ayudan a tratar a los pacientes.
Dr. Jan Beyer-Westendorf: Jeff, creo que esa es una excelente pregunta porque se refiere a los ensayos clínicos, que constituyen un entorno artificial debido a que seleccionamos pacientes según criterios de inclusión y exclusión. En una situación de atención cotidiana, debemos tratar a todos los que llegan. No podemos seleccionar pacientes y excluirlos del tratamiento si tienen una enfermedad que debe tratarse. Los datos nos indican que, aproximadamente, 1 de cada 4 o 5 pacientes con una determinada enfermedad no resultan elegibles para participar en un ensayo, pero deben tratarse de todas formas. Esto se refiere a las comorbilidades, a pacientes con un peso corporal extremo (muy bajo o muy alto). Esos pacientes generalmente no cuentan con buena representación en los datos de ensayos clínicos. Debemos asegurarnos de observar los resultados de los pacientes que se tratan en la atención cotidiana.
Hasta el momento, la buena noticia es que, si observamos los datos de los registros de Norteamérica, Escandinavia, Europa Occidental y Alemania, existe una coherencia con respecto a que la tasa de accidentes cerebrovasculares con estos NACO es aproximadamente de entre un 2,5 % y un 3 %; esta cifra no es excelente, pero sí es lo que se espera en este tipo de población de alto riesgo con comorbilidades graves.
Dr. Weitz: ¿El registro de Dresde observa solamente a pacientes que toman NACO o también a quienes toman AVK?[11]
Dr. Beyer-Westendorf: Otra muy buena pregunta. Originalmente, planeábamos incluir a pacientes a los que se tratara con NACO. Sin embargo, 18 meses después de la inclusión, nos preguntamos qué pacientes podrían estar aún recibiendo tratamiento con un AVK. Preguntamos a los médicos que habían inscrito activamente a pacientes en las cohortes de NACO durante los 18 meses previos, que
tuvieran experiencia práctica en el uso de NACO, qué pacientes recibían aún AVK y qué pacientes comenzaban a tratarse con AVK.[11]
Descubrimos que los pacientes de las cohortes de AVK tenían bajo riesgo de accidentes cerebrovasculares y hemorragia; su puntuación de HAS-BLED era significativamente inferior, lo que indica que existe un proceso de selección en la mente de los médicos tratantes. Si los pacientes tuvieran un alto riesgo de accidente cerebrovascular o hemorragia, serían más propensos a recibir un NACO. Por ejemplo, sería el caso de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT durante el tratamiento con AVK. El resto de los pacientes de bajo riesgo, pacientes estables, siguen tratándose con AVK.
Dr. Weitz: Algunos de los registros que aceptan a todos los pacientes con FA demuestran que aún existe un uso deficiente del tratamiento anticoagulante y un uso de antiagregantes plaquetarios, de aspirina e incluso de aspirina y clopidogrel en algunos casos. ¿Qué debemos hacer para cambiar eso?
Dr. Beyer-Westendorf: Debemos asegurarnos de que los médicos comprendan el motivo por el que utilizar antiagregantes plaquetarios, especialmente en pacientes con FA, en el pasado, suponía un temor o la inviabilidad de que estos pacientes recibieran AVK.
Se trata básicamente de una cuestión de seguridad con respecto a los NACO, que tienen un margen de seguridad mucho más amplio y son más fáciles de usar en manos de médicos y también de pacientes. El riesgo de hemorragia grave o incluso de hemorragia mortal es considerablemente menor. Por lo tanto, no es lógico tratar a un paciente con antiagregantes plaquetarios en función de la seguridad, ya que perderíamos la eficacia de la prevención de accidentes cerebrovasculares. La respuesta breve es que, si nos preocupa la seguridad, el camino que debemos seguir no es el de los antiagregantes plaquetarios, sino el de los NACO.
Dr. Weitz: No solo la seguridad, sino también la eficacia.
Dr. Beyer-Westendorf: Por supuesto.
Dr. Weitz: Sabemos que los anticoagulantes son mucho más eficaces que la aspirina.
Dr. Beyer-Westendorf: Los antiagregantes plaquetarios sí, pero los AVK no. En lo que atañe a la eficacia, también podríamos utilizar AVK, ya que no hay una gran diferencia. La cuestión real detrás de la elección de un antiagregante plaquetario es la inquietud con respecto a la seguridad.
Dr. Weitz: Los datos reales coinciden con los datos de los ensayos clínicos, ¿cómo modifica esto tu percepción del uso de los NACO en todos los pacientes? Antes, solo contábamos con datos para la población de pacientes selectos que ingresa a los ensayos. ¿Cómo te sientes ahora que se ha trasladado el uso de estos fármacos a la población general?
Dr. Beyer-Westendorf: Muchos médicos han comprendido que los NACO ofrecen un beneficio práctico. Son más fáciles de usar, el paciente comienza el tratamiento y recibe protección plena frente a accidentes cerebrovasculares a las pocas horas de tomar
el primer comprimido. Esa es una ventaja importante. Otra ventaja importante es la seguridad: existe un resultado coherente en los hechos indicativos reales.
Sabemos que, en el entorno de un ensayo clínico, la incidencia de hemorragias graves es de entre un 1,5 % y un 2,5 % aproximadamente para los AVK e incluso menor en algunos ensayos. Si observamos los entornos reales, la tasa de hemorragias graves para los AVK es con seguridad de entre un 4 % y un 6 %. Los hechos indicativos reales sobre los NACO no dan fe de ello. En los ensayos clínicos, la tasa de hemorragia grave es de entre un 2 % y un 3 % con los NACO; en entornos reales es de entre un 2 % y un 3 %.
Dr. Weitz: Esta es la última pregunta que tengo para ti. ¿Qué me puedes decir sobre la persistencia o el cumplimiento del tratamiento con NACO frente a AVK?
Dr. Beyer-Westendorf: Excelente pregunta. Un medicamento solo puede prevenir accidentes cerebrovasculares si se toma continuamente durante un largo tiempo. A partir de la era de los AVK y del tratamiento cotidiano, sabemos que aproximadamente el 30 % de los pacientes que comienzan a tomar warfarina o AVK, en general, interrumpen el tratamiento durante el primer año.[12] Con los datos sobre los NACO que tenemos hasta el momento, el cumplimiento parece ser mejor con los inhibidores del factor Xa, que cuenta con una tasa de interrupción de aproximadamente 15 % durante el primer año. Aún se puede mejorar, pero, sin duda, es mucho mejor que el
cumplimiento de los AVK.
Dr. Weitz: Muchas gracias, Jan. Creo que estamos en una nueva era para la anticoagulación.
Dr. Beyer-Westendorf: Estoy de acuerdo. Gracias.
Dr. Weitz: Quiero darle la bienvenida a Rupert Bauersachs a nuestro programa. Rupert es profesor de Medicina Interna y director de Medicina Vascular en Darmstadt, Alemania. Bienvenido, Rupert.
Me gustaría hablarles sobre el uso de los NACO para prevenir trombosis con relación oncológica. ¿Cuáles son los retos concretos derivados de tratar a pacientes con TEV con relación oncológica frente a pacientes con TEV y sin cáncer?
Dr. Rupert M. Bauersachs: En pacientes sin cáncer, sabemos que la anticoagulación es muy eficaz y segura. Sin embargo, debido a numerosos estudios, sabemos que este no es necesariamente el caso en pacientes de cáncer con TEV.Por ejemplo, el estudio de referencia de Prandoni publicado en 2002[13] demostró que el riesgo de recidiva, a pesar de la anticoagulación, era el doble en pacientes con cáncer y TEV. Al mismo tiempo, los pacientes oncológicos tratados con anticoagulación tuvieron un riesgo doble de sufrir hemorragias. Estamos haciendo frente al problema de que la anticoagulación no es tan eficaz, y es menos segura, en pacientes con cáncer que en pacientes sin cáncer.
Dr. Weitz: Los pacientes con cáncer presentan un alto riesgo de recidiva y un mayor riesgo de hemorragia. Sin embargo, ¿su anticoagulación era con AVK?
Dr. Bauersachs: Exactamente.
Dr. Weitz: Ahora contamos con los NACO. ¿Qué hemos aprendido acerca de los pacientes con cáncer y trombosis en los ensayos de fase 3 que comparan los NACO con el tratamiento de anticoagulación convencional en pacientes con TEV aguda?
Dr. Bauersachs: Se trata de ensayos de fase 3 muy importantes, pero el porcentaje de pacientes con cáncer activo en esos estudios fue bajo. No obstante, los pacientes a los que se incluyó en los estudios dieron buenos resultados. Tuvieron un riesgo similar de recidiva y un riesgo similar de hemorragia. Sin embargo, el porcentaje de pacientes con cáncer activo era bajo.
Dr. Weitz: Hubo aproximadamente 27 000 pacientes en esos estudios. ¿Cuántos pacientes tenían cáncer?
Dr. Bauersachs: Existen varios metanálisis relativos a la cuestión de la TEV en pacientes con cáncer; si los combinamos, hubo aproximadamente 1 000 pacientes.[22]
Dr. Weitz: Es decir, ¿1 000 de cada 27 000?
Dr. Bauersachs: Exactamente.
Dr. Weitz: Y el comparador en esos ensayos fue principalmente el AVK. ¿Qué utilizas ahora como tratamiento de preferencia para pacientes con trombosis con relación oncológica? Probablemente no utilizas un AVK, sino la heparina de bajo peso molecular (HBPM).
Dr. Bauersachs: Eso es algo muy importante. Tal como usted dijo, el comparador en esos ensayos era un AVK. A partir del estudio CLOT, sabemos que, en pacientes con cáncer y TEV, el tratamiento a largo plazo con HBPM es más eficaz que con un AVK.[23] En los ensayos con NACO, el comparador no era el mejor tratamiento de anticoagulación disponible o el que se recomienda en las pautas. El tratamiento recomendado para los pacientes con cáncer activo es el tratamiento a largo plazo con HBPM.
Dr. Weitz: No obstante, he observado datos de registros que indican que, como mínimo, la mitad de los pacientes oncológicos con trombosis aún se tratan con AVK en muchos países.
Dr. Bauersachs: Sí. Eso es cierto por varios motivos. Algunos pacientes no quieren inyecciones diarias. En muchos países, el problema es el coste. Como se ha dicho, aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer se trata con un AVK.
Dr. Weitz: Si queremos trasladar los NACO al campo de la trombosis con relación oncológica, ¿qué información adicional necesitamos?
Dr. Bauersachs: Es fundamental que haya un ensayo comparador, no uno que compare los NACO con los AVK, sino uno que los compare con el tratamiento a largo plazo con HBPM.
Dr. Weitz: Si comenzamos a utilizar los NACO en pacientes con cáncer, ¿cuáles crees que serán los retos a los que tendríamos que hacer frente para tal población? Podría haber molestias gastrointestinales derivadas de la quimioterapia. ¿Qué hacemos si desarrollan trombocitopenia o requieren intervenciones como una toracocentesis?
Dr. Bauersachs: Se trata de situaciones clínicas en las que el tratamiento es sencillo, o más sencillo, con la HBPM, ya que podemos ajustar la dosis. En esta fase aguda, por ejemplo, si un paciente vomita durante la quimioterapia, no nos preocupamos por la absorción del medicamento. Existen casos para los que debemos tener experiencia y estas son situaciones clínicas en las que el paciente aún podría requerir el uso de HBPM.
Dr. Weitz: Por supuesto, la corta semivida, la rápida acción y la rápida compensación de los NACO los hace bastante simples de abordar en las intervenciones.
Dr. Bauersachs: Exactamente.
Dr. Weitz: Además, podríamos determinar el valor de los NACO en las dosis profilácticas para lograr una trombocitopenia más leve. Tendremos que aprender a utilizarlos.
Dr. Bauersachs: Exactamente. Hemos tenido casi 20 años para aprender a lidiar con estas situaciones con la HBPM y estoy seguro de que también podemos hacerlo con los NACO. No debemos olvidar que se trata de pacientes con cáncer. Tienen una esperanza de vida menor, por lo que la calidad de vida también es importante y eso es una gran ventaja.
Dr. Weitz: Tiene toda la razón. Esta es mi
última pregunta para ti, Rupert: claramente necesitamos más información, pero ¿cómo utilizas los NACO en tus pacientes con cáncer y trombosis venosa en función de la información actual?
Dr. Bauersachs: Tengo muchos pacientes con TEV con relación oncológica que ya reciben tratamiento con NACO; los pacientes valoran los medicamentos orales. Esa es una gran ventaja. Estos generalmente son pacientes estables; tienen un cáncer activo, pero están bajo tratamiento a largo plazo. Están estables, no tienen problemas de trombocitopenia y prefieren los medicamentos orales.
Dr. Weitz: Esa también es mi experiencia. Gracias por compartir esta experiencia. Creo que seremos testigos de un papel cada vez mayor de los NACO en los pacientes con cáncer.
Dr. Bauersachs: Gracias.
Dr. Weitz: Mi último invitado es Phil Wells. Es profesor, jefe y director del Departamento de Medicina del Hospital de Ottawa y de la Universidad de Ottawa en Ontario. Bienvenido, Phil.
Dr. Philip S. Wells: Gracias, Jeff.
Dr. Weitz: Phil, vamos a hablar sobre el tratamiento ampliado de la TEV.
Para que nuestra terminología coincida con la de las pautas de la Asociación Estadounidense de Médicos Torácicos, hablaremos de tratamiento inicial para el de los primeros siete a diez días, de tratamiento a largo plazo para el de más de hasta tres meses y de tratamiento ampliado cuando este supere los tres o los seis meses.[24]
Hablemos ahora sobre el tratamiento ampliado. ¿Qué nos han demostrado los estudios de extensión con los NACO acerca de los NACO frente a placebo o de los NACO frente a warfarina, de cara a la prevención secundaria ampliada a largo plazo de la TEV?
Dr. Wells: Se compararon los NACO con placebo y también dabigatrán con warfarina. Quedó bastante claro que existe una disminución significativa del riesgo asociado con el tratamiento ampliado con respecto a la TEV recidivante. Sin embargo, también se ha destacado en esos ensayos que existe un riesgo de hemorragia muy bajo. Al comparar los NACO con el placebo, hubo diferencias mínimas y diferencias insignificantes en el riesgo de hemorragia grave vinculada con estos nuevos medicamentos.
Dr. Weitz: ¿Son muy seguros?
Dr. Wells: Son muy seguros. La comodidad de tomarlos y la falta de un requisito de control ha modificado el paradigma en cuanto a la forma en que vamos a abordar el tratamiento ampliado.
Dr. Weitz: Las pautas indican que, si vemos a un paciente que ha completado 3 o 6 meses de anticoagulación, debemos evaluar el riesgo de recidiva si decidimos interrumpirla y el riesgo de hemorragia si continuamos. Para los pacientes con TEV no provocada que tienen riesgo de recidiva si interrumpimos el tratamiento, ¿cómo se modificará el equilibrio riesgo-beneficio con los NACO frente a la warfarina?
Dr. Wells: La proporción riesgo-beneficio definitivamente avanza en la dirección correcta a favor de los NACO, ya que el riesgo de hemorragia es menor. La warfarina aún es muy eficaz a la hora de prevenir las recidivas, pero cuenta con un mayor riesgo de hemorragia en la fase ampliada y también presenta la incomodidad del método terapéutico. Esto nos facilita ampliar el tratamiento. Dicho esto, la elección es generalmente sencilla para los hombres, ya que queda claro que ellos tienen un riesgo elevado de recidiva. A menos que identifiquemos a un grupo que presente un riesgo muy elevado de hemorragia, el
tratamiento ampliado se indica para todos los hombres y esto facilitará el abordaje de esos casos.
Para las mujeres, no está tan claro: tienen aproximadamente la mitad del riesgo de recidiva que los hombres, pero el análisis reciente del estudio de ampliación EINSTEIN demostró que esa proporción riesgo-beneficio también se inclina mucho a favor a continuar el tratamiento en las mujeres.[25,26] El riesgo de recidiva en las mujeres es la mitad del riesgo en los hombres, pero el riesgo de hemorragia también lo es. Esto modifica la forma en la que contemplaremos el tratamiento ampliado en las mujeres.
Dr. Weitz: Phil, ¿crees que, en el futuro, veremos a más pacientes con TEV no provocada, ya sean hombres o mujeres, que reciban un tratamiento ampliado con NACO?
Dr. Wells: Si se trata de la elección adecuada en materia de ventajas para salud, así es. Por supuesto, el coste y la comodidad siempre influirán en algunos pacientes, al igual que las interacciones farmacológicas o la función renal. Sin embargo, en general, observaremos un aumento en el uso de NACO como tratamiento ampliado.
Dr. Weitz: Hablemos de la dosis. El estudio de ampliación AMPLIFY[17] demostró que la dosis terapéutica fue tan eficaz como la dosis profiláctica frente a placebo para la disminución del riesgo de recidiva. Además, hubo una tendencia decreciente en la hemorragia leve con el tratamiento de menor intensidad. Si pudiéramos, a largo plazo, disminuir la intensidad y mejorar el perfil de seguridad ¿sería el tratamiento ampliado incluso más atractivo?
Dr. Wells: Creo que ese concepto atrae a los médicos. Es una creencia natural y tiene sentido para nosotros el hecho de que si contamos con una dosis menor
pero con la misma eficacia, se generará un producto más seguro. Sin embargo, no se trata necesariamente de si es seguro o de si hubo diferencias significativas entre la administración de 2,5 mg y 5 mg dos veces al día. Además, no podemos compararlo con otros fármacos aún. No ha habido comparaciones directas. Es un concepto atractivo, que ha implicado el desarrollo del estudio EINSTEIN CHOICE.[27]
Dr. Weitz: Cuéntanos acerca del estudio EINSTEIN CHOICE.
Dr. Wells: Este llega a indicar que existen ciertas ventajas por tomar aspirina en la fase ampliada. Es algo discutible en función de quién ha realizado el metanálisis - si es un metanálisis de red o un metanálisis de pacientes individuales - pero digamos que hay datos indicativos de que hay cierta reducción del riesgo vinculada con la aspirina.
Dr. Weitz: ¿De qué tipo de reducción del riesgo hablamos con la aspirina?
Dr. Wells: Probablemente estemos hablando de una reducción del riesgo cercana al 30 %. En general, con los NACO, hablamos de una reducción del riesgo cercana al 80 % o 90 %. La pregunta es si la practicidad y la posibilidad de una mayor seguridad con la aspirina representan una mejor elección con respecto al equilibrio riesgo-beneficio. El estudio EINSTEIN CHOICE está abordando esto a nivel profundo, al comparar la aspirina con una dosis profiláctica de rivaroxabán de 10 mg/día frente a la dosis ampliada estándar de 20 mg/día que ya se había estudiado. De este modo, tendremos más información y nos quedaremos más tranquilos, ya que tendremos alguna idea acerca de la proporción riesgo-beneficio de esa dosis intermedia de 10 mg/día de rivaroxabán.
Dr. Weitz: Sé que tu bola de cristal podría estar un poco turbia, ¿pero qué esperas de los dos tratamientos anticoagulantes frente a la aspirina en este tipo de estudio?
Dr. Wells: Creo que no es bueno ser subjetivos en un debate como este, pero la subjetividad me indica que el efecto de la aspirina será mínimo.
Dr. Weitz: ¿Y qué me puedes decir sobre las hemorragias?
Dr. Wells: Creo que habrá niveles similares de hemorragias con los tres fármacos.
Dr. Weitz: A eso quería llegar: a que la seguridad de los NACO es buena, especialmente debido a que los pacientes que ingresan al ensayo ya tienen de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante y quizá no hayan tenido hemorragias. Probablemente el riesgo de hemorragia sea incluso menor.
Dr. Wells: Por ejemplo, en el estudio extendido EINSTEIN, las mujeres tuvieron menos hemorragias que los hombres.[25,26]
Dr. Weitz: Qué interesante.
Dr. Wells: Nos hemos preguntado cómo es esto posible. Creemos que podría haber una mayor incidencia de menorragia en las mujeres, pero lo que sugerí es exactamente lo que usted está diciendo; quizá las personas propensas a tener menorragia ya se han eliminado del estudio, por lo que un grupo de menor riesgo comenzó a partir de los 6 meses. Sospecho que observaremos una seguridad similar.
Dr. Weitz: Eso es genial, Phil. Parece ser que los NACO cambiarán nuestro enfoque frente al análisis de la proporción riesgo-beneficio para el tratamiento ampliado y que probablemente observaremos más pacientes con TEV no provocada con un tratamiento a largo plazo con NACO.
Dr. Wells: Yo creo que sí.
Dr. Weitz: Phil, gracias por acompañarme en este día. También quiero dar las gracias a todos los invitados que han contribuido al programa y a ustedes por participar en esta actividad. Para acceder a la prueba en línea de CME, haga clic en el enlace Obtener créditos CME. Cumplimenten también la siguiente evaluación del programa. Gracias.
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Abreviaturas
AIT = ataque isquémico transitorio
AMPLIFY = Apixabán para el abordaje inicial de la embolia pulmonar y de la trombosis venosa profunda como tratamiento de primera línea
AMPLIFY-EXT = Estudio sobre la eficacia y la seguridad del apixabán para el tratamiento ampliado de la trombosis venosa profunda o de la embolia pulmonar
ARISTOTLE = Apixabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares en sujetos con fibrilación auricular
AVK = antagonista de la vitamina K
BRIDGE = Anticoagulación de puenteo en pacientes que requieren la interrupción temporal del tratamiento con warfarina para someterse a una intervención cruenta programada
CCP = concentrado complejo de protrombina
CCPa = concentrados complejos de protrombina activada
CIN = cociente internacional normalizado
CLOT = Comparación aleatorizada del tratamiento con heparina de bajo peso molecular frente a los anticoagulantes orales para la prevención de la tromboembolia venosa recidivante en pacientes de cáncer
CR = cociente de riesgo
EG = embolia generalizada
ENGAGE AF-TIMI 48 = Anticoagulación eficaz con un factor Xa de próxima generación en la fibrilación auricular: trombólisis en infarto de miocardio 48
EP = embolia pulmonar
FA = fibrilación auricular
HAS-BLED = hipertensión (no controlada, sistólica >160 mm Hg), función renal/hepática anómala, accidente cerebrovascular, antecedentes o predisposición a hemorragias (anemia), CIN lábil (tiempo terapéutico en un intervalo <60 %), ancianos (>65 años), consumo concomitante de drogas o alcohol (antiagregantes plaquetarios, antinflamatorios no esteroides)
HBPM = heparina de bajo peso molecular
HLCR = hemorragia leve clínicamente relevante
HNF = heparina no fraccionada
IC = intervalo de confianza
NACO = anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K
QF = quirófano
RE-COVER = Eficacia y seguridad de dabigatrán frente a la warfarina durante el tratamiento de 6 meses de la tromboembolia venosa sintomática
RE-LY = Evaluación aleatorizada del tratamiento de anticoagulación a largo plazo
RE-MEDY = Prevención secundaria de la tromboembolia venosa
RE-SONATE = Dabigatrán etexilato con inhibidor de la trombina por vía oral dos veces al día para la prevención a largo plazo de la TEV sintomática recidivante
ROCKET AF = Rivaroxabán una vez al día para la inhibición oral directa del factor Xa frente al antagonismo de la vitamina K para la prevención de accidentes cerebrovasculares y la embolia en la fibrilación auricular
RR = riesgo relativo
SC = subcutáneo
TEV = tromboembolia venosa
Tmáx. = tiempo para lograr la concentración sérica máxima
TVP = trombosis venosa profunda
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25. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.
26. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297.
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28. SAVAYSA (edoxaban) [package insert]. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc; 2015.
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