SAZETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIVGOTOVOG LIJEKA

KALCIJEV FOLINAT Pliva 50 mg/S mL InfekdleKALCIJEV FOLINAT Pliva 100 mg/l0 mL inlekcijeKALCIJEV FOLINAT Pliva 300 mg/30 mL InJekcijeI(ALCIJEV FOLINAT Pliva 500 mg/50 mL InJekdJeotoplna za injekcijukalcllfolinat

2. IryALITATIVNI I IryANTITATIVNI SASTAVKalcflev Follnat Pliva sadrtl kaldJ folinat, formil derivat tetrahidrofolatne kiseline u obllku kaldfeve soli.Jedan mL otopine za injekciJu Kalcijevog Folinat Pliva sadr2i 10,8 mg kalcijevog folinata, 5to odgovara10,0 mg folinatne kiseline.Jcdna boCte s 5 mL otopine za injekdju sadr2i 54 mg lalciJevq follnata, ito odgovan 50 mg folinanekleellne.Jedna boGlca s 10 mL otopine za injekciju sadrZi 108 mg kalcijevog folinata, Sto odgovara 100 mgbllnatne klsellne.Jedna boClca s 30 mL otopine za injekciJu sadr2i 324 mg kalcijevog folinata, $to odgovara 300 mgfollnatne klseline.Jedna boCica s 50 mL otopine za injekciju sadrli 540 mg kalcijevog folinata, Sto odgovara 500 mgfollnatne klseline.Za popls pomodnih tvari vidjetipoglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKIOBLIKOtopina za injekdju.Kalcijev Folinat Pliva je bistra, Zuta otopina bez 6estica.

4. KLINICK PODACI4. 1. Terapljske IndlkadJeKalcijev folinat je indiciran:za smanjenje toksiCnosti i neutralizaciju djelovanja antagonista folatne kiseline kao Sto je metotreksat u

terapiji citotoksinima i predoziranja u odraslih i djece. Ovaj postupak u terapui citotoksinima poznat jekao "Pomo6 s kalcijevim folinatomu kombinaciji s S-fl uorouracilom u terapiji citotoksinima.

4.2.Dozint1e inadin pdmjene -Samo za piimlenu u venu i mi5i6. U slu6aju primjene u venu, ne smije se davati vi5e od 160 rygkalciJevog iolin-ata u minuti zbog sadrZaja ka-tclla u otopini. Za infuziiu u venu, kalcijev folinat se moZe

razrflediti prije primjene s 0,9% otopinom glukoze. VidjeU takoder dijelove 6.3 i 6.6PomoC s lalcijevim folinatom u tenpijl metotelcsatom:Bududi da reZim doziranja kod pomodi s kalcijevim folinatom znatno ovisi o doziranju i nadinu primjene

Intermedijarne ili velike doze metotreksatia, protokol primjene metotreksatia 6e odrediti reZim doziranjaza pomod s kalcijevim folinatom. Stoga je najbolje prethodno prouditi va1edi protokol za primjenu

fntermedijarne ili velike doze metotreksatra za odredivanje doziranja i nadina primjene kalcijevogfolinata.Sgedede smjernice mogu posluZiti kao primjer re1ima kojise koristi u odraslih istarijih osoba, te {jece:P6mo6 s kalcijevim fblinatom provodi se parenteralnom primjenom u bolesnika sa sindromimamalapsorpeije ili drugih poremedaja probavnog sistema gdje nije osigurana crijevna apsorpcija- Dozelznad 25-50 mg se mbraju davati parenteralno zbog sposobnostizasi6enja apsorpcije kalcijevog folinatau crijevima.Pomod s kalcijevim folinatom je potrebna kada se metotreksat daje u dozama ve6im od 500 mg1m2

povr5ine tflela, a potrebno ju je razmotriti i u slu6aju primjene doza od 100 mg - 500 mglm2 povr5ine

t[ela.Eioziranje i trajanje primjene pomodi s kalcijevim folinatom ovisi prvenstveno o vrsti i dozi terapijemetotreksatom, udestalosti pojave znakova toksiCnosti, te individualnoj sposobnosti izludivanjametotreksata. U pravilu, podetna doza kalcijevog folinata je 15 mg (6-12 mg/m2lidale se 12-24 sata(najkasnije 24 satra) nakon poeetka infuzlje metotreksata. lsta se doza daje svakih 6 sati sliiede6a 72sata. Nakon nekoliko parenteralnih doza, lije6enje se moZe nastaviti peroralnim oblikom l'tjeka.

Osim primjene kalcijevog folinata, integralni dijelovi lijedenja pomodu kalcijevog folinata su mjere kojeosiguravaju bzo izlueivanje metotreksata (odrZavanje povedanog izlu6ivanja mokra6e i alkalinizacija

1

-

mokra6e). Potrebno je pratitifunkciju bubrega svakodnevnim mjerenjem kreatinina u serumu.Nakon 48 sati od podetka davanja infuzije metotreksatia, utvrduje se razina ostataka mstotreksata.Ukoliko je razina ostataka metotreksata >0,5 pmol/|, dozu kalcijevog folinata treba prllagodlU premasljede6oj tablici:

Razina rezidualnog metotreksata u krvi 48 satinakon podetka primjene metotreksata :

Dodatna doza kalcijevog folinata kofa se dajesvakih 6 sati kroz48 sati ili dok

se razine metotreksata ne spuste lspod 0,05pmol/l:

> 0,5 pmol/l 15 mglm2

> 1,0 pmol/l 100 mglm2

>2,0 pmol/l 200 mglm2

U kombinaciji s i-fluorouncilom u tenpiji citotokinima:Primjenjuju se razliditi reZimi i razlidite doze, iako nije dokazano da je neka doza optimalna.Sljede6i reZimi se primjenjuju u odraslih i starijih osoba u lije6enju uznapredovanog ili metastatskograka debelog crijeva irektuma idatisu samo kao primjer. Nema podataka o primjeniovih kombinacija udjece.Dvomjesedni reZim: Kalcijev folinat 200 mglm2 infuzijom u venu kroz2 sata, nakon toga bolus 400 mg/m2 S-FU i22-satna infuzija s-FU (600 mg/m2) 2 uzastopna dana, svake 2 sedmice f . i2. dana.Tjedni reZim: Kalcijev folinat 20 mglm2 bolus injekcijom u venu ili 200 do 500 mg/ m2 kao infuzija.uvenu tokom 2 sata plus 500 mgl m2 S-fluorouracila kao bolus injekcija u venu u sredini ili na kraluinfuzije kalcijevog foli nata.Mjesedni reZim: Kalcijev folinat 20 mglm2 bolus injekcijom u venu ili 200 do 500 mgl m2 kao infuz[a uvenu tokom 2 sata, i odmah nakon toga 425 ili 370 mgl m2 S-fluorouracila kao bolus injekcija u venutokom pet uzastopnih dana.Kod kombinirane terapije s S-fluorouracilom, modifikacija doze S-fluorouracila i razdoblja bez tsraplfamoZe biti potrebna ovisno o stanju bolesnika, klinidkom odgovoru i o dozi ogranidavaju6oj toksldfiortl,kao Sto je navedeno u podacima o proizvodu S-fluorouracil. Nije potrebno smanjenje doze kalc[evogfolinata.O broju ponavljanih ciklusa koji 6e se primjenjivati odluduje l'rjednik koji propisuje terapiju.Antidot antagonistima folahe Kseline trimetreksatu, timetoprtmu i pirimebminu:Toksidnost trimetreksata:

o Prevencija: Kalc'rjev folinat treba davati svaki dan tokom l'rjedenjas trimetreksatom, te tokom 72sata nakbn primjene posljednje doze trimetreksata. Kalcijev folhat se moZe davati ili u venu udoziod 20 mgl m2kroz 5 do 10 minuta svakih 6 sati u ukupnojdnevnojdoziod 80 mg/ m2, lllperoralno sa detiridoze od 20 mglm2 koje se daju u jednakim vremenskim intervalima. Dnevnedoze kalcijevog folinata treba podeSavatiovisno o hematolo5kojtoksidnostitrimetreksata.

o Predoziranje (vjerojatnost pojave pri dozama trimetreksata ve6im od 90 mg/m2 bez istodobneprimjene kalcijevog folinata): nakon prekida terapije trimetreksatom, kalcijev folinat 40 mglm?daje se u venu svakih 6 sati kroz 3 dana.

Toksidnost trimetoprima:r Nakon prekida primjene trimetoprima, dnevno se daje 3-10 mg kalcijevog folinata dok se ne

postigne normalna krvna slika.Toksidnost pirimetamina:

. U sludaju kada se lijedi velikim dozama pir,imetamina ili malim dozama kroz duZe vrijeme,potrebno je istodobno davati kalcijev folinat u dozi od 5 do 50 mg/dan, na temelju rezulhtapretrage periferne krvi.

4.3. Kontraindikacije- Poznata preosjetljivost na kalcijev folinat ili na neku od pomo6nih tvari.- Perniciozna anemija ili druge vrste anemija zbog nedostatka vitanina 812.Sto se ti6e primjene kalcijevog folinata s metotreksatom ili S-fluorouracilom u trudno6i itokom dojenja,vidi dio 4.6. "Trudnoda i dojenie" i saZetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji sadrZiju metotreksat i 5-fluorouracil.

4.4. Posebna upozorenja imjere opleza pri upotrebiInjekcija kalcijevog folinata mora se davatisamo u mi5i6 ilivenu i ne smije se davati intratekalno. Postgji

p

podatak o smrtnom ishodu kod intratekalne primjene folinatne kiseline nakon intratekalne primjene

prevelike doze metotreksata'Op6enitoKalciiev folinat u kombinaciji s metotreksatom ili S-fluorouracilom daie se samo pod nadzorom lijednika

klinidara s iskustvom u primienisredstava za kemoterapiiu' .

Lije6enje katcijevim rorinaiim moze prikriti =niiou" rierniciozne anemije ili drugih anemija izazvanih

nedostatkom vitamina B12.grjni iitotorsieni tilerovi - posredni ili .neposredni .inhibitori sinteze DNK - dovode do makrocitoze

Oi,iiorrii.ruirio, iii"i"bin, mekaptopurin, iioguanin). Takva se makrocitoza ne smiie lijeditifolinatnom

kiselinom.U bolesnika s epilepsijom koji se lijede fenobarbitalom, fenitoinoin, primidonom,.i sukcinimidima postoii

opurn*i oo poiejani uoes'tatosti napadaja zbog smanjenja,koncentracija anti-epileptidkih liiekova u

plazmi. preporuduje ie klinidki monitorini, eve-nruatno pia6enje koncentraciia u plazmi i, ako iepotrebno, prilagodba d*" iq;i; protiv epileislle tokom i nakon prefiOa primjene kalcijevog folinata (dio

4.5 lnterakcije).Ka lcijev folinaU S-fluorouracil

@pove6atiopasnostodtoksiEnosti5.fluorouracila,posebnoustarijihilis|abihbolesnika. Naj6e56e pb;"ue su lbukopenijJ,_mukozitis,.stomatitis i/ili P.rgljev:..koje mogu zahtijev.ati

smanjenje doze. Kadl-'s" r"tcil"u folinat'i's-fluorouracil koriste u kombinaciji, potrebno ie jo6 vise

smanjitidozu b-fluorouracila u studajelima toksidnosti nego kada se primjeniuje samo S-fluorouracil'

Kombinirano lUeeenjJi s-fluorouracitom i ialCilevim folin-atom ne smije se.niti zaPodeti niti odEavati u

bolesnika sa simptomima toksicnosti probawog sistema, bezobzira n-a tezinu toksiEnosti, sve dok sviti

simptomi potPuno ne nestanu.Budu6i da protjev moi" Oiti znaf toksicnosti probavnog sjstema, bolesnici s proljevom Torflq qe

pJZliluo praiiti sve dok simptomi potpuno ne nesitanu, jer moZe dodi do brzog klinidkog pogor5anja koie

dovodido smrti.U slucaju pojave proljeva i/ili stomatitisa, preporuda s_e smanjiti dozu S-FU sve dok simptomi potpun-o ne

nestanu. stariji bole'snici i oni sa nedovoljhom fiziEkom aktivnosti posebno_ su. skloni tim toksidnim

it*iir. zbog'svoje bolesti. Stoga je potrebno posvetiti posebnu pozornost lijedenju tih bolesnika'

u itlrijirr bofsniki i uoLsnira fojfstive6 prosii pretiminarnu terapiiu zradenjem, preporuda se zapodeti

lije6enje sa niZom dozom S-fluorouracila. .. !_r^! ,r,t{aei;eu folinat se ne smije mijeSati s S-fluorouracilom u istoj lV injekciii ili infuziji'potrebno je pratiti lizine kalciia u bolesniia koji.. sy- podwgnuti kombiniranom lije6eniu s 5-

Ruorouracitb.iral"ileuim folinatom i davati dodaini ralcll aro su koncentracije kalcija niske.

Kalciiev folinaU metotreksat , - r_^: ^-g_^^,- ^-ffiAlffi1e 6j-edirxrrst-', o smanjenju toksidnosti metotreksata, pogledatisaZetak opisa svojstava lijeka

za metotreksat.Kalcijev folindt nema ucinka na ne-hematolo5ke toksiEnosti metotreksatd;npr. nefrotoksiEnost, koja.ie

poiljlOi"u taloZenja metotreksata i/ili metabolita u bubrezima. U bolesnika s odgodenig.laniq

izlu6ivanjem r"tott"tmi"-poitoll vjerojatnost rauoia reverzibilnog zatrajenja bubrega i svih toksicnosti

povezanih s metotrers-aiotri lmolim6 vii.leti sazetak opisa srrojstava lijeka za metotreksaD. Prisuswo od

briie postoie6e ili metotreksaiom izazvaieinsuficijencije bubrega potencualno.je povezano s odgodenim

izlucivanjem metotreksata i moZe povecati poirebJ za ve6im dozama ili produZenom primjenom

kalc'rjevog folinata.prevelike doze kalcijevog folinata moraju se izbjegavati zbog_mogu6eg_Stetnog.uiinka na antitumorsko

dplovanle r"totr"[".t"] pos"Uno u bueaiu lrirotq.."g"di5njeg 2iv6anog sistema kada dolazi do

n'a f u pqa'n;a ka lcijevog fol i n'ata n a kon ponavlja ni h ku ra.lijedenia-

oidrbrf metoireksita kao rezuttat smanlenog prij6nosa kroz membrane takoder podrazum'tjeva

otfornort na folinatnu kiselinu koja se primjenluje'kao pomo6, budu6i da oba lijeka dijele isti sustav

prijenosa.blueujno predoziranje s antagonistsm folata, kao Sto je metotreksat, potrebno je tretirati kao'hitan

slu6aj. Kako se pove6ava vrimenski interval izmedu -primjene

metotreksata i pomo6i s kalciievim

folinatom, tako se'smanjuje djelotvornost kalcijevog folinata na neutralizaciju toksidnosti.

Kada taboratorijski njn2i'n" pokazuju normaine v-rijednosti_ilise primijete rljn]drg toksi6nosti, uvijek je

potieono rarmotriti rnogrenoit da b6lesnik uzima i druge lijekove koji su u interakciji s metotreksatom

inpr. I'rjekove foji rnogu;metati izludi.ranje metotreksatJilivezivanje na serumske proteine)'

4.5. Interakciie s drugim lijekovirna ilidrugioblici interakcijaKada se oaie rJ;i.iev'iolinat zajedn6 s antagonistbm folatne kiseline (npr. kotrimoksazolom'

pirimetaminoirl, oieroiranie antagoniita folatne kiseline moZe biti ilismanjeno ili potpuno neutralizirano.

kriiU"u fotinat'mdZe uminjiti uEinak antiepiteptika: fenobarbitala, primidona, fenitoina i sukcinimida, te

moid poveeati ueeit"toit hapadaia (mole se zam'rjetiti smanjenje koncentracija enzimskih induktor

liierovi protiv ronvutiija , pl"lmiibod pove6anja jetrenog metabolizma, budu6ida su folatiiedni od ko-

3

Cimbenika) (vidi trakoder dijelove 4.4 | 4.8).Utvrdeno je da istoctobna primjena kalc[evog follnala i S-fluorouraclla povecava dJelovanle I tokslcnost

S-fluorouracila (vidi dijelove 4.2,4.4 | 4.81.

4.6. Trudnoda idoJenje

[i|ffi"oena odgovaraiuca i dobro kontrolrana kllnlCka lspltlvanfa u trudnlca | 29na kofe doJe.' lsto

trako nisu provedena formatna lspltlvanfa n-n.orldly.." tokelCnostl-kaldJevog Jollnata na tlvotlnJama'

Nema indikacija oa totitna kiseilria tzaltvalirtil uctnke ako se prlplerfrle. fokom trudnoce. Prlmjena

metotreksata u truOnoO-dorrotiena Je td;;i; poitote strlktne inOttiaclie' qda q mora odredltl koJe

6e koristi imati malxa oo primiene rriera u'iJnJs[ ni lnogue opqsnostiza fetu.s..ukollko se provede

tije6enje s metotreGitorh id neklm anta;ilbtom .fola6 uspikos trudno6e i dolenla, ne postoje

ograni6enja sto se ti6e pdmlene raroJevogi6flnita u ctqu smanl6nla tokslcnpstl lll neurallzadle u6lnaka'

primjena S-fluorouracila je uglavnom fontratndiOranaiofom iruolnoCe kao I u razdobfiu dolenla; to se

takoiler odnosii na fomUintra-nu prlmJenu kaldjevog bllnata l_5-fluorouraclla.

Motimo da prou6ite satetke oplsa svoj-sti;; if"ka za lilekove kofl sadrzilu metotreksat, druge

antagoniste folata ili S-fl uorouracil.DojenieNije poznato da ti se kalciiev folinat lzlucuje-maJ6inim mlfiekom. lGlc[ev follnat se mole koristl$ tokom

ddjenja kada to zahtijevaiu terapiiske Indikacije.

4.7. Uticaj na sposobnost upravlianla vozlllma I rada na maSlnama

Nema doV,aza o uti"oiu-[i6ieioi forinata na sposobnost upravliania motornlm vozllima lli rada na

ma5inama.

4.8. NeZelieniefektiObje terapijske indikaciie:Poremecaii i munoloikog sistemaVrlo rijetki, ukliudiv5iia{e56a o ne-zgod-ama (<0,01%):... ..Alergijske reakcile, uftlrierusi a nafilakti6ke rea kciJe i u rti ka r'tj u.

. PsihijatijsU poreme&iiRijetki (0,01-0,1%):N6saniii, uzbudenost i depresiia nakon primjene velikih doza.

Poreme&aii prcbavnq sistemaRijetki (0,01-0,1%):i6,remicaji probavnog sistema nakon primjene velikih doza'

NeuroloiU poremehiitijetki (0,01-0,1%):

- Povedanje udestalosti napadaja u epileptifara (vidi dio 4.5 'llnterakciie')'

OpCi poiemehii i reakciie na miestu primiene

Manje 6esti (0.1-1%):primije6eno je povisenje temperature nakon primjene kalcijevog folinatra u obliku otopine za injekc'tiu'

I"qpU: u kom.bina.cijis S-fluorouracilom: rianom reiimu S_fluon rja toksicnosti kojepionf slgurnosti uglailnom &isi o primijenjenom reZimu 5-fluorouracila zbog pove6an

izaziva S-fl u orou ra ci | :

Mjesedni reZim:PoremeCaii Probavnog sistemaVrlo desti (>1006):Povra6anje i mu6ninaOpei poremecaii i reakciie na miesfu primiene

Vrlo desti (>1006):te5ka toksidnost sluznice.i'r"ri pou"e"nja orugih toksicnostikoje izaziva S-fluorouracil(npr. neurotoksienost)'

TiednireZim:P o re m e&i i p robavnq sistemaVrlo desti(>10%):Proljev s visim stupnievima toksidnosti, i dehidracija, Sto dovodi do potrebe hospitralizaciie' pa 6ak i

smrti.

4.9. PredoziranieNema podataka o Posliedicama u

preporu6enih. Medutim, Prevelikeantagonista folatne kiseline.

bolesnika koji su primili znatno ve6e doze kalcijevog folinata od

koli6ine farciljevog' folinata mogu poni5titi kemoterapijski udinak

II

a

e

t.

e

m

la

oje

aki

rod:inak

U rlu0aJu predozlranJa s komblnacljom liJekova S-fluorouracll I kalc{ev folinat, treba postupiti sukladnouputtmt za predoziranJe za 5-FU.

6, FARMAKoT-o$xn svoJswA0, l. FarmakodlnamlCka svofstrraF crmakoten pfiska skupl na :OclokrlllclraJu6a sredstva kod cltostatske terapfie;ATC oznoka: V03AF03l0ldfcv follnat Je kaldJeva sol S-formll tetrahldrofolne totrahldrofolatne klsellne. To le aktivnl metabolltfollnrtne klaellne Ineophodan koenzlm za slntezu nuklelnske kiseline u teraplfldtotokeinlma.Kalc[ev follnat se bsto korlstl za smanJenfe tokslCnosti I neutralizacfiu dJelovanJa antagonlstra folata,poput metotreksata. Kalc[ev folinat i antragonisti folata diJele lsil susbv prflenosa kroz membrane i borer za pr{enos u stranice, stlmuliraJu6l efiuks antagonista folatra. Takoder StlU stanlco od prekomjemlhu0lnaka tntagonlsta smanJlvanJem akumulacfie folata. Kalcflev follnat slull kao pred-smanJenl iaror H4fofcta; etoga mo2e zaobldl blokadu antagonista folatra i oslgurati lzvor za razne ko-enzlmske obllke folneklrcllne.Kalcflev follnat se takoder Cesto koristi kod blokemiJske modulacije fluorouracila (5-FU) za pojaCanlenfcgovog cltotolslCnog djelovanJa. S-FU ko6i sintezu timidilata (l-S), k[u6nog enzima kojl sudJelufe ublorlntezl plrlmldlna, a kalcijev folinat potide ko&nje TS pove6avanjem unutar-staniCne akumulacflefolata, ltEko stablllzlra kompleks 5FU-TS i pove6ava djelovanje.Konadno, otoPlna kaldJevog folinata za primJenu u venu mo2e se davati za spre6avanJe I lfeCenlencdottatka folatia, kada se to ne moie sprlje0iti ili ispraviti peroralnom primjenom folne klsellne. Tomote bltl eluCal kod potpune parenteralne prehrane i te$kih poreme6afa malapsorpcije. Indidran Je I zalilc6enle megaloblastiCne anemije uslijed nedostratka folne kiseline, kada peroralna primJena nflemogu6a.

5.2. FarmakokinetiCka woistvaApsorpcijaNakon primjene vodene otopine u mi5i6, sistemska raspoloZivost se mo2e usporeditis onom pri prlmlenlu venu. Medutim, postiZu se niZe vr5ne koncentracije u serumu (cmax).MebbolizamKalcljev folinat je racemat gdje je L-oblik (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF), aktivni enantiomer.Glavni metrabolidki proizvod folinatne kiseline je S-metil-tetrahidrofolna kiselina (5-metil-THF), koJa seprete2no proianodi u jetri i sluznici crijeva.RaspodjelaVolumen distribucije folinatne kisellne nije poznat.Vrine koncentracije u serumu srodne supstrancije (D/L-5-formil-tetrahidrofolna kiselina, folatna kisellna)postl2u se 10 minutia nakon lV primjene.Povr$ine ispod krivulje (AUC) za l-$formil-THF i S-metil-THF bile su 28,4t3,5 mg.min/l ,129t112mg.min/l nakon doze od 25 mg. Neaktivni D-izomer i pdsutan je u vi5im koncentracijama nego L-5-formll-tetra hidrofolat.KllrensPofuvrijeme izludivanja ie 32 .35 minutra za aktivni L-oblik, odnosno 352 - 485 minuta za neaktivnl D-obllk.Ukupno kona6no poluvrijeme aktivnih metabolita iznosioko 6 sati(nakon primjene u venu imi5i6.lzluClvanje80-90 06 izluduje se mokraCom (neaktivnimeaboliti 5- | 10-formil-tetrahidrofolata), a 5-8 % stolicom.

6.3. Neklinidki podacio sigurnosti primjeneNe postoje nekliniEki podaci koji se smatraju relevantnima za kliniEku sigurnost osim podataka koji senavedeniu drugim dijelovima SaZetka opisa svojstava lijeka.

O. FARMACEUTSKI PODACI6.1. Popis pomo6nih tvariNatrij kloridNatrij hidroksidKloridna kiselinaVoda za injekcije

6.2. InkompatibilnostiKalcijev Folinat Pliva ne smije se mije5ati s bilo kojim lijekom, izuzev ako nije utvrdena kompatibilnost.Postoje podaci o inkompatibilnosti kalcijevog folinatra u obliku otopine za injekcije i droperidola,lluorouracila, foskarneta i metotreksata u obliku otopine za injekcije.

5

Droperidol1. Droperidol 1,25 mg/0,5 mL s kalcijevim folinatom s

direktnom dodavanja u Strcaljku kroz 5 minuta pri 25"minuta.

2. Droperido! 2;5 mg/0,5 mL s kalcijevim folinatom 10 mg/0,5 mL, momentalno taloZenje kada suse lijekovidavanijedan za drugim u Y-mjesto bez ispiranja kraka X-mjesta izmedu injekcija.

FluorouncilKafcijev folinat se ne_ smije mije5ati s S-fluorouracilom u istoj otopini za tnfuziju zbog mogudnostinastanka lqloga, Utvrdena je inkompatibilnost fluorouracila 50 mg/ml s kalcijevim iolinatom 20hglmL,sa ili bez 5olo dekstroze u vodi, kada su mijeiani u razliditim koliEinama i pohranjeni pri temperat,riamaod 4" C, 23 C, ili32'C u spremnike od polivinil klorlda.FoskarnetFoskarnet 24 mg/ml s kalcijevim folinatom 20 mg/mL: izvje5teno je o stvaranju zamu6ene Zute otopine.

6.3. Rok trajanja2 godine

loktnjanja nakon pvog otvaranja pakovanjaS"In9 za primjenu jedne doze. Svaku n6iskori5tenu kolidinu otopine treba odmah ukloniti nakonpoeetne upotrebe.

lo!< trajanja nakon razrjedenja sukladno uputamaNa,kgn razrjedenja PI9m.a .upllama s preporucenim tekudinama za infuziju, 0,go/o vlv lV infuzijanatrijevog klorida ili 5olo v/v lV infuzija glukoze, utvrdeno je da kemijska ifizikaina siabilnost razrijederieotopine.u uporabitraje.T2.sata na sobnoj temperaturi (do 25'C). S mikrobioloskog stajalista, pioizvodtreba odmah upotrijebiti. Ako se ne uporabi gdrg!, koriinik je odgovoran za vri;emE 6uvanja u lporabl Iuvjete prije upotrebe, i ono normalno ne bi smjelo biti duZ'e od24 sata pri ttimperiiun 6o 2 do g'C,izuzev ako se razrjedivanje ne izvodi u kontroliranim iaseptidkim uvjetima.

6.4. Posebne mjere opreza priduvanju lijekaCuvati pritemperaturiod 2 do 8oC, u orilinalnom pakovanju.Vrsta_ i salrzal u nutarnjeg pa kovanja (spremni ka)Kalciiev Folinat Pliva 50 mg/5 mL injekcije: piozirna, bezbojna staklena boiica s!1i9k9tiu,9 Oumenim Kgputit Cepom i atuniiniiiXom kapiamf?tgijgy Folinat Pliva 100 mg/10 mL injekcij6: prozirnl, bezbojna stiaktena bo6ica si$9k9Uu,_s gumenim ktorbutit 6epom i aiumiiilsiom kapicomKalcijev Folinat Pliva 300 mg{30 mL injekcije: prozirna, bezbojna staktena bo6ica s!1l9k9[u,_s g umenim klorbutil 6epom i aiuminijskom kapicomfglciiev Folinat Pliva 500 mg/50 mL injekcij6: prozirnl, bezbojna staktena bodica sinjekciju, s gumenim klorbutil 6epom i aiuminilsfom kapicom

mg/0,5 mL, momentalno taloZenje kodC, a zatirn centrifugiranje u trajanu od 8

5 mL otoplns za

10 mL otopine za

30 mL otopine za

50 mL otopine za

6'6. Upute za upgtrebu. i..rukovanje i posebne mjere za uklanjanjp neiskoristenoi lq"ro ili otpadnlhmaterijala kojipotjedu od tijekaKglcijgv Folinat Pliva namijenjen je za davanje samo jedne doze. Neiskoristenu otopinu treba odmahukloniti nakon podetne upotrebe.

71 I,v. infuziju,- lalg.Uel lo]inal !9 pnje upotrebe ry929 ra1njediti prema uputama s preporu&ntmL"j:?l1rlg_=,1,.!rr:,t,y:9,1"/: u/y !y i{.uzUa natrijevos ktorida iti 6% v/rrtV iniu=ifilrr[or".F'.nmJena Kalcliev Folinat Pliva injekcija ovisi o individualnom reZimu doziranja. Vidjeti trakoder dio 4.2. tJsludaju primjene u venu' ne smile sedavati vi5e od 160 mg kalcilevog foliriatra u minuti zoog slorfaFkalcija u otopini.Prije.primjene, vizualno.se provjerava bistrina sterilne otopine za.injekciju, kao iza one6i56enja, gubltakboje i integritet spremnika. otopina se moze koristiti saro iro-;" bistra, i !pr.*nir n"Lst"e"n.Svaku neiskori5tenu kolidinu oiopine treba ukloniti sukladno lokalnim piopidirna.

6,7. ReZim izdavatlaLijek se upotrebljava u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

7. PROm/ODACPLIVA Hrvatska d.o.o.Prilaz baruna Filipovida 25,Zagreb, Republika Hrvatska

Proiarodad gotovog lijekaPharmachemie BVSwensweg 5, Haarlem, Holandija

Nosilac doanole za stavljanje lijeka u prometPliva d.o.o.Trg heroia 10, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

8. DATUM I BROJ DOA/OLE A,STAVLJANJE LIJEKA U PROMETOtopin a za inekciju 50 mg/S mL: 04-07 .1-61 1-1 7110 od 01 .12.201 1 .

Otopi na za inekciju 100 mg/10 mL: 04-07 .1-61 1- 18110 od 01 .12.2011.Otopin a za inekciju 300 mg/30 mL: 04-07.1-61 1-19/1 0 od 01.12.2011.Otopin a za inekciju 500 mg/50 mL: 04-07 .1-6 11-2011 0 od 01 .12.2011 .

--