NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS NA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS

J. C. de Freitas*¹, M. G. N. Campos¹, A. M. Escolano², R. F. C. Marques³.Avenida Paoletti, 285, ap. 42. Santa Cruz, Itapira/SP. CEP: 13.974-070.

juh.c.freitas@hotmail.com¹ Universidade Federal de Alfenas (UNIFAL – Poços de Caldas/Brasil),

² Universidade de Zaragoza (UNIZAR – Zaragoza/Espanha),³ Universidade Estadual Paulista (UNESP – Araraquara/Brasil).

RESUMO

O tratamento convencional para o cancro danifica células saudáveis, acarretando

em diversos efeitos indesejáveis ao paciente. Esse problema é minimizado pela

utilização de sistemas de liberação controlada de fármacos, que se baseiam em um

núcleo magnético revestido com material biocompatível (polímero), onde se imobiliza

o fármaco. A liberação acontece através de estímulos aplicados no polímero. Este

trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de nanodispositivos constituídos de

nanopartículas magnéticas revestidas com polímeros, para a liberação controlada do

metotrexato. As nanopartículas foram sintetizadas por hidrólise de sais precursores

de ferro e funcionalizadas com polímeros. Imagens de microscopia eletrônica de

transmissão (TEM) e as análises do espalhamento da luz dinâmica e do pontencial

zeta comprovaram a síntese de nanopartículas de magnetita com tamanho e

estabilidade adequados para a aplicação desejada em biomedicina.

Palavras-chave: nanopartículas magnéticas, liberação controlada de fármacos,

biomedicina. 

INTRODUÇÃO

A nanotecnologia compreende a caracterização, síntese, manipulação e

aplicação, na ordem de nanômetros (10-9 m), de estruturas biológicas e não

biológicas. Sendo assim, as nanopartículas magnéticas são sistemas envolvidos

nesta escala e, uma vez que estão entre os estados molecular e massivo,

apresentam propriedades físicas e químicas distintas, que são influenciadas por seu

tamanho, morfologia e estrutura (1).

Enquanto materiais massivos possuem múltiplos domínios magnéticos a fim de

reduzir a energia magnetoestática, nanopartículas com diâmetros inferiores a um

dado valor crítico apresentam um único domínio magnético, uma vez que a redução

do tamanho de uma partícula acarreta na redução do tamanho também de seu

domínio, alterando as características das paredes que o delimitam. No entanto, há

um valor limitante, abaixo do qual a energia proveniente da formação dos múltiplos

domínios se torna inferior à energia de formação de paredes de domínio e, assim, o

processo deixa de ser energeticamente vantajoso. Deste modo, para partículas de

tamanhos inferiores ao diâmetro crítico, a configuração mais vantajosa é a de

monodomínios. Por exemplo, para óxidos de ferro, como magnetita, os

monodomínios estão presentes em partículas com diâmetro entre 5 e 20 nm (2).

A redução do tamanho de uma partícula também acarreta em uma maior área

superficial em relação ao volume. Os átomos da superfície de uma partícula

apresentam uma vizinhança distinta daqueles do seu interior, sendo capazes de

influenciar as propriedades físicas e magnéticas do material. Deste modo, esta

característica se torna útil para a funcionalização das partículas ou sua aplicação

como carreador de substâncias (2-3).

A aplicação de tais materiais será influenciada, portanto, pelo recobrimento,

propriedades físicas e químicas, sendo que estas características são definidas pelo

método utilizado para sua síntese. A padronização dos parâmetros físicos é

realizada através do controle de tamanho, forma, distribuição, cristalinidade e

propriedades magnéticas das nanopartículas (3-4).

Neste contexto, o objetivo deste trabalho é o desenvolvimento de um

nanodispositivo constituído de nanopartículas magnéticas de óxido de ferro

modificadas com polímeros termosensíveis para a liberação controlada de

metotrexato no tratamento de tumores. O metotrexato é usado no tratamento do

câncer, mas acarreta em efeitos colaterais para o paciente por danificar as células

saudáveis. Deste modo, a liberação controlada deste fármaco diminuiria esses

efeitos, o que levaria a um tratamento mais eficiente e a possibilidade de aplicação

de doses menores.

MATERIAIS E MÉTODOS

Síntese do ferrofluido

Em um béquer, misturou-se a solução precursora de ferro, filtrada em

membrana de 0,45 micrômetros, P4VP60000 (polivinilpirrolidona), água e acetona. A

mistura mantida em uma placa a temperatura ambiente para secar durante um dia.

O sólido resultante foi reagido com uma solução de amônia 2M, mediante

aquecimento a 50ºC.

A solução resultante foi lavada através de separação magnética e adição de

água destilada até se obter um pH neutro.

Síntese e desproteção do polímero

Em um béquer misturou-se PEG (polietilenoglicol), BOCGli (n-(terc-

Butoxicarbonil)glicina), DMAP (4-Dimetilaminopiridina) e diclorometano. Essa

solução foi gotejada em uma solução de EDCL (cloridrato de 1-etil-3-(3-

dimetilaminopropil) carbodiimida) também em diclorometano, sob atmosfera

inerte e banho de água e gelo. A mistura resultante foi agitada durante 24 horas e,

posteriormente, o solvente foi evaporado em um rotaevaporador.

O sólido obtido foi desprotegido através de sua solubilização em diclorometano

e ácido trifluoracético sob agitação durante três horas.

Para a precipitação do sólido final, foi adicionado éter congelado e, em

seguida, sua decantação.

Funcionalização com polímero

O ferrofluido foi dissolvido em água destilada e, em seguida, teve seu pH

ajustado para 3 através da adição lenta de uma solução de ácido clorídrico. Após o

ajuste adicionou-se o polímero desprotegido e MeOPEGA480

(metoxipolietilenoglicol), mantendo sob agitação e aquecimento a 60ºC durante dois

dias.

Para finalizar a funcionalização, ajustou-se o pH até aproximadamente 7.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Espalhamento da Luz Dinâmica

O tamanho médio das partículas foi de 135,5 nm, a Fig. 1 ilustra a distribuição

de tamanho em relação ao número de partículas.

Fig. 1: Distribuição de tamanhos das partículas de ferrofluido em função do número de partículas.

Potencial Zeta

A Fig. 2 ilustra o gráfico da distribuição de potencial zeta das partículas, sendo

em média 17,3 mV, o que indica boa estabilidade em solução.

Fig. 2: Distribuição do potencial zeta da amostra de ferrofluido.

Microscopia Eletrônica de Transmissão

A Fig. 3 ilustra a imagem obtida por TEM para a amostra de ferrofluido,

anteriormente a sua funcionalização com polímero.

Fig. 3: Imagem de TEM da amostra de ferrofluido com aumento de 40x.

Nesta figura é possível se verificar claramente os 6 anéis típicos da magnetita,

comprovando a síntese das nanopartículas de óxido de ferro.

A amostra recoberta com polímero também foi observada em TEM, e a imagem

resultante está ilustrada na Fig. 4.

Fig. 4: Imagem de TEM da amostra após funcionalização com aumento de 80000x.

A baixa nitidez da imagem está relacionada à limitação do TEM em relação a

polímeros.

CONCLUSÕES

As nanopartículas de magnetita foram sintetizadas e funcionalizadas com

polímero satisfatoriamente e com distribuição de tamanhos e estabilidade

adequadas para sua aplicação da biomedicina.

AGRADECIMENTOS

Agradecimento especial ao Programa Ciência sem Fronteiras (CNPq), ao

Instituto de Ciência dos Materiais (ICMA – Espanha), ao Instituto de Ciência e

Tecnologia (ICT - UNIFAL), ao Instituto de Química (IQ - Unesp) e a CAPES.

REFERÊNCIAS

1. ASSIS, Letícia Marques de et al. Revisão: Características de nanopartículas e

potenciais aplicações em alimentos. Brazilian Journal Of Food

Technology, Campinas, p. 1-11. abr. 2012.

2. ALVES, Tatiana Midori Martins Telles. Síntese e caracterização de

nanopartículas de óxidos de ferro para aplicações biomédicas. 2007. 99 f.

Dissertação (Mestrado) - Curso de Física, Unicamp, Campinas, 2007.

3. FITZPATRICK, Lindsay E, et al. Temperature-sensitive polymers for drug

delivery: Expert Review of Medical Devices 9.4, p. 339.

4. FLORENZANO, Fábio H.. Polímeros: Ciência e Tecnologia. Pouso Alegre:

Univas, 2008. 100-105 p.

MAGNETIC NANOPARTICLES FOR TARGETED DRUG DELIVERY

ABSTRACT

Conventional treatments for cancer damage healthy cells, resulting in various

undesirable effects to the patient. This problem is minimized by using controlled drug

delivery systems that are based on a magnetic core coated with biocompatible

material (polymer), which immobilizes the drug. The release happens by stimuli

applied in the polymer. This study aimed the development of nanodevices consisting

of magnetic nanoparticles coated with polymers for the controlled release of

methotrexate. The nanoparticles were synthesized by hydrolysis of iron precursors

salts and functionalized with polymer. Images of transmission electron microscopy

(TEM) and the analysis of dynamic light scattering (DLS) and zeta potential

confirmed the synthesis of magnetite nanoparticles with size and stability suitable for

the desired application in biomedicine.

Keywords: Magnetic Nanoparticles; Controlled Drug Delivery; Biomedicine.