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PEM 39 (Dr. Ramn y Cajal) 18/12/2014 Antonio Bechara Ghobril

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LINFOMAS NO HODGKIN Clasificacin Este tipo de linfomas tiene una historia muy larga y complicada porque de su estudio se han encargado patlogos, clnicos y moleculares que, durante dcadas, han formulado muchas clasificaciones diferentes entre las cuales destacan:

x La Working Formulation es la clasificacin de la escuela Americana. Lo que buscaban era la respuesta clnica a los tratamientos que tenan en aquel momento y, por tanto, clasificaron los linfomas en tres grados de malignidad citolgica basndose en curvas de supervivencia. Slo sigue criterios clnicos (funcionales), no distingue linfomas B y T.

x La escuela Europea, en cambio, le dio mucha ms importancia a los criterios citolgicos y morfolgicos. Clasificaron los linfomas no Hodgkin en variantes y subvariantes donde haba poca correlacin clnica.

Cada una de estas escuelas iba a por su camino y por eso en aquel entonces no lleg a haber consenso ni acuerdos para clasificar estos linfomas.

Gracias a reuniones entre ambos grupos y la OMS de por medio, se realiz una clasificacin de consenso para el linfoma no Hodgkin. Es la que se emplea hoy en da y recibe el nombre de REAL-OMS. Est basada tanto en criterios citolgicos como en caractersticas clnicas. Hay muchos tipos de linfomas, prcticamente hay linfomas con caractersticas semejantes a todas las clulas linfoides normales y en todas sus diferentes etapas madurativas.

En definitiva, la REAL-OMS diferencia muchsimos tipos de linfomas que son, adems, muy diferentes entre s. Es importante recordar que en todos los linfomas B o T puede haber procesos linfoproliferativos en cualquiera de los estados de maduracin de las clulas linfoides, desde las precursoras hasta las ms maduras (desde los linfoblastos hasta las clula plasmticas).

Asimismo, los linfomas no Hodgkin tambin se clasifican segn el grado de malignidad (cuadro importante):

LINFOMAS DE BAJO GRADO LINFOMAS DE ALTO GRADO Nodulares Difusos Linfocitos pequeos Clulas blsticas Sin atipia Con atipia Bajo ndice mittico Alto ndice mittico Diferenciado citolgica e inmunofenotipo Prdida de antgenos Leucemizacin crnica Leucemizacin aguda Deteccin tarda. Difciles de curar Localizados. Responden bien a tratamientos agresivos.

Los linfomas de bajo grado son aquellos que tienden a crecer formando ndulos (todo tumor que crezca formando ndulos tiene un crecimiento y evolucin lentos). Como su nombre indica, crean menos atipia, las clulas son ms pequeas y tienen menos proliferacin celular. Tienden a diferenciarse ms y mejor hacia la clula de la cual provienen (igual que los carcinomas). Responden bastante mal a la quimioterapia y a pesar de hacer diversos trasplantes, recidivan con mucha frecuencia. Han sido, durante aos, muy difciles de erradicar por completo; aunque ahora parece que se estn consiguiendo remisiones ms prolongadas gracias al tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20.


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En los linfomas de alto grado, por el contrario, el patrn de crecimiento suele ser ms difuso, se leucemizan muy deprisa y, por lo tanto, no les da tiempo a formar ndulos. Hay mucha mitosis, ms atipia y muchas clulas blsticas, las cuales no se parecen tanto a las clulas de las cuales provienen. Responden muy bien a tratamientos agresivos, con lo cual las respuestas iniciales suelen ser muy buenas (todos los tumores que proliferan rpido son mucho ms agradecidos a la quimioterapia que los que crecen despacio).

PREGUNTA DE CLASE DE RAMN Y CAJAL: Qu preferiras tener dentro de lo malo: un Linfoma de Alto Grado o de Bajo Grado? Lo bueno de tener un Linfoma de Alto Grado es que la Quimioterapia es muy efectiva. Sin embargo, si tienes un Linfoma de Bajo Grado, es decir, menos agresivos, la quimio prcticamente no hace nada. Linfomas B Proceso de maduracin de los linfocitos Dentro del grupo B, puede haber linfomas en cualquiera de los estados de maduracin de las clulas linfoides.

Desde que se forman en la mdula sea pasan de ser clulas precursoras de linfocitos B a linfoblastos y circulan en sangre (hasta esta fase producen Leucemia Linfoide Crnica B) hasta llegar al ganglio linftico, donde se convierten en clulas del manto. Alcanzan la zona folicular, y a nivel del centro germinal forman los centroblastos y centrocitos. Las clulas que salen por la zona marginal se diferencian a clulas plasmticas. Los linfoblastos que no pasan por el centro germinal tambin se pueden activar y formar los inmunoblastos B, los cuales se pueden diferenciar a clulas linfoblastoides o a clulas plasmticas.

Resumiendo:

Linfoblasto B Cl. del manto Linfoblasto folicular Centroblasto Centrocito Linfocito de la zona marginal Cl. plasmtica

Linfoblasto B Inmunoblasto B Cl. linfoblastoides y cl. plasmticas

Como se ha comentado, cualquiera de estas clulas puede proliferar y dar lugar a un tipo de linfoma con unas caractersticas particulares. Por ejemplo, los linfomas de linfoblastos son los llamados linfomas de Burkitt, o los linfomas de las clulas del manto se caracterizan por su gran agresividad. Caractersticas morfolgicas El esquema anterior tambin muestra las caractersticas morfolgicas de los tipos celulares que forma cada linfoma y que nos ayudar a clasificarlo.

- Los linfoblastos B tienen mucho ncleo en forma compacta y con poco citoplasma.

- Las clulas del manto son ligeramente alargadas.

- Los centroblastos son ms pequeos que los inmunoblastos y suelen tener el nuclolo adherido a la periferia de la membrana nuclear.


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- Los centrocitos se parecen a las clulas del manto pero son ms alargadas y tienen una pequea hendidura en el ncleo.

- Los linfocitos de la zona marginal se conocen como clulas en huevo frito, tienen mucho citoplasma.

- Los inmunoblastos B suelen ser ms grandes y tienen el nuclolo en posicin central.

- En las clulas plasmticas el ncleo es excntrico y la heterocromatina se organiza en forma de rueda de carro.

Estructura del folculo linfoide normal

Para comprender bien los tipos de linfoma debemos tener clara la estructura normal del folculo linfoide y los tipos celulares que residen en l.

Clasificacin Como podemos observar, se distinguen muchas variantes, pero la idea general con la que nos hemos de quedar es que se clasifican dependiendo de si proliferan las clulas precursoras o maduras.

Actualmente se empiezan a diferenciar tambin, dentro de cada grupo, los linfomas que son de mayor o menor grado de malignidad y, adems, existe un ltimo grupo que incluye aquellos linfomas que son de potencial indeterminado o borderline, cuyo pronstico no est muy claro.

Linfomas de clulas B precursoras

Leucemia-Linfoma linfoblstico

Linfoma de clulas B maduras

Leucemia linfoctica crnica. Linfoma linfoctico

Intentar relacionar las clulas de las imgenes con el esquema de las caractersticas moleculares cada clula de arriba


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Linfoma linfoplasmoctico

Linfoma de la zona marginal: 9%

Plasmocitoma. Mieloma

Linfoma folicular: 22,1%

Linfoma del manto: 6%

Linfoma difuso de clulas grandes: 30%, el ms frecuente

Linfoma intravascular

Linfoma de serosas

Linfomas de potencial indeterminado

Granulomatosis linfomatoide

Procesos linfoproliferativo posttransplante. Deteccin mediante tincin inmunohistoqumica A la hora de distinguir entre los diferentes tipos de linfomas, lgicamente, la morfologa de las clulas ayuda bastante; pero los patlogos se apoyan tambin en tcnicas bioqumicas, moleculares, citogenticas etc. porque cambian radicalmente tanto el pronstico como el tratamiento a seguir en cada caso.

Existen decenas de marcadores pero slo comentaremos los ms importantes.

En primer lugar, a nivel de los linfomas foliculares destacamos el bcl-2, que es muy tpico. Al ser clulas B, todas expresarn CD20 y las foliculares tienen, adems, CD10.

Los linfomas del manto son linfomas B y es muy caracterstico que expresen los marcadores CD5 y la ciclina D1 (se produce una translocacin entre los genes de la ciclina D1 y las IgH-s).

Los linfomas de la zona marginal suelen ser CD5 y CD10 negativos.

Los mielomas o plasmacitomas suelen presentar muchas inmunoglobulinas.


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Linfoma-leucemia linfoblstica B

Las clulas linfoblsticas son de tamao intermedio, pueden tener ndulos pequeos que proliferan muy rpido.

Este tipo de linfoma se produce sobre todo en nios y lo caracterstico es que expresen CD10 y TdT (Terminal deoxidenucleotidil Transferasa).

Son muy agresivos, pero responden bastante bien a la quimioterapia. De hecho, en la dcada de los 90 se mora la mayora de los nios que lo padecan y hoy en da sobrevive alrededor del 80%.

Leucemia linftica crnica B

Son clulas pequeas de cromatina densa que proliferan muy lentamente, tienen un curso indolente. Se trata del tpico proceso linfoproliferativo de bajo grado y aparece principalmente en adultos. Expresan marcadores B (CD20) y tambin CD5 y CD19. Se produce en algunas alteraciones genticas como, por ejemplo trisoma 12 o 13q (no nos lo va a preguntar) y son muy difciles de erradicar.

El diagnstico es sobre todo hematolgico: se hallan clulas linfoides con cierta atipia, linfocitos pequeos y cromatina densa, en un nmero elevado a nivel de la sangre circulante. Tambin se puede hacer una biopsia de mdula sea, emplear tcnicas inmunohistoqumicas etc.

Linfomas foliculares

Los linfomas foliculares son, junto con los de clulas grandes, los ms frecuentes en nuestro entorno. Su diagnstico se basa principalmente en la presencia de bcl-2 traslocado (es un gen antiapopttico que se encuentra en el cromosoma 18). El bcl-2 estar traslocado en el 90% de los casos.

Desde el punto de vista morfolgico, se distinguen diferentes tipos de linfomas en funcin de su grado de malignidad: los de bajo grado tienden a ser nodulares (ms frecuentes), mientras que los de alto grado son ms difusos.

En ambos casos se intentan diferenciar aquellos subgrupos que tienen ms clulas grandes; en este caso centroblsticas, (que proliferarn ms rpido), y aquellos que tienen menos clulas grandes, (que crecern ms lento)


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Todos nosotros tenemos algn ganglio que nos palpamos y la mayora de ellos suelen tener hiperplasias benignas reactivas, muchas veces foliculares. Estos folculos son muy grandes y en ellos se pueden ver muchos cuerpos de apoptosis (que no son ms que histiocitos que estn fagocitando clulas que han muerto por apoptosis). Estos centros reactivos son negativos para bcl-2, es decir, no son precancergenos ni Ebstein-Barr+.

Linfoma B centrofolicular Centro Folicular Reactivo bcl-2L

En cambio, los linfomas foliculares son ms monomrficos, expresan bcl-2 en los ndulos y no hay apoptosis.

En caso de duda, siempre miraremos si expresa bcl-2; si es benigno ser negativo y si es maligno ser positivo.

Linfomas foliculares (de bajo grado)

Linfomas foliculares

Nodulares Tipo I (15% centroblastos)

Difusos Tipo I (5% centroblastos)


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Linfomas del manto

Son linfomas generalmente diseminados; aparecen en el colon, mucosas, cavidad oral, ganglios etc. Son ms frecuentes en adultos, sobre todo en varones mayores. Es tpico que se presente clnicamente en forma de poliposis linfomatoide.

Morfolgicamente engaan con frecuencia; las clulas del manto son de tamao pequeo - intermedio y ovaladas, y es muy frecuente que los patlogos los diagnostiquen como linfomas de bajo grado cuando son bastante agresivos y se diseminan rpidamente. Hay que descartarlos con los marcadores CD20, CD43, CD5 (es un marcador T y de algunas clulas B, sobre todo del manto) y ciclina D1.

Linfomas de la zona marginal

La mayor parte de los linfomas que vemos fuera del ganglio, es decir, en estmago, piel, mucosas, pulmn, tiroides son de este tipo, de la zona marginal. Muchas veces se asocian a procesos inflamatorios crnicos como el que causa Helicobacter pylori en el estmago o el que producen algunas enfermedades autoinmunes como el Sd. de Sjgren o la tiroiditis de Hashimoto. Se da generalmente en adultos y es ms frecuente en mujeres.

Pueden ser de dos tipos:

- Nodales (estn en el ganglio): linfomas monocitoides

- Extranodales: fuera del ganglio, en la zona marginal y especialmente en los MALT (tubo digestivo), SALT (piel) y rbitas (en la conjuntiva).

Se distinguen linfomas de alto o bajo grado, aunque en general son de lento crecimiento. En casi todos los tumores, pero especialmente en stos, se dice que no hay que bajar la guardia porque se han visto recidivas al cabo de muchos aos. Se diseminan en un 30% de los casos.

Marcadores inmunohistoqumicos: CD20+, CD5-, CD10-, CD23-. Son positivos al marcador de clulas B pero negativos al resto; por lo tanto, el diagnstico se realiza muchas veces por exclusin.

A nivel macroscpico: en la imagen superior vemos un fragmento de pared digestiva con un rea blanquecina tumoral de aspecto rosado y consistencia blanda que sugiere una lesin linfomatosa.

A nivel microscpico: las imgenes inferiores muestran un estmago con H. pylori en el que la proliferacin linfoide ha empezado a diseminarse por el msculo subyacente (muscular propia). En estos casos suele haber una hiperplasia linfoide en los folculos y centros germinales pero ser negativo a bcl-2 porque no es un linfoma folicular. Dicha proliferacin linfoide es CD20+, CD5- y CD10-.


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Importante: morfolgicamente es muy tpica la presencia de zonas en las que el infiltrado linfoide es ms monocitoide, es decir, con clulas pequeas que tienen abundante citoplasma plido alrededor y que destruyen las glndulas adyacentes por infiltracin del epitelio. Este fenmeno recibe el nombre de lesin linfoepitelial y es un diagnstico concluyente de malignidad, aunque a la prctica es muy difcil de ver. De hecho, a veces hay que pedir segundas biopsias, ya que es muy sutil.

IZDA: Las flechas rojas sealan algunas clulas monocitoides y el crculo indica una zona de afectacin glandular adyacente.

DCHA: Las flechas amarillas sealan algunos centros germinales activos.

Mieloma

Son neoplasias de estirpe B con acmulo de clulas plasmticas.

Pueden ser de dos tipos:

- Plasmocitoma: proliferacin de clulas malignas localizada, ya sea dentro o fuera del hueso.

- Mieloma mltiple: proliferacin de clulas malignas que ha diseminado.

Tpicamente suele haber secrecin de inmunoglobulinas, con un pico monoclonal IgG en la electroforesis. Tambin se puede acompaar de hipercalcemia por activacin de osteoclastos y escisin sea. Es muy frecuente que los pacientes desarrollen nefropatas, ya que hay una produccin masiva de protenas e inmunoglobulinas que se filtran por va renal y pueden acumularse. Alguna vez se ha diagnosticado un mieloma por una biopsia renal.

Los criterios de mieloma no son tan fciles como en otros tumores. Existen multitud de criterios radiolgicos, citolgicos, clnicos, bioqumicos etc. descritos por la OMS para llegar a la conclusin de que es un mieloma. Hay infiltracin en ms del 30% de los casos.

Esta es una imagen apolillada de la calota craneal muy caracterstica de infiltracin por mieloma en los huesos de la cavidad craneal.

Morfolgicamente son clulas plasmticas (en rueda de carro) con ms o menos atipia en funcin del grado de malignidad del mieloma. Son tpicas las pseudoinclusiones nucleares.


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En ms de un 99% de los casos se produce IgG monoclonal Kappa o Lambda. En las imgenes superiores podemos ver cmo la tincin inmunohistoqumica es positiva para Kappa (imagen central) y negativa para Lambda (img derecha). Puesto en contexto podra tratarse de un mieloma mltiple.

Linfomas de alto grado

Los linfomas de algo grado son, junto con los foliculares, los ms frecuentes de nuestro entorno (>30% de los linfomas no Hodgkin), sobre todo a partir de los 60 aos. Son los que proliferan ms rpidamente y se clasifican de la siguiente manera:

*Son muy atpicas, anaplasia no es ms que el mximo grado de indiferenciacin.

Kappa Lambda

Linfomas de alto grado

Linfomas linfoblsticos o de Burkitt

Linfomas de clulas grandes

Linfomas centroblsticos

Linfomas inmunoblsticos

Linfomas anaplsicos*

H.E. 10X H.E. 40X

Clulas blsticas Imgenes de un linfoma de Burkitt


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Los linfomas de alto grado incluyen aquellos que se forman a partir de centroblastos e inmunoblastos. Por lo tanto, existen tanto las formas nodales como las extranodales. Dentro de los nodales existen aquellos formados a partir de clulas germinales y los formados a partir de clulas postgerminales.

Las dos imgenes superiores con tincin Hematoxilina-Eosina corresponden a linfomas linfoblsticos o de Burkitt, mientras que la de la derecha es un linfoma de clulas grandes. Las cuatro imgenes inferiores representan diferentes tinciones inmunohistoqumicas de linfomas de Burkitt.

Linfomas T Caractersticas generales Los linfomas T son mucho menos frecuentes que los linfomas B (est aumentando su frecuencia en Japn), pero son mucho ms agresivos y tienen peor pronstico, por lo que requieren un tratamiento ms intensivo desde el principio.

Clnicamente son tumores complejos y es frecuente la afectacin extranodal (tpicamente se encuentran en la piel, las partes blandas, los pulmones y la lnea media craneal). Tambin invaden muchas veces el hueso produciendo hipercalcemia y eosinofilia.

Morfolgicamente, a travs de la biopsia nunca vamos a poder diagnosticar un linfoma T; siempre vamos a necesitar estudios moleculares y de inmunohistoqumica porque es imposible diagnosticarlos por citologa.

No todos los marcadores T estn en todo el espectro; los ms utilizados son el TdT para linfoblastos T y el CD5 o el CD3 para clulas ms maduras (clulas T pequeas clulas blsticas). Tambin se pueden utilizar muchos otros como, por ejemplo: CD43, CD7, CD4, CD8.

En la imagen de la izquierda podemos observar la respuesta positiva a CD3 de un linfoma T. Criterios anatomo-patolgicos

En lneas generales, los linfomas T, como toda proliferacin tumoral, intentan reproducir aquel hbitat donde se encuentran habitualmente, es decir, las clulas T se sitan en las zonas interfoliculares de los ganglios, que son regiones heterogneas repletas de linfocitos T, vasos, histiocitos, algn leucocito, clulas presentadoras de antgeno etc. Todo esto tiende a reproducirse en los linfomas T; suele haber ms vasos de lo habitual, ms clulas interdigitantes, histiocitos acompaantes y eosinfilos

- Histolgicos: expansin paracortical - Citolgicos: ncleos irregulares, citoplasma claro

CD20: + CD10: + p53: + Mib1: +

CD3: +


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- Se acompaan de clulas interdigitantes, histiocitos, clulas plasmticas, eosinfilos y vasos - Molecular: difcil detectar monoclonalidad por IHQ, s con receptores (PCR)

Clasificacin Es importante recordar que en los linfomas T se distinguen subgrupos en cada una de las fases de diferenciacin de las clulas T, desde los linfoblastos T hasta las clulas perifricas.

- Tmicos: linfomas linfoblsticos T

o Clulas convolutas o Rpida leucemizacin y extensin al SNC

- Perifricos de bajo grado: clulas pequeas linfoides T

o Leucemia linftica crnica T o Linfomas cutneos o micosis fungoide

- Perifricos de alto grado: clulas blsticas T

o Linfomas pleomrficos (HTLV-1) o Linfomas inmunoblsticos o Linfomas anaplsicos

- Linfomas angioinmunoblsticos

- Linfomas de clulas NK

- Linfomas de linfocitos T gamma-delta Micosis fungoide o Sndrome de Szary En los linfomas T hay algunas variantes anatomo-clnicas pero destacaremos una de ellas: la micosis fungoide o el sndrome de Szary. Son linfomas T que aparecen principalmente en adultos y afectan fundamentalmente la epidermis y que en principio se tratan bien, se pueden controlar, hasta que se extienden a la mdula sea y se vuelven ms agresivos.

Morfologa: clulas pequeas o medianas con ncleos cerebriformes. Infiltracin epidrmica. Inmunohistoqumica: CD2, CD3, CD4, CD5 + y CD7, CD8, CD25

Se ven clulas de pequeo-mediano tamao con ncleo en forma de cerebro (Wat da fak?). Infiltra la epidermis. No se detectan anormalidades genticas. Es ms comn en adultos e involucra a la piel, aunque puede tambin afectar a la sangre y a los ndulos linfticos.


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