pendahuluan neurotransmiter

5/27/2018 PENDAHULUAN NEUROTRANSMITER

1/28

1

PENDAHULUAN NEUROTRANSMITER

Uraian

Neurotransmiter merupakan senyawa kimia pembawa pesan yang meneruskan informasi elektrik

dari sebuah neuron ke neuron lain atau sel efektor. Sifat neurotransmitter adalah sebagai berikut:

Disintesis di neuron presinaps

Disimpan di vesikel dalam neuron presinaps

Dilepaskan dari neuron di bawah kondisi fisiologis

Segera dipindahkan dari sinaps melalui uptake atau degradasi

Berikatan dengan reseptor menghasilkan respon biologis.

Gambar 1. Tahapan yang dialami neurotransmitter


2/28

2

Berbagai neurotransmitter yang ditemukan di sistem saraf:

Excitatory : Acetylcholine

Aspartate

Dopamine

Histamine

Norepinephrine

Epinephrine

Glutamate

Serotonin

Inhibitory : GABA

Glycine

Biosintesis katekolamin (Dopamine, Norepinephrine dan Epinephrine).

1. Hidroksilasi :

Pada tahap ini reaksi melibatkan konversi tirosin, oksigen dan tetrahidrobiopterin menjadi dopa

dan dihidrobiopterin. Reaksi ini dikatalisis enzim tirosin hidroksilase dan bersifat ireversibel.

2. Dekarboksilasi

Pada tahap ini enzim dekarboksilase dopa akan mengkatalisis dekarboksilasi dopa menghasilkan

dopamin. Defisiensi enzim ini akan menyebabkan penyakit Parkinson. Reaksi ini bersifat

ireversibel. Kofaktor untuk reaksi ini adalah PLP (pyridoxal phosphate). Pada sel yang

mensekresi dopamin, jalur neurotransmiter berakhir pada tahap ini.

3. Hidroksilasi

Reaksi ini dikatalisis oleh enzim dopamine =-hydroxylase. Reaktan meliputi dopamine, O2 dan

askorbat (vitamin C). Produknya adalah norepinephrine, air dan dehidroaskorbat. Reaksi ini


3/28

3

bersifat ireversibel. Produk dari sel noradrenergik adalah norepinefrin dan jalurnya berakhir di

sini.

4. Metilasi

Reaksi ini dikatalisis oleh feniletanolamin N-metiltransferase. Norepinefrin dan

Sadenosilmetionin (ado-Met) membentuk epinephrine dan S-adenosil homosistein (ado-

Hcy).

Gambar 2. Biosintesis katekolamin


4/28

4

Metabolisme katekolamin

Metabolisme katekolamin merupakan reaksi yang kompleks. Enzim utama yang terlibat dalam

degradasi katekolamin adalah monoamine oxidase (MAO), yang mendegradasi asam amino

alifatis. MAO sendiri merupakan target penting dalam pengembangan obat. Intermediat aldehid

kemudian dioksidasi menjadi asam karboksilat yang sesuai, atau direduksi menjadi alkohol.

Monoamine oxidase ditemukan terutama di membran mitokondria, dalam bentuk isoenzim.

Enzim lain yang terlibat dalam biodegradasi katekolamin adalah catecholamine

Omethyltransferase (COMT), suatu enzim sitoplasma yang menggunakan S-adenosyl6.5

methionine untuk memetilasi gugus 3OH dari katekolamin menjadi tidak aktif. Senyawa

termetilasi tidak diambil lagi dalam sinaps.

Sedangkan tahapan degradasi noradrenalin ditunjukkan pada gambar berikut :

Gambar 3. Jalur degradasi noradrenalin


5/28

5

Biosintesis Serotonin:

Serotonin disintesis di sistem saraf pusat dan sel kromafin dari asam amino Triptofan, melalui

dua tahapan reaksi :

1. Hidroksilasi.

Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah triptofan hidroksilase. Kofaktor dalam reaksi ini

adalah tetrahidrobiopterin, yang dikonversi menjadi dihidrobiopterin.

2. Dekarboksilasi

Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah hidroksitriptofan dekarboksilase.

Serotonin didegradasi melalui dua reaksi :

1. Oksidasi

2. Dehidrogenasi

Gambar 4. Biosintesis dan degradasi serotonin


6/28

6

Biosintesis neurotransmiter lain :


7/28

7

ASETILKOLIN DAN RESEPTOR KOLINERGIK

Uraian

Ligan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin (ACh). Asetilkolin merupakan

molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai neurotansmitter. ACh

dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang badan selnya terdapat pada batang otak dan

forebrain, selain itu disintesis juga dalam saraf lain di otak. ACh beraksi pada sistem saraf

otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter utama pada saraf motorik di

neuromuscular junction pada vertebrata.

Jalur Biosintesis ACh

Gambar 5. Jalur biosintesis asetilkolin


8/28

8

Sintesis dan degradasi ACh

ACh yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut:

1. Beraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik

2. ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil metabolismenya,

yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis ACh. Proses ini dapat dihambat oleh

hemikolinium yang menghambat transporter kolin sehingga menghalangi masuknya kembali

kolin ke presinaptik.

3. ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesterase

Transmisi Kolinergik

Enzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi ACh.

1. Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase)

Enzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein konstituen

dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang akson sampai ujungnya.

Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh perbedaan tinggi dan rendahnya

afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan

tergantung pada kada Na+ ekstraseluler, dan bisa dihambat oleh hemikolinium.

2. Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase, AChE)

AChE terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini mempunyai dua sisi pengikatan keduanya

penting untuk degradasi ACh. Daerah anionik berfungsi untuk pengikatan sebuah molekul ACh

pada enzim. Begitu ACh terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada sisi aktif yang disebut daerah

esteratik. Di sini ACh terurai menjadi kolin dan asam asetat. Kolin kemudian diambil lagi

melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi pada membran presinaps.


9/28

9

Gambar 6. Sisi aktif enzim asetilkolinesterase

ACh sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik dan sistem saraf tertentu harus dihilangkan

dan diaktivasi dalam waktu tertentu. Hidrolisis ACh menjadi kolin dan asetat memerlukan waktu

kurang dari satu milisecond pada neuromuscular junction.

Farmakologi

Obat-obat golongan inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil,

rivastigmin dan galantamin. Obat ini digunakan untuk meningkatkan kadar ACh di tempat

aksinya pada penyakit-penyakit yang disebabkab kurangnya aksi ACh seperti glaucoma,

myasthenia gravis dan gangguan otot polos.

Penyimpanan dan Pelepasan ACh

ACh dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut quanta (atau

vesikel). Perkiraan jumlah ACh dalam vesikel sinaptik berkisar antara 1.000-50.000 molekul

setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.


10/28

10

Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi

1. Di otot skelet

Kombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dari membran

postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh ACh intrinsik

kanal terbuka selama 1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na+ melewati kanal. Akibatnya

terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan terjadinya kontraksi otot.

2. Efektor otonom

Stimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena aktivasi reseptor ACh muskarinik.

Reseptor terhubung pada protein G.

3. Ganglia otonom

Transmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot skelet. Sel

ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit ACh. Depolarisasi awal terjadi

karena aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation channel yang fungsinya mirip

dengan yang terdapat pada neuromuscular junction

Reseptor Kolinergik

Reseptor kolinergik terbagi 2 tipe, yaitu :

Reseptor ACh Nikotinik

Reseptor ACh Muskarinik

Reseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat.

Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.

Reseptor ACh Nikotinik

Reseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. Reseptor nikotinik dapat berikatan

dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senyawa lain. Reseptor nikotinik

merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit yaitu: subunit 2,, , dan

yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion, dengan dua tempat ikatan untuk


11/28

11

molekul ACh. Ion K+ dan Na+ dapat keluar masuk melintasi membran. Reseptor ini berlokasi di

neuromuscular junction, ganglia otonom, medulla adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling

banyak ditemukan di neuromuscular junction (neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi

antara saraf motorik dengan serabut otot). Reseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya

kontraksi otot polos.

Gambar 7. Reseptor nikotinik

Aktivasi reseptor nikotinik pada neuromuscular junction

Potensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya pembukaan kanal

ion Ca++ yang teraktivasi oleh voltase. Kemudian ion Ca++ masuk dan memicu pelepasan AChpada ujung saraf. ACh berikatan dengan reseptor nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion

Na+. Kemudian Na+ masuk dan menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu

terbukanya kanal ion Na+ yang teraktivasi voltase. Selanjutnya Na+ berikutnya masuk memicu

potensial aksi lebih lanjut sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca++ teraktivasi

voltase pada membran retikulum sarkoplasma (RS). Pelepasan Ca++ dari RS ke sitosol

menyebabkan terjadinya kontraksi otot

Obat yang beraksi menghambat reseptor Asetilkolin Nikotinik : Golongan Penyekat

neuromuskular (Antikolinergik).

Obat golongan ini banyak digunakan pada pelaksanaan operasi /pembedahan atau pada kondisi

dimana kontraksi otot harus dihindari. Obat ini diklasifikasikan lagi menjadi dua golongan, yaitu

:Non-depolarizing blocking agentdanDepolarizing blocking agent.


12/28

12

1.Non-Depolarizing blocking agent

Non-Depolarizing blocking agent merupakan suatu antagonis yang bekerja dengan cara

berkompetisi dengan ACh untuk berikatan dengan reseptor yang berada di sel otot sehingga

menyebabkan aksi ACh menjadi terhambat dan terjadi relaksasi otot. Contohnya adalah

tubokurarin. Tubokurarin awalnya digunakan oleh orang pedalaman Amerika selatan untuk

racun anak panah untuk berburu. Tubokurarin bersifat kurang selektif karena juga mengikat

reseptor ACh nikotinik di ganglion sehingga menyebabkan efek samping tidak terkontrolnya

tekanan darah. Contoh obat lain adalah pankuronium, vekuronium, rokuronium, atrakurium dan

mivakurium.

2.Depolarizing blocking agent

Depolarizing blocking agent merupakan agonis partial reseptor ACh nikotinik. Contohnya

adalah suksametonium atau suksinilkolin. Jika obat ini berikatan pada reseptor ACh nikotinik,

kanal ion Na+ terbuka yang menyebabkan depolarisasi. Untuk menghasilkan potensi aksi, kanal

ion harus diaktivasi dan kemudian diinaktivasi. Kanal ion yang terinaktivasi harus repolarisasi

untuk kembali ke kondisi istirahat dan kemudian dapat diaktivasi lagi. Ikatan suksinilkolin

dengan reseptor nikotinik menyebabkan perpanjangan lama depolarisasi sehingga justru akan

menghambat penghantaran potensil aksi lebih lanjut. Hal ini akan menyebabkan terjadinya

relaksasi otot.

Reseptor ACh Muskarinik

Reseptor muskarinik mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yang berasal dari jamur

Amanita muscaria. Reseptor ini terdistribusi luas di seluruh tubuh dan mendukung berbagai

fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf parasimpatis. Aktivasi reseptor pada

perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung, relaksasi pembuluh darah,

konstriksi sal pernafasan, peningkatan sekresi dari kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi padaotot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Di otak reseptor ini dijumpai pada cerebral cortex,

striatum, hippocampus, thalamus dan brainstem. Reseptor ini berpartisipasi dalam banyak fungsi

penting, belajar, ingatan dan kontrol postur tubuh.


13/28

13

Struktur reseptor muskarinik:

Reseptor muskarinik merupakan reseptor terhubung protein G, terdiri dari 5 subtype yaitu : M1,

M2, M3, M4, M5. Reseptor M1, M3, dan M5 terhubung dengan protein Gq, sedangkan reseptor

M2 dan M4 terhubung dengan protein Gi dan dengan suatu kanal ion. Respons yang timbul dari

aktivasi reseptor muskarinik oleh ACh dapat berbeda, tergantung pada subtipe reseptor dan

lokasinya.


14/28

14

NOREPINEFRIN DAN RESEPTOR ADRENERGIK

Uraian

Adrenalin dan noradrenalin merupakan golongan katekolamin yang mengaktifkan reseptor

adrenergik. Keduanya dilepaskan dari dua tempat yang berbeda : noradrenalin merupakan

neurotransmiter utama dari sistem saraf simpatik yang mensarafi berbagi organ dan jaringan.

Sebaliknya adrenalin, diproduksi oleh kelenjar adrenalin ke dalam sirkulasi.

Gambar 8. Sintesis dan pelepasan noradrenalin dan adrenalin


15/28

15

Proses transmisi

Gambar 9. Proses transmisi sistem adrenergik

Gambar 9. Target obat-obat yang bekerja pada sistem adrenergik


16/28

16

Reseptor adrenergik

Reseptor noradrenalin dan adrenalin adalah reseptor adrenergik (adrenoreseptor), yang

merupakan reseptor terkopling protein G, dan tersebar di berbagai organ dan jaringan. Reseptor

adrenergik mengatur berbagai parameter fisiologi seperti tekanan darah, detak jantung, dan lain-

lain.

Ada dua kelompok utama reseptor adrenergik, yaitu reseptor adrenergik dan ,

masing-masing dengan beberapa subtipe:

Reseptor terdiri dari subtipe 1 (Gq coupled receptor) dan 2 (Gi coupled

receptor).

Reseptor terdiri dari subtipe 1, 2 dan 3. Ketiganya terhubung dengan protein

Gs.

Gambar 10. Jenis reseptor adrenergik dan peran fisiologisnya


17/28

17

Reseptor

Reseptor terdiri dari reseptor 1 dan 2. Reseptor 1 penting untuk regulasi kontraksi otot

polos sedangkan reseptor 2 penting untuk pelepasan neurotransmiter prasinaps. Gambar 10

menunjukkan berbagai subtipe reseptor , termasuk sinyaling serta senyawa-senyawa yang

bersifat sebagai agonis dan antagonisnya.

Reseptor 1, ditemukan di otot polos, jantung, dan hati dengan efek vasokonstriksi, relaksasi

intestinal, kontraksi uterus dan dilatasi pupil.

Reseptor 2, ditemukan di platelet, otot polos vaskuler, ujung saraf, dan islet pankreas, dengan

efek agregasi platelet, vasokonstriksi, penghambatan pelepasan norepinefrin dan sekresi insulin.

Gambar 11. Subtipe reseptor , sinyaling, agonis dan antagonisnya


18/28

18

Reseptor -adrenergik terdiri dari tujuh heliks transmembran. Model interaksi agonis dan

antagonis terhadap reseptor -adrenergik ditunjukkan pada gambar berikut. Gugus amino agonis

berinteraksi dengan residu aspartat di segmen III, cincin aromatis berinteraksi dengan residu

fenilalanin di segmen IV dan VI, sedangkan gugus hidroksl katekol berinteraksi dengan residu

serin di segmen V. Interaksi antagonis melibatkan residu fenilalanin di segmen II, asparagin,

isoleusin dan glisin di penghubung segmen IV dan V serta residu fenilalanin di segmen VII.

Gambar 12. Model pengikatan agonis (biru) dan antagonis (merah) pada reseptor -

Agonis

Selain norepinefrin dan epinefrin, fenilepfrin dan metoksamin juga menunjukkan aktivitas agonis

yang kuat. Keduanya bekerja sebagi vasokontriktor dan digunakan dalam terapi hipotensi dan

kongesti nasal.

Antagonis

Berdasarkan efek vasodilatornya, obat golongan antagonis digunakan untuk terapi hipertensi

serta untuk meningkatkan sirkulasi perifer. Contoh : piperoksan dan prazosin.


19/28

19

Reseptor

Reseptor -adrenergik terdiri dari 3 subtipe yaitu : 1, 2 and 3. Reseptor 1 terutama berada

di jantung, reseptor 2 di paru-paru, saluran cerna, hati, uterus, otot polos vaskuler dan otot

skeletal. Sedangkan reseptor 3 banyak ditemukan di sel lemak.

Aktivitas reseptor 1 meliputi:

Menstimulasi sekresi kelenjar ludah dan meningkatkan viskositas sekret

Meningkatkan cardiac output melalui peningkatan kontraksi otot jantung (efek inotropik) dan

peningkatan detak jantung (efek kronotropik)

Berperan dalam pelepasan renin

Lipolisis dalam jaringan adiposa

Struktur reseptor -adrenergik

Reseptor -adrenergik terdiri dari tujuh daerah hidrofobik (I-VII) yang tertanam di membran,

masing-masing terdiri dari 2024 asam amino. Selain itu juga terdapat sebuah rantai hidrofilik

panjang dengan C-terminal, sebuah rantai hidrofilik pendek dengan Nterminal, dan sebuah loop

sitoplasmik panjang antara segmen V dan VI. Beberapa sisi untuk posforilasi terletak di bagian

C-terminal dari protein, sedangkan glikosilasi-N akan terjadi pada segmen N-terminal

ekstraseluler. Heliks transmembranteribat dalam pembentukan sisi pengikatan katekolamin,

sedangkan residu C-terminal berperan dalam interaksi antara reseptor dengan protein terikat

GTP. Sebuah aspartat di segmen III dan dua buah serin di segmen V masing-masing terlibat

dalam interaksi dengan gugus amino dan gugus hidroksi katekol.


20/28

20

Gambar 13. Struktur reseptor -adrenergik

Agonis 1

Isoprenalin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor 1 dibanding noradrenaline,

yang mempunyai afinitas lebih tinggi dibanding adrenaline. Agonis selectif reseptor 1 adalah :

Denopamine, Dobutamine dan Xamoterol.

Antagonis 1

Beta blocker selektif 1 antara lain : Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol,

Metoprolol, Nebivolol.


21/28

21

DOPAMIN DAN RESEPTOR DOPAMINERGIK

Uraian

Dopamin merupakan neurotransmitter aktif dalam sistem dopaminergik dan berhubungan dengan

penyakit neuromotor (Parkinson) dan schizophrenia. Obat-obat yang meningkatkan efek

dopamin dalam sistem ini menunjukkan aktivitas farmakologis terhadap kedua penyakit tersebut.

Seperti neurotransmiter lain, target terapetik dalam sistem dopaminergik meliputi : biosintesis,

metabolisme, penyimpanan, reuptake dan reseptor (presinaps dan prasinaps) dopaminergik.

Struktur reseptor dopaminergik

Reseptor dopamin terdiri dari dua subtipe, D-1 (dengan I3 pendek, C-terminal panjang) dan D-2

(I3 panjang, C-terminal pendek). Reseptor D2 receptors mempunyai isoform: D2L dan D2S.

Gambar 14. Struktur reseptor Dopamin D2

Farmakologi

a. Inhibitor sintesis dopamin

Carbidopa merupakan analog I-metildopa dan menghambat DOPA-decarboxylase. Obat ini

digunakan untuk melindungi DOPA (prekursor dopamin) dari dekarboksilasi. Benserazide

mempunyai aktivitas serupa dengan carbidopa.


22/28

22

b. Inhibitor metabolisme dopamin

Beberapa senyawa mempengaruhi MAO dan catecholamine-O-methyltransfersase mencegah

metabolisme degradatif dopamin. Contoh : iproniazid, tranylcypromine, phenelzine

c. Inhibitor penyimpanan dopamin

Penyimpanan dan pelepasan dopamin dapat dipengaruhi secara ireversibel oleh reserpin. A-

hidroksibutiran atau butirolakton dapat secara spesifik memblok pelepasan dopamin.

d. Inhibitor reuptake dopamin

Reuptake dopamin dapat dihambat oleh beberapa senyawa seperti benztropin, tandamin,

bupropion, nomifensine, dan amfetamine. Senyawa-senyawa ini bekerja sebagai antidepresan

poten.

e. Agonis Dopaminergik Prasinaps

Alkaloid ergot diketahui pertama kali menunjukkan aktivitas ini. Ergot (Claviceps purpurea)

merupakan fungi parasit yang ditemukan di rumput-rumputan dan jerami. Derivat dihidro-

ergocryptine merupakan agonis dopamin poten dan digunakan sebagai vasodilator (dengan efek

terhadap SSP) dan meningkatkan performa pada geriatri (fisik maupun mental).

f. Agonis Dopaminergik Post-sinaps

Apomorfin mempunyai aktivitas emetik, merupakan agonis pra- dan post-sinaps. Nomifensin

juga merupakan agonis postsinaps, berfungsi sebagai antidepresan.

g. Antagonis Dopamine (Postsynaptic Blockers)

Kelompok senyawa ini merupakan obat-obat antipsikotik (neuroleptics) dan digunakan untuk

manajemen semua jenis schizophrenia. Golongan fenotiazin mempunyai efek meredakan padapasien psikotik tanpa sedasi berlebih. Efek lain meliputi antiemetik, digunakan pada emetik

karena penyakit atau emetik terinduksi obat dan radiasi, tapi tidak untuk motion sickness.


23/28

23

HISTAMIN DAN RESEPTOR HISTAMINERGIK

Uraian

Histamin merupakan amin biogenik yang tersebar di seluruh tubuh dan berfungsi sebagai

mediator utama reaksi inflamasi dan alergi, sebagai pengatur fisiologis sekresi asam lambung,

sebagai neurotransmiter di SSP, serta juga berperan dalam pertumbuhan dan perbaikan jaringan.

Histamin disimpan dalam granul sel mast di hampir semua jaringan dalam tubuh, ditemukan

pada konsentrasi tinggi di sel mast pada paru-paru, kulit dan saluran cerna. Alergen dan antigen

berikatan pada antibodi IgE pada permukaan sel mast menyebabkan IgE berubah konformasi dan

menstimulasi pelepasan histamin tersimpan dari sel mast (degranulasi). Histamin dari sel mast

dalam mukosa lambung mempunyai peran fisiologi penting dalam sekresi asam lambung.

Stimulasi saraf parasimpatik dan pelepasan gastrin dari sel G keduanya mengaktifkan sel mast

lambung, mengakibatkan lepasnya histamin.

Selain dalam sel mast dan basofil (lebih dari 90%), histamin juga ada di sel platelet,

enterochromaffin-like cells, sel endotelial dan neuron. Histamin juga dapat bekerja sebagai

neurotransmiter di otak. Sistem histaminergik ditunjukkan pada gambar 15.

Histamin disintesis dari asam amino histidin melalui aktivitas enzim dekarboksilasi dan dapat

dimetabolisme oleh histamin-N-metil transferase atau diamine oksidase. Aksi histamin sebagai

neurotransmiter lebih cenderung diakhiri oleh metabolisme dari pada reuptake ke dalam ujung

saraf pre-sinaps.


24/28


25/28

25

Gambar 16. Reaksi biosintesis dan metabolisme histamin

Reseptor Histamin

Histamin berikatan dan mengaktifkan permukaan sel reseptor. Telah diidentifikasi empat jenis

reseptor histamin, yaitu H1, H2, H3, dan H4. Keempat jenis reseptor histamine merupakan

reseptor terkopling protein-G dan respon fungsionalnya dihasilkan dari aktivasi spesifik protein-

G.

a. Reseptor H1

Reseptor H1 terkopel dengan protein Gq/11, respon terjadi terutama melalui aktivasi posforilase

C yang menghidrolisis membran posfolipid menjadi second messenger intrasel inositol 1,4,5-tris

phosphate (IP3) dan diasilgliserol. IP3 dilepaskan ke dalam sitosol dan menstimulasi pelepasan

ion Ca2+ dari cadangan intrasel. Reseptor ini ditemukan di otot polos perifer dan SSP, berperan

memediasi permeabilitas vaskuler terinduksi histamin. Residu asam amino yang terlibat dalam

interaksi dengan histamine adalah Aspartat, Asparagin, dan Lisin.


26/28

26

b. Reseptor H2

Reseptor H2 berperan dalam sekresi asam lambung. Aktivasi reseptor H2, bersama dengan

gastrin dan asetilkolin dari vagus, potensial menstimulasi sekresi asam dari sel parietal. Histamin

dalam jumlah tinggi juga ditemukan di jaringan kardiak dan dapat menstimulasi efek kronotropik

dan inotropik melalui stimulasi reseptor H2.


27/28

27

Gambar 18. Peran histamin dalam sekresi asam lambung

Residu asam amino yang terlibat dalam interaksi dengan histamin adalah Aspartat dan Threonin.


28/28

28

Farmakologi

a. Antagonis H1

Sejumlah besar obat telah dikembangkan sebagai antagonis H1, antara lain mepyramine,

chlorpheniramine, promethazine, triprolidine, diphenhydramine, cyclizine dan cyproheptadine,

dan digunakan untuk terapi alergi sistemik dan topikal serta penyakit inflamasi (hay fever, rinitis

alergi, gigitas serangga, anafilaksis, dan lain-lain). Beberapa antihistamin menyebabkan efek

sedasi pada dosis terapetik karena penghambatan reseptor H1 di otak. Antihistamin H1 generasi

kedua seperti temelastine, acrivastine, astemizole, cetirizine and loratidine, kurang dapat

menembus sawar darah otak sehingga efek sedatifnya lebih lemah. Beberapa antihistamin H1

juga mempunyai sifat antagonis reseptor muskarinik (contoh promethazine, diphenhydramine,

cyclizine), dan efek ini digunakan untuk terapi mual dan motion sickness. Beberapa golongan

lain seperti doxepin, amitriptyline dan mianserin, serta obat antipsikotik chlorpromazine, juga

merupakan antihistamin H-1 poten.

b. Antagonis H2

Antagonis H2 pertama yang mempunyai selektivitas terhadap H2, tidak terhadap H1 adalah

burimamide. Setelah itu ditemukan simetidin yang terbukti efektif untuk terapi tukak lambung

karena kemampuannya menghambat sekresi asam lambung. Antagonis H2 lain yang digunakan

klinis adalah ranitidine, titotidine, nizatidine, famotidine dan mifentidine.

Daftar Pustaka

1. Korolkovas, A., 1970, Essentials of Molecular Pharmacology : Background for Drug Design,

Wiley-Interscience, New York.

2. Brody, T. M., Larner, J. and Minneman, K. P. (Eds.), 1998, Human Pharmacology : Molecular

to Clinical, 3th ed., Mosby Inc., St. Louis, Missouri.

3. Offermanns,S. and Rosenthal,W.,(Eds), 2008, Encyclopedia of Molecular Pharmacology,

USA.

pendahuluan neurotransmiter

Documents