1

PEPTİT VE PROTEİN YAPIDA BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNÜ İLAÇLAR

Peptit ve proteinler; büyük molekül ağırlıklarına sahip, dayanıksız, biyolojik ortamlarda kolay

metabolize olan ve zor absorblanan biyoetkin maddelerdir. Aminoasitlerden oluşan bu kompleks

yapının dizin ve işlevi, gende o proteini kodlayan baz çiftlerinin dizini ile belirlenir. Proteinler

vücudun yapı, işlev ve düzenini sağlayan temel yapı taşlarıdır. Tamamına yakını parenteral yoldan

uygulanan protein farmasötikler, dolaşımdan karaciğer ve retikuloendotelyal sistem yoluyla hızla

temizlenirler. (Öner,F., 2002)

Şekil 1. Monoklonal antikor şematik sunumu

Monoklonal Antikorlar

İnsan ve hayvanların vücudu, dışarıdan giren ve özellikle patojenik karakterde olan (bakteri, virüs,

parazit vb.) etkenlere karşı immünolojik bir yanıt verecek tarzda düzenlenmiştir. (Büyükköroğlu,G.,

2012)

Hastalıklara yol açan bakteri, virüs ve diğer enfektif ajanlar gibi vücuda yabancı olan maddeler,

antijen olarak bilinirler ve vücudun bağışıklık sistemi tarafından “istilacılar” olarak tanımlanırlar.

Bu enfektif ajanlara karşı vücudun doğal savunma ajanlarıysa, antijenleri bulan ve yok eden bir

protein çeşidi olan antikorlardır. (Candaş,D., 2002)

Antikorların oldukça önemli iki özelliği, çeşitli hastalıklarla savaşmada onları son derece etkin

kılar; (Candaş,D., 2002)

1) Her bir antikorun sadece tek bir antijene bağlanma özgüllüğü göstermesi

2) Bazı antijenlerin bağışıklık sistemini bir kez uyarmaları sonrasında o hastalık için ömür boyu

dayanıklılık sağlaması (Örneğin; kızamık ve suçiçeği gibi çocuk hastalıklarına karşı vücudun

ürettiği antikorlar, hayat boyu bu hastalıklara karşı vücutta direnç oluşmasını sağlar.) Antikorların

bu ikinci özelliğinden yararlanılarak, aşılar geliştirilmiş bulunmaktadır. Etkisiz hale getirilmiş ya da

etkileri azaltılmış bakteri ya da virüslerin yüzeylerindeki bu proteinden hazırlanan aşı içeriğindeki

antijenlere karşı vücutta antikor oluşumu sağlanır. (Candaş,D., 2002)

Monoklonal Antikorların Yapısı

Monoklonal antikorlar; immünglobulin yapısında, iki ağır iki hafif zincirin disülfit bağları ile bir

arada tutulduğu, antijene bağlanma bölgeleri olan glikoproteinlerdir. Tanı, tedavi ve saflandırma

amacıyla kullanılırlar. (Öner,F., 2002)

2

Şekil 2. Monoklonal antikor molekülü yapısı

Monoklonal antikorlar (immünglobulinler), 2 hafif, 2 ağır zincir olmak üzere 4 altbirimden

oluşurlar. Hem hafif hem de ağır zincirler; bir adet C (sabit) “Constant”, bir adet V (değişken)

“Variable” altbirimi içerirler. V altbirimi, antijenin tanınmasından sorumludur. Bütün bir Ig geni, V

ve C gen parçalarının somatik rekombinasyonla bir araya gelmesiyle oluşur. Kol uzantılarında

bulunan FAb (antijen bağlayıcı bölge) bölgeleri ile antikorlar antijenlere bağlanırlar. “Y” şeklindeki

molekülün boyun kısmında bulunan Fc (almaç) bölgesi ise, immün sistemin hücreleriyle etkileşir.

Fab bölgesiyle bakteriye bağlanan antikor, Fc bölgesiyle mikrop yok edici hücreleri kendine

çekerek bakterinin parçalanmasını sağlar. (Büyükköroğlu,G., 2013)

Monoklonal Antikor Üretim Yöntemleri

Genel olarak, vücut tarafından sağlıklı dokuları hedef alan antikorlar üretilmez. Üretildiğinde

vücudun bağışıklık sistemi bunlara saldırır. Yani “otoimmün” cevap oluşur. Ancak ilaç formunda

vücuda alınan bu tip antikorlar, belirli düzensizliklerin düzeltilmesine yardımcı olur. Hastalıklarla

savaşı sağlayan antikorların büyük miktarlarda ve saf olarak elde edilmesi, uzun süredir bilim

insanlarını peşinden koşturan bir hedeftir. Kullanılan klasik yöntem, laboratuar hayvanlarına antijen

verilmesi sonrasında oluşan antikorların toplanması şeklindeki yöntemdir. Ancak, bu yöntemde iki

önemli sorunla karşı karşıya kalınır: Birinci sorun; elde edilen antiserum içerisinde istenmeyen

birçok maddenin bulunması ve ikinci sorun da elde edilen kullanılabilir antikor miktarının oldukça

düşük olmasıdır. (Candaş,D., 2002)

1975'te Cambridge Üniversitesi’nden César Milstein, Georges Köhler ve Niels Jerne tarafından

geliştirilen yeni bir teknik ile bir tek epitopa özgü (monoklonal) antikorların bol miktarda elde

edilebilmeleri sağlanmıştır. Bu tekniğe “hibridoma teknolojisi” adı verilmiştir. (Köhler,G. ve ark.,

1975) 1

1 Bu buluşlarıyla 1984 yılında Fizyoloji-Tıp Nobel ödülüne layık görülmüşlerdir.

3

Hibridoma teknolojisinin temelinde üç bilgi bulunur:

B-lenfositler tek bir epitopa özgü antikor üretip salgılayan, yaşam süreleri birkaç günle

sınırlı kan hücreleridir.

Tümör hücreleri bölünerek çoğalma kontrolünü kaybetmiş, hızla üreyen ölümsüz

hücrelerdir.

Belli koşullarda aynı organizmaya ait değişik hücreler birleştirilerek her iki hücrenin

özelliklerini taşıyabilen melez hücreler (hibridoma) elde edilebilir. (Çırakoğlu,B., 2002)

Monoklonal antikor elde etmek için kullanılan melezleme tekniği, yararlı özelliklere sahip iki

hücrenin birleştirilmesi ile gerçekleşir. Hücre kültüründe hızla çoğalabilen, ölümsüzlük özelliği

kazanmış myeloma (kanser) hücreleri ile aktif olarak istediğimiz antikoru üreten bağışık bir

hayvanın dalak lenfositleri birleştirilir. Sonuçta, kompleks bir antijenin tek bir belirleyici grubuna

(epitopa) karşı monoklonal antikor üreten ölümsüz hibrit hücreler elde edilmiş olur. (Çırakoğlu,B.,

2002)

Şekil 3. Hibridoma teknolojisi ile antikor üretimi

İşlem şu sıralar takip edilerek yapılır:

1. Fare, antijene karşı antikor üretimi için antijen ile immünize edilir.

2a.Dalaktan, antikor üreten B lenfosit hücreleri izole edilir.

2b.İnsan kemik iliği kanser hücresi olan myeloma hücreleri toplanır.

3. Hibridoma oluşturmak için PEG aracılığı ile hücreler birleştirilir, birleşmeyen hücreler ölür.

4. Hibridomalar kültür plaklarında bölünmek üzere bırakılır.

5. Antikor sentezleyen klonlar ELİSA yöntemi ile belirlenir.

6. Hibridomalar invitro (hücre kültürü) veya invivo (farede acit fluid oluşumu) koşullarda geniş

ölçekte üretilir.

7. Fare asit sıvıdan veya kültür üst sıvılarından antikorlar saflaştırılır. (Büyükköroğlu,G.,2013)

4

Ancak üretilen bu özel hibridomalar, insan bağışıklık sistemi tarafından “yabancı (antijen)” olarak

algılanan fare kökenli antikorların oluşumuna neden olurlar. Fare antikoru aşılanan hastalarda

genellikle; eklem bölgelerinde şişlik ve kızarıklıklarla kendini gösteren HAMA cevabı (insanda

anti-fare antikorlarının oluşumu) görülür. Böbrek yetmezliğine de neden olan HAMA yanıtı,

yaşamsal tehlike oluşturmasının yanı sıra, verilen antikorların vücut tarafından yok edilmesine de

yol açar. Bu nedenle, hem HAMA cevabının oluşmasını hem de fare antikorlarının bağışıklık

sistemi tarafından vakitsiz bir şekilde etkisizleştirilmesini önlemek amacıyla, fare antikorlarının

“insanlaştırılması” için çeşitli teknikler geliştirilmiştir. Fare monoklonal antikorlarının

insanlaştırılması ve tamamen insansı olan monoklonal antikorların geliştirilmesi, immün cevap

oluşturmamaları nedeniyle önemlidir. Bu nedenle de ticari firmaların neredeyse tamamı, üretilen

antikorların insanlaştırılması ya da tamamen insansı hale getirilmesi üzerinde yoğunlaşmaktadırlar.

(Büyükköroğlu,G.,2013)

Şekil 4. Antikor tipleri

Günümüzde oluşturulan antikor tipleri:

Murine mAb: Tamamıyla fareden üretilen antikorlar (%100 fare proteini)

Kimerik mAb: Değişken bölümleri fare kaynağından, sabit bölümleri insan kaynağından

oluşturulan antikorlar (%33 fare proteini)

Humanized mAb: Sadece antijen bağlayan bölgesi (ayrıca CDR=complementarity

determining regions olarak da isimlendirilir) fareden, geri kalan değişken ve sabit bölgeleri

insan kaynağından oluşturulan antikorlar (%5-10 fare proteini)

Human mAb: Tamamıyla insan kaynağından gelen antikorlar (%100 insan proteini)

(Çırakoğlu,B., 2002)

Şekil 5. Antikor tipleri-2

Monoklonal antikor üretiminde son yıllarda sık kullanılan bir başka metod ise “rekombinant

teknoloji” üretimine dayanan faj antikor tekniğidir. Bu tekniğin esasını, antikor fragmentlerini

(Fv=VH+VL bölgelerini) bir fajmid vektör yardımıyla bakteride klonlamak ve üreyen fajların

5

yüzeyinde VH+VL moleküllerinin bir füzyon proteini olarak ekspresyonunu sağlamak

oluşturmaktadır. (Büyükköroğlu,G.,2013)

Bu teknik kullanılarak rekombinant antikor üretim aşamaları:

1. Antikor sentezleyen hibridomalar veya immunize edilmiş farelerin dalaklarından sağlanan B

hücreleri (veya plazma hücreleri) içinde Ig molekülünün ağır ve hafif zincirlerine ait mRNA’lar ayrı

ayrı izole edilerek saflaştırılır. 1

2. Saf olarak elde edilen ağır ve hafif zincirlere ait mRNA’lardan revers transkriptaz enzimi

yardımı ile tek iplikçik cDNA’lar sentezlenir. mRNA’ların 3'-uçlarına poli A(AAA…A)

nukleotidleri ve bu poliA’ların karşılarına da poli T(TTT…T)’ ler sentezlenir.

3. Her iki cDNA üzerindeki VH ve VL genleri için ayrı ayrı primerler hazırlanarak PCR(polimer

zincir reaksiyon) ile çoğaltılır.

4. Çoğaltılan VH ve VL fragmentleri ayrı ayrı agaroz jelde yürütülür ve jelden saflaştırılır.

5. VH ve VL sekansları, DNA linkerleri kullanılarak birleştirilir ve böylece tek iplikçik DNA

fragmenti elde edilir, molekülün etkinliği artırılır. Bu tarzda hazırlanan molekülün stabilitesi ve

afinitesi, antijene bağlanma yönünden doğal antikor molekülüne eşittir.

6. Elde edilen bu son molekül (VH+linker+VL), tekrar PCR ile oligonukleotid primerler

kullanılarak amplifiye edilir. VH’in 5'-ucunda Sfil için ve VL’nin de serbest ucu 3' ucunda Notl

restriksiyon enzimleri için kesim yerleri (spesifik linker) ilave edilir.

7. Ortamdaki bağlanmamış artan linkerleri, dNTP ve Taq polimeraz vb. gidermek için tekrar

saflaştırma işlemi yapılır.

8. Uçlara ilave edilen spesifik linkerler, ayrı ayrı Sfil ve Notl restriksiyon enzimlerin ilavesi ile

kesilerek yapışkan uçlar meydana getirilir.

9. ScFv, fajmid vektör (pCANTAB5) ile birleştirilir. (Bu vektör de önceden Sfil ve Notl’le

kesilerek iki tane komplementer yapışkan uç meydana getirir ki ScFv ile birleşmesi kolaylaştırılır.)

İki yapışkan ucun birleşmesinde DNA ligazdan yararlanılır.

10. Hazırlanmış olan ScFv DNA sekansı ile fajmid kimerik molekülü, kompetent E.coli TG1

suşuna transfer edilir. E.coli TG1 suşu, içinde CaCl2 glikoz ve ampisilin bulunan ortamda inkübe

edilir. (Bu ortamda sadece PCANTAB5 taşıyan E.coli TG1’ler ürer. Çünkü fajmid de ampisilin

dirençlilik geni bulunmaktadır.)

11. Fajmid taşıyan E.coli TG1 kolonileri M13K07 helper fajı ile infekte edilir. Bakteriye transfer

edilen rekombinant molekül (ScFv+DNA sekansı+pCANTAB5 fajmid) hücre içinde sentez

edilmeye başlar. Bu sırada faj replikasyonu da başlar. Tam faj molekülleri oluşarak bakteri

hücresinden dışarı çıkar. Dışarı çıkan ve içinde ScFv gen sekansı taşıyan faj partiküllerinin

yüzeyindeki g3p proteinine bağlı olarak bir veya birkaç antikor eksprese edilir.

12. Bakteriden dışarı çıkan fajların ucunda antikor molekülünün varlığı, immunolojik yöntemlerle

(ELİSA vb.) kontrol edilir. Bağlanamayan faj veya antikorlar sistem yıkanarak giderilirler.

13. Ucunda antikor molekülü taşıyan fajla E.coli TG1 tekrar infekte edilir ve katı ortama ekilir.

Koloniler alınarak saf olarak üretilir ve fazla miktarda antikor taşıyan faj partikülleri elde edilir.

(Büyükköroğlu,G.,2013)

Tüm bu üretim teknikleri ve üretim basamaklarından bahsettikten sonra kısaca özetlemek gerekirse;

monoklonal antikor teknolojisi ile, antikorların saf halde ve oldukça büyük miktarlarda üretilmesi

olanaklı hale gelmiş bulunmaktadır. Bu amaç için kullanılan yöntem basitçe şöyledir: Öncelikle,

istenen antikorları doğal olarak üreten hücreler elde edilir. Daha sonraysa bu hücrelere sonsuz

bölünme yeteneği kazandırılır ve kültür ortamında, istenen antikoru üretecek hibrid (melez) hücreler

geliştirilir. (Bu şekilde doğal hücreler, kültür ortamında birer antikor fabrikasına dönüştürülmüş

olur. Örneğin; myeloma, kemik iliğinde oluşan ve hücre kültüründe üretilmeye uygun olan bir

tümör tipidir. Myeloma hücreleri, antikor üretme yeteneğine sahip olan dalak hücreleri ile

1 Saflaştırma için afinite kromatografi tekniğinden yararlanılabilir.

6

kaynaştırıldığında, oluşan hibrid (melez) hücreler büyük miktarlarda monoklonal antikor üretebilir.)

Bu şekilde, iki farklı hücre tipinin istenen özellikleri birleştirilmiş olur; sürekli olarak bölünme

yeteneği ve büyük miktarlarda saf antikor üretebilme yeteneği. Bu hücreler tek bir tip hibrid

hücreden türedikleri için de “monoklonal hücreler” olarak adlandırılırlar. Geleneksel yöntemlerle

üretilen antikorlarsa, birçok hücreden elde edildikleri için, “poliklonal” olarak adlandırılırlar.

Örneğin, kültür ortamında fare hibridoma hücreleri gibi. Monoklonal tekniğinde, seçilen hibrid

hücreler tek bir tip spesifik antikor üretirler. Bu nedenle de, hastalıklarla savaşta, klasik tekniklerle

üretilen poliklonal antikorlardan potansiyel olarak çok daha etkili olurlar. Çünkü poliklonal ilaçlar,

yabancı maddenin yanı sıra, vücudun kendi hücrelerine de etki ederek mide bulantısı ve alerjik

reaksiyonlar gibi istenmeyen yan etkilere yol açabilirler. Radyoaktif kimyasal ya da toksin ile

işaretlenmiş olan monoklonal antikorlarsa yalnızca hedef moleküle yönelmeleri nedeniyle, oldukça

az bir yan etkiye neden olurlar. (Candaş,D., 2002)

Şekil 6. Poliklonal antikorun farklı antijen epitoplarını tanıması

Şekil 7. Monoklonal antikorun tek bir antijen epitopu tanıması

Farelerden elde edilen monoklonal antikorlar, insan bağışıklık sistemiyle daha fazla uyum

gösterebilmeleri için çoğunlukla “insanlaştırılmış (humanized)” hücreler olmaktadır. 1980’li

yıllarda monoklonal antikor tekniğinin bulunuşuyla ilgili haberlerin basına yansımasından sonra,

dizginlenemeyen bir iyimserlik baş göstermiştir. Bu antikorlar; kanser, otoimmün rahatsızlıklar

(kendi bağışıklık sistemimizin kendi hücre ve dokularımıza karşı harekete geçmesi), sepsis ve akut

enflamasyonlar (yangı) gibi zayıflatıcı ya da ölümcül hastalıklara yakalanmış milyonlarca hastaya

umut vermiştir. Bulaşıcı hastalıklar da monoklonal antikorlar ile tedavi edilebilecektir. (Candaş,D.,

2002)

Tümör hücrelerinde bulunan çeşitli hedef moleküllere yönelik geliştirilmiş olan monoklonal

antikorlar ise son yıllarda kanser tedavisinin en etkin araçları arasına girmiştir. Yüksek düzeyde

spesifite ve nispeten olumlu toksisite profilleri bu ajanların standart tedaviler içinde yer almalarını

sağlamıştır. (http-1)

Monoklonal Antikorların Etki Mekanizmaları

7

Monoklonal antikorlar kanser hücreleri yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak aktivasyon ya da

inhibisyona neden olabilir; örneğin, anti-CD 20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGF

reseptörü bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını engelleyerek reseptör blokajına neden

olur. (http-1)

Monoklonal antikorlar tümorisidal etkilerini bağlandıkları reseptör üzerinden sinyalizasyon,

antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve komplemana bağlı sitotoksisite (CDC) yolu ile

gösterirler. Monoklonal antikorlar hücre yüzeyinde yer alan reseptörleri birbirleriyle

bağlantılandırarak aktive edebilme yeteneğine sahiptirler. Bu yolla oluşan sinyalizasyon farklı

nitelikte olabilir; örneğin, anti-CD20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGFR

(epidermal büyüme faktörü reseptörü) bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını

engelleyerek reseptör blokajına neden olur. (Demirelli,F.H., 2005)

Şekil 8. Monoklonal antikorun hücre yüzeyindeki etkileri

Monoklonal antikorun antijen bağlayan bölümünün diğer ucunda Fc bölgesi yer alır. Çeşitli

mononükleer hücreler ve lökositler taşıdıkları Fc reseptörleri aracılığıyla (FcR) böyle antikor ile

kaplanmış tümör hücrelerini fagosite ederek ya da öldürücü granüllerini boşaltarak imha ederler. Fc

reseptörleri transmembran yerleşimli proteinler olup, IgG moleküllerine spesifik olanlar FcgR

olarak adlandırılır. IgG yapısında monoklonal antikorlar klasik kompleman kaskadını da aktive

ederek inflamasyon yanıtı oluşturabilirler. Bu reaksiyon fagositik lökositler için kemotaktik etki

yapmanın yanı sıra sekonder sitokinlerin salınımı yolu ile vasküler geçirgenliği arttırarak

monoklonal antikorların tümör içine nüfuzunu kolaylaştırırlar. (Demirelli,F.H., 2005)

Monoklonal antikorların öldürücü etkilerini 4 ana başlık altında ele alabiliriz:

- Monoklonal antikor antijene bağlandığında kompleman komponentlerini aktive eder. Bu da kanser

hücrelerinin opsonizasyonuna (fagositler tarafından daha hızlı ve etkin şekilde fagosite edebilmeleri

için oluşturulan değişiklik süreci) neden olur. Kompleman reseptörlerini açığa çıkaran fagositik

hücreler tümör hücrelerini direkt lizise uğratır.

- Antikor bağımlı selüler sitotoksisite veya sitokinlerin salınımına neden olurlar.

- Monoklonal antikorlar inhibitör Fc reseptörlerine bağlanırlar, hedef hücre aktivasyonunu

baskılarlar.

8

- Monoklonal antikorlar direkt olarak büyüme faktörü reseptörlerine bağlanırlar ve bu şekilde

kanser hücrelerinin ölümüne neden olurlar. (http-1)

Monoklonal Antikorların Klinikte Kullanımı

Monoklonal antikorlar, tıp alanındaki araştırmalarda geniş çapta kullanılmaktadır. Bu alandaki

çalışmaların çoğuysa, oldukça yeni çalışmalardır. (Candaş,D., 2002)

Bir antijen üzerinde bulunan ve “epitop” denilen antijenik determinantlardan bir tanesine

hedeflendikleri için enfeksiyon hastalıklarının veya tümörlerin tanısında etkin olarak kullanılırlar.

Tedavide; transplantasyonda organ reddini önlemede en önemli rolü oynayan T hücresinin

yüzeyindeki glikoproteinlere yönlenerek o bölgeleri kapatır ve antijenin tanınmasını dolayısıyla

organ reddini engellerler. Septik şokta, kanserlerde ve romatizmal hastalıklarda da antijen tanıma

bölgelerini kapatarak hastalığı engellerler. (Groves,D.J., 1992)

Antikorlar vücudun bağışıklık sistemi tarafından yabancı maddelerle savaşmak için üretilen

maddelerdir. Spesifik antikorlar tedavide kullanılmak üzere laboratuarlarda özel teknolojiler

kullanılarak yüksek miktarlarda üretilebilirler.

FDA Tarafından Onaylanmış Antikorlar

Çizelge 1. FDA onaylı monoklonal antikor listesi

İSİM:

ANTİKOR

HEDEF:

ANTİKOR

TİPİ

ENDİKASYON ŞİRKET KABUL

TARİHİ

OKT3: Muromomab

-CD3

CD3:

Mürin,

IgG2a

Otoimmün Johnson

&Johnson 1986 (US)

ReoPro®: Abciximab

PIIb/IIIa:

Kimerik,

IgG1, Fab

Homeostaz Johnson

&Johnson 1984 (US)

Benlysta®: Belimumab

BLyS: İnsan

IgG1 Otoimmün

İnsan

Genom

Projesi

2011

(US)

Remicade®: Infliximab

TNFα:

Kimerik,

IgG1

Otoimmün Johnson

&Johnson

1998 (US)

1999 (EU)

Herceptin®: Trastuzumab

HER2:

İnsanlaştırılmış,

IgG1

Kanser Genentech-

Roche

1998 (US)

2000 (EU)

9

Actemra®: Tocilizumab

Anti-IL-6R:

İnsanlaştırılmış,

IgG1

Otoimmün Chugai-

Roche

2005(JP)

2010 (US)

Vectibix®: Panitumumab

EGFR:

İnsan IgG2 Kanser Amgen 2006 (US)

Ilaris®: Canakinumab

IL1b:

İnsan IgG1 İnflamasyon Novartis

2009

(US,EU)

Stelara®: Ustekinumab

IL-12/23:

İnsan IgG1 Otoimmün

Johnson

&Johnson

2009

(US)

Xolair®: Omalizumab

IgE:

İnsanlaştırılmış,

IgG1

Otoimmün Genentech-

Roche 2003 (US)

Bexxar®: Tositumomab-

I-131

CD20:

Mürin,

IgG2a, radyoimmun terapötik

(Iodine 131)

Kanser Corixa-

GSK 2003 (US)

Raptiva®: Efalizumab

CD11a:

İnsanlaştırılmış,

IgG1

Otoimmün Genentech-

Roche

2003 (US)

2004 (EU)

Erbitux®: Cetuximab

EGFR:

Kimerik,

IgG1

Kanser Imclone-

Lilly

2004 (US)

2004 (EU)

Mylotarg®: Gemtuzumab

ozogamicin

CD33:

İnsanlaştırılmış,

IgG4, immunotoksin

Kanser Wyeth-

Pfizer

2000 (US)

2001 (US)

Lucentis®: Ranibizumab

VEGF: İnsanlaştırılmış IgG1 Fab

Makular

dejenerasyon

Genentech-

Roche

2006

(US)

10

Soliris®: Eculizumab

C5: İnsanlaştırılmış IgG2/4

Kan hastalıkları Alexion 2007 (US)

Arzerra®: Ofatumumab

CD20:

İnsan IgG1 Kanser Genmab

2009

(EU)

Prolia®: Denosumab

RANK

ligand:

İnsan IgG2

Kemik kaybı Amgen 2010

(US)

MabThera®,

Rituxan®: Rituximab

CD20:

Kimerik,

IgG1

Kanser Genentech 1997 (US)

1998 (EU)

Zenapax®: Daclizumab

CD25:

İnsanlaştırılmış,

IgG1

Otoimmün Roche 1997 (US)

1999 (EU)

Yervoy®: Ipilimumab

CTLA-4:

İnsan IgG1 Kanser BMS

2011

(US)

Campath®: Alemtuzumab

CD52: İnsanlaştırılmış, IgG1

Kanser Genzyme 2001 (US)

Adcetris®: Brentuximab Vedotin

CD30:

Kimerik

IgG1 İlaç-

Konjugat

Kanser Seattle

Genetics

2011

(US)

Numax®: Motavizumab

RSV: İnsanlaştırılmış IgG1

Anti-infektif Meddimmune Henüz karara

bağlanmamış

ABThrax®: Raxibacumab

B. anthrasis

PA:

İnsan IgG1

Anti-infektif

İnsan

genom

projesi

Henüz karara

bağlanmamış

Cimzia®: Certolizumab

TNFα:

İnsanlaştırılmış, Otoimmün UCB 2008 (US)

11

pegol pegylated

Fab

Simponi®:

Golimumab

TNFα:

İnsan IgG1 Otoimmün

Johnson

&Johnson

2009

(US, EU,

CAN)

Avastin®: Bevacizumab

VEGF:

İnsanlaştırılmış,

IgG1

Kanser Genentech-

Roche

2004 (US)

2005 (EU)

Tysabri®: Natalizumab

a4-

Intergrin: İnsanlaştırılmış, IgG4

Otoimmün Biogen Idec 2004 (US)

Zevalin®: Ibritumomab tiuxetan

CD20:

Mürin,

IgG1, radyoimmuno terapötik (Yttrium

90)

Kanser Biogen Idec 2002 (US)

2004 (EU)

Humira®: Adalimumab

TNFα:

İnsan, IgG1 Otoimmün Abbott 2002 (US)

Simulect®:

Basiliximab

CD25:

Kimerik,

IgG1

Otoimmün Novartis 1998 (US)

1998 (EU)

Synagis®:

Palivizumab

RSV:

İnsanlaştırılmış,

IgG1

Enfeksiyonlar MedImmune 1998 (US)

1999 (EU)

12

Rituksimab (Mabthera®)

Şekil 9. Rituksimab molekülü

Tanımı

Rituksimab genetik olarak dizayn edilmiş, CD20 proteinine karşı oluşturulmuş, bir kimerik

fare/insan monoklonal antikorudur. Kemoterapötik bir ajan olarak kullanılan ilk monoklonal

antikordur. Rituksimab, değişik mürin hafif ve ağır zincir bölgeleri ile sabit insan bölgeleri içeren

bir IgG’dir. Molekül ağırlığı 145 kD olan bu antikor memeli (Çin hamster) hücre kültürüyle üretilir;

iki ağır zincir (her biri 451 aminoasit içeren) ve iki hafif zincir (her biri 213 aminoasit içeren) taşır.

(RXMediapharma®,2013)

13

CD20 proteini B lenfositlerin yüzeyinde bulunan bir moleküldür. CD20, pre-B lenfositten B

lenfosite kadarki hücrelerde bulunurken; B lenfositlerden oluşan plazma hücrelerinin yüzeyinde

bulunmaz. CD20 salınmaz, değiştirilmez ve hücre içine alınmaz. CD20’nin kesin fonksiyonu

bilinmemekle birlikte hücre içine kalsiyum salınımından sorumlu olduğu ve kalsiyum

konsantrasyonunun devamlılığından sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu şekilde de B lenfositlerin

aktivasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. CD20 molekülü B lenfositlerden kaynaklanan kronik

lenfoit lösemi (KLL) ve lenfomalarda kanser hücreleri tarafından açığa çıkarılır. Rituksimab

spesifik olarak pre-B ve olgun B-lenfositler üzerinde bulunan bir B-lenfosit ayrımlaşma antijeni

olan CD20’ye bağlanır. CD20 antijeni B-hücre non-Hodgkin lenfoma (NHL)’da %90’ın üzerinde

eksprese edilmesine rağmen; kök hücreler, pre-B hücreleri, normal plazma hücreleri veya diğer

normal dokularda bulunmaz. Rituksimab nükseden (tekrarlayan) veya refrakter (tedaviye dirençli)

B-hücre NHL tedavisinde kullanılır. (Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve ark.,1999)

Rituksimab kronik lenfositik lösemi (KLL) dahil diğer B-hücre malignitelerinin tedavisi ile orta

veya yüksek derecedeki NHL’nin ilk sıra tedavisi için kemoterapi ile kombine olarak kullanılmak

üzere araştırılmaktadır. Rituksimab FDA tarafından nükseden veya refrakter B-hücre NHL

tedavisinde kullanılmak üzere Kasım 1997’de onaylanmıştır. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA)

tarafından tüm Avrupa Birliği ülkelerinde geçerli olmak üzere 2 Haziran 1998’de MabThera®

(Hoffman-LaRoche,UK) ticari adıyla onaylanmıştır. Diğer ant-CD20 antikorları üzerindeki

araştırmalar sürdürülmektedir. (RXMediapharma®,2013, Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve

ark.,1999, Czuczman,M. ve ark.,1999, O’Brien,S.M. ve ark.,2001) )

Şekil 10. Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfoma hastalarında monoklonal antikorlar tarafından hedeflenen başlıca

antijen ve reseptörler

Etki Mekanizması

Rituksimab B-hücre prekürsörleri ve olgun B-lenfositlerin yüzeyinde bulunan hidrofobik bir

transmembran proteini olan CD20 antijenine bağlanan monoklonal bir antikordur. CD20 hücre

döngüsünün başlama ve diferensiyalizasyonu (ayrımlaşması) için aktivasyon sürecindeki erken

aşamayı düzenler ve bir kalsiyum iyon kanalı olarak işlev görür. Rituksimabın Fab bölgesi (domain)

B-lenfositleri üzerinde bulunan CD20 antijenine bağlanır ve Fc bölgesi in vitro B-hücre lizisine

aracılık eden immün efektör işlevleri barındırır. Hücre lizisi ile ilgili olası mekanizması,

14

kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC)’dir. Rituksimabın DHL-4 insan B-hücre lenfoma hattında

apoptozisi indüklediği ve ilaca dirençli insan B-hücre lenfoma hücre hatlarını sitotoksik

kemoterapiye duyarlaştırdığı da gösterilmiştir. Rituksimab antikoru timus ve dalağın beyaz

pulpasındaki lenfoid hücrelerde bağlanır. Non-lenfoid dokulara çok az bağlanır veya hiç bağlanmaz.

Rituksimab, özellikle tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) ve interlökin 6 (IL-6) olmak üzere

sitokinlerin salıverilmesi ile ilişkili bulunmuştur. Sitokin salıverilişinin ilacın infüzyon ile ilişkili

advers reaksiyonlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. (RXMediapharma®,2013,

Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve ark.,1999, Czuczman,M. ve ark.,1999, O’Brien,S.M. ve

ark.,2001)

Rituksimab dolaşım ve doku kökenli B-hücrelerinin hızlı ve sürekli tüketimine neden olur.

Dolaşımdaki B-hücreleri (CD19+ hücresi olarak ölçülen) genel olarak ilk üç dozla tüketilir ve uzun

süreli tükenme hastaların yaklaşık %83’ünde tedaviden sonra 6-9 ay kadar devam eder. B-hücre

toparlanması tedavi periyodunun tamamlanmasından yaklaşık 6 ay sonra başlar ve medyan B-hücre

düzeyleri 12 ayda normale döner. Hastaların yaklaşık %14’ünde IgG ve/veya IgM serum

konsantrasyonlarında önemli düşmeler görülür; bu azalmalar çoğu zaman rituksimab verilmesini

izleyen 5-11 ay sonra ortaya çıkar. (RXMediapharma®,2013)

ALEMTUZUMAB (Campath®, Mabcampath®)

Şekil 11. Alemtuzumab molekülü

Tanımı

Alemtuzumab (Campath®-1H) CD52 antijenine karşı etki gösteren bir hümanize (insan)

monoklonal antikordur. (Coles,A.J.ve ark.,1999)

CD52 antijeni normal ve malign B-lenfositleri, T-lenfositleri, NK hücreleri, monositler,

makrofajlar, trombositler ve dişi üreme sistemini oluşturan dokuların yüzeyinde eksprese

edilmesine rağmen, hemopoiteik kök hücrelerinde eksprese edilmez. İlk denemelerde bir sıçan IgM

anti-CD52 antikoru (Campath-1M) veya bir IgG2b-alt sınıf anti-CD52 antikoru (Campath-1G)

kullanılmıştır. Bir insan (hümanize) anti-CD52 antikoru olan alemtuzumabın geliştirilmesi, ilacın

homojenliğinin azaltılmasını sağlamıştır. Alemtuzumab değişken bir insan iskeleti ve sabit bölgeleri

ile bir mürin monoklonal antikorundan (Campath-1G) kompleman belirleyici bölgeleri olan bir

IgG1 kappa antikorudur. Alemtuzumab Hodgkin olmayan lenfoma, kronik lenfositik lenfoma,

prolenfositik lösemi ve kutanöz T-hücresi lenfoma (mikozis fungoid) dahil lenfoid malignitelerin

tedavisi için geliştirilmiştir. (RXMediapharma®,2013)

15

Alemtuzumabın, dalak ve lenf düğümlerinin aksine, öncelikle kan ve kemik iliğinde etkili gibi

gözükmektedir. Bu, alemtuzumabın en çok primer hematolojik hastalığı olan hastalarda etkili

olabileceğine işaret etmektedir. Alemtuzumab (Campath®) tedavisi T-lenfosit tüketimindeki önemli

düzeydeki artışla ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle profilaktik antibiyotiklerle eş zamanlı tedavi

önerilir. Alemtuzumab, kök hücre transplantasyonuna hazırlık ve transplant hastalarında organ

reddinin önlenmesi rejimlerinin bir parçası olarak, diğer otoimmün hastalıkların (örneğin; romatoid

artrit, sekonder progresif mültipl skleroz) tedavisi için de araştırılmıştır. Alemtuzumab için

ABD’de FDA’ya Biyolojik Lisans Başvurusu 1999 Aralık ayında yapılmıştır ve FDA ilk öncelikli

ve hızlı gözden geçirmeyi 2001 yılı Mayıs ayında onaylamıştır. Alemtuzumab kronik lenfositik

lösemi tedavisi için orfan ilaç1 olarak belirlenmiştir. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Alemtuzumab CD52 antijenine karşı etkili konjuge olmayan, hümanize monoklonal bir antikordur.

Kesin etki mekanizması bilinmemektedir; buna rağmen, ilacın etkisini hücre yüzeyine bağlandıktan

sonra lösemik hücrelerde antikora bağımlı lizise neden olması ile açıklanmaktadır. Konjuge

olmayan monoklonal antikorların yaptığı gibi, alemtuzumabın etkisi de monoklonal antikorun

bizzat kendisinin hücreyi doğrudan öldürme (örneğin; apoptotik sinyal oluşturma) veya hedef

hücrelere saldırmak üzere kompleman veya T-hücreleri gibi efektör mekanizmaları aktive edebilme

yeteneğine bağlıdır. (Dyer.M.J., 1999)

Bir karşılaştırma yapıldığında, konjuge antikorlar hedef hücreleri tahrip etmek için toksik

kısımlarını kullanırlarken, monoklonal antikorlar vektör işlevi görürler. Hücre yüzey antijenlerinin

sadece belirli bir kısmı kompleman veya hücresel sitotoksisite mekanizmaları ( örneğin; doğal katil

(NK) hücreler veya sitotoksik T-hücreleri) vasıtasıyla hücre lizisine izin verir; CD52 hücre lizisini

hem hücresel sitotoksisite hem de kompleman aracılı sitotoksisite aracılığıyla gösterir.

Alemtuzumab tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin-6 ve interferon gama salıverilmesi ile de

ilişkili bulunmuştur. Lenfoid malignitelerin anti-CD52 antikorlara olan duyarlılığı 200 katın

üzerinde değişiklik gösterir. T-hücre prolenfositik lösemi in vitro ve in vivo çok duyarlıdır. Ancak,

in vivo olarak benzer miktarda antijen ekspresyonuna rağmen, monositler ve monositik lösemiler

alemtuzumaba dirençlidir. (Dyer,M.J.,1999)

Şekil 12. Komplemana bağımlı sitotoksisite ve doğal katil hücre aktivitesinin tetiklendiği kronik lenfositik lösemi

hücreleri üzerinde bulunan CD52 yüzey markırına bağlanan alemtuzumab molekülü

1 Yaygın veya nadir görülen hastalıklarda yararlı olmasına karşın, ticari bakımdan geçerli olmadığı düşünülen “yetim” ilaçlardır.

Ekonomik getirisinin yapılacak masrafa göre düşük olması beklenen ilaçların geliştirilmesi için genellikle fazla çaba gösterilmez.

Avrupa Birliği, orfan ilaçları (yetim ilaçları) “her 10.000 kişiden beşinde görülen yaşamı tehdit eden veya çok ağır hastalıkların

teşhis, profilaksi ve tedavisinde kullanılmaya özel tıbbi ürünler” olarak tanımlamıştır.

16

Şekil 13. Alemtuzumab ile tedaviden önce (üstte) ve sonra (altta) kemik iliğindeki hücre yoğunluğunda görülen

azalma 1

CD52 matur lenfositlerin yüzeyinde bulunan proteindir. Kök hücre yüzeyinde bulunmamaktadır.

Alemtuzumab anti-CD 52 etkinlikte bir monoklonal antikor olup nüks etmiş KLL(kronik lenfositik

lösemi) hastasını içeren bir çalışmada % 33 oranında etkinlik göstermiş ve bu indikasyon ile klinik

kullanıma girmiştir. Ayrıca T hücreli lenfoma için de endikasyon almıştır. Bunların yanı sıra KİT

(kemik iliği transplantasyonu) ve böbrek transplantasyonlarında da protokollere dahil

edilebilmektedir. Alemtuzumab malignensiler dışında otoimmün hastalıklardan multipl sklerozda

da kullanılabildiği bildirilmektedir. Hipotansiyon, ateş, bronkospazm, döküntüler, ARDS(akut

respiratuar distres sendromu), kardiyak arrest ve aritmilere neden olabilmektedir. Kardiyak etkileri

ölümcül olabildiği bildirilmektedir. (http-1)

İBRİTUMOMAB TİUKSETAN (Zevalin®)

Tanımı

İbrimomab tiuksetan monoklonal bir antikor olan ibritumomab ile bağlayıcı şelatör tiuksetan

arasındaki bağdan oluşan bir immünokonjugattır. Bu bağlayıcı şelatör, saf beta ışını yayma

özelliğine sahip indium 111 (In-111) veya itriyum 90 (Y-90) bağlanması için yüksek afiniteli, sınırlı

konformasyonda bir şelasyon noktası sağlar. Çin hamster over hücrelerinde üretilen ibritumomab, 2

mürin gama-1 ağır zinciri (her biri 445 aminoasit) ve 2 kappa hafif zincirinden (her biri 213

aminoasit) oluşur. İbritumomab CD20 antijenine (insan B-lenfosite sınırlı diferansiyasyon antijeni,

Bp-35) spesifik bir mürin IgG1 kappa monoklonal antikordur. CD20 antijeni, normal ve malign pre-

B (ön B) ve olgun B lenfositleri ile olgunlaşmış B hücre hatları üzerinde yerleşik hidrofobik bir

transmembran proteinidir. CD20 antijeni B hücreli non-Hodgkin lenfomaların (NHL) %90’dan

fazlasında eksprese edilmesine karşın, diğer hematopoietik kök hücreler, ön B hücreleri, normal

plazma hücreleri veya diğer normal dokularda bulunmaz. CD20 antijeni hücre yüzeyinden ayrılarak

dökülmez ve antikor bağlandığında hücre içine internalize olmaz. (RXMediapharma®,2013)

İbritumomab tioksetan tedavi rejimi 2 adımda uygulanır. Birinci adım; rituksimab infüzyonunu

izleyen In-111 ibritumomab tiuksetan infüzyonundan ibarettir. İkinci adım; birinci adımdan 7-9 gün

sonra başlar ve Y-90 ibritumomab tiuksetan uygulaması öncesi ikinci bir rituksimab infüzyonundan

1 Demirelli,F.H., 2005

17

oluşur. In-111 ibritumomab tiuksetan ile görüntüleme, terapötik dozda Y-90 ibritumomab tiuksetan

verilmesi öncesi radyaimmünokonjugatın uygun bir şekilde biyodağılıma uğradığından emin olmak

için bir güvenlik önlemi olarak kullanılır. Rituksimab periferik kan CD20+ B hücrelerini tüketmek

ve biyodağılımı optimize etmek üzere verilir. Nüksetmiş veya refrakter düşük dereceli foliküler

veya transforme olmuş NHL’si olan hastalarda, standart rituksimab tedavisine karşı ibritumomab

tiuksetan tedavi rejiminin uygulandığı bir faz III araştırmasında, intent to treat analizi (hastaların

mortalite bakımından ilk atandıkları gruba göre analiz edildiği istatistiksel analiz yöntemi) esas

alınarak genel yanıt oranı, ibritumomab grubunda rituksimab grubuna göre anlamlı olarak daha

yüksektir (%80’e karşı %56). Bazal trombosit sayısı 100.000-149.000/mm3 arasında olan hastalarda

doz ayarlaması gerekir. Bazal trombosit sayısı 100.000/mm3’ten düşük olan hastalara ibritumomab

tiuksetan tedavi rejimi uygulanmamalıdır. İbritumomab tiuksetan tedavi rejiminin sağkalım üzerine

etkisi bilinmemektedir; bununla birlikte yanıt devam süresi rituksimab tedavisiyle

karşılaştırıldığında yaklaşık 2 ay daha uzundur. ABD’de, FDA ibritumomab tiuksetan tedavi

rejimini (rituksimab, In-111 ibritumomab tiuksetan ve Y-90 ibritumomab tiuksetan), 2002 yılında

rituksimaba refrakter NHL hastaları dahil nüksetmiş veya düşük dereceli, foliküler veya transforme

NHL tedavisi için onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)

2.1.5.1.1. Etki Mekanizması

Şekil 14. İbritumomabın etki mekanizması

İbritumomab tiuksetan tedavi rejiminin terapötik bileşeni Y-90 ibritumomab tiuksetandır. Şelat

oluşturmuş bir radyonüklid olan Y-90’dan yayılan beta emisyon hedef hücre ve onun çevresindeki

komşu hücreler üzerinde serbest radikallere bağlı hücresel hasar oluşturur. In vitro araştırmalar

ibritumomab antikorunun CD20+ B hücre hatlarında programlanmış hücre ölümü olarak tanımlanan

apoptozisi indüklediği gösterilmiştir. In vivo araştırmalar ibritumomabın CD20+ hücrelerinin Fc-

aracılı fagositozunu da zayıf bir şekilde indükleyebileceğini göstermiştir. Fc fragmanı

immünoglobulin ağır zincirlerinin C terminal yarılarından oluşur. İmmünoglobulinlerin kompleman

fiksasyonu gibi sekonder aktivitelerinden sorumludur. İbritumomab tiuksetan bağlanması sadece

kemik iliğinin lenfoid hücreleri, lenf nodu, timus, dalağın kırmızı ve beyaz pulpası, tonsil lenfoid

folikülleri ile ince ve kalın barsaklar gibi diğer organların lenfoid nodüllerinde gözlenir. Lenfoid

olmayan dokularda bağlanma gözlenmez. (RXMediapharma®,2013)

18

İlacın geliştirilmesi sırasında, tek bir tümör tarafından absorbe edilen tahmini radyasyon miktarının

778 cGy/mCi kadar yüksek olabileceği hesaplanmıştır. Klinik araştırmalar ibritumomab tiuksetan

tedavi rejiminin dolaşımdaki B hücrelerinin uzun süreli olarak tükenmesine yol açtığını

göstermiştir. Dört haftada, dolaşımdaki B hücrelerinin medyan değeri sıfırdır (0-1084/mm3

aralığında). B hücrelerinin geri gelmeye başlaması tedaviden yaklaşık 12 hafta sonra başlar. B

hücrelerinin medyan değeri tedaviden 9 ay sonra normal aralığına geri döner.

(RXMediapharma®,2013)

İbritumomab tiuksetan B hücre antijeni CD20’ye spesifik bir rekombinant mürin IgG1 kappa

monoklonal antikordur. İbritumomab tiuksetan malign ve normal B lenfositlerin yüzeyinde bulunan

CD20 antijenini hedefler. B hücre olgunlaşması sırasında, CD20 ilk önce B lenfoblastların orta

fazında belirginleşir (ön B hücre) ve B hücrelerinin plazma hücresine olgunlaşması sırasındaki son

fazda kaybolur. Hücre yüzeyinden dökülmez ve antikor bağlanana kadar internalize olmaz. Konjuge

antikorun CD20 antijeni için affinite sabiti yaklaşık 17 nM’dir. Bağlanma paterni diğer lökositlerle

veya diğer insan dokusu tipleriyle çapraz reaksiyon vermeyecek şekilde kısıtlıdır. İtrium 90 izotopu

ile işaretlenmiş ibritumomab tiuksetan, CD20 gösteren malign hücreler dahil olmak üzere spesifik

olarak B hücrelere bağlanır. Y-90 tümüyle bir beta ışıması yapar ve yaklaşık 5 mm’lik bir yayılma

boyuna sahiptir. Bu özelliğiyle hem hedeflenen hem de komşu hücreleri imha etme özelliğine

sahiptir. Rituksimab ön tedavisi dolaşımdaki B hücrelerini temizleyerek ibritumomab tiuksetanın

radyasyonunu daha spesifik olarak lenfomalara dağıtmasını olanaklı kılmak için gereklidir.

Rituksimab, monoterapi uygulamasına göre daha azaltılmış dozda uygulanır.

(RXMediapharma®,2013)

TOSİTUMOMAB

Tanımı

Tositumomab, molekül ağırlığı yaklaşık 150 kDa olan bir mürin IgG2a gama monoklonal anti-CD20

antikorudur. Tositumomab iyot 131I ise Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) tedavisinde kullanılan

yeni bir radyoimmünoterapötik ajandır. Hodgkin olmayan lenfomaya karşı uygulanan

radyoimmünoterapide bir radyonüklid ile kombine kullanılır. (RXMediaPharma®,2013)

TOSİTUMOMAB İYOT 131I

19

Şekil 15. Tositumomab ve Tositumomab I131 molekülü

Tanımı

Tositumomab iyot 131I, Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) tedavisinde kullanılan yeni bir

radyoimmünoterapötik ajandır. Hodgkin olmayan lenfomaya karşı uygulanan bu tedavi

yaklaşımında (radyoimmünoterapi) bir radyonüklid ile bir monoklonal antikor kombine halde

kullanılır. Tositumomab molekül ağırlığı yaklaşık 150 kDa olan bir mürin IgG2a gama monoklonal

anti-CD20 antikorudur. Tositumomab iyot 131I, tositumomaba kovalan bağla bağlanmış iyot131

içeren bir tositumomab türevidir. (RXMediaPharma®,2013)

BRENTUKSİMAB VEDOTİN (Adcetris®)

20

Şekil 16. Brentuksimab molekülünün bileşenleri

Tanımı

Brentuksimab vedotin, Hodgkin’s Reed-Sternberg (HRS) hücreleri ve anaplastik büyük hücreli

lenfoma (ALCL) hücreleri gibi belirli bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen bir protein

olan CD30’u hedefleyen bir antikor-ilaç konjugatıdır. Brentuksimab adı verilen bir monoklonal

antikor ile antimitotik ajan olan vedotinin birleştirilmesi ile oluşan kimerik yapıya sahiptir. Hodgkin

lenfoma hücrelerinin yanı sıra anaplastik büyük hücreli lenfoma gibi diğer kanser hücre türlerinde

de bulunabilen CD30 reseptörlerine hedeflendirilmiştir. Hodgkin lenfoması ile ilgili klinik

araştırmalarda, yanıt oranı %75’tir. Hastaların %96’sında tümör küçülmesi kaydedilmiştir.

Hastaların %34’ünde tam remisyon (hastalık belirtilerinde azalma) sağlanmıştır. ALCL ile ilgili

bazı araştırmalarda tedavi sonucunda yanıt oranı %86 ve tam remisyon oranı yaklaşık %54 olarak

bildirilmiştir. (Minich,S.S.,2012, Oflazoğlu,E.ve ark.,2008, Younes,A.ve ark.,2010,

Ansell,S.M.,2011, Foyil,K.V. ve Bartlett,N.L.,2011)

Periferik nöropati, bitkinlik, bulantı, nötropeni, diyare ve ateş; ilacın sık rastlanan belirtileridir.

Brentuksimab vedotin, Ağustos 2011’de FDA tarafından nükseden veya refrakter (tedaviye

dirençli) Hodgkin lenfomanın tedavisinde ve T hücresi non-Hodgkin lenfomanın agresif bir formu

olan nükseden veya refrakter sistemik anaplastik büyük hücreli lenfomanın (ALCL) tedavisinde

kullanılmak üzere onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Brentuksimab vedotin, mikrotübül bozucu bir ajan olan monometil auristatin E (MMAE)’ye bağlı

konjuge kimerik CD30 spesifik monoklonal antikor cAC10’dan oluşan bir antikor-ilaç konjugatıdır.

Brentuksimab vedotin, otolog hematopoetik kök hücre nakli başarısız olmasından sonra ya da en az

iki kombine kemoterapi rejiminin başarısızlığından sonra Hodgkin hastalığı olan (transplantasyon

için uygun görülmeyen) hastaların tedavisinde kullanılır. En azından bir kombine kemoterapi rejimi

başarısızlığı sonrası sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde de

kullanılır. (RXMediapharma®,2013)

21

Brentuksimab vedotin CD30’a hedefli bir antikor-ilaç konjugatıdır. Antikor-ilaç konjugatının üç

bileşeni bulunur; insan CD30’una özgü kimerik IgG1 antikor cAC10, mikrotübül bozucu ajan olan

monometil oristatin E (MMAE) ve MMAE’yi cAC10’a kovalan olarak bağlayan proteaz tarafından

ayrılabilen peptid yapılı bir bağlayıcı (linker). (RXMediapharma®,2013)

Şekil 17. Brentuksimab molekülü

Hodgkin’s Reed-Sternberg (HRS) hücrelerinin ve anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL)

hücrelerinin, embriyonal karsinomların ve B-hücresi kökenli non-Hodgkin lenfomalar ile olgun T-

hücresi lenfomalarının bazı alt tiplerinin yüzeylerinde CD30 eksprese edilir.

(RXMediapharma®,2013)

Şekil 18. Antijen-antikor konjugasyonu etki mekanizması

Brentuksimab vedotinin antikanser aktivitesini şu mekanizmalar ile gösterdiği

düşünülmektedir: (RXMediapharma®,2013)

(1) Antikor-ilaç konjugatı CD30 eksprese eden hücrelere bağlanır.

(2) Antikor-ilaç konjugatı CD30 kompleksi internalize olarak lizozomlara taşınır.

(3) Selektif proteoliz ile MMAE ayrılır.

22

(4) MMAE tübüline bağlanır. Hücre içindeki mikrotübül ağını bozarak hücre siklusunu durdurur.

(5) Hücrelerin apoptotik ölümünü indükler.

TRASTUZUMAB (Herceptin®)

Tanımı

Trastuzumab insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteininin (HER2) ekstraselüler bölgesini

seçici olarak hedefleyen rekombinant DNA kökenli insan yapısı kazandırılmış bir monoklonal

antikorudur. (RXMediapharma®,2013)

Trastuzumab, humanize monoklonal antikor olup, HER2/neu (erbB2) reseptörü üzerinde aktive

olmaktadır. Asıl kullanım alanı HER2/neu reseptörü pozitif olan meme kanserli olgulardır. (http-1)

HER2’ yi yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde kullanılır.

HER2/neu reseptörü %20-30 oranında erken meme kanseri olgularında pozitif bulunmaktadır. (http-

1)

Trastuzumab yapısal olarak HER2’ ye bağlanmadan sorumlu mürin bölgelerini çevreleyen insan

yapısı kazandırılmış bölümü olan IgG1 kappa immünoglobulinidir. Bu tür insan yapısı kazandırılmış

monoklonal antikorların immünojenlikleri daha azdır. (RXMediapharma®,2013)

Trastuzumab memeli hücresi süspansiyon kültürü (Çin hamster over hücreleri) ile üretilir. HER2’ yi

yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanserli hastalardan, metastatik hastalığı için

kemoterapi görmemiş olanların birinci sıra tedavisinde paklitaksel ile kombine olarak veya bir ya da

daha çok kez kemoterapi görmüş hastaların ikinci veya üçüncü sıra tedavisinde tek ajan olarak

kullanılır. Trastuzumab ABD’de FDA tarafından Eylül 1998’de, Avrupa Birliği İlaç Ajansı

(EMEA) tarafından Ağustos 2000’de onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Trastuzumab’ın etkinliğinin ortaya çıkması ile ilgili çeşitli mekanizmalar öne sürülmektedir: (http-

1)

HER2/neu reseptör blokajı

Anjiogenezin inhibisyonu

HER2 reseptör down regülasyonu

Şekil 19. Aşırı HER2 proteini üreten hücreye yönelen trastuzumab molekülleri

23

İnsan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteini (HER2) protoonkogeni veya c-erbB2 yapısal

olarak epidermal büyüme faktör reseptörü ile ilişkili 185 kDa’ lık bir protein kodlar. Meme kanserli

hastaların %25-30’unda HER2 yüksek miktarlarda eksprese edilir. HER2 gen aktivasyonu

nedeniyle HER2 protein ekspresyonunda artış, HER2 reseptörünün aktivasyonu ile sonuçlanır.

Trastuzumab doğal katil (NK) hücreler ve monositler aracılığı ile antikor bağımlı hücre aracılı

sitotoksisite gösteren bir mediyatördür. İnsan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteini

(HER2)’ nin ekstraselüler bölgesini seçici olarak hedefleyen rekombinant DNA kökenli IgG

yapısında bir monoklonal antikordur. Yüksek düzeyde HER2 eksprese eden tümör hücrelerinin

proliferasyonunu inhibe eder ve bu hücreler üzerinde sitotoksik etki gösterir. Sitotoksik etkisinin

kesin mekanizması anlaşılamamış olmasına rağmen, tümör hücrelerinin yüzeyindeki HER2

proteinine bağlanır. (RXMediapharma®,2013, Baselga,J.ve ark.,1998, Pegram,M.D.ve ark.,1998)

Şekil 20. Trastuzumab ile meme kanserli hücrenin tedavi edilmesi

Trastuzumab ile tedavi edilen hücrelerde, HER2 reseptörü down regüle olur, siklin bağımlı kinaz

inhibitörü p27 birikimi görülür ve hücre döngüsü durur. Trastuzumab metaloproteazların aracılık

ettiği yapısal HER2 kopma/dökülmesini de inhibe eder ve bu trastuzumabın klinik aktivitesi ile

korelasyon gösterebilir. HER2 proteini insandaki bazı meme, over ve kolon kanserinde aşırı

miktarda eksprese veya amplifiye edilen (ya da hem eksprese hem de amplifiye edilen) bir

proteindir. Tümör hücrelerindeki aşırı HER2 ekspresyonu artan anjiyojenez ve vasküler epidermal

büyüme faktörü (VEGF) ile yakından ilişkilidir. VEGF yolağı inhibe edildiği zaman, tümörün

büyümesi baskılanır. (RXMediapharma®,2013, Baselga,J.ve ark.,1998, Pegram,M.D.ve ark.,1998)

Meme kanseri hastalarının yaklaşık % 30’unda aşırı ekspresyonu gözlenen HER -2/neu yüzey

reseptörüne karşı geliştirilmiş trastuzumab reseptöre bağlandıktan sonra antikora (ADCC) veya

komplemana bağlı (CDC) sitotoksisite etkisinin yanısıra, HER- 2 dimerizasyonunun engellenmesi,

reseptör düzeyinin azalması, p27 proteini indüklenmesi ve yeni neoplastik damar oluşumunun

engellenmesi gibi çeşitli mekanizmalarla antitümör etki göstermektedir. (http-1)

Trastuzumab, HER -2/neu aşırı ekspresyonu olan hastalarda erken evre meme kanserinin

tedavisinde adjuvant amaçlı olarak da denenmektedir. (http-1)

24

İlaç Etkileşimleri

Trastuzumab; canlı oral poliovirüs aşısı, DTPa aşısı, DTPw aşısı, ekinezya, epirubisin hidroklorür,

febuksostat, fingolimod, insan papillomavirüs aşısı, penisillamin, pnömokok 13- polivalan aşısı,

pnömokok 7-polivalan aşısı, pnömokok aşıları ile yüksek riskli etkileşim göstermektedir.

(RXMediapharma®,2013)

Trastuzumab’ın diğer ilaçlarla etkileşimi ise; (http-1)

İLAÇ ETKİLEŞİM

Sisplatin Sinerjistik

Dosetaksel Sinerjistik

Vinorelbin Sinerjistik

Etoposit Sinerjistik

Tiyotepa Sinerjistik

İonizan radyasyon Sinerjistik

Doksurobisin Aditif

Vinblastin Aditif

Paklitaksel Aditif

Metotreksat Aditif

5-Floro-urasil Antagonistik

Çizelge 3. Trastuzumabın ilaçlarla etkileşimleri

Paklitaksel ile trastuzumabın etkileşimi ilgi çekicidir. HER2 geni paklitakselin apoptozis yapıcı

etkisini p21 isimli proteini aktive ederek inhibe eder. Bu durumda trastuzumab verilen hastalarda

HER2 geni down regülasyonla azalınca paklitaksele bağlı apoptozis gelişimi tekrar sağlanmaktadır.

(http-1)

Trastuzumabın antrasiklinlerle yapılan kombinasyonlarında (antrasiklin/siklofosfamid +

trastuzumab) kardiotoksisite %16 iken paklitakselle yapılan kombinasyonlarında bu oran %2

bulunmuştur. Bu nedenle antrasiklin içermeyen kombinasyonların daha uygun olacağı

önerilmektedir. (http-1)

BEVASİZUMAB (Avastin®)

25

Şekil 21. Bevasizumab molekülü

Tanımı

Bevasizumab, vücudun diğer bölümlerine yayılmış metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci

sıra tedavisi için onaylanan yeni bir antikanser ajandır. (RXMediapharma®,2013) Bir monoklonal

antikor olan bevasizumab anjiyogenez inhibitörlerinden olup, tümör hücrelerinde yeni damar

oluşumunu engelleyerek etki gösterir. (http-1)

VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) tümör hücrelerinden yeni damar oluşumunu uyarmak

için salınır. Bu monoklonal antikor başlangıçta VEGF’ye bağlanır. Becavizumab VEGF’ye

bağlanınca kan damarlarındaki endotel yüzeyinde bulunan VEGF reseptörüne bağlanmasını

engeller. VEGF reseptörlerinin aktivasyonu endotel hücrelerinin büyümesi ve tümör için besleyici

yeni kan damalarının oluşumuna neden olur. Bu büyüme ve yeni damar oluşumunun engellenmesi,

metastazı engeller ve tümör hücrelerinin sitotoksik ilaçlara duyarlılığını arttırır. (http-1)

Bevasizumab bu mekanizma ile etki gösteren ilk ilaç olma özelliği taşır. Kolon kanserinin tedavisi

için uygulanan standart ilaç tedavisi (Saltz rejimi veya IFL) ile kombine olarak intravenöz yoldan

verildiğinde, hastaların yaşamında yaklaşık beş aylık bir uzama sağladığı gösterilmiştir.

Bevasizumab anjiyojenezi inhibe ederek etki gösterdiği kanıtlanan ve bundan da önemlisi hastaların

yaşamını uzatan ilk ilaçtır. (RXMediapharma®,2013)

Bevasizumab hem insan hem de fare (mürin) bileşeni olan genetik olarak tasarlanmış bir fare

antikorudur. (RXMediapharma®,2013)

Bevasizumab (rhuMAb-VEGF) vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF, vasküler

permeabilite faktörü [VPF] veya VEGF-A olarak da bilinir) karşı oluşmuş hümanize monoklonal

bir antikordur. Bevasizumab insan (fare değil) VEGF (VEGF-A)’ sına karşı insan yapısı taşıyan

bölgeler ile fare antikoru (A4.6.1) tamamlayıcı-belirleyici bölgeler içerir. Çin hamster over hücre

sisteminde üretilir ve A4.6.1 ile aynı yüksek afinite ve biyolojik özellikleri gösterir. Vasküler

hedefli tedavi yaklaşımları tümör neovaskülarizasyonunun inhibisyonunu hedefler ve doğrudan

sitotoksik etki yapmazlar. Bu nedenle, kansere karşı kullanılan vasküler tedaviler çoğunlukla

geleneksel sitotoksik tedavi şekilleri (örn.; kemoterapi, radyasyon tedavisi veya hormon tedavisi) ile

birlikte uygulanırlar. (RXMediapharma®,2013)

Tümör neoangiogenezisinde çok önemli bir rol oynayan vasküler endotelyal büyüme faktörü

(VEGF)’e karşı geliştirilen bir monoklonal antikor olan bevacizumab birçok tümör tipinde

çalışmaları süren bir ajandır. Metastatik kolon kanseri olgularında yine kemoterapiye ek olarak

kullanıldığında sağkalım avantajı sağladığının gösterilmesi bu amaçlı kullanımına olanak

sağlamıştır. (http-1)

26

Bevasizumab birçok neoplastik hastalık (kolorektal kanser, meme kanseri, akciğer kanseri, prostat

kanseri ve renal kanser) ile diyabetik retinopati ve yaşlanmaya bağlı yaş tip maküla

dejenerasyonunun tedavisinde denenmiştir. Metastatik kolorektal kanser hastalarında “bevasizumab

+ irinotekan, 5-florourasil ve lökoverin (IFL rejimi)” faz III araştırmasının sonuçları medyan

sağkalım (15.6 aya karşı 20.3 ay) ile hastalıkta ilerlemenin görülmediği sağkalımda (6.2 aya karşı

10.6 ay), “IFL rejimi + plasebo tedavisi” gören hastalara kıyasla anlamlı bir artış olduğunu

göstermiştir. Buna ek olarak, sadece kemoterapi uygulanan hastalardaki %35’lik genel yanıt oranı,

“bevasizumab + kemoterapi tedavisi” gören hastalarda %45’e yükselmiştir. (AVASTIN®

(bevacizumab) package insert)

FDA, bevasizumab (Avastin®)’ı 26 Şubat 2004’te metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda

esasen intravenöz 5-florourasil ile sürdürülen tedavide, onunla kombine olarak birinci sıra tedavi

için onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Bir monoklonal antikor olan bevasizumab etkisini yeni kan damarlarının oluşumunu stimüle eden

“vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)” olarak isimlendirilen doğal bir proteini hedefleyip

inhibe ederek gösterir. Bevasizumab tarafından hedeflenerek bağlanan VEGF, kan damarlarının

büyümesini stimüle edemez; böylece tümör büyümek için gereksinim duyduğu kan, oksijen ve

diğer besinlerden yoksun kalır. Bevasizumab gibi anjiyojenez inhibitörleri kanserin büyümesini

engellemek umuduyla ilk olarak laboratuarda denenmiş ve ardından son 30 yıldır insanlar üzerinde

araştırılmışlardır. Bevasizumab bu mekanizma ile etki gösterdiği kanıtlanan ve bundan da önemlisi

hastaların yaşamını uzatan ilk ilaçtır. (RXMediapharma®,2013)

Bevasizumab vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)’ne bağlanır ve VEGF’in endotel

hücrelerinin yüzeyinde bulunan VEGFR-1 (Flt-1) ve VEGFR-2 (Flk-1/KDR) reseptörlerine

bağlanmasını önler. VEGF yeni kan damarlarının oluşumunda (anjiyojenez) önemli rol oynar.

İnsanda görülen kanserlerde VEGF ekspresyonundaki artma mikrovasküler yoğunluk, tümör

büyümesi, metastazlar ve zayıf prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Farelerdeki ksenotransplant

modellerinde bevasizumab tedavisinin mikrovasküler büyümeyi azalttığı ve hastalığın metastatik

ilerlemesini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)

VEGF vücutta anjiyojenezde işlev görür. Bu işlevini vasküler proliferasyon ve geçirgenliği

düzenleyerek yapar. VEGF vasküler endotelyuma özgü olan etkileri ve potentliği nedeniyle

benzersizdir. Buna ilaveten, anti-apoptotik proteinler olan bcl-2 ve A1’i indükleyerek yeni oluşmuş

damarlardaki hücreler üzerinde antiapoptotik etkiler yapar. VEGF gen ailesinin yeni üyeleri

tanımlanmasına rağmen, bunların işlevleri henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. VEGF tümör

hücrelerinde, makrofajlarda, T-hücreleri, düz kas hücreleri, böbrek hücreleri, mezenşial hücreler,

kertinositler, astrositler ve osteoblastlarda eksprese edilir. VEGF ekspresyonu farklılaşma,

transformasyon, sitokinler, hormonlar ve büyüme faktörleri (örneğin; epidermal büyüme faktörü,

transforming büyüme faktörü-β, keratinosit büyüme faktörü, interlökin-1β, prostaglandin E2 ve

insülin benzeri büyüme faktörü-1) ve oksijen eksikliği ile düzenlenir. Hipoksik koşullarda, hipoksi

ile indüklenebilen faktör-1 VEGF-A geninin transkripsiyonunu aktive eder. (Ferrara,N.,2002)

VEGF-A endotel hücrelerinin proliferasyonu ile endotel hücrelerinin ve monositlerin kemotaksisini

teşvik eder. Ayrıca VEGF monositlerin endotel benzeri hücrelere farklılaşmasını sağlayabilir ve

dendritik hücrelerin olgunlaşmasını inhibe eder. Bu etkiler ev sahibinin bağışıklık hücrelerini

tüketebilir ve immünosupresyona yol açabilir. (Ferrara,N.,2002)

VEGF-A vasküler geçirgenliği plazma proteinlerinin dışarı sızmasına yol açacak şekilde artırabilir.

Plazma proteinlerinin bu şekilde dışarı sızmasına bağlı olarak ekstravasküler fibrin jel oluşur.

(Storkebaum,E.ve ark.,2004)

27

CETUXİMAB (Erbitux®):

Şekil 22. Setuksimab molekülü ve etki mekanizması

Tanımı

Setuksimab (IMC-C225) spesifik olarak insan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR)’nün

ekstraselüler bölgesine bağlanan bir rekombinant insan/fare kimerik monoklonal antikorudur.

Setuksimab insan IgG1 ağır ve kappa hafif zincir sabit bölgeleri olan bir fare anti-EGFR

antikorunun Fv bölgelerinden oluşur. Yaklaşık molekül ağırlığı 152 kDa’dur. Setuksimab bir

memeli hücre kültüründe (mürin miyelom gibi) üretilir. (RXMediapharma®,2013, Vincenzi,B.ve

ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006)

Setuksimabın etki mekanizması, EGFR’nin tirozin kinaz aktivitesini ATP bağlanmasını

engelleyerek inhibe eden düşük moleküllü tirozin kinaz inhibitörlerinden (örneğin; imatinib)

farklıdır. Setuksimab EGFR reseptörünü bloke eder. (RXMediapharma®,2013, Vincenzi,B.ve

ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006)

Kolorektal kanser tedavisi için uygulanan iki faz III araştırmasında ikinci sıra ilaç olarak

denenmiştir. Bunlardan birinde “setuksimab + irinotekan” kombinasyonuyla tedavi sadece

irinotekan tedavisi ile karşılaştırılırken, ikincisinde “oksiplatin + 5-florourasil kombinasyonu” tek

başına setuksimab tedavisi ile karşılaştırılmıştır. “Setuksimab + radyasyon” veya “setuksimab +

kemoterapi” tedavisinin baş ve boyun kanserinde araştırıldığı faz III deneyleri devam etmektedir.

Setuksimab akciğer kanseri ve pankreas kanseri için de araştırılmıştır. Pankreas kanserli hastalarda

sürdürülen bir faz II araştırmasında, “gemsitabin + setuksimab” kombinasyon tedavisi %30’luk bir

sağkalım oranı ile sonuçlanmıştır. Pankreas kanserinde “gemsitabin + setuksimab”

kombinasyonunun araştırılacağı bir faz III çalışması planlanmaktadır. FDA, setuksimabı 12 Şubat

2004’te, irinotekan ile kombine olarak, irinotekan esaslı kemoterapiye refrakter EGFR eksprese

eden metastatik kolorektal kanserin tedavisi ve irinotekan esaslı kemoterapiyi tolere edemeyen

hastalarda EGFR eksprese eden metastatik kolorektal kanserin tedavisi için tek ilaç olarak

onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013, Vincenzi,B.ve ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006)

Etki Mekanizması

28

Şekil 23. Setuksimabın etki mekanizması

Setuksimab, normal hücrelerin ve tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan epidermal büyüme faktörü

reseptörüne (EGFR, HER1, c-ErbB-1) ligandların (örneğin; epidermal büyüme faktörü doku

büyüme faktörü-α) bağlanmasını bloke eden bir monoklonal antikordur. Setuksimabın EGFR’ye

bağlanması reseptörün internalizasyonuna yol açarak daha ileri aktivasyonunu önler, fosforilasyonu

ve reseptör ilişkili kinazların aktivasyonunu bloke ederek hücre büyümesi, apoptozis indüksiyonu,

matriks metaloproteinaz ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yapımının azalmasına yol

açar. Setuksimabın EGFR ekspresyonu olmayan insan tümör kserograflarında antitümör etkileri

görülmüştür. Setuksimab kanser hücrelerini kanser kemoterapisinde kullanılan diğer ajanlara veya

radyasyon tedavisine daha duyarlı hale getirir. İnsan tümöründe setuksimabın antitümör etkilerinin

olmadığı görülmüştür. Preklinik araştırmalar setuksimab ile irinotekan, gemsitabin ve doksorubisin

arasında sinerji olduğuna işaret etmektedir. Hayvan çalışmalarında, setuksimab tedavisinin

irinotekan tedavisine veya irinotekan/ 5-florourasil kemoterapisine eklenmesi antitümör etkinliği

tek başına kemoterapi uygulamasına göre artırmıştır. Bu sinerjinin mekanizması henüz

anlaşılamamıştır. Bazı hücre hatlarında tek başına sitotoksik olabilen EGFR sinyal blokajının,

hücreleri EGFR blokajı olmadığında sadece çok zayıf etkileyebilen kemoterapinin sitotoksik

etkilerine duyarlılaştırdığı düşünülmektedir. Sitotoksik bir ajan olarak kabul edilmesine rağmen,

setuksimab tek başına verildiğinde tümörün regresyonuna neden olabilir. Kolorektal kanser gibi

bazı kanserlerde, hücreler EGFR reseptörünü otokrin veya parakrin mekanizmalarla aktive edebilir.

Tümörün çevresindeki pH ve pO2 gerilimi düşük pek de misafirperver olmayan çevrede hücrelerin

yaşayabilmesi için bu otokrin ve parakrin mekanizmalar gereklidir. Bu tümör hücreleri, otokrin ve

parakrin EGFR aktivasyonu inhibe edildiğinde apoptozise uğrayabilir. (RXMediapharma®,2013)

EGFR bir transmembran glikoproteinidir; EGFR (HER1), HER2, HER3 ve HER4’ün içinde

bulunduğu tip I reseptör tirozin kinazlar alt familyasının bir üyesidir. EGFR cilt ve saç folikülü

dahil normal epitel dokularının çoğunda yapısal olarak eksprese edilir. Birçok kanserde EGFR’nin

aşırı miktarda eksprese edildiği belirlenmiştir (%EGFR ekspresyonu olarak): baş ve boyun (%80-

100), kolorektal (%25-77), pankreas (%30-50), akciğer (%40-80), özofagus (%43-89), renal hücre

(%50-90), prostat (%65), mesane (%31-48), servikal/ uterus (%90), over (%35-70) ve meme (%14-

91) kanserleri. Aşırı EGFR ekspresyonu kötü prognoz, genel yaşam süresinde kısalma ve/veya

metastaz riskinde artma ile ilişkilidir. Hücre büyüme, farklılaşma ve ölümünden sorumlu

mediyatörler olarak işlev gördüklerinden protein tirozin kinazların etkinliği çok sıkı bir şekilde

düzenlenir. Sayısız protein kinaz geni retrovirüsler veya insan tümörlerinin transformasyonu ile

ilişkili onkogenler olarak tanımlanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

29

Şekil 24. EGFR üretiminin engellenmesi

Protein tirozin kinazlar yapısal benzerlikleri ile reseptör tirozin kinazlar ve reseptör olmayan tirozin

kinazlar olarak hücresel işlev görmelerine göre gruplandırılırlar. Reseptör tirozin kinazların bir

ekstraselüler ve bir sitoplazmik bölümü vardır. Reseptör tirozin kinazlardan başlıcaları arasında

epidermal büyüme faktörü (EGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), trombositten türeyen büyüme

faktörü (PDGF), kök hücre faktörü (SCF), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve sinir

büyüme faktörü (NGF) bulunur. Reseptör olmayan tirozin kinazlar reseptör benzeri özelliklerden

yoksundur fakat birçok hücre yüzey reseptörlerinin (örneğin; büyüme faktörü reseptör kinazları, G-

proteinine kenetli reseptörler, B-hücre reseptörü, T-hücre reseptörü ve interferon gama reseptörü)

kritik hücre sinyallerine aracılık ederler. Protein tirozin kinazlar adenozin trifosfat (ATP)’den

protein substratındaki bir tirozin kalıntısının hidroksil grubuna fosfatın transferini katalize ederler.

(RXMediapharma®,2013)

GEMTUZUMAB OZOGAMİSİN (Mylotarg®)

Tanımı

Gemtuzumab ozogamisin miyeloid löseminin tedavisi için geliştirilen ve intravenöz yolla

uygulanan monoklonal bir antikordur. (RXMediapharma®,2013)

Bileşimi balçıklı toprakta bulunan bir bakteri olan Micromonospora echinospora sp.

Calichensis’ten fermantasyonla elde edilen sitotoksik bir antitümör antibiyotik olan kalikeamisin ile

konjuge rekombinant hümanize IgG4 kappa antikordan oluşur. Kalikeamisin dört şeker kalıntısı

içeren karmaşık bir moleküldür. Bunlar iyot içeren heksa sübstitüe aromatik bir halka, bir

metotrisülfit ve bisiklik bir enendiin olarak adlandırılan yeni yapısal bir birimdir.

(RXMediapharma®,2013)

Antikor bir miyeloma hücre hattının kullanıldığı memeli hücresi süspansiyonu kültürü ile

oluşturulur. Virüsleri uzaklaştırmak veya inaktive etmek için saflaştırılır. Kompleman belirleyen

bölgeler fare antikorundan türerken, sabit bölge ve çerçeve bölgeler insandaki dizilişe sahiptir.

(RXMediapharma®,2013)

Gemtuzumab ozogamisin spesifik olarak lösemik miyeloblastların ve olgunlaşmamış normal

miyelomonositik hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen CD33 antijenine bağlanır. CD33 antijeni

akut miyeloid lösemili (AML) hastaların %80’inden fazlasında eksprese edilen bir antijendir.

Gemtuzumab ozogamisinin etkisi genel yanıt oranı üzerinden değerlendirilir. Diğer tedavilerle

kıyaslandığında klinik yararını gösteren (örneğin; hastalığa ilişkin belirtilerde iyileşme veya yaşam

süresinde uzama gibi) kontrollü araştırmalar yoktur. (RXMediapharma®,2013)

30

Hastalığın ilk nüksünü yaşayan CD33-pozitif AML hastalarında genel yanıt oranı %30’dur. Genel

yanıt oranı tam remisyon (%16) ve ikincil yanıt kategorisi (%13) olarak ifade edilir. İkincil bir

kategorinin eklenmesinin nedeni gemtuzumab ozogamisinin trombositlerin iyileşmesini

geciktirmesidir. Gemtuzumab ozogamisin yanıt oranları sadece ikincil yanıt kategorisi hesaba

katıldığı zaman standart tedaviyle kıyaslanabilir hale geldiğinden, bir faz IV randomize araştırma

yapılması düşünülmektedir. Bu araştırmada standart AML tedavisi olan daunorubisin ve sitarabin

ile gemtuzumab ozogamisin birlikte uygulanacak ve sadece standart tedavi uygulanan hastalarda

sağlanan yarar bakımından karşılaştırılacaktır. Ayrıca bu kombinasyon tedavisinin toksisite riskini

ve önemli ilaç-ilaç etkileşmelerini değerlendirmek üzere faz I araştırmaları yapılacaktır.

(RXMediapharma®,2013)

FDA Onkolojik İlaçlar Tavsiye Komitesi gemtuzumab ozogamisinin genel nüksetmiş AML

popülasyonunda kullanılmasına karşıdır. Bunun nedeni, ilacın konvansiyonel tedaviye

üstünlüğünün henüz gösterilmemiş olmasıdır. FDA gemtuzumab ozogamisinin Mayıs 2000’de 60

yaş ve üzeri ilk nüksü yaşayan CD33 pozitif AML hastalarının tedavisi için onaylamıştır.

(RXMediapharma®,2013)

OFATUMUMAB (Arzerra®)

Tanımı

Ofatumumab, spesifik olarak normal B lenfositleri üzerinde ve kronik lenfositik lösemi (KLL) B

lenfositleri üzerinde eksprese edilen CD20 molekülüne bağlanan ve B hücresinin lizis ve ölümüne

neden olan, tamamen insan kaynaklı (human) bir monoklonal antikordur. (O’Brien,S.ve ark.,2010,

Hagenbeek,A.ve ark.,2008)

Ofatumumabın bağlandığı epitop, rituksimab gibi günümüzde mevcut olan diğer CD20

antikorlarının hedeflediği bağlanma bölgelerinden farklıdır. Aynı zamanda rituksimab ile

karşılaştırıldığında, ofatumumabın ayrışma hızı (off-rate) daha yavaştır ve CD20’ye bağlanması

daha stabildir. Ayrışma hızının yavaşlığı ve daha stabil bağlanma özellikleri, ofatumumabın düşük

CD20 antijen dansitesi ve yüksek kompleman inhibitör molekül ekspresyonu olan hücrelere karşı

efikasitesinden sorumlu olabilir. İnsan plazması veya fraksiyonlandırılmamış kan varlığında in vitro

olarak ofatumumab, rituksimaba dirençli Raji hücreleri ve düşük CD20 eksprese edici kronik

lenfositer lösemi hücrelerini lizise uğratır. Aynı zamanda ofatumumab, kompleman inhibitör

molekül ekspresyonu yüksek olan B hücresi lenfoması/kronik lenfositer lösemi hücrelerine karşı da

etkilidir. Non-Hodgkin lenfoma(NHL), romatoid artrit ve multipl skleroz (MS) için olası bir tedavi

seçeneği olarak etkinliği araştırılmaktadır. (RXMediapharma®,2013)

FDA ofatumumabı Ocak 2009’da fludarabin ve alemtuzumaba dirençli KLL hastalarının tedavisi

için hızlandırılmış onay sürecini uygulayarak kabul etmiştir. Ofatumumab için ilk FDA onayı tutarlı

objektif yanıtlara dayandırılmıştır. Ofatumumab kullanımına bağlı hastalık ile ilişkili semptomlarda

iyileşme veya sağkalım oranında artma olduğunu gösteren veriler mevcut değildir. Ofatumumab,

Avrupa İlaç Ajansı (EMEA) tarafından 19 Nisan 2010 tarihinde merkezi ruhsatlandırma prosedürü

uyarınca Glaxo Group Ltd. adına Arzerra® ticari adıyla onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

31

Şekil 25. Ofatumumabın hücre yüzeyine bağlanması şematik gösterimi

İPİLİMUMAB (Yervoy®)

Tanımı

İpilimumab, rezeke edilemeyen ya da metastatik malign melanom tedavisinde kullanılan bir

rekombinant monoklonal antikordur. (Sanford,M.,2012)

Sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA-4)’e bağlanan CTLA-4 ligandlarının CD80/CD86 ile

etkileşmesini bloke eder. CTLA-4’ün bloke edilmesi, T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu

artırır. İpilimumabın melanom üzerindeki etkileri T hücresi aracılı antitümör immün yanıtlar ile

gelişir. İpilimumab, memeli (Çin hamster overi) hücre kültüründe üretilir. İpilimumab FDA

tarafından Mart 2011’de onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

İpilimumab antitümör bağışıklık sistemini T hücreleri üzerinde bulunan doğal bir fren mekanizması

olan CTLA4’ü bloke ederek stimüle eder ve böylece onların kostimülasyonları üzerindeki engeli

ortadan kaldırır. İpilimumab, yaklaşık molekül ağırlığı 148 kDa olan bir IgG1 kappa

immünoglobulindir. İpilimumab memeli (Çin hamster over) hücre kültüründe üretilir. İpilimumab

faz III metastatik melanom hastalarında yaşam süresini uzatabilen ilk ajandır ve rezeke edilemeyen

veya metastatik melanomanın tedavisinde kullanılır. (RXMediapharma®,2013)

KATUMAKSOMAB (Removab®)

Tanımı

Katumaksomab, Nisan 2009’da Avrupa Birliği tarafından malign assitleri1 olan hastaların

intraperitoneal tedavisi için onaylanmış bispesifik, üç fonksiyonlu bir monoklonal antikordur.

Epitelyal karsinomlara bağlı malign assitlerin tedavisi için onaylanmış ilk etkin maddedir.

Peritonum mezotelyal orijine sahiptir. Epitelyal hücre adezyon molekülleri (EpCAM) peritonda

eksprese olmaz. Bu nedenle, intraperitoneal katumaksomab uygulaması ilgi çekici bir

1 Assit: Karın boşluğunda sıvı toplanmasıdır. En başta gelen nedenlerinden biri karaciğer sirozudur. Karın zarında

oluşan tümör veya kronik iltihaplar, kalp ve böbrek hastalıkları da asitse neden olabilir.Assit karın organları üzerinde

yaptığı baskıya bağlı olarak solunum güçlüğü, sindirim ve boşaltım sistemi bozuklukları ve bacaklarda ödem gibi

rahatsızlıklara neden olabilir.

32

immünoterapötik hedefleme yaklaşımıdır. Katumaksomab, malign assitlerin temel nedeni olarak

bilinen periton boşuğundaki EpCAM pozitif tümör hücrelerini yok edebilir. Ayrıca, EpCAM

epitelyal karsinomların çoğunda eksprese edildiğinden katumaksomab çeşitli primer tümörler için

de bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Katumaksomab, epitelyal hücre adezyon molekülü (EpCAM) ve CD3 antijenini spesifik olarak

hedefleyen üç fonksiyonlu, hibrid (sıçan-fare) bir monoklonal antikordur. Pek çok karsinomda

EpCAM antijeni aşırı düzeyde eksprese olur. CD3 olgunlaşmış T hücrelerinde, bir reseptör

komponenti olarak eksprese edilir. Katumaksomab Fc bölgesindeki üçüncü fonksiyonel bağlanma

bölgesi, Fcy reseptörleri aracılığıyla aksesuar immun hücreler ile etkileşimi sağlar.

(RXMediapharma®,2013)

Şekil 26. Katumaksomab molekülü

Katumaksomabın bağlanma özellikleri nedeniyle tümör hücreleri, T hücreleri ve aksesuar immün

hücreler birbirlerine yakın konumlarda bulunurlar. Tümör hücrelerine karşı değişik mekanizmalar

aracılığıyla karma bir immünoreaksiyon oluşur. Bu mekanizmalar; T hücresi aktivasyonu, antikora

bağlı hücre aracılı sitotoksisite, komplemana bağlı sitotoksisite ve fagositozdur. Tüm bu

mekanzimalar tümör hücresinin yıkımıyla sonuçlanır. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 27. Katumaksomabın etki mekanizması

Katumaksomabın antitümör aktivitesi in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. Katumaksomabın

primer tümör tipinden bağımsız şekilde tümör hücreleri üzerindeki öldürücü etkisi, düşük ve yüksek

33

EpCAM antijen ekspresyonu olan hedef hücrelerde in vitro olarak gösterilmiştir. Katumaksomabın

in vivo antitümör aktivitesi immun sistemin baskılandığı bir fare over kanseri modelinde

doğrulanmıştır. Çalışmada, tümör büyümesi intraperitoneal olarak verilen katumaksomab ve

periferik kan mononükleer hücreleri ile geciktirilmiştir. (RXMediapharma®,2013)

ABSİKSİMAB (Clotinab®, ReoPro®)

Tanımı

Absiksimab trombosit agregasyonunu inhibe eden trombosit reseptör glikoprotein inhibitörleri

olarak adlandırılan yeni bir ilaç grubunun ilk üyesidir. (Topol,E.J.ve ark.,1994)

Kimerik insan mürin monoklonal antikoru 7E3’ün Fab fragmentidir.[Immunoglobulin G (human-

mouse monoclonal c7E3 clone p7E3V(H)hC(g)amma4 Fab fragment anti-human platelet

glycoprotein IIb/IIIa complex), disulphide with human-mouse monoclonal c7E3 clone

p7E3V(Kh)C(K)light chain]. Söz konusu kimerik formda insan IgG’sinin yerini mürin IgG

molekülü almıştır. Bu yer değiştirme mürin forma göre daha az alerjik ve trombositopenik

komplikasyonlara neden olan bir fragment elde edilmesini sağlar. Absiksimab trombotik arteriyel

hastalıkların tedavisinde yararlıdır. Perkütanöz transluminal koroner anjiyoplasti (PTCA) veya

aterektomi tedavisi gören ve bu tedavinin hemen ardından koroner damarları ani yüksek kapanma

riski taşıyan hastalarda, akut kardiyak iskemik komplikasyonların önlenmesinde yardımcı tedavi

için kullanılır. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 28. Absiksimabın etki mekanizması

TOSİLİZUMAB (Actemra®)

Tanımı

Tosilizumab insanlaştırılmış interlökin-6 (IL-6) reseptör inhibitörü bir monoklonal antikordur.

(Yokota,S.ve ark.,2005, Oldfield,V.ve ark.,2009)

Romatoid artritli hastalarda hem serum hem de sinoviyal sıvıda IL-6 konsantrasyonları artar. Ayrıca

IL-6 konsantrasyonları, hastalığın durumu ve eklemlerdeki hasarla ilişkilidir. FDA tosilizumabı

Ocak 2010’da bir veya daha fazla TNF antagonistine yeterli yanıt vermeyen orta şiddetli romatoid

34

artritli hastalığın işaret ve belirtilerini azaltmak üzere onaylanmıştır. Tosilizumab, FDA tarafından

Nisan 2011’de 2 yaşından büyük çocuklarda tek başına veya metotreksat ile birlikte aktif sistemik

jüvenil artrit endikasyonu için onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Tosilizumab kullanımına başlamak için; tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, trombosit

sayısı ve serum lipid profili gibi tıbbi tetkikler istenmektedir. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 29.

Tosilizumabın etki mekanizması

Etki Mekanizması

Tosilizumab, interlökin 6 (IL-6) reseptörüne bağlanmak için IL-6 ile yarışır. İki IL-6 reseptör tipi

mevcuttur; membrana bağlı ve çözünür tip. Çözünür IL-6 reseptörü, serumda ve sinoviyal sıvılarda

bulunur. Tosilizumab hem çözünür hem de membrana bağlı IL-6 reseptörüne bağlanarak IL-6

aracılı sinyalizasyonu inhibe eder. Normal koşullarda IL-6 reseptörü; IL-6’yı ve sinyal iletimi için

gerekli gp130 olarak adlandırılan bir hücre yüzey proteinini bağlar. Gp130 aracılı IL-6 sinyal

yolağı, yüzeylerinde IL-6 reseptörü bulunmayan hücrelerde bile etkindir. (RXMediapharma®,2013)

IL-6; malezi (keyifsizlik), bitkinlik ve anemiye neden olabilen proinflamatuvar bir sitokindir. IL-6

çeşitli fizyolojik süreçlere katılır. Bu süreçler arasında; T hücresi aktivasyonu, immünoglobulin

sekresyonunun indüksiyonu, karaciğer akut faz protein sentezinin başlatılması ve hematopoietik

prekürsör hücre proliferasyonu ve farklılaşmasının uyarılması bulunur. In vitro olarak, IL-6

osteoklast farklılaşmasını ve aktivasyonunu indükler. IL-6 sinoviyal ve endotel hücreleri tarafından

üretilerek romatoid artrit gibi inflamatuvar süreçler tarafından etkilenen eklemlerde lokal IL-6

üretimine neden olur. Bu nedenle tosilizumab tarafından IL-6 sinyal iletiminin inhibe edilmesi

romatoid artrit ile ilişkili semptomları ve eklem hasarını azaltabilir. (RXMediapharma®,2013)

35

ADALİMUMAB (Humira®, Trudexa®)

Şekil 30. Adalimumab molekülü ve TNFα’ya bağlanması

Tanımı

Adalimumab parenteral (subkütan) uygulanan selektif bir immünosüpresif ajandır. İnsan tümör

nekroz faktörü alfa (TNF-α)’ya karşı spesifik olan rekombinant insan immünoglobülin (IgG1)

monoklonal antikorudur. İnsan kaynaklı ağır ve hafif zincir değişken bölgeleri ile insan IgG1:K

sabit bölgelerine (%100 insan peptid dizileri) sahiptir. Klinik araştırmalarda, aktif romatoid artritli

ve metotreksata yeterli yanıt vermeyen hastaların adalimumab ile monoterapiye metotreksata göre

daha iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. Adalimumaba verilen yanıt geçmişteki ilaç kullanımından

bağımsızdır. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002)

Adalimumab, romatoid artritin semptom ve işaretlerini azaltmasının yanı sıra hastalığın ilerlemesini

de yavaşlatır. Metotreksata yeterli yanıt vermeyen ve eş zamanlı olarak bir yıl boyunca her iki

haftada bir 40 mg subkütan(sc) adalimumab tedavisi gören hastaların, sadece metotreksat tedavisi

gören hastalara göre Total Sharp skoru, erozyon skoru ve eklem aralığı daralma skorunda daha az

ilerleme gösterdikleri saptanmıştır. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002)

Adalimumab, diğer hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla birlikte kullanıldığında tolerans

iyi gibi görünmektedir. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002)

Adalimumab psoriyatik artrit, jüvenil romatoid artrit, Crohn hastalığı ve psoriyazis indikasyonları

için araştırılmaktadır. Adalimumab romatoid artrit tedavisi için ABD’de FDA tarafından 31 Aralık

2002’de onaylanmıştır. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) tarafından 8 Eylül 2003’te, erişkin

hastalarda orta şiddetli veya şiddetli aktif romatoid artritin tedavisi için, metotreksat dahil hastalığı

modifiye eden antiromatizmal ilaçlara karşı yanıtın yetersiz kaldığı durumlar için onaylanmıştır.

Maksimum etkinliği sağlamak için adalimumab, metotreksat ile kombine olarak verilmesi gerektiği

bildirilmiştir. Adalimumab, metotreksatın tolere edilemediği durumda veya metotreksat ile tedaviye

devam edilmesinin uygun olmadığında monoterapi olarak da verilebileceği belirtilmiştir.

Adalimumab (Humira®) Türkiye’de de Sağlık Bakanlığı tarafından 9 Eylül 2004’te aynı

indikasyon için ve aynı koşullarla onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Adalimumab, tümör nekrozis faktör alfanın (TNF-α) biyolojik aktivitesini; ona bağlanarak ve onun

p55 ve p75 hücre yüzey TNF reseptörleri ile etkileşmesini bloke ederek gösterir. TNF-α ile aynı

36

reseptörleri kullanan benzeri bir sitokin olan lenfotoksine (TNF-beta) bağlanmaz. Romatoid artritli

hastaların sinoviyal sıvılarında TNF-α düzeylerinin yükseldiği ve bunun hem patolojik inflamasyon

hem de hastalığın neden olduğu eklem hasarının özellikleri bakımından önemli rol oynadığı

bulunmuştur. Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) normal inflamatuvar ve bağışıklık yanıtları ile

ilişkili doğal bir sitokindir. (RXMediapharma®,2013)

TNF-α şu biyolojik etkileri gösterir:

İnterlökin1 (IL-1) ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu,

Endotel tabakasının geçirgenliğini artırarak lökosit migrasyonunun artırılması,

Endotel hücreleri ve lökositlerce adezyon moleküllerinin ekspresyonu,

Nötrofil ve eozinofil fonksiyonlarının aktifleştirilmesi,

Fibroblast proliferasyonu,

Osteoblast farklılaşmasının inhibisyonu,

Osteoblastların fas-aracılı apoptozisinin upregülasyonu,

Prostaglandinlerin sentezi,

Osteoklast farklılaşması ve kemik rezorpsiyonunun indirekt farklılaşması,

Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu. (RXMediapharma®,2013)

Aktifleşen makrofajlar da TNF-α salıverir. Salıverilen bu TNF-α kondrositler, fibroblastlar ve

osteoklastların metaloproteinazları (MMP) ve polimorfonükleer hücrelerin migrasyonunu

indükleyen diğer efektör moleküllerin salıverilmesini sağlar. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 31. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve

antikor tabanlı (örneğin;adalimumab,infliksimab,golimumab) anti-TNF biyolojik ajanlar hem solTNF hem de

tmTNF’yi inhibe ederler. TNF türevleri (DN-TNFs) doğal solTNF monomerleri ile değiş-tokuş yaparak

heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır ve

bu onlara selektif solTNF sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri

şunlardır;TNF sentezini artıran minoksilin, TNF mRNA yıkılımını artıran talidomit,TNF-α dönüştürücü enzim

(TACE) ile indüklenen solTNF salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri.

37

Adalimumab, romatoid artrit tedavisinde hızlı klinik etki gösterir. Subkutan olarak 40 mg dozda

uygulandığında etkisi 24 saat ile 1 hafta arasında ortaya çıkar ve doruk düzeye 1-2 haftada ulaşır.

Adalimumab tedavisi MMP-1 konsantrasyonları (kollajenaz), MMP-3 (stromelisin-1) ve C reaktif

protein (CRP) konsantrasyonlarının hastalığın etkinliğindeki azalmaya paralel olarak azalmasına

yol açar. İki yıldan uzun süreli klinik denemelerde, adalimumab tedavisinin kıkırdak oligomerik

matriks proteini (COMP), insan kıkırdak glikoproteini-39 (HC gp-39), MMP-1, MMP-3 ve bir

endotel aktivasyon markeri (interselüler adezyon molekülü-1, sICAM-1) gibi kıkırdak ve sinoviyum

turnover markerlerini azalttığı gösterilmiştir. MMP-1, MMP-3, HC gp-39 ve sICAM

konsantrasyonları ilk dozdan sonra 2 hafta için düşer ve C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonu ile

pozitif ilişki gösterir. (RXMediapharma®,2013)

GOLİMUMAB (Simponi®)

Tanımı

Golimumab, tümör nekroz faktör alfa (TNF-α)’ya karşı geliştirilmiş, insan kaynaklı antikor

değişkeni ve sabit bölgeleri olan bir monoklonal antikordur. Metotreksat ile birlikte, aktif orta

düzey- ağır romatoid artrit tedavisi için kullanılır. Psöriyartik artrit ve ankilozan spondilit

hastalarında da endikedir. Bu iki endikasyonda golimumab metotreksat ile birlikte ya da tek başına

kullanılabilir. Metotreksat tedavisi gördüğü halde aktif romatoid artrit olan hastalara 4 haftada bir

50 mg sc golimumab uygulanması Amerikan Romatoloji Koleji (American College of

Rheumatology, ACR) kriterlerine göre 14 hafta sonunda 89 hastanın %55.1’inde en az %20’lik bir

iyileşme (ACR20) sağlanmıştır. Plasebo ile birlikte metotreksat uygulanan 133 hastanın sadece

%33.1’inde %20’lik iyileşme oranına ulaşılabilmiştir. (Keystone,E.C.ve ark.,2008)

Psöriyatik artrit hastalarında yürütülen bir başka araştırmada, 4 haftada bir 50 mg sc golimumab

uygulanan 146 hastadan 14 hafta sonunda %51 oranında ACR20 yanıtı alınırken, bu oran plasebo

uygulanan 113 hastada %9 olmuştur. Golimumab uygulanan hastaların %40’ında “psöriyazis alan

ve şiddet indeksi” kriterlerinde en az %75’lik bir iyileşme sağlanmıştır. Bu oran plasebo uygulanan

hastalarda %2.5 olarak bildirilmiştir. Buna ek olarak, golimumab uygulanan hastaların “tırnak

psöriyazis şiddet indeksi” skorlarında medyan %25’lik iyileşme sağlanmış, plasebo uygulanan

hastalarda herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir. (Kavanaugh,A.ve ark.,2009)

Golimumab 4 haftada bir subkütan enjeksiyon ile uygulanır. (RXMediapharma®,2013)

FDA tarafından onaylanmış olan ve subkütan olarak uygulanan diğer TNF blokörleri olan

adalimumab ve etanersepte göre golimumab, daha uzun aralıklarla uygulama yapılabilmesine

olanak vermesi nedeniyle avantaj sağlamaktadır. FDA golimumabı Nisan 2009’da romatoid artrit,

psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit tedavisinde kullanılmak üzere onaylamıştır.

(RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Golimumab, TNF-α’ya bağlanarak hücre yüzeyindeki TNF reseptörleriyle etkileşmesini bloke eder.

Böylece TNF-α’nın biyolojik aktivite göstermesini engeller. Golimumab, insan TNF-α’sının hem

solubl hem de transmembran biyoaktif formlarına bağlanır. Golimumab, TNF-α ile aynı reseptöre

bağlanan bir sitokin olan lenfotoksine (TNF-β) bağlanmaz veya onu inaktive etmez.

(RXMediapharma®,2013)

38

Şekil 32. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi-2. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve

antikor tabanlı (örneğin; infliksimab, adalimumab, golimumab) anti-TNF biyolojik ajanlar hem solTNF hem de

tmTNF’yi inhibe ederler. TNF türevleri (DN-TNFs) doğal solTNF monomerleri ile değiş-tokuş yaparak

heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır.

Bu, onlara selektif solTNF sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri şunlardır:

TNF sentezini azaltan minoksilin, TNF mRNA yıkılımını artıran talidomit, tümör nekrozis faktör alfa dönüştürücü

enzim (TACE) ile indüklenen solTNF salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri.

Kan, sinovium ve eklemlerde TNF-α konsantrasyonlarının artması; romatoid artrit, psöriyatik artrit

ve ankilozan spondilitin patofizyolojisinde rol oynar. TNF-α; normal inflamatuvar ve immün

yanıtlarla ilişkili bir sitokindir. (RXMediapharma®,2013)

TNF-α’nın biyolojik aktiviteleri arasında;

IL-1,IL-6, G-CSF ve GM-CSF gibi proinflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu,

Endotel geçirgenliğinin artırılarak lökosit migrasyonunun uyarılması,

E-selektin, intraselüler adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve vasküler hücre adhezyon

molekülü-1 (VCAM-1) gibi lökosit infiltrasyonundan sorumlu adhezyon moleküllerinin endotel

hücreleri ve lökositler tarafından ekspresyonu,

Nötrofil ve eozinofillerin işlevsel etkinliklerinin aktivasyonu,

Fibroblast proliferasyonu,

Osteoblast farklılaşmasının inhibisyonu,

Fas-aracılı osteoblast apoptozunun upregülasyonu,

Prostaglandin sentezi,

Osteoklast farklılaşmasının ve kemik rezorpsiyonunun dolaylı indüksiyonu

Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu bulunur. (RXMediapharma®,2013)

TNF-α aktive makrofajlardan salıverilir. Kondrositler, fibroblastlar ve osteoklastlardan

metalloproteinazların ve polimorfonükleer hücrelerin migrasyonunu indükleyen diğer efektör

moleküllerin salıverilmesine neden olur. Golimumab romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan

39

spondilit hastalarında C-reaktif protein, IL-6, matriks MMP-3, ICAM-1 ve vasküler endotelyal

büyüme faktörü (VEGF) konsantrasyonlarının azalmasına neden olur. (RXMediapharma®,2013)

SERTOLİZUMAB PEGOL (Cimzia®)

Tanımı

Sertolizumab pegol (CDP-870); TNF-α’yı güçlü bir şekilde nötralize eden bir hümanize antikorun

Fab fragmanını içeren özgün bir anti-TNF biyolojik ajandır. (Schreiber,S.,2005,

Sandborn,W.J.,2007, Schreiber,S.,2007)

Sertolizumab kimyasal olarak polietilenglikol(PEG)’e bağlanmış haldedir (pegilasyon) ve 2-4

haftada bir subkütan yoldan uygulanır. Sertolizumab orta ve şiddetli romatoid artrit tedavisinde ve

geleneksel tedaviye yeterince yanıt vermeyen orta ve şiddetli aktif hastalığı olan yetişkinlerde

Crohn hastalığının işaret ve semptomlarının azaltılmasında ve klinik yanıtın sürdürülmesinde

endikedir. Crohn hastalığı ağızdan anüse kadar gastrointestinal sistemde kendini gösterebilen bir

inflamasyon hastalığıdır. İnflamasyona karşı oluşan tümör nekroz faktörleri (TNF) nötrolize etmek

üzere infliximab, adalimumab, certolizumab pegol kullanılabilecek monoklonal antikor yapıda

ilaçlardır. Sertolizumab, FDA tarafından Nisan 2008’de Crohn hastalığı için ve Mayıs 2009’da

romatoid artrit için onaylanmıştır. Sertolizumab, orta şiddetli kronik plak psoriyazisinin tedavisinde

kullanılmak üzere araştırılmaktadır. Sertolizumab pegol, Türkiye’de 13 Aralık 2012 tarihinde ruhsat

almıştır. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 33. Sertolizumab pegol molekülü

Etki Mekanizması

Bir antiTNF-α monoklonal antikorunun rekombinant, PEG (polietilenglikol) bağlanmış ve

insanlaştırılmış Fab fragmanı olan sertolizumab pegol; membrana bağlı ve çözünür insan TNF-

α’sını doza bağlı bir şekilde nötralize eder. Crohn hastalığının patolojisinde TNF-α konsantrasyonu

artar. TNF-α; Crohn hastalığından etkilenen bağırsak bölümlerinde yoğun olarak eksprese edilir.

TNF-α’nın feçesteki konsantrasyonu, hastalığın klinik şiddeti ile doğru orantılı olarak değişir. In

vitro olarak sertolizumab, insan monositlerinde lipopolisakkarid ile indüklenen TNF-α ve IL-1β

oluşumunu doza bağımlı bir şekilde inhibe eder. (RXMediapharma®,2013, Sandborn,W.J..ve

ark.,2007, Danesen,S.ve ark.,2008, Ortonne,J.P.,2007)

Makrofajlarda bakteriler tarafından uyarılan sitokin üretiminin inhibisyonu, bir antiTNF-α ajanın

Crohn hastalığında etkili olabilmesi için gerekli olabilir. Buna karşın; apoptoz indüksiyonu,

antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite ve komplemana bağlı sitotoksisite, sertolizumab pegolün

40

Crohn hastalığında klinik olarak etkili olmasında gerekli olmayabilir. (RXMediapharma®,2013,

Sandborn,W.J..ve ark.,2007, Danesen,S.ve ark.,2008, Ortonne,J.P.,2007)

İNFLİKSİMAB (Remicade®)

Tanımı

İnfliksimab, cA2 olarak da bilinen ve Crohn hastalığının tedavisi için onaylanan ilk monoklonal

antikordur. İnfliksimab, tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α)’ yı hedefleyen bir kimerik IgG1k’dır.

İnfliksimab, insana ait belirli bir bölge ile değişik mürin bölgelerinden oluşur. TNF-α aktivitesini

spesifik olarak inhibe ederek etki gösteren ilk ilaçlardan biridir. Tek bir infliksimab infüzyonunun

tedaviye dirençli orta şiddetli Crohn hastalığı olan kimselerde %65 oranında klinik yanıt veya

remisyon sağladığı gösterilmiştir. (Targan,S.R.ve ark., 1997)

İlaçtan tek infüzyon sonrası sağlanan kısa süreli yarar 12 hafta kadar sürmesine rağmen, Crohn

hastalarındaki uzun süreli etkinlik ve güvenilirliği henüz bilinmemektedir. İnfliksimab’ın Crohn

hastalarında drene olan fistül sayısını plaseboya göre önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.

Fistüller, infliksimab tedavisinin başlamasından sonraki iki hafta içinde iyileşmeye başlar ve

tedaviye verilen olumlu yanıtın medyan devam süresi 3 aydır. İnfliksimab, romatoid artritli

hastalarda metotreksat ile kombine verildiğinde klinik semptomlarda önemli ölçüde düzelme sağlar.

(RXMediapharma®,2013)

ATTRACT (the Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy)

araştırmasında, infliksimab ve metotreksat ile kombine tedavisi gören hastaların %50’sinde

duyarlılık ve şişmiş eklem sayısı bakımından en az %20 düzelme sağlandığı ve bunun sadece

metotreksat tedavisine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. (ATTRACT Study Group, 1999)

İnfliksimab, FDA tarafından Crohn hastalığının tedavisi için Ağustos 1998’de onaylanmıştır. FDA

romatoid artrit tedavisi için infliksimab-metotreksat kombinasyonuna Kasım 1999’da onay

vermiştir. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) infliksimabı Crohn hastalığı ve romatoid artrit

tedavisi için 13 Ağustos 1999’da onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

İnfliksimab, bir sitokin olan tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α)’nın biyolojik aktivitesini nötralize

eder. TNF-α’nın yüksek afinite gösteren çözünür ve transmembran formlarına bağlanarak onun

reseptörlerine bağlanmasını engeller. (RXMediapharma®,2013)

TNF-α ile ilişkili olduğu düşünülen biyolojik aktiviteler şunlardır: (RXMediapharma®,2013)

İnterlökin (IL)-1 ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu,

Endotel tabakasının geçirgenliğindeki artmaya bağlı lökosit migrasyonundaki artma,

Endotel hücreleri ve lökositler tarafından adezyon moleküllerinin ekspresyonu,

Nötrofil ve eozinofillerin işlevsel aktivitelerinin uyarılması,

Fibroblast proliferasyonu,

Prostaglandin sentezi,

Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu.

İnfliksimab’ın insan fibroblastları, endotel hücreleri, nötrofiller, B ve T lenfositler ve epitel

hücreleri kullanılarak yapılan çok sayıdaki değişik invitro biyolojik deneylerde TNF-α’nın işlevsel

etkinliğini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)

41

Şekil 34. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi-3. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve

antikor tabanlı (örneğin; infliksimab, adalimumab, golimumab) anti-TNF biyolojik ajanlar hem solTNF hem de

tmTNF’yi inhibe ederler. TNF türevleri (DN-TNFs) doğal solTNF monomerleri ile değiş-tokuş yaparak

heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır.

Bu, onlara selektif solTNF sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri şunlardır:

TNF sentezini azaltan minoksilin, TNF mRNA yıkılımını artıran talidomit, tümör nekrozis faktör alfa dönüştürücü

enzim (TACE) ile indüklenen solTNF salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri.

İnfliksimab tarafından bağlanan transmembran bağlı TNF-α eksprese eden hücreler invitro

kompleman veya efektör hücreler tarafından lizise uğratılabilir. İnvitro deney modelleri ile yapılan

deneyler anti-TNF-α antikorların kolit modellerinde hastalığı hafiflettiğini ve hayvan modellerinde

sinovit ve eklemlerdeki erozyonu hafiflettiğini ortaya koymuştur. İnfliksimab konstitütif (yapısal)

insan TNF-α ekspresesyonu nedeniyle poliartrit gelişen transjenik farelerde hastalığı önler.

Hastalığın başlamasından sonra verildiğinde; erozyona uğramış eklemlerin iyileşmesini

sağlayabilir. Crohn hastalığı olan hastalarda, infliksimab inflamatuvar hücrelerdeki infiltrasyonu ve

bağırsakların inflamasyonlu alanlarında TNF-α yapımını azaltır. Bundan başka, lamina propria’dan

TNF-α ve interferon gama eksprese etme kabiliyeti olan mononükleer hücrelerin oranı düşer.

Romatoid artritli hastalarda infliksimab tedavisi eklemlerin inflamasyonlu alanlarına inflamatuvar

hücre infiltrasyonunu ve adezyona aracılık eden E-selektin, interselüler adezyon molekülü-1

(ICAM-1) ve vasküler adezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi moleküllerin ekspresyonunu,

kemoatraksiyonu (monosit kemotaktik protein, MCP-1 ve IL-8) ve doku degredasyonunu (matriks

metalloproteinazlar MMP1 ve MMP3) azaltır. İnfliksimab tedavisinden sonra Crohn hastalığı veya

romatoid artriti olan hastalarda IL-6 ve C-reaktif protein konsantrasyonları bazal düzeylerine

kıyasla azalır. (RXMediapharma®,2013)

EFALİZUMAB (Raptiva®)

Tanımı

Efalizumab, immünosüpresif etkileri olan bir anti-CD11 monoklonal antikordur. (Woolacott,N.,ve

ark.,2006)

42

Yetişkinlerde orta ve şiddetli plak tip psöriyazisli hastaların tedavisinde kullanılır. Molekül ağırlığı

yaklaşık 15 kDa olan hümanize IgG1-kappa izotip monoklonal antikor yapısı taşır.

(Woolacott,N.,ve ark.,2006)

Gentamisin içeren besiyeri ortamında bir Çin hamsteri over memeli hücresi ekspresyon sisteminde

üretilir. Son üründe saptanabilir düzeyde gentamisin bulunmaz. Efalizumab T-hücrelerini hedefler

ve onları tahrip etmeksizin aktif hale geçmelerini önler. (Woolacott,N.,ve ark.,2006)

Efalizumab tedavisi gören psöriyazis hastalarında hastalıkta olumlu yönde düzelme görülür.

Psöriyazisin efalizumab ile tedavisinde tedaviye yanıt 14 gün içinde görülebilir. Efalizumab

tedavisinin kesilmesini takiben bir rebound veya alevlenme reaksiyonu görülebileceği bildirilmiştir.

Efalizumabın etkinliği romatoid artritli hastalarda bir fazI araştırmasında incelenmiş ve klinik yararı

net olarak gösterilememiştir. (Woolacott,N.,ve ark.,2006)

Ticari preparatının Xanelim® olan adı 2002 yılı Ağustos ayında Raptiva® olarak değiştirilmiştir.

ABD’de FDA efalizumabı 24 Ekim 2003’te psöriyazis tedavisi için onaylamıştır. Efalizumab,

Avrupa’da da Avrupa Tıbbi Ürünler Değerlendirme Ajansı tarafından merkezi ruhsatlandırma

prosedürüne göre 20 Eylül 2004 tarihinde onaylanmıştır. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı tarafından 27

Şubat 2007 tarihinde yetişkinlerde sistemik terapi veya fototerapi/kemoterapi gibi tedavilerle cevap

alınamayan, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen orta ve şiddetli

plak tip psöriyazisli hastaların tedavisinde kullanılmak üzere onaylanmıştır.

(RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Efalizumab, tüm lökositlerin üzerinde eksprese edilen lökosit fonksiyon antijeni-1 (LFA-1)’in alfa

alt ünitesi CD11a’ya bağlanan ve CD11a ekspresyonunu azaltan monoklonal bir antikordur.

Efalizumab, LFA-1’e bağlanarak onun ligandı olan interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1)’e

bağlanmasını önler. Çeşitli T-hücresi süreçlerini inhibe eder. LFA-1’in ICAM-1’e bağlanması T-

hücrelerinin endotel hücrelerine bağlanması, T-hücrelerinin endotelyum yoluyla enflamasyon

yerlerine migrasyonu, T-hücreleri ve antijen sunucu hücreler arasındaki etkileşimlerin aktive

edilmesi dahil enflamasyon ve doku reddinde önemli bir rol oynar. (Dedrick,R.L.ve ark.,2002)

Lenfosit aktivasyon ve migrasyonu, kronik plak psoriyazisinin patolojisinde önemli bir rol oynar.

Psöriyatik ciltte, endotelyum ve keratinositlerde ICAM-1’in hücre yüzeyi ekspresyonu upregüle

olur. CD11; B-lenfositleri, monositler, nötrofiller, doğal katil hücreler ve diğer lökositlerin

yüzeyinde de eksprese edilir. Bu nedenle, efalizumab diğer T-lenfositlerin aktivasyonu, adezyonu

ve migrasyonlarını da etkileyebilir. (RXMediapharma®,2013)

43

Şekil 35. Efalizumabın etki mekanizması

EF: Efalizumab LFA-1’in CD11a zincirine bağlanan hümanize monoklonal bir antikordur. T-hücre aktivasyon ve

reaktivasyonunu bloke eder. T-hücre bağlanmasını ve dermis ile epidermis içine hareketi bloke eder.

AL: Alefasept ET: Etanersept IN: Infliksimab AD: Adalimumab

USTEKİNUMAB (Stelara®)

Tanımı

Ustekinumab, fototerapi veya sistemik tedavi uygulaması düşünülen yetişkinlerde orta şiddetli veya

şiddetli plak tipi psöriyazisin tedavisinde kullanılan bir IL-23 antagonistidir. Ustekinumab, FDA

tarafından plak tipi psöriyazisin tedavisi için onaylanmış etanersept gibi diğer ilaçlardan farklı etki

mekanizmasına sahiptir. Üretici firma, tedavinin 12. haftasında, PASI 75 yanıtı alınan hastaların

oranlarını şu şekilde bildirmiştir: Tedavi başlangıcında ve 4. haftasında 45mg sc ustekinumab

uygulanan 209 hastada %68, tedavi başlangıcında ve 4. haftasında 90mg sc ustekinumab uygulanan

347 hastada %74 ve haftada iki kes 50mg sc etanersept uygulanan 347 hastada %57 oranında PASI

(psöriyazis alan ve şiddet indeksi) 75 yanıtı alınmıştır. (Krueger,G.G., 2007)

Ustekinumab aynı zamanda psöriyatik artritte de kullanılabilmektedir. (Plak tipi psöriyazis olan

bazı hastalarda aynı zamanda psöriyatik artrit de bulunabildiğinden ustekinumab her iki

rahatsızlıkta da etkili olabilir.) Psöriyatik artriti olan yetişkinlerde yapılan bir faz 2 çalışmasında; 0.,

1., 2. ve 3. haftalarda, haftada bir kez 63-90mg sc ustekinumab uygulanan 76 hastadan %42’sinde

ve plasebo verilen grubun %14’ünde tedavinin 12. haftasında ACR20 yanıtı alınmıştır.

Ustekinumab uygulanan hastalar arasında ACR20 yanıtı 16. ve 20. haftalar arasında en yüksek

düzeye ulaşmış ve son değerlendirmenin yapıldığı 36. haftada yanıt hafif ölçüde azalmıştır.

36.haftada hastaların üçte birinde ACR20 yanıtı olduğu bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce,

vücut yüzey alanlarının en az %3’ünü etkileyen psöriyazisi olan hastalar arasında, ustekinumab

uygulanan 63 hastadan %52’sinde ve plasebo uygulanan 55 hastadan 3’ünde (%5.5) tedavinin 12.

44

haftasının sonunda PASI75 yanıtı olduğu görülmüştür. Ustekinumabın Crohn hastalığında

kullanımı da araştırılmaktadır. Ustekinumab ABD’de FDA tarafından Eylül 2009’da onaylanmıştır.

(RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Ustekinumab, hem IL-12 hem de IL-23’te bulunan p40 protein alt ünitesine yüksek afinite ve

spesifiklik göstererek bağlanan monoklonal bir insan IgG antikorudur. IL-12 p40 ve IL-23 p40,

psöriyazis plaklarında yüksek düzeyde eksprese edilir. IL-12 ve IL-23, T hücreleri ve doğal katil

hücrelerin yüzeyinde bulunan IL-12 reseptör b1’e p40 alt ünitesi aracılığıyla bağlanır.

Ustekinumabın p40 alt ünitesine bağlanması, IL-12 ve IL-23’ün, reseptör komplekslerinin ligand

bağlayıcı alt ünitesi olan IL-12 reseptör b1’e bağlanmasını engeller. IL-12 ve IL-23’ün kendi

reseptör komplekslerine bağlanmalarının engellenmesi IL-12 ve IL-23 sinyal iletiminin

bozulmasına neden olur. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 36. Ustekinumabın etki mekanizması

Normal olarak, CD4 pozitif T hücreleri, IL-12’nin etkisiyle T hepler-1 (Th1) hücrelerine dönüşür.

Th1 hücreleri interferon gama oluşmasını sağlayarak hücresel bağışıklığa aracılık eder. Ayrıca, IL-

12 kütanöz lenfosit antijeni (CLA) uyararak, T hücrelerinin ciltte toplanmalarını sağlar. IL-23’ün

etkisiyle CD4 pozitif T hücreleri, IL-17 üreten T hücrelerine (Th17) dönüşür. Th17 hücreleri,

hücresel bağışıklığa aracılık eden IL-17, IL-17F, IL-6 ve TNF-α’yı oluşturur. Ustekinumab, IL-12

ve IL-23 sinyal iletimini bozarak, proinflamatuvar Th1 ve Th17 hücrelerinin oluşmasını baskılar. İn

vitro koşullarda, ustekinumabın IL-12 ve IL-23 ile uyarılan interferon-, IL-17A, TNF-α, IL-2 ve

IL-10 salıverilmesini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 37. Ustekinumabın etki mekanizması-2

45

RANİBİZUMAB (Lucentis®)

Tanımı

Ranibizumab, vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF)’in tüm aktif izoformlarına bağlanmak

üzere tasarlanan, insana uyarlanmış (hümanize) bir rekombinant monoklonal antikor parçası

(fragmanı)’dır. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD)’nin tedavisi için

onaylanmıştır. (LUCENTİS® (ranibizumab) package insert,2006)

Neovasküler AMD’nin patojenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak, yol açtığı görme kaybının

gözde santral görmeden sorumlu alanda zedelenmeye yol açan anormal sızıntılı kan damarlarının

çoğalmasına bağlı olduğu kabul edilmektedir. Bu tip sıvı birikimine bağlı görme kaybı geriye

döndürülebilir niteliktedir. VEGF’in ranibizumab tarafından inhibe edilmesi kan damarlarının

geçirgenliğini ve anjiyojenezi bloke eder. (Gaudreault,J.ve ark.,2005)

Bir RNA oligonükleotidi olan VEGF inhibitörü pegaptanibe benzer şekilde, ranibizumab da

neovasküler AMD tedavisinde tekrarlanan intravitreal (intraoküler) enjeksiyon ile uygulanır.

Pegaptanib spesifik olarak neovasküler AMD oluşumu bakımından esas patolojik izoform olan EGF

165 izoformuna bağlanır; ranibizumab VEGF’in tüm aktif izoformlarına karşı spesifiktir. (Van

Wijngaarden,P.,ve ark.,2005)

Ranibizumab küçük bir parçacık olduğundan retinada neovaskülarizasyonun geliştiği tüm

tabakalara penetre olabilir. Neovasküler AMD’nin monoklonal tedavisinden önce, lazer

fotokoagülasyonu ve fotodinamik tedavi (FDT); önerilen iki tedavi seçeneğini oluşturmaktaydı.

Lezyon büyüklüğünün uygun olmaması veya lezyonun tipi nedeniyle, bir çok hasta bu tip tedaviler

için uygun değildir. Ayrıca bu seçenekler her zaman etkili değildir ve hastanın görme keskinliğinin

stabilize olması veya düzelme göstermesi nadirdir. (Rosenfeld,P.J.,ve ark.,2005)

Ranibizumab ile sürdürülen klinik faz III araştırmalarda, plasebo (%65) ile karşılaştırıldığında

hastaların yaklaşık %95’inin görme keskinliğini (görme keskinliğinde 15 harften daha az bir kayıp

olarak tanımlanan) bir yıl boyunca muhafaza ettiği görülmüştür. (LUCENTİS® (ranibizumab)

package insert,2006) Bir yıl sonunda, görme (görme keskinliğinde 15 harfte eşit veya ondan daha

fazla artış olarak tanımlanan), plasebo grubuna (%5) kıyasla ranibizumab tedavisi uygulanan

hastalarda daha fazla (%34) iyileşme görülmüştür. (LUCENTİS® (ranibizumab) package

insert,2006) Ranibizumab 12 ay süreli karşılaştırmalı bir çalışmada verteporfin FDT’ye karşı da

değerlendirilmiştir. Ranibizumab tedavisi gören hastalarda görme keskinliği korunur (%96) veya

iyileşme gösterirken(%40), verteporfin FDT tedavisi görenlerde aynı değerler sırasıyla %64 ve %6

olarak bulunmuştur. (LUCENTİS® (ranibizumab) package insert,2006)

Ranibizumab, in vitro FDT kombine tedavisi şeklinde de araştırılmıştır. Ranibizumabın halen Von

Hippel-Lindau (VHL) Sendromu ve santral ilişkili diyabetik maküler ödem tedavisindeki etkinliği

klinik olarak araştırılmaktadır. ABD’de FDA tarafından 30 Temmuz 2006 ve Avrupa Birliği İlaç

Ajansı (EMEA) tarafından 22 Ocak 2007 tarihinde onaylanmıştır. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı

tarafından 27 Mart 2008’de onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Ranibizumab, VEGF-A’nın aktif şekillerinin reseptör bağlama yerlerine kompetitif olarak bağlanan

rekombinant hümanize edilmiş bir anti-VEGF antikor parçasıdır. VEGF; anjiyojenez ve hücre

proliferasyonu ile ilişkili bir glikoproteindir. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD)

tam olarak tanımlanmamış olmasına rağmen; VEGF-A koroidal neovasküler membranlarda

eksprese edilir ve AMD’deki anjiyojeneze ve mikrovasküler sızıntıya katkıda bulunduğu

düşünülmektedir. (Gaudreault,J.ve ark.,2005)

46

Ranibizumabın intravitreal enjeksiyon ile uygulandığında VEGF-A’ya bağlanması; onun endotel

hücreleri üzerindeki VEGF-A’nın reseptörlerine (VEGFR1 ve VEGFR2) bağlanmasını engeller.

Böylece endotel hücre proliferasyonu, vasküler sızıntı ve yeni kan damarlarının oluşumunu azaltır.

(LUCENTİS® (ranibizumab) package insert,2006)

48kDa molekül ağırlığı ile ana bevasizumab molekülünün üçte biri büyüklüğünde olan

ranibizumab, tüm retina tabakalarına kolaylıkla penetre olur. (Heier,J.S.ve ark.,2006)

İntravitreal enjeksiyon, ranibizumabı neovaskülerizasyonun geliştiği retinaya veya retina içine

ulaştırır. Böylece ilacın sistemik etki göstermesini ve VEGF’in göz dışında kalan yapılarda normal

rollerini yapmasını engellemez. (RXMediapharma®,2013) Şekil 38. Yaşa bağlı ıslak makula dejenerasyonu. Yaşa bağlı

ıslak makula dejenerasyonu retinada bulunan sağlıklı

dokuları zedeler.(şekil A) Sağlıklı gözde bulunan kan

damarları ve fotoreseptör hücreler şekil B’de gösterilmiştir.

VEGF molekülleri anormal kan damarı gelişimini stimüle

ettiğinde, sağlıklı kan damarları retinanın altına, içine ve

makulaya doğru tomurcuklanarak filiz verirler. Yeni oluşan

bu kan damarları; doku ve fotoreseptörleri zedeleyen sıvıyı ve

kanı sızdırmaya yatkındır. Anti-VEGF ilaçlar; VEGF

moleküllerinin etkisini engelleyerek kan damarı

poliferasyonunu önlerler. Vasküler geçirgenliği azaltarak

anormal kan damarlarından olan sızıntı miktarını da

azaltırlar.

DAKLİZUMAB (DAKLİKSİMAB) (Zenapax®)

Tanımı

Daklizumab, renal allogreft uygulanan hastalarda organ reddini önlemek için kullanılan bir

immünosüpresandır. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir kimerik monoklonal antikordur.

Daklizumabı kodlayan rekombinant genler insan (%90) ve mürin (%10) antikor dizilişinin bir

bileşimidir. Daklizumabın yarı ömrü, bu gruptaki diğer bir ilaç olan basiliksimaba göre daha

uzundur ve birkaç haftayı aşan periyodlarla uygulanır. Profilaktik olarak kortikosteroidler veya

siklosporin ile (mikofenolat mofetil veya azatiyopirin ile veya onlar olmadan) kombine

kullanıldığında, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda biyopsi ile doğrulanan red

olaylarını azaltır. Siklosporin gibi daha az spesifik immünosüpresanların aksine daklizumabın yan

etki profili plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Daklizumabın sunduğu diğer avantajlar;

miyelosüpresyon veya sitokin salıverilme sendromu yapmaması, lenfoma veya diğer malignite

riskini artırmaması ve klinik bakımdan önemli etkileşimlere neden olmamasıdır. FDA, daklizumabı

Aralık 1997’de renal allogreft reddi için onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Daklizumab, interlökin-2 reseptörünün alfa alt birimine (IL-2Rα) (p55,CD25 veya Tac alt birimi)

bağlanır. IL-2Rα sadece aktif T-hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir ve aktif durumdaki T-

hücrelerinin klonal büyümesi bakımından önem taşır. Daklizumab IL-2’nin IL-2Rα’ya

bağlanmasını inhibe eder ve böylece T-hücrelerini aktifleştiren sinyali engeller. Lenfositlerin aktif

hale geçmeleri allogreft reddi ile ilişkili hücresel immün yanıtta kritik bir aşamadır. Daklizumabın

etki mekanizması siklosporininkinden farklıdır. Siklosporin, interlökin-2 salıverilmesini inhibe

ederken, daklizumab etkisini IL-2 reseptör antagonisti olarak gösterir. Daklizumab, dolaşımdaki

lenfosit sayısını veya hücre fenotiplerini önemli ölçüde etkilemez. (RXMediapharma®,2013)

BASİLİKSİMAB (Simulect®)

47

Tanımı

Basiliksimab renal allogreft uygulanan hastalarda organ reddini önlemek için kullanılan bir

immünosüpresandır. Daklizumab gibi basiliksimab da CD25 antijenine (interlökin-2 reseptör α-

zinciri) karşı oluşan bir rekombinant kimerik (mürin/insan) monoklonal antikor (IgG1)’dur.

Siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte profilaktik olarak kullanıldığında, renal transplantasyon

uygulanan hastalarda biyopsi ile kanıtlanan organ reddi ataklarını önlediği gösterilmiştir.

Basiliksimabın akut red durumunda sağladığı azalma, daklizumabın sağladığı azalmaya benzerlik

gösterir. Daha az spesifik bir immünosüpresan olan siklosporin ile karşılaştırıldığında;

basiliksimabın yan etki kalıbı plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Basiliksimab tedavisinin

sağladığı diğer yararlar; bu ilaçla tedavide miyelosüpresyon ve klinik bakımdan önemli ilaç

etkileşmelerinin görülmemesi, lenfoma ve diğer malign olaylara ilişkin riskte bir artış olmamasıdır.

Basiliksimab FDA tarafından solid organ transplant reddi profilaksisi için orfan ilaç olarak

belirlenmiştir. Basiliksimab, renal allogreft reddinin önlenmesi için FDA tarafından Mayıs 1998’de

onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 39. Basiliksimabın etki mekanizması

Etki Mekanizması

Basiliksimab, T-lenfositlerin yüzeyinde antijen maruziyetine yanıt olarak beliren interlökin-2

reseptör α-zincirine (CD25 antijeni veya Tac alt birimi) yönelik bir mürin/insan kimerik

monoklonal (IgG1K) antikorudur. Yüksek affiniteli interlökin-2 (IL-2) reseptörlerini taşıyan aktif

durumdaki T-lenfositleri üzerinde bulunan CD25 antijenine spesifik olarak yüksek affinite (Kp

değeri 0.1nm) ile bağlanır. Hedef molekülü CD25’tir. İlacın reseptöre bağlanması sonucu T

hücrelerinin aktivasyonu ve çoğalması engellenir. Böylelikle immün sistemde baskılanma

gerçekleşir. T-hücre proliferasyonu için sinyal işlevi gören, IL-2 bağlanmasını engeller. İnterlökin-2

reseptörleri, basiliksimab düzeyleri 0.2 μg/ml’nin üzerinde olduğu sürece tam ve devamlı olarak

48

bloke durumda kalır. Konsantrasyonlar bu değerin altına inince, CD25 antijen ekspresyonu 1-2

haftada tedavi öncesi düzeylere döner. Basiliksimab, sitokin salıverilmesine veya kemik iliğinin

baskı altına alınmasına (miyelosüpresyon) neden olmaz. Basiliksimabın etkisi siklosporinden

farklıdır. Siklosporin IL-2 salıverilmesini inhibe eder; buna karşılık basiliksimab bir IL-2 reseptör

antagonisti olarak etkinlik gösterir. (RXMediapharma®,2013)

MUROMONAB-CD3 (Orthoclone®, Orthoclone OKT3®)

Tanımı

Muromonab-CD3, parenteral yoldan kullanılan mürin orijinli bir monoklonal antikordur. Böbrek,

kalp veya karaciğer transplantasyonu uygulanan hastalarda akut allogreft reddinin tedavisi için

immünosüpresan olarak kullanılır. (RXMediapharma®,2013)

Muromonab-CD3, kadavradan renal allogreft uygulanmış hastalarda organ reddini önlemede

geleneksel steroid tedavisine göre daha başarılı bulunmuştur. (RXMediapharma®,2013)

Muromonab-CD3 yüksek doz steroid tedavisine yanıt vermeyen akut kardiyak veya hepatik

allogreft reddi sorunu olan hastaların tedavisinde de etkili bulunmuştur. (RXMediapharma®,2013)

Antitimosit globulin (ATG) veya antilenfosit globulin (ALG) gibi poliklonal antikorların aksine,

muromonab-CD3 yüksek miktarda yabancı antikor içermez. Monoklonal olması nedeniyle, daha

istikrarlı ve ölçülebilir bir yanır oluşturur. Muromonab-CD3, FDA tarafından Haziran 1986’da

onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Muromonab, insan T lenfosit membranında bulunan T3 (CD3) antijenlerini tanır ve onlarla

reaksiyona girer. Böylece T lenfositlerinin tüm işlevlerini inhibe eder. Muromonab-CD3, T

lenfositlerine bağlanarak T hücrelerinin aktivasyonuyla T hücre işlevlerini bloke eden sitokin

salıverilmesine neden olur. İlaç etkilerini periferik kan ve vücut dokularındaki T hücrelerinde

gösterir, fakat diğer hematopoietik faktörleri veya dokuları etkilemez. Bu geridöndürülebilir bir

reaksiyondur ve muromonab-CD3 kesildiğinde T hücresi işlevi yaklaşık 1 hafta içinde normale

döner. (RXMediapharma®,2013)

Muromonab-CD3’ün hastaya verilmesinden hemen sonra, dolaşımda bulunan CD3 pozitif, CD4

pozitif ve CD8 pozitif T hücrelerinin sayısı hızla azalır. Dolaşımdaki CD4 pozitif ve CD8 pozitif T

hücre sayısı tedavinin başlangıcını izleyen 2-7 gün içinde yükselmeye başlar. Bu durumun reddi

önlemeyi etkilemediği görülmektedir. Muromonab-CD3 tedavisinin kesilmesinden sonra CD3

pozitif T hücrelerinin sayısı bir hafta içinde normale döner. Muromonab-CD3’e karşı nötralize edici

antikorlar, tedavinin ikinci haftasında oluşur ve dolaşımdaki CD3 pozitif T hücrelerinin sayısını

artırırlar. Bu anikorlar, muromonab-CD3’ün T lenfositleri üzerinde bulunan CD3 antijenine

bağlanma kabiliyetini yok ederler. İnsan-fare antikor titresi ≥ 1:1000 değerinden yüksek olan

hastalara muromonab-CD3 tedavisi uygulanması gerekir. (RXMediapharma®,2013)

EKULİZUMAB (Soliris®)

Tanımı

49

Ekulizumab, paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH)1 tedavisinde kullanılan bir monoklonal

antikordur. Ender görülen ve yaşamı tehdit eder nitelikte genetik bir hastalık olan PNH tedavisinde

kullanılan ilk monoklonal antikordur. Ekulizumab, etkisini terminal kompleman aktivasyonunu

inhibe ederek gösterir. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Şekil 40.

Ekulizumabın etki mekanizması

1 Gizlice başlayan ve kroniklik gösteren, nadir görülen bir hastalıktır. Alyuvarı komplemanla lizise anormal derecede

duyarlı kılan alyuvar hücre membranı anomalisi sonucu oluşur. Hemolitik anemi, hemoglobinüri, solgunluk, ciltte

sarılık veya bronzlaşma, orta derecede splenomegali,bazen hepatomegali ile karakterizedir.

50

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri tedavisi için ekulizumab ile kompleman C5 protein hedefine

yönelik bloktur. Kompleman kaskadı klasik yolak, lektin yolağı ve alternatif yolak olmak üzere üç

ayrı yolak ile aktifleştirilebilir. Komplemanın proksimal bileşeni (C5’ten önceki proteinler)

mikropların opsonizasyonu ve immün kompleks klirensi bakımından temel önem taşır.

Komplemanın aktivasyonunda rol oynayan tüm yolaklar terminal kompleman proteini C5’in

bölünmesi aşamasında aynı ortak noktada buluşurlar. C5’in bölünmesi, proinflamatuvar ve hücreleri

lizise uğratan moleküllerin yapımına yol açar. Bu nedenle, ekulizumab proksimal bileşenin

immünoprotektif ve immünoregülatör işlevlerini korurken, terminal kompleman aktivasyonunu

bloke ederek onun zararlı etkilerini önler. (RXMediapharma®,2013)

Şekil 41. CD59 ve

TCC’nin etkileri a)Normal alyuvarlar terminal kompleman inhibitörü CD59 dahil kompleman düzenleyici

proteinler eksprese ederler. CD59, bir glikoprotein (GPI) çapası ile alyuvar hücre membranının iki tabakalı lipit

bölgesine bağlanır. CD59’un varlığı bu hücreleri otolog kompleman aracılı hasarlardan korur. b)Paroksismal

noktürnal hemoglobinüri (PNH) hastalarında alyuvarlar CD59 dahil GPI-çapa proteinlerinden yoksundur. Bu

eksiklik nedeniyle komplemanın sürekli aktive olur ve hücrenin iki lipit tabakasından oluşan membranını

çaprazlamasına geçen terminal kompleman kompleksi (TCC)’nin oluşumuyla sonuçlanır. Bu kompleksler alyuvar

hücre membranında sayısız porlar meydana getirirler. Membranda bu porlar oluştuğunda, su osmotik basınç

etkisiyle alyuvarların içine dolmaya başlar. c)Terminal kompleman kompleksi (TCC) konsantrasyonu artarken,

paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) hastasının alyuvarları şişer ve sonunda patlar (hemoliz). İntravasküler

hemoliz alyuvarların hemoglobin ve benzeri içeriğinin plazmaya salıverilmesine yol açar. PNH hastalarında görülen

bu hemoliz kronik niteliktedir ve çok sayıda değişik klinik sekelin ortaya çıkmasına neden olur. Bu sekellerden

başlıcaları; kan transfüzyonu gerektiren şiddetli anemi, hastayı etkisizleştiren şiddetli fatig1, dispne, yaşam

kalitesinde bozulma, düz kas distonisi ve trombozla ilişkili yinelenen ağrıdır. (RXMediapharma®,2013)

1 Zihinsel veya fiziksel bir aktivitenin ardından, çalışma kapasitesinde azalma, usanma, uykuya eğilim veya huzursuzluk

hissinin eşlik ettiği karakterize durum; tükenmişlik, sıkıntı hissi.

51

NATALİZUMAB (Tysabri®)

Şekil 42. Natalizumab molekülü ve etki mekanizması

Tanımı

Natalizumab, selektif adhezyon molekül inhibitörleri olarak bilinen bir ilaç grubuna giren bir α-4

integrin antagonistidir. ABD’de FDA tarafından onaylanan ilk α-4 integrin inhibitörü ilaç olma

özelliği taşır. Natalizumab, multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılan diğer ilaçlara göre farklı bir

etki mekanizmasına ve yan etki profiline sahiptir. Bu nedenle önemli bir tedavi seçeneği

oluşturabilir. Ancak, natalizumab ile tedavi progresif multifokal lökoensafalopati riskini

artırdığından, genelde diğer MS tedavi seçeneklerine yanıtı yetersiz kalan veya bu tedavi

seçeneklerini tolere edemeyen hastalarda kullanılması önerilir. Multiple skleroz yani MS hastalığı;

beyni ve omuriliği tutan otoimmün bir hastalıktır. Hastalık, sinir hücrelerini saran myelin kılıfın

vücuttaki olağan immün sistem hücreleri tarafından yabancı madde olarak algılanıp reaksiyon

gerçekleştirmesine dayanmaktadır. Natalizumab, immün sistem hücrelerinin kan beyin engelini

aşmasını önlemek suretiyle etki gösterir. (RXMediapharma®,2013)

Natalizumab, henüz FDA tarafından MS tedavisi için onaylanmış diğer ilaçlarla karşılaştırılmalı

olarak araştırılmamıştır. Natalizumab, tekrarlayan tipte multipl sklerozu olan hastalarda görülen

nüksleri ve beyin lezyonlarının görünümlerini azaltır. Natalizumabın mevcut defektleri tersine

çevirip çevirmediğine ilişkin verilere gereksinim duyulmaktadır. Natalizumab tedavisiyle nükslerde

sağlanan azalma bu ilacın kesilmesiyle kayboluyor gibi gözükmektedir. (RXMediapharma®,2013)

Akut klinik nüks semptomlarının gelişmesini izleyen 24-96 saat içinde natalizumab alınmasının da

klinik yanıtı hızlandırmadığı görülmektedir. (RXMediapharma®,2013)

Natalizumab halen Crohn hastalığının tedavisi için araştırılmaktadır ve α-4 integrin inhibitörlerinin

diğer birçok inflamatuvar hastalıkta da etkili olabilecekleri düşünülmektedir. FDA natalizumabı 23

Kasım 2004 tarihinde MS tedavisi için onaylamıştır. Üretici firma, ilacın santral sinir sistemini

etkileyen ve sıklıkla ölümcül nadir demiyelizan bir hastalık olan progresif multifokal

lökoensefalopati (PML) ile ilişkili olabileceğini bildiren üç rapor üzerine ilacı gönüllü olarak askıya

almıştır. Buna rağmen, Haziran 2006’da FDA natalizumabın “TOUCH® Reçeteleme Programı”

olarak adlandırılan bir risk minimizasyon programı çerçevesinde kullanılmasını yeniden

onaylamıştır. Bu programın amacı, PML’nin mümkün olan en kısa sürede teşhis edilmesini

52

sağlamaktır. Natalizumab için Aralık 2006’da FDA’ya orta-şiddetli Crohn hastalığının tedavisinde

kullanılmak üzere izin başvurusu yapılmıştır. (RXMediapharma®,2013)

OMALİZUMAB (Xolair®)

Tanımı

Omalizumab (rhuMab-E25); immünoglobulin E (IgE)’ye karşı üretilen ilk monoklonal antikordur.

Aynı zamanda astım tedavisinde kullanılması hedeflenen ilk biyolojik ilaçtır. Orta şiddetli alerjik

astımın (örneğin; polen, küf, toz akarları, evcil hayvanların tüy ve döküntüleri gibi tetikleyici

ajanlara alerjik yanıtlarla tetiklenen astım) tedavisinde kullanılır. Klinik araştırmalarda, hastaların

tedavi rejimine omalizumabın dahil edilmesi plasebo ile kıyaslandığında, astım alevlenmelerinin

sıklığını azaltmış ve tedavi gören hastalarda inhale kortikosteroid kullanımını azaltan veya

bütünüyle bırakabilen hastaların sayısı, tedavi görmeyenlere kıyasla artmıştır. (Jonkers,R.E.ve

ark.,2005)

Omalizumab, mevsimsel ve perennial alerjik rinit, alerjik dermatit ve yerfıstığı alerjisine karşı

araştırılmaktadır. Omalizumab, Xolair® ticari ismiyle, Avustralya’da Temmuz 2002 ve ABD’de

Temmuz 2003’te 12 yaş ve üzerindeki hastalarda inhale kortikosteroid tedavisine rağmen alerjik

astımı yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda kullanılmak üzere onaylanmıştır.

Omalizumab, 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılmak üzere araştırılmaktadır.

(RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Omalizumab, insan IgE’sinin yüksek afiniteli Fc reseptörüne (FcεRI) bağlanır. Böylelikle IgE’nin

alerjik yanıtla ilişkili çeşitli hücrelere bağlanmasını önler ve serumda serbest IgE

konsantrasyonlarını düşürür. IgE ve alerjik yanıtla ilişkili hücreler arasında köprü oluşumunun

olmaması, bu hücrelerde degranülasyonu ve buna bağlı inflamatuvar mediyatörlerin salıverilmesini

önler. Omalizumab, IgE’nin mast hücrelerine bağlanmasını engellediğinden, mast hücresi

degranülasyonu önlenerek alerjik yanıtın erken fazı önlenir. IgE-antiIgE kompleksinin monositler,

eozinofiller, dendritik hücreler, epitelyum hücreleri ve trombositlerde bulunan FcεRI reseptörlerine

bağlanması mümkün olmadığı ve bu nedenle mediyatör/sitokin salıverilmesi mümkün olmadığı

zaman geç alerjik faz yanıtı engellenir. Omalizumab, bazofiller üzerinde bulunan FcεRI

reseptörlerini önemli ölçüde indirekt down regülasyona uğratır. Aynı zamanda IgE’nin antijen

sunucu hücreler üzerinde bulunan düşük afiniteli Fc reseptörleri (FcεRI) ile etkileşmesine engel

olur. IgE-antiIgE kompleksleri immünolojik olmayan yaklaşık 40 gün yarı ömürlü komplekslerdir

ve dolaşımda uzun süreyle kalırlar. Bu hekzamerlerin boş antijen bağlayıcı yerleri vardır, bunlar

hastanın dolaşımında IgE’nin hedeflediği alerjenleri uzaklaştırabilirler. Klinik araştırmalar,

omalizumabın serbest serum IgE konsantrasyonlarını %90’dan fazla düzeyde düşürdüğü,

indüklenmiş eozinofillerin sayısını önemli ölçüde azalttığı, erken ve geç alerjik yanıtların her ikisini

birden azalttığı gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)

BELİMUMAB (Benlysta®)

Tanımı

Belimumab, B lenfosit stimülatör proteinini (BLyS) inhibe eden tamamen insan kaynaklı bir

monoklonal antikordur. (Ding,C.,2008, Wallace,D.J.,2009, Jacobi,A.M.,2010, Navarra,S.V.,2011,

Thanou-Stavraki,A.,2011)

53

BLyS’nin inhibe olması, otoreaktif B hücreleri de dahil olmak üzere B hücrelerinin sağkalımını

inhibe eder. Böylece B hücrelerinin immünoglobulin üreten plazma hücrelerine dönüşümü azalır.

Belimumab, FDA tarafından Mart 2011’de aktif, otoantikor-pozitif, sistemik lupus eritematozusun

(SLE) standart tedavisine yardımcı ilaç olarak kullanılmak üzere onaylanmıştır. Standart SLE

tedavisinde kortikosteroidler, NSAII’ler, antimalaryallar ve/veya immünosupresanlar

kullanılmaktadır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Şekil 43. Belimumabın etki mekanizması (BLSP: B lenfosit stimülatör protein)

Belimumab, bir B hücresi sağkalım faktörü olan B lenfosit stimülatörünü (BLyS) inhibe eder.

Normalde çözünür BLyS, B hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanarak, B hücrelerinin

sağkalımına olanak verir. Belimumab, BLyS’ye bağlanarak; onun B hücreleri üzerinde kendi

reseptörlerine bağlanmasını engeller. Bu nedenler, (otoreaktif B hücreleri de dahil olmak üzere) B

hücrelerinin sağkalımlarını inhibe eder. B hücrelerinin immünoglobulin üreten plazma hücrelerine

dönüşümleri azalır. (RXMediapharma®,2013)

KANAKİNUMAB (İlaris®)

Tanımı

Kanakinumab, interlökin (IL)-1β’ya karşı etkili bir insan monoklonal antikorudur. Kanakinumab,

kriyopirin ile ilişkili periyodik sendrom (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) ve iki

CAPS formu olan ailesel otoinflamatuvar soğuk sendromu (Familial Cold Autoinflammatory

Syndome, FCAS) ve Muckle-Wells sendromu (Muckle-Wells Syndrome, MWS)’de 4 yaşından

büyük hastalarda kullanımı için orfan ilaç olarak kabul edilmektedir. 150mg sc tek doz

uygulamasını takiben 35 hastadan 34’ünde tam yanıt alınmıştır. Tam yanıt, bir hekim tarafından

yapılan değerlendirmede hastalık aktivitesinin hiç olmaması veya en az düzeyde olması, cilt

döküntüsü olmaması veya en az düzeyde olması ve C-reaktif protein ve serum amiloid A protein

konsantrasyonlarının 10mg/L’den düşük olması olarak tanımlanmıştır. Yanıt gözlenmeyen hasta,

ilacı kendi kendine enjekte ettiği ve buna bağlı olarak kanakinumab konsantrasyonunun

beklenenden az olduğu gözlenmiştir. 24 hafta süresince 8 haftada bir kanakinumab uygulanan bütün

hastalarda süreğen remisyon gözlemlenmiştir. (Lachmann,H.J.ve ark.,2009)

54

Kanakinumab FDA tarafından FCAS veya MWS için onaylanmış olan ikinci ajandır. Bununla

birlikte rilonasept 12 yaşından büyük hastalarda kullanılabilirken kanakinumab 4 yaşından büyük

hastalarda kullanılabilmektedir. Ayrıca, kanakinumab subkütan (sc) yoldan 8 haftada bir uygulanır

ki bu da rilonasept uygulamasından (haftada bir kez sc) daha seyrek uygulama gerektirdiği

anlamına gelmektedir. CAPS yaşam boyu süren bir hastalıktır, bu nedenle dozaj sıklığı önemli bir

konudur. (RXMediapharma®,2013)

FACS ve MWS’ye ek olarak, kanakinumab sistemik jüvenil artritte de etkili olabilir; bu muhtemel

endikasyon için Amerika’da hem orfan ilaç hem de hızlı onay sürecine alınmıştır. Kanakinumab,

FCAS ve MWS için Haziran 2009’da FDA tarafından onaylanmıştır. Kanakinumab, Avrupa İlaç

Ajansı (EMEA) tarafından da 23 Ekim 2009 tarihinde Novartis Europharm Limited adına beş yıl

için ve bu süre sonunda ruhsatı yenilenmek üzere ruhsatlandırılmıştır. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı

tarafından 18 Nisan 2011’de İlaris® ticari adıyla onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)

Etki Mekanizması

Kanakinumab, interlökin (IL)-1-β’ya karşı etkili bir insan monoklonal antikorudur. Kanakinumabın

IL-1-β’ya bağlanması sonucunda IL-1’in reseptörleri ile etkileşimi bloke olur. Ender rastlanan

genetik kökenli bir hastalık olan kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromu (CAPS) olan hastalarda

aşırı IL-1 salıverilmesi inflamasyonu şiddetlendirir. Bu hastaların kriyopirin proteinini kodlayan

gen olan NLRP-3 (CIAS-1) geninde mutasyon bulunur. Kriyopirin intrinsik bir inhibitöre bağlanır

ve kaspaz-1’in aktivasyonunu kontrol eder. Kaspaz-1, pro-interlökin-1-β ve IL-18’in biyolojik

olarak aktif olan formlarına bölünmesine neden olur. CAPS hastalarının kaspaz aktiviteleri artmıştır

ve bu nedenle biyolojik olarak aktif olan IL-1-β seviyeleri yükselmiştir. (RXMediapharma®,2013)

PALİVİZUMAB (Synagis®, Abbosynagis®)

Tanımı

Birçok virüs için tedavi yöntemi olmadığından viral hedefleme son yıllarda çok önem

kazanmaktadır. Hedeflemede monoklonal antikorların kullanımı ile virüsün spesifik bölgeleri

nötralize edilerek virüs etkisiz hale getirilebilmektedir. Palivizumab, enfeksiyon hastalıklarının

tedavisi için pasif bağışıklık sağlamak üzere onaylanan ilk monoklonal antikordur. Respiratuvar

Sinsisyal Virus (RSV) prematüre ve yeni doğan bebeklerde ciddi enfeksiyona sebep olan bir

virüstür. Respiratuvar sinsisyal virüs immünglobulini (RSV-IGIV) gibi palivizumab da, bebeklik ve

erken çocukluk döneminde pnömoni ve bronşiyolitin yaygın nedeni olan respiratuvar sinsisyal virüs

(RSV) yönünden yüksek risk altındaki hastalarda bu virüsün yol açtığı enfeksiyonu önlemek için

kullanılır. Palivizumab, RSV’ye karşı RSV-IGIV’e göre 50-100 kat daha güçlüdür, hazırlanması ve

hastaya uygulanması daha kolaydır. Palivizumab, rekombinant DNA teknolojisi ile hazırlanan

hümanize (insansı) bir monoklonal antikordur. İnsan (%95) ve mürin (%5) antikor dizilişinin bir

bileşimidir. Palivizumab RSV’ye bağlanamadan sorumlu mürin bölgesini saran insansı çerçeve

bölgesi içeren bir immünoglobulindir (IgG1 kappa). Bu tip hümanize edilmiş (insansılaştırılmış)

monoklonal antikorlar daha az antijenik özellik gösterirler. Palivizumab, bronkopulmoner displazi

veya prematüre doğum hikayesi olan 24 aylık veya daha büyük çocuklarda güvenli ve etkin

bulunmuştur. Palivizumabın yüksek risk altındaki pediyatrik hastalarda RSV nedeniyle hastanede

yatma oranını yaklaşık %55 oranında azalttığı gösterilmiştir. Palivizumab ile tedavi edilen

çocuklarda RSV ile ilişkili yoğun bakım ünitelerine yatırılma oranında da düşme saptanmıştır. Ama

konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda RSV enfeksiyonunu, palivizumab ile tedavi etme

yönündeki klinik araştırma çabaları olumlu sonuç vermemiştir. RSV-IGIV’den farklı olarak

palivizumabın RSV ile ilişkili olmayan respiratuvar hastalık veya otitis media insidansını veya

bunlara bağlı ortalama hastanede yatma süresini değiştirdiği gösterilmemiştir.

(RXMediapharma®,2013)

55

Şekil 44. Palivizumabın etki mekanizması

Etki Mekanizması

Palivizumab, respiratuvar sinsisyal virüs (RSV)’ye karşı nötralizan ve füzyon inhibitörü aktivite

gösterir. Palivizumab, RSV’nin yüzeyindeki “F” proteininin antijenik A noktasındaki epitopa

yönelir. Palivizumab, farklı RSV izolatları arasında yüksek oranda korunan bu epitopa bağlanır.

Böylece RSV’nin replikasyonunu ve hücreleri enfekte etme yeteneğini engeller. Palivizumab

laboratuar araştırmalarında, test edilen RSV’lerin 57 farklı suşunu nötralize etmiştir. Klinikte RSV

enfeksiyonlu entübasyon uygulanmış çocuklardan alınan trakeal izolatların palivizumab

tedavisinden sonra kontrollere göre alt solunum yolundaki RSV miktarı bakımından anlamlı ölçüde

daha düşük oldukları gösterilmiştir. Palivizumab, insan immunglobulininden türetilmediği için

enfeksiyon ajanlarıyla kontaminasyon potansiyeli taşımaz ve diğer virüslere veya hastalıklara

yönelik antikorlar içermez. (RXMediapharma®,2013)

DENOSUMAB (Prolia®)

Tanımı

Denosumab, nükleer faktör kappa-beta reseptör aktivatör ligand (RANKL)’a karşı geliştirilmiş,

yüksek düzeyde spesifik, yeni bir tam insan monoklonal antikordur. Bu protein, genetik olarak

değiştirilmiş memeli hücrelerinde (Çin hamster over hücreleri) üretilmiştir. Denosumab, osteoklast

aktivasyonunu bloke eder, böylece kemik rezorpsiyonunun azalmasına (kemik kırıklarında

azalmaya) neden olur. Denosumab, osteoklast aracılı kemik kaybı hastalıklarının (postmenopozal

osteoporoz vb.) ve kemik metastazı olan neoplastik hastalıkların (göğüs kanseri, hormon tedavisine

refrakter prostat kanseri, diğer solid tümörler ve multipl miyeloma) tedavisi için incelenmiştir. Faz I

ve Faz II klinik denemeleri, denosumabın multipl myelom, göğüs kanseri ve postmenopozal

osteoporoz hastalarında kemik rezorpsiyonunu azalttığını göstermiştir. (RXMediapharma®,2013)

Postmenopozal osteoporozu olan kadınlarda gerçekleştirilen bir faz III klinik deneme çalışmasında;

denosumab verilen hastalar plasebo grubu ile karşılaştırıldığında; kemik mineral yoğunluğu

omurganın lumber bölgesinde %9.2 (güvenlik intervali %95; 8.2-10.1), tüm kalça kemiğinde %6

(güvenlik intervali %95; 5.2-6.7) artmıştır. Aynı çalışmada, göreli kemik kırığı riski, yeni omurga

56

kırıkları için %68 (RR=0.32, güvenlik intervali %95; 0.26-0.41; p<0.001), omurga dışı kırıklar için

%20 (RR=0.32, güvenlik intervali %95; 0.26-0.41; p<0.001) ve kalça kırıkları için %40 (RR=0.6,

güvenlik intervali %95; 0.37-0.97; p=0.04) oranında azalmıştır. Denosumaba bağlı ciddi advers

reaksiyonu potansiyeli nedeniyle ilacın postmenopozal kadınlar için osteoporozdaki onaylanmış

kullanımı; kemik kırığı hikayesi olan, yüksek kemik kırığı riski taşıyan veya diğer osteoporoz

tedavilerinin başarısız olduğu ya da tolere edilemediği hastalar ile sınırlıdır. Denosumabın

osteopeni/osteoporoz ve çeşitli melignitelerin tedavisinde kadınlar ve erkeklerde kullanımı için

araştırmalar devam etmektedir. FDA, denosumabın osteoporozu olan ve yüksek kırık riski taşıyan

menopoz sonrası aşamadaki kadınların tedavisi için kullanılmasını haziran 2010’da onaylamıştır.

(RXMediapharma®,2013)

RUPLİZUMAB

Tanımı

Ruplizumab, Biogin firması tarafından immün trombositik purpura ve sistemik lupus eritematozus

tedavisi için kullanılmak üzere araştırılan hümanize monoklonal bir antikordur.

(RXMediapharma®,2013)

MEPOLİZUMAB

Tanımı

Mepolizumab, SmithKline Beecham tarafından araştırılmakta olan monoklonal antikor yapılı bir

immünomodülatördür. (RXMediapharma®,2013)